II Encuentro Nacional de Expertos en Enfermedad de Parkinson

II Encuentro Nacional de Expertos
en Enfermedad de Parkinson
Madrid, 6-7 de febrero de 2009
Director
Jaime Kulisevsky
Departamento de Neurología. Hospital de Sant Pau. Barcelona
Coordinadores
Trastornos no motores
Gurutz Linazasoro
Departamento de Neurología. Clínica Quirón. San Sebastián
Avances farmacológicos
M.ª Rosario Luquin
Departamento de Neurología y Neurocirugía. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona
Métodos de tratamiento no farmacológicos
Alfonso Castro
Servicio de Neurología. Hospital Clínico de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela
Avances clínicos y métodos diagnósticos
Juan Carlos Martínez
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
Índice
Trastornos no motores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S5
Avances farmacológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S21
Métodos de tratamiento no farmacológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . S33
Avances clínicos y métodos diagnósticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S46
TRASTORNOS NO MOTORES
Nonmotor symptoms as presenting complaints in Parkinson’s disease:
a clinicopathological study
[Síntomas no motores como queja inicial en la enfermedad de Parkinson: estudio clinicopatológico]
S.S. O’Sullivan, D.R. Williams, D.A. Gallagher, L.A. Massey, L. Silveira-Moriyama, A.J. Lees
Mov Disord 2008; 23: 101-6
Caridad Valero Merino
Servicio de Neurología. Hospital La Fe. Valencia.
Metodología
Estudio retrospectivo de 433 pacientes con enfermedad de
Parkinson (EP) y confirmación anatomopatológica (Banco
de Cerebros de Londres), en el que se identifican aquéllos
en los que la enfermedad se inicia exclusivamente con síntomas no motores (SNM) en los 3 años previos al diagnóstico de EP.
Se recogieron las siguientes variables: edad de inicio, duración de la enfermedad, historia familiar de EP, caídas, simetría de los síntomas al inicio, temblor, rigidez, bradicinesia,
reflejos posturales, respuesta a levodopa, momento de inicio
de alucinaciones y discinesias, y tiempo de latencia hasta el
diagnóstico. Entre los SNM se incluyen: dolor, síntomas disautonómicos (disfunción urinaria, estreñimiento, disfunción eréctil, hipotensión postural, trastornos de la sudoración),
sintomatología afectiva (depresión o ansiedad) y ‘otros
SNM’ (alteraciones sensitivas o visuales, letargia y disfunción cognitiva sin criterios de demencia).
Resultados
El 21% de los pacientes empiezan exclusivamente con SNM,
siendo el más frecuente el dolor (15%), seguido de síntomas
urinarios (3,9%) y afectivos (2,5%). El inicio con SNM supone un retraso medio en el diagnóstico de 6 meses con respecto a los pacientes con clínica motora. Sólo un 16,5% de
los pacientes que presentan SNM al inicio de la enfermedad
son diagnosticados del EP desde el primer momento, frente
al 67,5% de los pacientes que empiezan con síntomas motores. Los diagnósticos erróneos más frecuentes fueron: osteoartritis, enfermedad degenerativa de raquis, hombro congelado, depresión y ansiedad. Un 69,3% de los pacientes del grupo ‘no motor’ se remitieron inicialmente a un especialista no
neurólogo y 14 de ellos fueron sometidos a técnicas intervencionistas antes del diagnóstico de EP. A los 2 años del
inicio de los SNM, el 95,6% de los pacientes presentaban alguno de los síntomas cardinales de EP. Una vez realizado el
diagnóstico, sólo los síntomas disautonómicos fueron más
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
frecuentes en el grupo ‘no motor’, mientras que el temblor
resultó más frecuente en el grupo ‘motor’. No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos en el resto de variables analizadas, incluyendo la latencia de inicio y respuesta a l-dopa, uso de agonistas dopaminérgicos o antidepresivos. El inicio con SNM se asocia de manera significativa a una duración más corta de la enfermedad.
Entre las limitaciones del estudio cabe destacar: su carácter
retrospectivo, el sesgo de selección y la variabilidad según
los facultativos para recoger e interpretar los SNM. Además,
algunos de los casos de dolor incluidos podrían ser debidos a
la rigidez inicial de la EP no detectada en un primer examen.
Asimismo, en la mayoría de los casos no se recogen trastornos de olfacción o de sueño REM, considerados síntomas
prodrómicos frecuentes.
Discusión
Hipotetizan que, el hecho de que los síntomas disautonómicos sean más frecuentes en el grupo ‘no motor’ podría estar
relacionado con la supervivencia más corta de este subgrupo; sin embargo, no se puede llegar a esta conclusión, puesto que no se analiza la gravedad de los mismos ni las causas
de muerte.
Aunque los pacientes con SNM sufren un retraso en el diagnóstico, a los 2 años, ambos grupos presentan síntomas y
signos similares, y el diagnóstico final correcto es similar en
los dos. A pesar de las evidencias de que los SNM responden
peor a los fármacos dopaminérgicos, la respuesta a l-dopa es
parecida en los dos grupos, pero debe tenerse en cuenta que
se analiza la impresión clínica global y no la respuesta a cada síntoma.
El estudio demuestra que los SNM pueden aparecer en estadios precoces de la EP, que su grado de reconocimiento es
bajo, siendo necesario un mayor nivel de alerta en la detección de estos síntomas. Se sugieren que la validación de un
cuestionario de ‘síntomas no motores’ ayudaría a los facultativos a identificar y tratar estos síntomas en fases iniciales.
S5
TRASTORNOS NO MOTORES
Quality of life in Parkinson’s disease: the relative importance of the symptoms
[Calidad de vida en la enfermedad de Parkinson: la importancia relativa de los síntomas]
S. Rahman, H.J. Griffin, M.A Niall, P. Quinn, M. Jahanshahi
Mov Disord 2008; 23: 1428-34
Carmen Durán
Servicio de Neurología. Hospital Infanta Cristina. Badajoz.
Introducción
En la última década ha habido un cambio en la valoración de
enfermedades neurológicas crónicas como la enfermedad de
Parkinson (EP). Ahora, no sólo se examinan los síntomas
motores de la enfermedad, también se valoran el impacto de
la enfermedad y los tratamientos médicos y quirúrgicos en la
vida diaria, el bienestar psicológico del paciente y la capacidad para realizar su trabajo y vida social. Esto ha llevado al
surgimiento de medidas de calidad de vida –Quality of Life
(QoL)– como herramienta importante para cuantificar el verdadero impacto de la enfermedad crónica. El objetivo de este
trabajo es considerar la importancia relativa de los síntomas
específicos de la EP en la QoL de los pacientes.
Metodología
El estudio se realizó en 130 pacientes, quienes contestaron
un cuestionario enviado por correo, que incluía al PDQ39
como medida específica para la QoL. En él figuraba una lista de los 29 síntomas que incluían motores, relacionados con
la medicación, cognitivo/psiquiátricos, autonómicos y sensitivos. Lista de síntomas relacionados con la movilidad. Medidas de depresión y ansiedad mediante las escalas de Beck
–Beck Depression Inventory (BDI) y Beck Anxiety Inventory
(BAI)–. Para la valoración del estadio de la enfermedad y capacidad funcional se usaron las escalas de Hoehn y Yahr
(H&Y), y Schwab y England (S&E), respectivamente.
