evorel conti

EVOREL® CONTI
ESTRADIOL / ACETATO DE NORETISTERONA
Parche transdérmico
FÓRMULA CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3,1 mg de estradiol formulado como 3,2 mg de estradiol hemihidrato.
9,82 mg de noretisterona formulada como 11,2 mg de acetato de noretisterona.
Lista de excipientes
EVOREL® CONTI
Matriz adhesiva: copolímero de acrilato-vinilacetato y goma guar
Lámina protectora: polietileno tereftalato
Lámina desplegable: polietileno tereftalato siliconizado y aluminizado (se retira antes de la
aplicación)
FORMA FARMACÉUTICA
EVOREL® CONTI es un parche transdérmico de tipo matricial.
El sistema de administración transdérmica (TDS, por sus siglas en inglés), o parche
transdérmico, EVOREL® CONTI, es una lámina plana de dos capas de 0,1 mm de espesor. La
primera capa es una lámina protectora flexible, traslúcida y casi incolora. La segunda capa es una
película (matriz) adhesiva monocapa compuesta de un adhesivo acrílico y de goma guar y
contiene las hormonas. El sistema está protegido por una capa de liberación de lámina de
poliéster que está fijada a la matriz adhesiva y se quita antes de aplicar el parche a la piel. La
lámina de poliéster está recubierta de silicona por ambos lados. La capa de liberación tiene una
abertura en forma de S para facilitar su retirada antes de usar el parche. Cada TDS se suministra
dentro de un sobre protector herméticamente cerrado.
EVOREL® CONTI tiene una superficie de 16 cm2 y contiene 3,2 mg de estradiol hemihidrato
que corresponde a una liberación nominal de 50 μg de estradiol cada 24 horas, y 11,2 de acetato
de noretisterona que corresponde a una liberación nominal de 170 μg de acetato de noretisterona
cada 24 horas. La cara externa de la lámina protectora lleva impresa la marca CEN1 en el centro
del borde inferior.
INDICACIONES
Terapia hormonal (TH) para el alivio de síntomas menopáusicos.
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PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
EVOREL® CONTI contiene estradiol hemihidrato (17β-estradiol), que es un estrógeno natural
preparado sintéticamente y acetato de noretisterona, el éster de acetato o noretisterona, es una
progestina sintética.
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Progesteronas y estrógenos en combinación, código ATC: G03FA01.
Mecanismo de acción
La hormona activa de EVOREL® CONTI es 17β-estradiol, el estrógeno biológicamente más
potente producido por el ovario. Su síntesis en los folículos ováricos es regulada por las
hormonas pituitarias. Al igual que todas las hormonas esteroides, el estradiol se difunde
libremente en las células objetivo, donde se une a macromoléculas específicas (los receptores).
El complejo estradiol-receptor interacciona luego con el ADN genómico para alterar la actividad
transcripcional. Esto lleva a aumentos o disminuciones de la síntesis de proteínas y a cambios de
las funciones celulares.
El estradiol es producido a distintas velocidades durante el ciclo menstrual. El endometrio es
altamente sensible al estradiol, el cual regula la proliferación endometrial durante la fase
folicular del ciclo y, juntamente con la progesterona, induce cambios de secreción durante la fase
luteal. Cerca de la menopausia, la secreción del estradiol se vuelve irregular y eventualmente
finaliza por completo. La falta de estradiol es asociado con síntomas menopáusicos, tales como
inestabilidad vasomotora, trastornos del sueño, depresión, signos de atrofia vulvovaginal y
urogenital y aumento de decalcificación. Existen además crecientes indicios de un aumento de
las enfermedades cardiovasculares ante la ausencia de estrógeno. A diferencia de lo que ocurre
con la administración oral de estrógenos, con la administración transdérmica de estrógenos se
evita en gran medida la estimulación de la síntesis proteica en el hígado. En consecuencia, existe
una falta de efecto sobre las concentraciones circulantes del sustrato de la renina, la globulina de
unión a hormonas tiroideas, la globulina de unión a hormonas sexuales y la globulina de unión al
cortisol. Asimismo, los factores de la coagulación tampoco parecen verse afectados.
El tratamiento de reemplazo de estrógenos compensa de manera eficaz la depleción de los
estrógenos endógenos en la mayoría de las mujeres posmenopáusicas. Se ha demostrado que la
administración transdérmica de estradiol de 50 µg diarios es eficaz en el tratamiento de los
síntomas de la menopausia y en la pérdida ósea posmenopáusica.
En las mujeres posmenopáusicas, EVOREL® CONTI aumenta las concentraciones de estradiol
hasta los valores existentes en las etapas iniciales de la fase folicular con una reducción
significativa consecuente de los sofocos, una mejora del índice de Kupperman y un cambio
beneficioso en la citología vaginal.