Resultados
Los cuestionarios muestran que los pacientes en estadios
más avanzados de la enfermedad tenían puntuaciones más
altas (peor QoL) que los pacientes en estadios iniciales en
todos los apartados de la PDQ39 y la PDQ39-SI, excepto en
S6
las molestias corporales. Los predictores de QoL fueron
identificados a través de múltiples análisis de regresión. Se
realizó un análisis de regresión lineal final con todos los factores que habían mostrado ser predictores de QoL en análisis
de regresión previos, como variables independientes. Estos
fueron los siguientes: escala de H&Y, BDI, BAI, de la lista
de síntomas de EP (en on): caídas, dificultad un vestirse, depresión, confusión, fatiga, cambios on-off impredecibles, incontinencia urinaria, estreñimiento, cefalea y dolor, síntomas de movilidad (en on), dificultad para darse la vuelta y
marcha con arrastre de pies.
Discusión
En este estudio se valora la contribución relativa de los síntomas de la EP a la QoL. Los hallazgos muestran la influencia
de los síntomas físicos, autonómicos, complicaciones de la
medicación y problemas cognitivos/psiquiátricos en la QoL
de los pacientes con EP. Se han corroborado hallazgos previos del deterioro de la QoL en estadios avanzados de la enfermedad y, además, ha mostrado la peor QoL en todos los
campos de la PDQ39, excepto en el malestar corporal. La escala de S&E emergió como un predictor significativo de
QoL. Los problemas de movilidad, los síntomas relacionados
con la medicación (on-off impredecibles) y la depresión fueron los que más influyeron en la QoL. También contribuyen
la confusión, los problemas de memoria, alucinaciones visuales, disminución del deseo sexual y los dolores. Ningún síntoma autonómico tiene un efecto significativo alto en la QoL.
Los resultados sugieren, que los síntomas no motores serán
objeto de intervención, bien médica o con terapias alternativas, que mejoren la QoL de los pacientes con EP.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
TRASTORNOS NO MOTORES
Impact of motor and non-motor symptoms on the direct costs of Parkinson’s disease
[Impacto de los síntomas motores y no motores en los costes directos de la enfermedad de Parkinson]
E. Cubo, P. Martínez-Martín, M. González, B. Frades, y miembros del grupo ELEP
Neurología 2009; 24: 15-23
Elena Erro
Servicio de Neurología. Hospital de Navarra. Pamplona.
Introducción
La enfermedad de Parkinson (EP) representa un grave problema sociosanitario debido a la pérdida de productividad y
a la disminución de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los pacientes y sus cuidadores.
Objetivo
El objetivo del estudio es evaluar la carga económica de los
pacientes con EP en España e identificar el impacto de los
síntomas motores (SM), de los síntomas no motores (SNM)
y de la CVRS en los gastos directos de la EP.
Metodología
Se realiza un estudio piloto, transversal y multicéntrico. La
muestra se obtiene del Hospital Mútua de Terrassa, del Hospital Ramón y Cajal y de la Asociación de pacientes con EP
de Madrid.
Se incluyen pacientes diagnosticados de EP según criterios de
la United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank
en estadios de 1 a 5 en la escala de Hoehn y Yahr (HY). La información clínica y el examen neurológico fueron obtenidos
por un neurólogo especializado en trastornos del movimiento.
Se usaron las siguientes escalas validadas en España para
evaluar a los pacientes: escala de HY, Clinical Impression of
Severity Index of Parkinson’s Disease (CISI-PD), SCOPAmotora, Parkinson Psychosis Rating State (PPRS), subescala
cognitiva del CISI-PD, Mini-Mental State Examinations
(MMSE), escala SCOPA-COG, SCOPA-AUT, Parkinson’s
disease Sleep Scale (PSSS), SCOPA-psychosocial, Hospital
Anxiety and Depression Scale y escala analógica visual para
el dolor (EAV).
Se calculan los gastos según un cuestionario estandarizado
de los costes tangibles directos médicos (ingresos hospitalarios y en residencias, visitas ambulatorias, procedimientos
diagnósticos, tratamientos farmacológicos y no farmacológi-
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
cos), costes tangibles directos no médicos (cuidadores y centros de día, compras, modificaciones del hogar, etc.), costes
tangibles indirectos (pérdida de productividad causada por
jubilación anticipada, pérdida de productividad de los cuidadores) y costes intangibles (grado de sufrimiento del paciente y la CVRS).
Se analizó la asociación de variables clínicas con los costes
directos mediante test paramétricos y no paramétricos.
Resultados y conclusiones
Se incluyeron 78 pacientes con EP idiopática, 38 mujeres
(49%) y 40 hombres (51%) con una edad media de 68,2 años,
mediana del estadio HY de 2 y duración media de la enfermedad de 8,3 años. El tratamiento farmacológico fue el mayor
responsable de los gastos directos, con un 34% del coste directo total y supuso un gasto medio por persona de 669 € trimestrales. Respecto a los costes directos no médicos, los gastos originados por los cuidadores, la asistencia domiciliaria y
las adaptaciones al hogar constituyeron el 69% de los mismos. Los gastos medios indirectos debido a una jubilación
precoz fueron de 6.691 € por persona en el último trimestre.
En la muestra estudiada, el coste medio total directo trimestral por paciente fue de 2.631 €, haciendo una extrapolación
de la población española según el censo de 2004, en el que
se contabilizaban aproximadamente 104.377 personas afectadas de EP; el coste total directo anual en 2004 fue de
98.851.764 €. Los costes directos de la EP fueron significativamente mayores en las personas más jóvenes, con un estadio HY mayor, mayor duración y gravedad de la EP mayor
discapacidad, mayor gravedad de los signos motores y mayores complicaciones motoras. Los SNM no produjeron un
impacto significativo en los costes directos, debido a la ausencia de tratamientos farmacológicos específicos y a la baja prevalencia de estos síntomas en la muestra estudiada.
S7
TRASTORNOS NO MOTORES
Quantitation of non-motor symptoms in Parkinson’s disease
[Cuantificación de los síntomas no-motores en la enfermedad de Parkinson]
K.R. Chaudhuri, P. Martínez-Martín
Eur J Neurol 2008; 15 (Suppl 2): S2-8
Víctor Campos
Área de Neurociencias. Unidad de Trastornos del Movimiento.
Hospital Xanit Internacional. Benalmádena, Málaga.
Introducción
Desde el año 2006, un grupo multidisciplinario de expertos y
pacientes han desarrollado dos cuestionarios específicos para medir de forma estructurada las manifestaciones no motoras de la enfermedad de Parkinson (EP), hasta entonces inexistentes. El primero fue un cuestionario de detección (cribado) de síntomas no motores denominado NMSQuest. El
segundo fue una escala unificada de síntomas no-motores
dedicada a ser correlacionada con la calidad de vida, denominada NMSS (Non-Motor Symptoms Scale).
Este artículo sintetiza los resultados de los estudios a ellos
referidos, intentando enfatizar en que están disponibles y validados como nuevos instrumentos para detectar y expresar
adecuadamente parámetros básicos en la calidad de vida del
paciente con EP.
Metodología
NMSQuest consta de 30 preguntas autoadministradas referidas al último mes previo a la consulta y puede completarse
en 5-7 minutos durante la espera previa.
Los investigadores del estudio inicial internacional previamente publicado y ahora analizado (pertenecientes al Reino
Unido, EE. UU., Alemania, España e Italia) incluyeron datos de 96 sujetos controles sanos y 123 pacientes de EP
(rango de edad de 41-87 años) en diferentes estadios de
Hoehn y Yahr. Se calculó la puntuación total sumando las
respuestas positivas (‘Sí’) que representaban el número de
síntomas no motores declarado por cada individuo. La puntuación total NMSQuest se asoció significativamente al estadio de Hoehn y Yahr con una débil pero significativa correlación con la duración de la enfermedad; sin embargo, no
se correlacionó con la edad o con el subtipo de presentación
de EP (rígido-acinético, predominantemente tremórico o
acinesia-temblor).