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Sin embargo, existen indicios substanciales de que la terapia de reemplazo de estrógenos es
asociada con un aumento del cáncer endometrial. Existe además evidencia suficiente de que un
tratamiento adicional de progesterona protege contra el cáncer endometrial ocasionado por el
estrógeno. Por lo tanto, las mujeres con útero deberían recibir una terapia de sustitución de
hormonas basada en la combinación de estrógeno y progesterona.
El acetato de noretisterona, usado en el TDS EVOREL® CONTI, es hidrolizado rápidamente a la
noretisterona, un derivado sintético de 19-nortestosterona del grupo de 13-metil gonano, con una
poderosa actividad progestacional. La administración transdérmica del acetato de noretisterona
previene la proliferación endometrial asociada al estrógeno. La terapia combinada de estradiol
17β y acetato de noretisterona es eficaz para tratar las deficiencias asociadas con la menopausia.
Efectos farmacodinámicos
Estudios clínicos
Alivio de los síntomas por deficiencia de estrógeno
Información de estudios clínicos:
Alivio de los patrones de síntomas por deficiencia de estrógeno:
En mujeres sanas posmenopáusicas de 40 a 65 años, la reducción de los síntomas vasomotores
después de 3 meses de tratamiento fue mejor que el 80%, y después de un año, mejor que el
90%.
Patrones de sangrado
Información de estudios clínicos:
Patrones de sangrado:
Al comenzar con EVOREL® CONTI, los episodios de sangrado ocurren principalmente durante
el primer mes de tratamiento, con una rápida mejoría del perfil de sangrado. En las mujeres que
usaron TH por primera vez o después de un período libre de hormonas de al menos 2 semanas, se
observó falta de sangrado en el 33% de las mujeres durante los primeros tres meses de
tratamiento y el 54% no tuvo sangrado durante los meses 2 y 3. Cuando se empezó con
EVOREL® CONTI después de un ciclo de TH secuencial, solamente el 7,5% de las mujeres no
tuvo sangrado durante los primeros tres meses y el 47% no informó sangrado durante los meses 2
y 3. Con el tiempo, el sangrado se detuvo en la mayoría de las mujeres y de esta manera el 63%
de las mujeres de cualquiera de los grupos no tuvo sangrado durante los últimos 3 meses de un
período de tratamiento de 12 meses con EVOREL® CONTI. En mujeres con menopausia bien
establecida (media de 7 años desde el último período menstrual natural), el 56% no tuvo
sangrado durante los primeros tres meses de tratamiento y el 92% no tuvo sangrado durante los
meses 10-12.
El sangrado duró cinco o menos días y en no más de 2 episodios por trimestre en >95% de las
personas.
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Propiedades farmacocinéticas
El estradiol se absorbe fácilmente en el aparato digestivo y es metabolizado intensamente por la
mucosa intestinal y por el hígado durante el primer paso por el hígado. La administración
transdérmica de estradiol es suficiente para causar un efecto sistémico.
El estradiol se distribuye ampliamente por los tejidos corporales y se une a la albúmina (~60-65
%) y a la globulina de unión a hormonas sexuales (~35-45 %) en suero. Las fracciones de unión
a proteínas séricas se mantienen inalteradas después de la administración transdérmica de
estradiol. El estradiol se metaboliza principalmente a estrona y sus conjugados, que poseen
menor actividad farmacológica. El estradiol, la estrona y el sulfato de estrona se convierten entre
sí y se excretan en la orina como glucurónidos y sulfatos. La piel metaboliza el estradiol sólo en
una pequeña cantidad. El estradiol se elimina rápidamente de la circulación sistémica. La vida
media de eliminación es de ~1 hora tras la administración intravenosa.
En un estudio de aplicación simple y múltiple en mujeres postmenopáusicas, las concentraciones
séricas de estradiol aumentaron rápidamente a partir de los niveles de pre-tratamiento (~5 pg/ml)
después de la aplicación de un TDS EVOREL® CONTI. Cuatro horas después de la aplicación,
la concentración media de estradiol era de ~19 pg/ml. Se observó una media en la concentración
sérica máxima de estradiol de ~41 pg/ml por encima del valor anterior al tratamiento alrededor
de 23 horas posteriores a la aplicación. Las concentraciones séricas de estradiol se mantuvieron
elevadas durante el período de aplicación de 3,5 días. Las concentraciones volvieron a bajar
rápidamente a los niveles anteriores al tratamiento dentro de las 24 horas de retirar el TDS. Se
determinó en el suero un tiempo de vida media de ~6,6 horas después de quitar el TDS;
indicativa del efecto del depósito en la piel. Una aplicación múltiple de TDS no tuvo ningún o
casi ningún efecto sobre la acumulación de estradiol en la circulación sistémica.
Antes del tratamiento, la relación entre la concentración media de estradiol con respecto a la de
estrona (E2/E1) fue inferior a 0,3 en las mujeres post-menopaúsicas estudiadas. Durante el uso de
TDS EVOREL® CONTI, las relaciones E2/E1 aumentaron rápidamente y fueron mantenidas a
niveles fisiológicos cerca de 1. Las relaciones E2/E1 volvieron a sus niveles anteriores al
tratamiento antes de 24 horas después de quitar el TDS.
El acetato de noretisterona es hidrolizado rápidamente al progestágeno activo, la noretisterona.
Luego de la administración oral, la noretisterona es sujeta a un pronunciado metabolismo de
primer paso que reduce su biodisponibilidad. La administración transdérmica de acetato de
noretisterona produce un nivel mantenido y efectivo de noretisterona en la circulación sistémica.
La noretisterona se distribuye ampliamente por los tejidos corporales y se une a la albúmina
(~61%) y a la globulina de unión a hormonas sexuales (~36%) en suero. La vida media de
eliminación es de ~6 a ~12 horas luego de la administración oral, y no es alterada por una terapia
prolongada. La noretisterona es metabolizada prevalentemente en el hígado por la reducción de
la estructura α,β-insaturada de cetona en el anillo A de la molécula. Entre los posibles cuatro
tetrahidrosteroides estereoisométricos, el derivado 5β-, 3α-hidróxido parece ser el metabolito
predominante. Estos compuestos son excretados en la orina y en las heces como sulfato y
conjugados glucurónidos.
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En un estudio de aplicación simple y múltiple en mujeres posmenopaúsicas, las concentraciones
de noretisterona en el suero subieron rápidamente dentro de 1 día luego de la aplicación de TDS
EVOREL® CONTI a un valor medio en estado estacionario de ~199 pg/ml. Se mantuvieron
concentraciones de noretisterona en el rango entre ~141 y ~224 pg/ml durante todo el período de
aplicación de 3,5 días luego de aplicaciones múltiples. Las concentraciones medias declinaron
rápidamente hacia el límite inferior del ensayo de cuantificación a las 24 horas luego de quitar el
TDS. Se determinó en el suero un tiempo de vida media de ~15 horas después de quitar el TDS;
indicativa del efecto del depósito en la piel. Como se esperaba con la administración
transdérmica de la mayoría de los medicamentos, se observó únicamente un incremento
transitorio y limitado de las concentraciones de noretisterona en el suero después de una
aplicación múltiple del TDS.
POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Posología – Adultos
Los TDS EVOREL® CONTI deben aplicarse individualmente sin interrupción. Los TDS se
deben aplicar dos veces por semana, cada tres o cuatro días, en el tronco debajo de la cintura.
Si se desprende un parche debe ser sustituido inmediatamente por otro nuevo. Sin embargo, debe
mantenerse el día normal de sustitución del TDS.
Poblaciones especiales
Población pediátrica
EVOREL® CONTI no está indicado en niños.
Población de edad avanzada (mayores de 65 años)
No hay datos suficientes sobre el uso de EVOREL® CONTI en personas de edad avanzada.
Insuficiencia renal
No existen datos suficientes disponibles para guiar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia
renal grave.
Insuficiencia hepática
No existen datos suficientes disponibles para guiar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia
hepática grave.
Otras poblaciones
Se debe usar la dosis efectiva más baja para el tratamiento de síntomas posmenopaúsicos. La
terapia hormonal se debe continuar sólo mientras el beneficio en el alivio de los síntomas severos
supere los riesgos de la terapia hormonal.
Administración
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El TDS EVOREL® CONTI debe aplicarse en una zona limpia, seca, sana e intacta de la piel del
tronco, por debajo de la cintura. Las cremas, lociones o polvos pueden afectar a las propiedades
adherentes del parche. El TDS no debe aplicarse en las mamas ni cerca de ellas. Hay que rotar la
zona de aplicación; debe transcurrir una semana como mínimo para repetir la aplicación en un
punto concreto. La zona de piel elegida no podrá estar herida ni irritada. No se debe aplicar en la
zona de la cintura ya que se puede rozar demasiado el TDS.
El TDS debe ser utilizado inmediatamente después de abrir la bolsa. Retirar una parte de la
lámina protectora. Aplicar la zona expuesta del adhesivo en el punto de aplicación, desde el
borde hacia el centro; evita que el TDS se arrugue. Ahora debe retirarse la segunda parte de la
lámina protectora y aplicar la parte del parche recién destapada. Seguir evitando que se arrugue
el parche y utilizar la palma de la mano para presionar el parche sobre la piel y para que adopte
la temperatura de la piel, a la que el efecto de adhesión es óptimo.
La paciente debe evitar el contacto entre los dedos y la parte adhesiva del TDS durante la
aplicación.