Con posterioridad, se extendió a 548 pacientes en todos los
estadios incluyendo EP pretratamiento y los de grado 5 de
Hoehn y Yahr. Una de sus conclusiones fue una alta preva-
S8
lencia de los síntomas no motores en la EP usando este instrumento (síntomas no motores ‘mayores’: nicturia: 59,5%;
urgencia urinaria: 53,6%; y estreñimiento: 50,2%).
La mayoría de los pacientes y cuidadores declararon que el
cuestionario era claro y que se ajustaba adecuadamente a los
parámetros que valoraban en su vida diaria. Se confirmó que
el test comportaba viabilidad, validez y aceptabilidad y se
concluyó su utilidad.
NMSS se compone de 30 preguntas distribuidas en 9 apartados, diseñadas para medir la frecuencia y gravedad de los
síntomas. El primer estudio clinimétrico de validación incluyó a 242 pacientes con EP sin demencia de todos los grupos
de edad y se aplicaron, además, el NMSQuest, la UPDRS, la
Cumulative Illness Rating Scale Geriatric –CIRS-G– y escalas de depresión, fatiga y calidad de vida. Los más puntuados fueron el apartado de sueño, seguido del estado de ánimo y del sistema urinario. Se encontró una correlación entre
la progresión de la enfermedad y la importancia de los síntomas no motores, así como de la forma predominantemente
acinética de la EP frente a la tremórica. De acuerdo a la habilidad de la escala para predecir otras medidas y a su validez convergente, se encontró una muy alta correlación entre
la calidad de vida y el NMSQuest. La potencia de la escala
NMSS para predecir calidad de vida fue más robusta que la
de la UPDRS actual.
Sus resultados clinimétricos demuestran una calidad de datos, aceptabilidad, asunción de escalas consistencia interna,
validez convergente y validez entre grupos conocidos, satisfactoria.
Conclusiones
Están ya disponibles estas dos escalas, una de cribado y otra
de medición holística, ambas validadas para detectar sintomatología no motora en la EP. Los resultados confirman que
el NMSQuest detecta con seguridad las manifestaciones no
motoras y que NMSS correlaciona adecuadamente con los
parámetros de calidad de vida en la EP.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
TRASTORNOS NO MOTORES
The accuracy of diagnosis of major depression in patients with Parkinson’s
disease: a comparative study among the UPDRS, the Geriatric Depression Scale
and the Beck Depression Inventory
[Precisión en el diagnóstico de depresión mayor en pacientes con enfermedad de Parkinson: estudio
comparativo entre la UPDRS, la escala de depresión geriátrica y el inventario de depresión de Beck]
V. Tumas, G.G. Rodrigues, T.L. Farias, J.A. Crippa
Arq Neuropsiquiatr 2008; 66: 152-6
Mercè Martínez
Servicio de Neurología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
Objetivo
Comparar la precisión de la UPDRS, la Geriatric Depression Scale (GDS15) y el Beck Depression Inventory (BDI)
en el diagnóstico de depresión mayor en la enfermedad de
Parkinson (EP).
Metodología
Se evaluaron 50 pacientes consecutivos. El diagnóstico de
depresión mayor se realizó según criterios DSM IV. No se incluyeron pacientes con deterioro cognitivo según la UPDRS
ni pacientes con un nivel educativo que no les permitiera
completar las escalas GDS15 y BDI. Los pacientes primero
fueron evaluados por un neurólogo que no conocía el objetivo del estudio mediante la UPDRS. A continuación, los pacientes completaron las escalas GDS15 y BDI sin ayuda de
ningún profesional y, posteriormente, fueron evaluados por
otro neurólogo, ciego a las exploraciones previas, que realizó
una entrevista dirigida al diagnóstico de depresión mayor
según criterios DSM-IV. Las exploraciones y entrevistas se
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
realizaron en estado on de medicación y en el mismo día. Las
escalas fueron evaluadas según su curva ROC.
Resultados
La prevalencia de depresión mayor fue del 24%. La valoración de las escalas fue: UPDRS: sensibilidad 75%, especificidad 63%. Para cribado de depresión: GDS15: sensibilidad
91% especificidad 92% (punto de corte 8/9). BDI: Sensibilidad 100%, especificidad 76% (punto de corte 17/18). La
curva ROC de la GDS es la que se aproximó más al ángulo
superior izquierdo del gráfico y tuvo una mayor área bajo la
curva.
No se observó correlación entre la intensidad de los síntomas depresivos con los síntomas motores, la situación funcional ni la duración de la enfermedad.
Conclusiones
La GDS15 es mejor para el cribado de depresión en la EP
que la BDI y la UPDRS. La depresión en la EP no se correlaciona con el grado de afectación motora.
S9
TRASTORNOS NO MOTORES
Chronic pain in Parkinson’s disease: the cross-sectional French DoPaMiP survey
[Dolor crónico en la enfermedad de Parkinson: entrevista transversal del grupo francés DoPaMiP]
L. Nègre-Pagès, W. Regragui, D. Bouhassira, H. Grandjean, O. Rascol,
on behalf of the DoPaMiP Study Group
Mov Disord 2008; 23: 1361-9
Josep M. Olivé Plana
Sección de Neurología. Hospital Universitari de Sant Joan. Reus.
Facultad de Medicina. Universitat Rovira i Virgili. Tarragona.
Introducción
Son pocos los estudios que existen en la bibliografía que
analicen la aparición de dolor en pacientes con la enfermedad de Parkinson (EP). El grupo consagrado al dolor y la EP
de la región de Midi-Pyrénées plantea los objetivos que se
describen a continuación.
Objetivos
– Estimar la prevalencia del síntoma dolor en la EP.
– Comparar pacientes de EP con y sin dolor respecto a las
manifestaciones clínicas y al tratamiento.
– Analizar si el dolor es más frecuente en la EP que en otras
entidades crónicas.
Metodología
Se escogieron pacientes parkinsonianos de la consulta externa de neurología. Los criterios de inclusión fueron: a) para el
diagnóstico se tuvieron en cuenta los criterios del United
Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank; b) mayores de 18 años; c) con MiniMental > 24; d) no debían ser
portadores de estimulador cerebral, y e) no padecer ninguna
enfermedad grave con peligro de muerte inminente.
Se recogieron datos en una detallada historia clínica. Se
identificaron los pacientes con dolor de acuerdo a IASP (International Association for the Study of Pain). Se mesuró la
intensidad del dolor. Asimismo, según los datos recogidos
del paciente y consensuado con los expertos, los neurólogos
decidieron separar a los pacientes con dolor crónico, en dos
grupos: ‘dolor no EP’ (pacientes con dolor de otro origen y
no agravado por la EP) y ‘dolor si EP’ (dolor causado o agravado por la EP). En este ultimo grupo se separó a los pacientes en un grupo ‘dolor si EP directo’ (si el dolor era atribuido
a la enfermedad de Parkinson y no podía deberse a ningún
otro problema ) y otro grupo ‘dolor si EP indirecto’ (si otras
entidades podían causarle el dolor y la EP podía agravarlo).
Debo de hacer un severo comentario a la metodología empleada por los autores al seleccionar a los pacientes del modo arriba indicado, que se basa en supuestos subjetivos y, por
tanto, a mi modo de ver, invalidan cualquiera de los resultados obtenidos.
S10
Evaluación clínica: se utiliza en on la escala UPDRS y la escala de Hoehn y Yahr, así como cuestionarios de calidad de
sueño (PSQI), calidad de vida (PDQ-39), interferencia del
dolor (BPI), depresión y ansiedad hospitalaria (HADS) y
McGill Pain Questionnaire. El grupo control fue evaluado
igual, excepto la parte correspondiente a la EP.
El análisis estadístico se llevó a cabo con los métodos apropiados para analizar los resultados.
Resultados
Se reclutaron 450 pacientes con EP. De éstos, 147 (32,6%)
no presentaban dolor y 278 (61,8%) con dolor. Posteriormente, se excluyeron 25 pacientes por no presentar criterios
de dolor según IASP.
Los pacientes con EP y dolor relacionado fueron 167 (60,1%),
103 presentaban un dolor directamente relacionado con la
EP y 64 dolor indirectamente relacionado.
De entre los pacientes con dolor crónico 111 (39,9%) no tenían dolor relacionado con la EP.
Los pacientes con EP tenían más gravemente afectada la calidad de vida, sueño y más depresión y ansiedad. La intensidad del dolor era significativamente más alta en pacientes
con dolor relacionado con la EP que en los que presentan dolor por otras causas. Los pacientes con dolor relacionado con
la EP eran más jóvenes que aquéllos sin dolor o con dolor no
relacionado con la EP. También eran más jóvenes al inicio de
la enfermedad y ésta era más grave. En el análisis de regresión logística, los factores asociados con EP y dolor fueron
los siguientes: pacientes más jóvenes al inicio de la enfermedad, presencia de fluctuaciones motoras y síntomas depresivos. Los pacientes parkinsonianos con dolor consumían menos analgésicos que aquéllos con dolor no relacionado con la
EP y con el grupo de pacientes no parkinsonianos que presentaban dolor por otras causas.
Los pacientes con EP y con dolor causado solamente por la
enfermedad, difieren de los otros grupos en muchos aspectos: dolor de aparición más reciente, raramente aparecía antes del inicio de la enfermedad, no empeoraba con el esfuerzo físico, empeoraba en los períodos off, respondía mejor a
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
TRASTORNOS NO MOTORES
los antiparkinsonianos, se localizaba en las extremidades inferiores y frecuentemente no era comunicado de forma espontánea al neurólogo.
Discusión
Los autores comentan que no existe una metodología validada para decidir si el dolor que presentaban los pacientes podía
o no ser atribuido a la EP o ser debido a otro proceso concomitante (osteoartritis...). Pero lo justifican diciendo que tienen en cuenta la experiencia, el buen juicio clínico y una
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
anamnesis específica consensuada por los expertos, lo que
consideran un método fiable para obtener sus resultados.
Además, apuntan que el hecho de haber encontrado un 25%
aproximadamente de pacientes que sufren dolor por otras
causas diferentes de la EP, está de acuerdo con los resultados
previos de la bibliografía.
Mi comentario final es que este trabajo no permite sacar conclusiones válidas porque la subjetividad a la que está sometido el método limita sobremanera el resultado de sus hallazgos.
S11
TRASTORNOS NO MOTORES
Manifestations of Parkinson disease differ in association with REM sleep behavior
disorder
[Manifestaciones de la enfermedad de Parkinson que difieren al relacionarse con el trastorno
de la conducta del sueño REM]
R.B. Postuma, J.F. Gagnon, M. Vendette, K. Charland, J. Montplaisir
Mov Disord 2008; 23: 1665-72
José Chacón
Unidad de Trastornos del Movimiento. Hospital Virgen Macarena. Sevilla.
Introducción
La clínica de la enfermedad de Parkinson (EP) es muy variable. En un estudio prospectivo durante 10 años, 13 de 126
pacientes con EP tenían poca afectación, mientras que 9 estaban completamente invalidados.
Las manifestaciones no motoras (trastornos psiquiátricos,
deterioro cognitivo, disfunción autonómica, hiposmia y alteraciones del sueño) son también muy variables entre los individuos. No se ha estudiado bien esta hetereogenidad de la
EP. Se ha asociado la gravedad de la EP con la afectación
funcional basal, con el temblor y con la edad. Se han realizado pocos estudios para estudiar los factores predictivos de
las manifestaciones no motoras de la enfermedad.
El trastorno de la conducta del sueño REM (RBD) puede
ocurrir en más de un 50% de los casos de EP. Los pacientes
tienen actividad motora excesiva junto a los ensueños. La
falta de atonía se atribuye a la degeneración del núcleo del
tegmento pontino y medial de la médula.
A parte de las lesiones en la sustancia negra pars compacta,
pueden ocurrir otras lesiones en la EP en el tronco del encéfalo y en la corteza cerebral. La presencia de RBD en un paciente con EP podría indicar un proceso degenerativo con
distinta distribución que en un caso de EP sin RBD y pudiera asociarse a manifestaciones clínicas diferentes. Los pacientes con RBD tienen más alteraciones cognitivas que los
que no la presentan. En este trabajo se estudian alteraciones
motoras, manifestaciones no motoras y calidad de vida
(QoL), y se compara la presencia de RBD con la prevalencia
y la gravedad de estas manifestaciones.
Pacientes y métodos
Las evaluaciones se realizaron en el laboratorio de sueño del
hospital. El estudio fue aprobado por el comité de ética y se
obtuvo consentimiento informado en todos los casos.
Se seleccionaron pacientes consecutivos con EP idiopática y
con criterios estándar (Banco de Cerebros U.K.). Se excluyeron pacientes con demencia (MMSE < 24), o en los que se
encontró otra causa de parkinsonismo.
Se realizaron estudios en el laboratorio de sueño durante una
noche y se evaluaron por un especialista en sueño. Se descarS12
tó a aquéllos pacientes que presentaban apnea del sueño. El
diagnóstico de RBD se basó en la presencia de sueño REM
sin atonía y la aparición de comportamiento nocivo o potencialmente, y/o comportamiento motor complejo durante el
sueño REM.
Un especialista en trastornos del movimiento llevó a cabo el
estudio en fase on (1,5 horas tras la dosis de la mañana) y off
medicación (al menos 12 horas tras la última dosis). Todas
las mediciones se realizaron a ciegas de los datos polisomnográficos. Se estudiaron:
– Gravedad de la enfermedad: con Hoenh y Yahr y UPDRS.
– Disfunción autonómica: con la Unified Multiple System
Atrophy Rating Scale (de 0 a 4), y la tensión acostado y
tras un minuto de pie.
– Funciones sensoriales especiales: olfacción (40 olores
con opciones para cada uno de ellos) y visión de los colores (bajo condiciones on y off de medicación).
– Manifestaciones psiquiátricas: alucinaciones (PPQ y
UPDR), eliminando las del período sueño/vigilia; presencia del alteraciones del control de impulso farmacoinducidas (mediante entrevista).
– Calidad de vida: se usaron para su cuantificación el
PDQ-39 (con 39 ítems y 8 subescalas) y el SF-36 (con 8
subescalas con 2 puntuaciones, una para salud física y
otra mental). En ambas, una puntuación baja indicó peor
QoL.
Para el estudio estadístico se usaron análisis de regresión logística múltiple y una regresión linear múltiple.
Resultados
No hubo diferencias significativas en la escala de Epworth,
índice de apnea/hipoapnea, latencia del sueño, latencia del
REM, tiempo total de sueño, eficacia del sueño, eficacia del
sueño REM, porcentajes de fase I, II, sueño lento o REM
Hubo cambios significativos en la prevalencia y gravedad en
los cambios ortostáticos de la tensión arterial y en los síntomas ortostáticos en los pacientes con RBD. No hubo diferencias en el uso de antihipertensivos entre pacientes con EP,
con o sin RBD, ni en la presencia de estreñimiento, disfunción urinaria o eréctil.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
TRASTORNOS NO MOTORES
No hubo diferencias significativas entre los dos grupos, en
alucinaciones, depresión, apatía, paranoia y trastornos del
control de impulsos.
La disfunción olfatoria fue similar en ambos grupos y osciló
desde grave hiposmia a anosmia total.
La visión de los colores estaba fuertemente disminuida en
los dos grupos. No hubo diferencias entre el estado on y off
de medicación cuando se midió en esas situaciones.