Si se desprende un parche debe ser sustituido inmediatamente por otro nuevo. Sin embargo, debe
mantenerse el día normal de sustitución del parche. No es necesario quitarse el parche para
bañarse o ducharse. No obstante, se recomienda retirarlo antes de tomar una sauna, y poner uno
nuevo inmediatamente después si el anterior no se adhiere adecuadamente.
Ante el olvido del cambio de un parche, éste debe aplicarse apenas se recuerde. Sin embargo,
debe mantenerse el día normal de sustitución del parche. El olvido de una dosis puede
incrementar la posibilidad de sangrado y manchado durante el ciclo.
Para retirar el TDS EVOREL® CONTI, levantar un borde y tirar con suavidad. (Ver
Instrucciones de uso, manipulación y desecho).
Si queda adhesivo sobre la piel después de retirar el TDS EVOREL® CONTI puede eliminarse
lavando la zona con agua y jabón, o frotando con los dedos.
CONTRAINDICACIONES
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Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes
Cáncer de mama actual o pasado o sospecha del mismo
Tumores estrógeno dependientes malignos conocidos o presuntos (p. ej. cáncer de
endometrio) o tumores premalignos (p. ej. hiperplasia endometrial atípica sin tratamiento)
Hemorragia genital no diagnosticada
Embarazo o lactancia
Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas de
función hepática sigan alteradas
Tromboembolia venosa previa o actual (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar)
Alteración trombofílica conocida
Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej. accidente cerebrovascular,
infarto de miocardio)
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ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Antes de comenzar, y periódicamente durante la terapia de reemplazo de estrógeno, se
recomienda realizar un examen ginecológico y físico minucioso en la paciente. Se debe hacer
una historia clínica completa de antecedentes médicos y familiares. Si durante el tratamiento se
presentan repetidamente sangrados repentinos, sangrados vaginales inesperados y se detectan
cambios durante el examen de las mamas será necesario un nuevo examen médico.
Se debe llevar a cabo una evaluación cuidadosa de la relación riesgo-beneficio antes de iniciar un
tratamiento a largo plazo.
La evidencia sobre los riesgos asociados al TH en el tratamiento de la menopausia prematura es
limitada. Sin embargo, debido al bajo nivel del riesgo absoluto en mujeres más jóvenes, el
equilibrio entre los beneficios y riesgos de estas mujeres puede ser más favorable que en mujeres
de mayor edad.
Condiciones que requieren supervisión:
Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado durante
el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo, la paciente debe vigilarse estrechamente.
Se debe considerar que estas condiciones pueden reaparecer o agravarse durante el tratamiento
con EVOREL® CONTI, en particular:
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Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis
Factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)
Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p. ej. cáncer de mama en familiares
de primer grado
Hipertensión
Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)
Diabetes mellitus
Colelitiasis
Migraña o cefalea (grave)
Lupus eritematoso sistémico
Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)
Epilepsia
Mastopatía
Condiciones que requieren un seguimiento durante la terapia estrogénica:
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Los estrógenos pueden causar retención de líquidos. La disfunción cardíaca o renal se debe
observar cuidadosamente.
Alteraciones o insuficiencia leve de la función hepática.
Antecedentes de ictericia colestática.
Hipertrigliceridemia pre-existente. Con la terapia estrogénica, se han notificado casos raros
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de aumentos importantes de los triglicéridos en plasma que provocaron pancreatitis.
Razones para la retirada inmediata de la terapia:
Se debe discontinuar la terapia en caso de identificar una contraindicación y en las siguientes
situaciones:
• Ictericia o deterioro de la función hepática
• Aumento significativo en la presión arterial
• Nuevo episodio de cefalea tipo migraña
• Embarazo
Cáncer de mama
La evidencia general sugiere un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están
tomando como combinaciones de estrógenos-progestágenos y posiblemente también TH basado
sólo en estrógenos, el cual es dependiente de la duración de la administración de la TH.
Terapia combinada estrógeno-progestágeno:
El estudio clínico controlado con placebo y aleatorizado Women’s Health Initiative (WHI) y
otros estudios epidemiológicos son consistentes identificando un aumento del riesgo de cáncer de
mama en mujeres que están tomando estrógenos combinados con progestágenos como TH que
comienza a aparecer después de 3 años.
Terapia basada sólo en estrógeno:
El estudio clínico WHI identificó que no hay aumentos en el riesgo de cáncer de mama en
mujeres histerectomizadas que utilizan terapia hormonal basada sólo en estrógenos. Los estudios
observacionales han identificado un pequeño aumento del riesgo de cáncer de mama identificado
menor que el encontrado en las pacientes tratadas con combinaciones de estrógeno y
progestágeno.
El incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y retorna a los
valores iniciales dentro de unos pocos años (al menos cinco) después de suspender el
tratamiento. La TH, especialmente la combinación estrógeno-progestágeno, incrementa la
densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de
mama.