No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en
ningún ítem de la PDQ-39. En el SF-36 sólo hubo diferencias significativas a favor del grupo sin RBD en las subescalas de salud general y limitaciones emocionales.
Discusión
Se trata del primer estudio que demuestra que los pacientes
con EP con RBD se asocian a hipotensión ortostática (estudiada de forma subjetiva y objetiva), con idéntico uso de medicación antihipertensiva y l-dopa, una más baja puntuación
en los ítems de salud general y función emocional mental
que los que padecen EP sin RBD y sin diferencias en la gravedad motora entre los dos grupos.
Se postula que el grupo de RBD sufriría una degeneración
simpática (que explicaría la hipotensión ortostática) y no
tendría afectación parasimpática (lo que explicaría la ausencia de estreñimiento, disfunción urinaria y eréctil).
La visión de los colores fue peor en el grupo de pacientes de
EP con RBD, con sutiles alteraciones cognitivas y sin diferencias significativas entre on y off de medicación.
La olfacción estuvo fuertemente afectada en los dos grupos
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
de pacientes, pero su afectación fue muy precoz y no puede
descartarse que fuera distinta entre los grupos inicialmente.
No hubo diferencias entre los grupos en cuanto a las alucinaciones (sólo se analizaron las de la vigilia y no las de la transición sueño/vigilia); esto puede deberse a que se trata de enfermos poco evolucionados sin tiempo para desarrollarlas.
Tampoco hubo diferencias entre los grupos en otras manifestaciones psiquiátricas, siendo baja su prevalencia en ambos
grupos, pero sin poder estadístico para analizar diferencias
moderadas.
No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en el
PDP-39, pero sí en el SF-36, lo que demuestra una peor QoL
en el grupo de RBD. Se considera oportuno para medir la QoL
de los pacientes usar dominios fuera de los habituales de la EP.
Las limitaciones del estudio fueron la ausencia de test autonómicos, pocos pacientes incluidos (sólo 36) y falta de poder
estadístico en aquellas medidas con baja sensibilidad al cambio. Igualmente, el estudio no se diseñó para estimar la prevalencia del RBD en una muestra de EP y tampoco es un estudio de seguimiento, sino de una sola evaluación.
Conclusiones
La presencia de RBD en los pacientes con EP se asocia con
un peor grado de salud mental y general en el PDQ-39, pero
sin empeoramiento de los componentes físicos y motores.
Esto sugiere que las manifestaciones no motoras alteran más
la QoL en la EP con RBD, estando fuertemente asociada con
hipotensión ortostática y señalando un nexo común patofisiológico entre disfunción autonómica y RBD en la EP.
S13
TRASTORNOS NO MOTORES
Is REM sleep behaviour disorder (RBD) a risk factor of dementia in idiopathic
Parkinson’s disease?
[¿El trastorno de la conducta del sueño REM constituye un factor de riesgo para la demencia
en la enfermedad de Parkinson idiopática?]
M.H. Marion, M. Qurashi, G. Marshall, O. Foster
J Neurol 2008; 255: 192-6
Rosa Yáñez Baña
Servicio de Neurología. Complejo Hospitalario de Ourense. Ourense.
Introducción
El trastorno de la conducta del sueño REM (RBD) se caracteriza por la aparición de sueños vívidos, generalmente de
contenido violento y actividad motora vigorosa relacionada
con el contenido del sueño (patadas, puñetazos, etc ). Aparece durante la fase REM, y los registros polisomnográficos
(PSG) muestran característicamente pérdida de la atonía
muscular, presente en esta fase de sueño. Varios estudios han
afirmado que el RBD puede ser una manifestación temprana
de sinucleinopatías, que ocurren en el 47% de pacientes con
enfermedad de Parkinson idiopática (EPI) y en el 80% de la
demencia con cuerpos de Lewy (DCL).
Objetivo
El objetivo de este trabajo es conocer la secuencia de presentación del RBD y la demencia, así como su frecuencia, en un
grupo de pacientes de EPI y comprobar si el RBD podría ser
un factor predictor de la aparición de demencia en estos pacientes.
Metodología
Participaron 65 pacientes con EPI (41 varones y 24 mujeres)
con un rango de edad de 68,06 ± 11,18 años y una duración
de la enfermedad de 7,44 ± 6,l64 años, atendidos en la Clínica de Movimientos Anormales del Hospital St. George de
Londres.
La enfermedad de Parkinson (EP) se diagnosticó según criterios de la United Kingdom Parkinson’s Disease Society
Brain Bank y la demencia según los criterios de DSM-IV y
puntuación del MMSE < 25 puntos. El comienzo del deterioro cognitivo debía ocurrir un año después del comienzo
del parkinsonismo, para excluir DCL. El inicio de los síntomas (demencia y RBD) se tomó de los datos de la historia
clínica, del MMSE realizado regularmente y de la consulta
al paciente y su pareja o compañero. Se realizó una entrevista al informador (pareja o compañero) para valorar la presencia de alucinaciones y completar el cuestionario de sueño de
la Clinica Mayo Validado (MSQ). El diagnóstico de RBD se
realizó siguiendo los criterios de la International Classification of Sleep Disorders. Se aplicaron también el test de
S14
fluencia verbal, la capacidad visuoespacial, la concentración, las funciones ejecutivas y la capacidad visuoconstructiva. Se realizó un análisis estadístico de los datos.
Resultados
Frecuencia del RBD y de la demencia. Veinticuatro pacientes presentaban RBD (17 hombres y 7 mujeres) con una edad
media de 67,54 ± 6,66 años; una duración de EP de 7,04 ±
5,95 años y un estadio de Hoehn y Yahr de 3 ± 1,02. La edad
de comienzo y la duración de la enfermedad no fueron diferentes entre el grupo con RBD y el grupo sin RBD. Trece pacientes presentaban demencia asociada a EP (EPD). La edad
de comienzo no fue diferente en los pacientes con demencia
y sin demencia, pero la duración de la enfermedad fue mayor
en EPD (11,15 años frente a 8,2 años; p < 0,05).
Frecuencia de la demencia en pacientes con RBD frente a
sin RBD. Presentaron demencia 10 de los 24 pacientes con
RBD; el resto no (n = 14), pero la duración de la EP era más
corta (5 ± 4,15 frente a 9 ± 7,06 años). La frecuencia del
RBD fue significativamente más alta en el grupo de la EPD.
Los pacientes sin RBD tenían una baja frecuencia de demencia (7,3%, 3 de 41) comparados con los que presentaban
RBD (42%, 10 de 24). Los pacientes con demencia y RBD
alcanzaron la demencia con una media de 8,5 años (rango:
1-18) desde el comienzo de la EP, mientras que los 3 pacientes sin RBD que la desarrollaron, lo hicieron más tardíamente –media: 12 años (rango: 2-23) desde el comienzo de los
síntomas motores– .
Curso evolutivo del RBD. En los pacientes sin demencia, el
RBD precedió a los síntomas motores en 4 casos, coincidió
en 3 y apareció tras el comienzo de ellos en 7 pacientes. En
los pacientes con EPD y RBD, los 10 casos lo presentaron
después de los síntomas motores. Siete pacientes desarrollaron demencia tras el RBD y 3 antes del comienzo del mismo.
Otros datos. En los pacientes con RBD, las alucinaciones
nocturnas fueron más frecuentes (9/24; 37,5% frente a 2/41;
4,9%; p = 0,001) y la frecuencia del síndrome de piernas inquietas también fue significativamente mayor (37,5%), sinRBD (7,07%; p < 0,05). Los pacientes con RBD alcanzaron
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
TRASTORNOS NO MOTORES
puntuaciones más bajas en test de fluencia verbal y símbolos
y dígitos, pero las diferencias no fueron significativas.