Cáncer de ovario
El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama. La evidencia epidemiológica de
un meta-análisis grande sugiere un aumento del riesgo en mujeres que reciben TH de estrógeno
solo o combinación de estrógeno y progestágeno que se vuelve aparente dentro de los 5 años de
uso y disminuye con el tiempo después de suspender el tratamiento. Un meta-análisis de 52
estudios epidemiológicos informaron un aumento del riesgo de cáncer de ovario en mujeres que
reciben actualmente TH en comparación con mujeres que nunca usaron TH (RR 1,43, IC del
95% [1,31-1,56]). En mujeres de 50 a 54 años que no reciben TH, aproximadamente 2 de 2000
mujeres se diagnosticarán con cáncer de ovario en un período de 5 años. Para mujeres de 50 a 54
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años que reciben 5 años de TH, este resultado es de, aproximadamente, 1 caso adicional por cada
2000 usuarias, o alrededor de 3 casos por cada 2000 en el grupo tratado. Algunos otros estudios,
incluido el estudio WHI, sugieren que el uso de TH combinadas se pueden asociar con un riesgo
similar o ligeramente inferior.
Tromboembolia venosa
La TH se asocia con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolia venosa (TEV), esto
es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un estudio controlado aleatorizado y
estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes
tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de
TEV que aparecen en un período de 5 años es de aproximadamente 3 por cada 1000 mujeres de
50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que
utilizan TH durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un período de 5 años sería
de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor
estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es más probable
durante el primer año de tratamiento con TH que con posterioridad.
Los factores de riesgo generalmente reconocidos para TEV incluyen antecedentes personales o
familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico
(LES). No existe consenso acerca de la posible función de las várices en la aparición del TEV.
Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de
TEV y la TH puede aumentar este riesgo. Se deberá investigar la existencia de antecedentes
personales o familiares de tromboembolia o aborto espontáneo recurrentes con el fin de descartar
una posible predisposición trombofílica. En estas pacientes, el uso de TH se debe considerar
contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación exhaustiva de los factores
trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya reciben
tratamiento anticoagulante requieren una consideración cuidadosa del beneficio-riesgo sobre el
uso de TH.
El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras un
traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas
las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para
prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes
de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede
ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de miembros
inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo movilidad
completa.
El tratamiento con EVOREL® CONTI debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las
mujeres deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico
cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p.
ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).
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Arteriopatía coronaria (AC)
Terapia basada solamente en estrógenos: Datos controlados y aleatorizados no sugieren
aumentos en el riesgo de arteriopatía coronaria en mujeres histerectomizadas que usan terapia
basada exclusivamente en estrógenos. Hay una evidencia de que el inicio de terapia basada sólo
en estrógenos al comienzo de la menopausia puede reducir el riesgo de AC.
Terapia combinada estrógeno-progestágeno: El riesgo relativo de arteriopatía coronaria durante
el uso de terapia hormonal combinada estrógeno-progestágeno está ligeramente aumentado. El
riesgo absoluto de arteriopatía coronaria depende fuertemente de la edad. El número de nuevos
casos de arteriopatía coronaria debido al uso de estrógeno-progestágeno es muy bajo en mujeres
sanas próximas a la menopausia, pero aumenta con edad avanzada.
Accidente cerebrovascular
En un gran estudio clínico aleatorizado (estudio WHI, Women’s Health Initiative) se halló, como
resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres sanas
durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de
medroxiprogesterona (MPA). Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de
TEV que aparecen en un período de 5 años es de aproximadamente 3 por cada 1000 mujeres de
50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que
utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales sería de 0
a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor
estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años. Se desconoce si el aumento del
riesgo también se extiende a otros productos de TH.
La terapia combinada estrógeno-progestágeno y la terapia basada sólo en estrógeno está asociada
a un aumento de 1,5 veces el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo
no cambia con la edad o momento de inicio de la menopausia. No obstante, dado que el riesgo
inicial de accidente cerebrovascular está fuertemente ligado a la edad, el riesgo general de
accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan TH aumentará con la edad.
Demencia
El uso de TH no mejora la función cognitiva. Existe alguna evidencia del aumento del riesgo de
posible demencia en mujeres que comienzan a usar la TH continua combinada o basada sólo en
estrógenos después de los 65 años de edad.
Se ha informado que la administración de estrógeno sin oposición en pacientes con útero
aumenta el riesgo de hiperplasia endometrial y de carcinoma endometrial. Por lo tanto, se
recomienda estrógeno en combinación con progestágeno como en EVOREL® CONTI para las
mujeres con útero, para así reducir el riesgo de hiperplasia o de carcinoma endometrial.
EVOREL® CONTI no se usa como anticonceptivo.
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EVOREL® CONTI debe mantenerse fuera del alcance de niños y mascotas.