Discusión
La ausencia de PSG es una limitación de este estudio aunque
la escala de sueño de la Clínica Mayo, tiene una alta sensibilidad y una adecuada especificidad diagnóstica. Se comprobó además que los pacientes e informadores referían características típicas de RBD según criterios diagnósticos (1997) y
el porcentaje diagnóstico de RBD fue hecho en el 37% de
los pacientes, porcentaje similar a un estudio previo basado
en PSG.
Este trabajo muestra por primera vez la relación de la presencia de RBD con la demencia en pacientes con EP. Los pacientes con RBD tienen un porcentaje mayor (hasta seis veces más) de demencia que aquellos sin RBD y el intervalo
entre inicio de síntomas motores y demencia es más corto.
Esto sugiere que los pacientes de EP que presenten RBD tienen mayor riesgo de desarrollar demencia y más tempranamente durante el curso de la enfermedad.
En la mayoría (71%) el RBD apareció tras el inicio de los
síntomas motores y en todos los que tenían demencia, en 3
de ellos el RBD apareció tras la demencia y se objetivó que
el intervalo de tiempo entre la demencia y el inicio de RBD
era más corto, y los pacientes iniciaron a edades más avanzadas la EP (media: 70 años, rango: 63-75 años).
Aunque la patogenia del RBD sigue siendo desconocida, se
plantea como hipótesis que la degeneración de uno o varios
núcleos del tronco (sustancia negra, locus coeruleus, complejo subcoeruleus, núcleos del rafe y núcleo pedunculopontino) serían los responsables del cuadro clínico.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
La diferente cronología en la aparición del RBD con respecto a la demencia hace que el patrón de progresión propuesto
por Braak para la EP, sea difícil de mantener y no pueda explicar esta evolución. Según estudios realizados en animales,
la degeneración neuronal comenzaría en cualquier parte del
tronco ventral y se extendería progresivamente de forma
constante a la parte rostral o caudal del tronco o viceversa.
También podría haber un enlace anatómico entre la demencia y el RBD con afectación de vías colinérgicas y dopaminérgicas. El déficit colinérgico producido por degeneración
de vías ascendentes contribuiría a la aparición de deterioro
cognitivo y demencia.
La frecuencia de PDD alcanzó el 20%. Esta frecuencia, algo
mas baja que la analizada, podría relacionarse con un fallo
en la detección de la demencia en las fases iniciales, donde
el MMSE sería > 25. Esto explica que algunos pacientes del
estudio, sin criterios de demencia, obtuvieran puntuaciones
bajas en test de fluencia y SDM verbales, pruebas muy sensibles para la EPD.
Conclusión
Este estudio muestra que el RBD y la demencia coinciden
significativamente en el curso de la EP. El RBD no sólo precede o coincide con la aparición de los signos motores sino
que también puede ocurrir durante la progresión de la enfermedad. Este hecho, según los autores del trabajo, podría deberse a que el proceso degenerativo de las neuronas colinérgicas y dopaminérgicas de los núcleos del tronco progresa
de forma diferente en cada paciente.
S15
TRASTORNOS NO MOTORES
Cognitive impairment in 873 patients with idiopathic Parkinson’s disease.
Results from the German Study on Epidemiology of Parkinson’s Disease
with Dementia (GEPAD)
[Deterioro cognitivo en 873 pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática. Resultados del estudio
epidemiológico alemán sobre pacientes con demencia asociada a enfermedad de Parkinson (GEPAD)]
O. Riedel, J. Klotsche, A. Spottke, G. Deuschl, H. Förstl, F. Henn, I. Heuser, W. Oertel
J Neurol 2008; 255: 255-64
Francisco Vivancos
Unidad de Trastornos del Movimiento. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
Introducción
La enfermedad de Parkinson (EP) es uno de los procesos
neurodegenerativos más prevalentes en etapas avanzadas de
la vida, y está presente en el 2-3% de la población ≥ 65 años
y hasta en el 10% de los mayores de 80 años.
Trastornos como la demencia, depresión y ciertos síntomas
psicóticos, forman parte de los fenómenos no motores que
pueden aparecer en el contexto de la EP, empeorando su pronóstico y aumentando la sobrecarga que conlleva esta patología.
Metodología
En diferentes estudios se han mostrado rangos de prevalencia e incidencia acumulada dispares que podrían explicarse
por diferencias en la procedencia de la población estudiada,
el rango de edad, el tamaño muestral, los criterios diagnósticos utilizados, etc. El GEPAD, es un estudio transversal, epidemiológico a gran escala realizado en Alemania sobre la
frecuencia de deterioro cognitivo, demencia y síntomas depresivos y psicóticos en una muestra de 1.749 pacientes ambulatorios con síndrome parkinsoniano. Estos pacientes fueron reclutados al mismo tiempo por una muestra de 315 neurólogos, previamente seleccionados, que trabajan en Alemania; dicho reclutamiento se realizó un mismo día fijado con
anterioridad, para evitar sesgos de selección. Los criterios de
exclusión fueron mínimos (patología coexistente grave o reagudizada, pacientes encamados o déficit sensoriales visuales o auditivos), para que la muestra se asemejara lo más posible al paciente habitual, y se reclutaron pacientes de cualquier edad. Al final, se aceptaron 1.449 pacientes (82,3% de
la muestra inicial), de los cuales 873 reunían criterios de EP
idiopática conforme a los criterios del Banco de Cerebros
del Reino Unido.
La entrevista y la batería de pruebas realizadas a cada paciente, incluía datos demográficos (parte A); datos de la enfermedad como la impresión clínica global (CGI), estadio
según la escala de Hohen y Yähr (HY), escala UPDRS partes
I, II y IV, edad de inicio de la enfermedad, síntomas neuro-
S16
lógicos, y patologías concomitantes (parte B); por último, se
incluyen escalas para la evaluación de síntomas neuropsiquiátricos.
El estado cognitivo se evaluó mediante mini-mental (MMSE)
y prueba del dibujo del reloj (CDT), con puntuación de corte
en ≤ 24/30 y ≥ 3/6 respectivamente para deterioro cognitivo;
además, a 289 pacientes aleatorizados se les realizó también
el test psicométrico de demencia en EP (PANDA), con una
puntuación de corte en ≤ 17 para deterioro cognitivo (DC)
leve y < 15 para DC agudo. Se utilizaron como criterios de
demencia los especificados en el DSM-IV. La depresión fue
evaluada mediante la escala de depresión de MontgomeryAsberg (MADSR), con un punto de corte en ≥ 14/60. La presencia de síntomas psicóticos añadidos se señaló en una lista
previamente diseñada.
Las pruebas cognitivas se administraron a todos los pacientes en el mismo orden, y tanto el CDT como el dibujo de los
pentágonos del MMSE, fueron evaluados de forma ciega e
independiente por dos clínicos especializados.
Resultados
El 62,3% de los pacientes eran varones y la edad media de la
muestra en el momento de inclusión fue de 70,5 años, y de
63,8 años en el inicio de la enfermedad.
El 12,3% estaban en estadio I según la escala de HY; el
27,6%, en estadio I; el 40,4%, en estadio III, y el 19,8%, en
estadio IV-V.
El 28,6% cumplía los criterios de demencia del DSM-IV. Sin
embargo, agrupados por sexo y por rango de edad, el porcentaje de DC varió desde el 17,5% con MMSE hasta el 41,8%
con CDT y el 43,6% con PANDA < 15, incrementándose estos porcentajes con la edad en cualquiera de las escalas.
No hubieron diferencias en cuanto al género, salvo en la
prueba del reloj, en la que puntuaron significativamente peor
las mujeres –odds ratio (OR) = 20 para edad ≥ 76 años–.
Los pacientes con 76 años o más presentaron cuatro veces
más probabilidad de tener demencia que los de edad ≤ 65 años
(OR = 4,0).