Interacciones
Los fármacos que causan inducción enzimática en el hígado pueden alterar el metabolismo de los
estrógenos y progestágenos. Algunos ejemplos de estos fármacos son barbitúricos, hidantoinas,
carbamacepina, meprobamato, rifampicina, rifabutina, bosetán y ciertos inhibidores de la
transcriptasa inversa no nucleósidos (p. ej. nevirapina y efavirenz).
El ritonavir y nelfinavir, aunque sean conocidos inhibidores potentes de los enzimas del
citocromo P450, por el contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma
concomitante con hormonas esteroides. El metabolismo del fármaco puede verse afectado por
preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum
perforatum), que inducen ciertas isoenzimas del citocromo P450 en el hígado (p. ej. CYP 3A4)
así como también la p-glucoproteína. La inducción de las isoenzimas del citocromo P450 puede
reducir concentraciones plasmáticas del componente estrógeno de EVOREL® CONTI,
posiblemente produciendo una disminución de los efectos terapéuticos y hemorragia no
programada. Con la administración transdérmica se evita el efecto de primer paso hepático y, por
lo tanto, la aplicación transdérmica de estrógenos puede estar menos afectada por los
medicamentos inductores enzimáticos que por la administración oral de hormonas. Es posible
que la inducción de estas mismas isoenzimas pueda producir una disminución del efecto
protector contra hiperplasia endometrial inducida por estrógenos.
Los anticonceptivos orales que contienen estrógenos han mostrado una disminución significativa
en las concentraciones plasmáticas de lamotrigina cuando se coadministran debido a la inducción
de la glucuronidación de lamotrigina. Esto puede reducir el control de las convulsiones. Aunque
no se ha estudiado la interacción potencial entre la terapia hormonal sustitutiva con estrógenos y
lamotrigina, se espera que exista una interacción similar, que podría llevar a una reducción del
control de las convulsiones entre mujeres que toman ambos medicamentos juntos. Por lo tanto,
puede ser necesario un ajuste de la dosis de lamotrigina.
Embarazo y lactancia
Embarazo
Si se produce el embarazo durante el tratamiento con EVOREL® CONTI, éste debe
interrumpirse inmediatamente.
El uso de EVOREL® CONTI está contraindicado en el embarazo.
Lactancia
El uso de EVOREL® CONTI está contraindicado durante la lactancia.
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Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No hay datos conocidos sobre los efectos de EVOREL® CONTI sobre la capacidad de conducir
vehículos o de utilizar maquinaria.
Información preclínica
El estradiol y el acetato de noretisterona, que se han empleado en la práctica clínica a nivel
mundial durante muchos años, y son el tema de monografías en muchas de las principales
farmacopeas, poseen un uso medicinal bien establecido, una eficacia reconocida y un nivel
aceptable de seguridad. El estradiol es el estrógeno natural en humanos y animales. El etinil
estradiol (EE), un estrógeno sintético ampliamente usado, es muy similar al estradiol desde el
punto de vista de la acción estrogénica pero de potencia más alta y por lo tanto potencialmente
más tóxico que el estradiol. Se han llevado a cabo estudios de toxicidad aguda de EE en ratones,
ratas y perros. Los valores DL50 en ratas fueron calculados como 5,3 g/kg para los machos y 3,2
g/kg para las hembras. En el perro, después de dosis únicas de hasta 5,0 g/kg, no se observó
mortalidad. Estas dosis representan aproximadamente 50.000 a 78.000 veces la dosis clínica
proyectada. En estudios crónicos y de carcinogenicidad de estrógenos en roedores, se observó
una exageración de los efectos farmacológicos. En estudios de toxicidad crónica administrada las
diferencias entre especies con respecto a la regulación hormonal y metabolismo son cruciales.
Por lo tanto, la extrapolación de estudios en animales a la situación humana requiere una
cuidadosa consideración de las diferencias entre especies. El estradiol no indujo aberraciones
cromosómicas en células de la médula ósea de ratones tratados in vivo. Se encontraron
nucleótidos inusuales en el ADN del riñón de los hámsters tratados. Éste indujo micronúcleos
pero no aneuploidia, aberraciones cromosómicas ni intercambios de cromátidas hermanas en
células humanas in vitro. En células de roedores indujo aneuploidea y síntesis de ADN no
programada pero no fue mutagénico y no indujo rupturas de las hebras de ADN o intercambios
de cromátidas hermanas. No fue mutagénico para las bacterias. Existen diversos estudios que
muestran efectos embriotóxicos de estrona en ratas y ratones y reducciones de fertilidad
dependientes de la dosis en ratas. Estos efectos están evidentemente conectados con la acción
hormonal. El acetato de noretisterona es hidrolizado rápidamente al progestágeno activo, la
noretisterona (NET). Los estudios agudos de NET no indicaron toxicidad manifiesta. Después de
la administración crónica y subcrónica de dosis repetidas en ratones (1,5 años), perros (7 años) y
monos (10 años), los resultados indicaron efectos hormonales típicos. En un estudio perinatal y
posnatal realizado en perros, se observó retardo del crecimiento en la generación F1. Se observó
embriotoxicidad pero no teratogenicidad significativa en conejos o ratas a los que se les
administró dosis de 1,4 a 3,5 mg/kg. Se realizaron estudios de combinación agudos y
subcrónicos en varias relaciones NET:FE en ratones, ratas y perros. Los valores 50LD calculados
fueron muy elevados (rango g/kg), lo cual indicó una toxicidad muy baja. En los estudios
subcrónicos (14 días) realizados en ratas, en dosis de hasta 250 veces la dosis humana propuesta,
no se atribuyeron lesiones al compuesto analizado con excepción de una hiperplasia endometrial
muy leve con la dosis más elevada analizada. Otros estudios subcrónicos en ratas (30 días) y
perros (8 días) no mostraron síntomas indicativos de toxicidad inducida por el fármaco. Los
estudios crónicos en varias especies (2 años en ratas, 1,5 años en ratones, 7 años en perras, 10
años en monas) han mostrado efectos farmacológicos típicos exagerados de esteroides
hormonales. En las ratas se observó una mayor incidencia de hepatomas relacionados con la
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dosis; en los ratones, un aumento de tumores pituitarios; en los perros, una mayor incidencia de
neoplasia mamaria, alopecia, alteración de la fisiología genital, y algunos valores sanguíneos
alterados; y en los monos, ningún signo de toxicidad específica del fármaco o mortalidad. Un
carcinoma de células transicionales de la vejiga en un ratón que recibió altas dosis y tumores de
vejiga no metastásicos en dos perros tratados con dosis altas de NET:EE se consideran ser
específicos de las especies ya que no existe indicación a partir de la experiencia a largo plazo en
humanos de que haya un potencial similar en humanos.
Se han llevado a cabo otros estudios de toxicidad que incluyen estudios de tolerancia local en
conejos y estudios de sensibilización dérmica en conejillos de Indias para respaldar el registro de
EVOREL® CONTI. Estos estudios indican que EVOREL® CONTI produjo una leve irritación
local de la piel. Es reconocido que los estudios de ensayos en conejos pronostican una mayor
irritación cutánea que la que ocurre en las personas. EVOREL® CONTI pareció ser un
sensibilizador débil en el modelo del conejillo de Indias. La experiencia de ensayos clínicos del
uso de TDS con una duración de más de un año no reveló ningún hecho clínicamente relevante
de sensibilización en las personas.
REACCIONES ADVERSAS
A lo largo de esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son
eventos adversos que se considera están asociados de manera razonable con el uso de estradiol y
acetato de noretisterona, en base a la evaluación exhaustiva de la información sobre el evento
adverso. No se puede establecer de forma fiable una relación causal con estradiol y acetato de
noretisterona en casos individuales. Además, dado que los ensayos clínicos son realizados bajo
condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos
de un fármaco no pueden ser comparados directamente con los de otro fármaco y puede que no
reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.
Datos de estudios clínicos
La seguridad de EVOREL® CONTI se evaluó en 196 sujetos en 3 estudios clínicos (incluidos 2
estudios controlados con activo y 1 estudio de grupo único). La tabla 1 muestra las reacciones
adversas presentadas por = 1% de los sujetos tratados con EVOREL® CONTI.
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Tabla 1: Reacciones adversas informadas por = 1% de los sujetos tratados con
EVOREL® CONTI en 3 estudios clínicos de EVOREL® CONTI
EVOREL® CONTI
Clasificación por sistema y órgano
%
Reacción adversa
(n=196)
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad
1,0
Trastornos psiquiátricos
Depresión
2,6
Nerviosismo
2,6
Ansiedad
1,0
Insomnio
1,0
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea
8,2
Parestesia
1,0
Trastornos cardíacos
Palpitaciones
2,6
Trastornos vasculares
Hipertensión
3,6
Vasodilatación
2,6
Vena varicosa
1,0
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal
4,1
Náuseas
2,6
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción eritematosa
1,0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia
3,1
Dolor de espalda
2,6
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Trastorno menstrual
7,1
Dolor de mama
5,1
Metrorragia
3,6
Flujo genital
1,5
Pólipo cervical
1,0
Dismenorrea
1,0
Hiperplasia endometrial
1,0
Menorragia
1,0
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de
administración
Reacción en el lugar de la aplicación
11,7
Edema
4,1
Fatiga
3,1
Dolor
1,0
Exploraciones complementarias
Aumento de peso
2,0
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La Tabla 2 muestra las reacciones adversas informadas por <1% de los sujetos tratados con
EVOREL® CONTI (n=196) en el conjunto de datos de los estudios clínicos indicados
anteriormente.