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
TRASTORNOS NO MOTORES
Salvo para el PANDA, un mayor nivel educativo se asoció a
menor tasa de DC.
Se encontró una asociación estadísticamente significativa entre peores puntuaciones en las pruebas cognitivas o positividad en los criterios de demencia del DSM-IV, y estadio de la
EP (HY). Así, reunían los criterios del DSM-IV el 10,6% de
los pacientes en estadio I, el 20,5% de los pacientes en estadio
II, el 30,6% de los pacientes en estadio III, y el 48,2% de los
que estaban en estadios IV-V. En el MMSE obtuvieron ≤ 24
puntos el 7,9% de los pacientes en estadio I y el 33,1% de los
pacientes en estadio IV-V. Con el CDT obtuvieron ≥ 3 fallos
el 30,4% de los pacientes en estadio I y el 53,1% de los pacientes en estadio IV-V. Con esta prueba se observaron también diferencias de género en los estadios II (51,7% mujeres
frente a 22,7% varones) y III (53,7% mujeres frente a 41,4%
varones). En el PANDA puntuaron < 15 el 18% de los pacientes en estadio I y el 62% de los pacientes en estadio IV-V.
Utilizando los criterios del DSM-IV como parámetro de referencia, se comparó la especificidad (E) y sensibilidad (S)
de las tres herramientas de evaluación cognitiva utilizadas:
MMSE, 50% S y 94,5% E; CDT, 71,1% S y 69,3% E; PANDA, 73,2% S y 71,4% E.
Por grupos de edad, los valores de S varían: en ≤ 65 años es
de 32,3% con MMSE, 38,7% con CDT y 75% con PANDA;
de 71 a 75 años es de 60,5% con MMSE y 88,9% con PANDA; en ≥ 76 años, es de 82,8% con CDT y 75% con PANDA.
En las tres pruebas, la E disminuye con la edad, y en el caso
del MMSE, la S se ve también afectada por el rango de edad.
También se estudió la posible influencia de la limitación motriz de estos pacientes en los resultados de las pruebas, y se
vió que dicha limitación afecta sólo de forma muy marginal.
Del total de la muestra, el 26,2% reunían criterios de depresión (MADRS), con predominio en el sexo femenino (OR =
1,8).
El 19% tenían al menos un síntoma psicótico, sin diferencias
entre géneros; la presencia de alucinaciones fue el único factor que se vio incrementado de forma significativa con la
edad (16,9% en ≥ 76 años).
La frecuencia de demencia y de DC se asoció de forma importante al grado de gravedad de la EP (HY), siendo la variable de mayor impacto en este sentido. Sin embargo, la edad
de inicio y la duración de la enfermedad, no mostraron asociación a una mayor probabilidad de demencia o DC, salvo
con la prueba PANDA, con la que se observó una relación
inversa entre el riesgo de desarrollar alteraciones cognitivas
y la edad de inicio de la EP (OR = 0,3).
Demencia y DC se asociaron también de forma significativa
a la presencia de depresión, según la escala MADRS (OR =
3,7), y síntomas psicóticos (OR = 4,1). La inclusión de síntomas neuropsiquiátricos en la valoración del paciente, mejoraba la agudeza diagnóstica de la demencia, aunque no se
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
observó que el número de síntomas influyera en ello. Sin
embargo, aunque la depresión añade una contribución estadística independiente al aumento del porcentaje de DC y demencia, el efecto global es pequeño; la falta de efecto estadístico de la edad sobre estos síntomas, juega en contra de la
posibilidad de que la cantidad de pacientes con DC o demencia esté influenciado por la presencia de síntomas depresivos. Se trata de fenómenos añadidos que, de forma independiente, aumentan la sobrecarga y sufrimiento de la enfermedad.
Discusión
En este estudio se ha utilizado una muestra amplia y representativa de la población ambulatoria con EP, en la que se
han utilizado distintos métodos de evaluación del DC y la
demencia, lo cual confiere suficiente fuerza a los resultados
obtenidos.
Las limitaciones del estudio son el tratarse de un estudio
transversal y la falta de métodos sofisticados en el diagnóstico diferencial de los síndromes parkinsonianos. Así mismo,
algunos de los instrumentos utilizados no han sido específicamente diseñados para la evaluación de pacientes con EP.
Tanto el CDT como el PANDA, revelaron una buena S y una
E adecuada, mientras que la utilidad del MMSE para el cribado de demencia, queda en entredicho por su baja S.
De acuerdo con otros estudios longitudinales prospectivos
realizados, se confirma el mayor riesgo de desarrollar demencia en pacientes con EP, en relación con la población general. Tanto la edad como el estadio según la escala de HY,
tienen efecto de forma independiente en el aumento de prevalencia del DC.
Parece que el PANDA es la prueba que ofrece mayor S y E,
sobre todo en edades tempranas, y además no requiere la realización de tareas motoras (escribir, dibujar…).
Estos datos son los primeros en proveer una estimación de la
demencia, el DC y las complicaciones neuropsiquiátricas
basadas en una extensa muestra de pacientes ambulatorios
con EP durante la atención neurológica rutinaria. Sin embargo, al tratarse de una muestra de pacientes que acude normalmente a la consulta, la prevalencia de demencia hubiera
sido necesariamente mayor de haberse incluido aquellos pacientes más avanzados y encamados, que requieren atención
domiciliaria, y que por sus condiciones se ven limitados a
salir a la calle.
Conclusión
Se objetiva que tanto el DC como los síntomas neuropsiquiátricos se encuentran presentes en esta población de pacientes, y con cierta frecuencia en edades tempranas y etapas
precoces de la enfermedad. El cribado en este sentido debería utilizar herramientas dotadas de adecuadas S y E, como
el PANDA, por lo que el MMSE resulta insuficiente para este objetivo.
S17
TRASTORNOS NO MOTORES
Cognitive impairment in incident, untreated Parkinson disease: the Norwegian
ParkWest Study
[Deterioro cognitivo incidental sin tratamiento antiparkinsoniano: el estudio noruego Park West]
D. Aarsland, K. Brønnick, J.P. Larsen, O.B. Tysnes, G. Alves, for the Norwegian ParkWest Study
Group
Neurology 2008; Nov 19 [Epub ahead of print]
Juan Carlos Gómez Esteban
Servicio de Neurología. Hospital de Cruces. Barakaldo.
Introducción
El deterioro cognitivo leve (DCL) es frecuente en la enfermedad de Parkinson (EP) y se asocia con un riesgo alto de
padecer demencia. El objeto del presente trabajo es estudiar
la presencia de DCL en pacientes con EP incidental que no
estén bajo tratamiento antiparkinsoniano. El estudio se desarrolló en el oeste de Noruega, en cinco comunidades, durante un periodo de reclutamiento de 22 meses. Participaron
todos los servicios de neurología de la zona y los pacientes
debían de ser diagnosticados de EP durante el período del
cribado.
Sujetos y métodos
Se reclutaron 207 pacientes con EP sin tratamiento y 201 pacientes control sin ninguna enfermedad neurodegenerativa.
Se pasaron varias escalas para el diagnóstico de demencia. Se
utilizó también el MMSE con un punto de corte de 26, siendo excluidos del estudio aquellos que puntuaban por debajo
de dicho valor, siempre que tuvieran afectación de dos o más
dominios de la esfera cognitiva. Se valoraban la fluidez verbal, test visuoespaciales, memoria de trabajo y de evocación
a los 20 minutos. Se excluyeron aquellos pacientes que presentaban depresión con puntuaciones superiores a 17 en la
escala de Montgomery y Aasberg.
Los test cognitivos se dividieron en tres dominios: memoria,
atención-funciones ejecutivas y trastornos visuoespaciales.