Tabla 2: Reacciones adversas informadas por < 1% de los sujetos tratados con
EVOREL® CONTI en 3 estudios clínicos de EVOREL® CONTI
Clasificación por sistema y órgano
Reacción adversa
Trastornos psiquiátricos
Libido disminuida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Prurito
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Edema generalizado
La Tabla 3 muestra las reacciones adversas informadas en estudios clínicos con EVOREL®
CONTI (sólo estradiol) en mujeres posmenopáusicas.
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Tabla 3: Reacciones adversas informadas por sujetos tratados con EVOREL®
CONTI en 15 estudios clínicos (n=2584) de EVOREL® CONTI
Clasificación por sistema y órgano
Reacción adversa
Infecciones e infestaciones
Candidiasis genital
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)
Cáncer de mama
Trastornos del sistema nervioso
Mareos
Epilepsia
Trastornos vasculares
Trombosis
Trastornos gastrointestinales
Diarrea
Flatulencia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Exantema en el lugar de la aplicación*
Prurito en el lugar de la aplicación*
Eritema en el lugar de la aplicación*
Edema en el lugar de la aplicación*
Edema periférico
*Signos/síntomas solicitados (registrados como sí/no) en 8 estudios
clínicos de EVOREL® CONTI (n=1739).
Datos posteriores a la comercialización
La Tablas 4 incluye las reacciones adversas identificadas por primera vez durante la experiencia
posterior a la comercialización de estradiol. Las frecuencias se expresan según la siguiente
convención:
Muy frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Infrecuentes
Muy infrecuentes
Desconocida
≥1/10
≥1/100 a <1/10
≥1/1000 a <1/100
≥1/10000 a <1/1000
<1/10000, incluidos casos aislados
(no se puede estimar a partir de los datos disponibles)
La Tablas 4 presenta las reacciones adversas por categoría de frecuencia basada en la incidencia
en los estudios clínicos o de epidemiología.
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Tabla 4: Reacciones adversas identificadas durante la experiencia
posterior a la comercialización de estradiol y noretisterona por categoría
de frecuencia estimada a partir de los datos de estudios clínicos o estudios
epidemiológicos
Infecciones e infestaciones
Poco frecuentes
Candidiasis
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)
Desconocidas
Neoplasias mamarias, cáncer de endometrio
Trastornos psiquiátricos
Desconocidas
Cambios de humor
Trastornos del sistema nervioso
Poco frecuentes
Migraña
Desconocidas
Accidente cerebrovascular, mareos
Trastornos vasculares
Desconocidas
Trombosis venosa profunda
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Desconocidas
Embolia pulmonar
Trastornos gastrointestinales
Desconocidas
Distención abdominal
Trastornos hepatobiliares
Desconocidas
Colelitiasis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Desconocidas
Síndrome de Stevens-Johnson
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Desconocidas
Hipertrofia mamaria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes
Eritema en el lugar de la aplicación, Prurito en el lugar de
la aplicación, exantema en el lugar de la aplicación
SOBREDOSIS
Síntomas y signos
Los síntomas de sobredosis de la terapia con estrógeno y progesterona pueden incluir náuseas,
metrorragia, mastalgia, calambres y/o inflamación abdominales.
Tratamiento
Estos síntomas se pueden revertir retirando el TDS.
INCOMPATIBILIDADES
No se deben aplicar cremas, lociones ni polvos en la zona donde se colocará el TDS con el fin de
prevenir interferencias con las propiedades adhesivas del parche.
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VIDA ÚTIL
Ver fecha de vencimiento en el embalaje exterior.
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
Almacenar a temperatura ambiente a 25°C o menos, dentro de la bolsa y de la caja original.
Mantener fuera del alcance de los niños.
NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Cada caja de cartón contiene 8 TDS en sobres individuales recubiertos con una lámina. El sobre
comprende una lámina de cuatro capas que incluye una barrera de aluminio para la humedad y
superficie exterior de papel.
INSTRUCCIONES DE USO, MANIPULACIÓN Y DESECHO
Ver Posología y forma de administración.
Los parches deben descartarse en el recipiente para residuos (no arrojar por el inodoro), y deben
mantenerse alejados del alcance de los niños.
Elaborado por: LTS LOHMANN THERAPIE SYSTEME AG, Alemania.
BOLIVIA: Importado y Distribuido por: SCHMIDTS PHARMA S.R.L.,
Av. Mariscal Santa Cruz esquina Yanacocha, Ed. Hansa 6° piso, La Paz, Bolivia.
Venta bajo receta médica. Reg. Far. Gabriela Ayala M.
Registro Sanitario N°: II-28650/2014
Centro de atención al cliente:
Por correo electrónico (Bolivia): [email protected]
Por teléfono:
Bolivia: 800-100-990.
Fecha de última revisión: Basado en la CCDS del 5 de Abril de 2016
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