Se consideraba afectación del dominio cuando la puntuación
en los modelos de regresión era de –1,5 DE por debajo del
valor pronosticado en los grupos control. El DCL se subcla-
S18
sificó en: amnésico simple, amnésico con afectación de otros
dominios (múltiple), no amnésico simple y no amnésico
múltiple.
Resultados
Se excluyeron 7 pacientes con demencia y 4 con depresión,
finalmente fueron incluidos 196 pacientes. Hubo diferencias
entre el grupo control en las puntuaciones de las escalas de
depresión (mayor), MMSE (menor) y en el IQcode (mayor)
–Informant Questionnaire on Cognitive decline in the elderly–. La mayor diferencia se obtuvo en las puntuaciones
de fluidez verbal y velocidad de procesamiento psicomotor.
Treintaisiete pacientes con EP presentaban DCL (18,9%)
con un riesgo relativo de 2,1 con respecto al grupo control y
de 2,6 cuando se analizaba en el subgrupo de mayores de 65
años. En los menores de 65 años, el RR era de 1,5. Veintitrés
pacientes (62,2%) tuvieron DCL no amnésico en un solo dominio, 1 paciente (2,7%) no amnésico en múltiples dominios,
9 (24,3%) amnésico puro y 4 (10,8%) amnésico con afectación de otros dominios.
Conclusiones
Los pacientes con EP tienen un riesgo doble de padecer DCL
con respecto a los que no presentan la enfermedad. Globalmente cerca del 20% de los pacientes con EP tuvieron DCL.
La mayoría de los pacientes con DCL pertenecen al subtipo
no amnésico, a diferencia del grupo control en el que el subtipo más frecuente es el amnésico. Otra de las conclusiones
es que hay una mayor afectación de los test cognitivos y que
esto ocurre en fases iniciales de la enfermedad.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
TRASTORNOS NO MOTORES
Imaging amyloid deposition in Lewy body diseases
[Diagnóstico por imagen de los depósitos de amiloide en las enfermedades con cuerpos de Lewy]
S.N. Gomperts, D.M. Rentz, E. Moran, J.A. Becker, J.J. Locascio, W.E. Klunk, C.A. Mathis,
D.R. Elmaleh, T. Shoup, A.J. Fischman, B.T. Hyman, J.H. Growdon, K.A. Johnson
Neurology 2008; 71: 903-10
Josefina Martí
Servicio de Neurología. Hospital Clínic. Barcelona.
Introducción
La demencia por cuerpos de Lewy (DLB) y la enfermedad de
Parkinson con demencia (PDD) comparten aspectos clínicos,
neuropsicológicos y neuropatológicos con cuerpos de Lewy
y lesiones tipo Alzheimer (AD), y se diferencian por el inicio
de la demencia respecto al cuadro motor. Los autores llevan a
cabo el estudio con el objetivo de evaluar si los depósitos de
amiloide, estudiados mediante PET con el compuesto Pittsburgh B (PiB), un ligando de β-amiloide, pueden diferenciar
DLB y PDD y si el patrón regional de depósitos de amiloide
correlaciona con aspectos clínicos y neuropsicológicos.
Sujetos y métodos
Se estudia a 8 pacientes con DLB, 7 PDD, 11 con enfermedad de Parkinson sin demencia (PD) y se comparan con 15
AD y 37 controles normales (NC) incluidos en otro estudio.
Los datos de PET son analizados empleando el análisis de
Logan, tomando el cerebelo como región de referencia. La
carga de amiloide cortical general se cuantifica usando el volumen relativo de distribución, y la regional, el volumen relativo de distribución según regiones de interés (ROI) específicas. A priori se establecen unas hipótesis de relación entre carga regional de amiloide especifica con la puntuación
de test cognitivos.
Resultados y discusión
La carga de amiloide cortical fue mucho más alta en DLB
que en PDD, comparable en el primer caso con la que se observo en AD y, en el segundo, con la observada en PD y NC.
Sin embargo, llama la atención que todos los pacientes con
PDD mostraban un PiB positivo, a diferencia de los PD y
NC, en que aproximadamente el 50% de los sujetos eran PiB
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
negativo. Además, y en relación a la carga de amiloide cortical, observan que en los pacientes con AD la retención occipital de PiB es menor a la observada en las enfermedades
con cuerpos de Lewy. En estas últimas, los depósitos de amiloide en el lóbulo parietal y en la región del cingulado posterior se asociaban a una menor puntuación del test de discriminación de formas visuales de Benton. Otro aspecto curioso es que la retención estriatal de amiloide se asociaba a una
menor afectación motora, con menor puntuación de la escala UPDRS-III, pero sólo en los pacientes con DLB y PDD,
pero no en los PD.
Las diferencias encontradas entre los grupos LDB y PDD según los autores, no eran debidas a diferencias en el grado de
demencia, ya que en este aspecto eran comparables. Una posibilidad que explique la menor carga en los PDD la atribuyen a que el amiloide en estos casos se debería a una mayor
prevalencia de placas seniles de tipo difuso respecto a las
neuríticas A la luz de estos resultados los autores concluyen
que la β-amiloide podría contribuir selectivamente en la afectación cognitiva de DLB y al inicio precoz de la demencia
respecto al trastorno motor.
En el artículo se encuentra a faltar un análisis de regresión
que pudiera diferenciar entre PDD, PD y NC, ya que existen
diferencias en cuanto a la positividad de PiB en los sujetos
de los diferentes grupos (todos positivos en PDD; 35% de
los PD; 51% de los NC) y la falta de corregistro anatómico
con resonancia nuclear magnética, para corregir el grado de
captación con el grado de atrofia, que quizás hubiera resultado en diferencias entre el grupo PDD respecto a PD y, sobre
todo, NC.
S19
TRASTORNOS NO MOTORES
Neuropsychological and psychiatric changes after deep brain stimulation
for Parkinson’s disease: a randomised, multicentre study
[Cambios neuropsicológicos y psiquiátricos tras estimulación cerebral profunda en la enfermedad
de Parkinson: un estudio aleatorizado y multicéntrico]
K. Witt, C. Daniels, J. Reiff, P. Krack, J. Volkmann, M.O. Pinsker, M. Krause, V. Tronnier, M. Kloss,
A. Schnitzler, L. Wojtecki
Lancet Neurol 2008; 7: 605-14
Berta Pascual
Servicio de Neurología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
Introducción y objetivo
Estudio prospectivo y controlado multicéntrico realizado en
siete hospitales de Alemania, cuyo objetivo fue examinar en
pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) los cambios
cognitivos, psiquiátricos y de calidad de vida tras la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico (ECP-NST).
Se trata de un estudio de seis meses que comparó dos grandes grupos de pacientes operados y de pacientes con el mejor tratamiento médico (MTM) posible para su EP.
Metodología
Se estudiaron 156 pacientes con EP avanzada y menores de
75 años, de los cuales 78 se asignaron de modo aleatorio a
ECP-NST (60 con evaluación completa neuropsicológica y
psiquiátrica), y 78 al MTM (63 con evaluación completa
neuropsicológica y psiquiátrica).
Las evaluaciones (basales y a los seis meses, on-medicación/
on-estimulación) fueron:
– Función cognitiva global: Mattis Dementia Rating Scale
(MDRS).
– Aspectos cognitivos: prueba de Rey-RAVLT (memoria
verbal), digit span, test de retención visual de Benton,
test de Stroop con y sin interferencia, fluencia verbal semántica y fonética (funciones ejecutivas).
– Aspectos psiquiátricos: breve escala psiquiátrica (BPRS),
inventario de depresión de Beck (BDI) y escala de Montgomery-Asberg (depresión), inventario de ansiedad de
Beck (ansiedad), escala de placer de Snaith-Hamilton
(tono hedónico), escala de Bech-Rafaelsen (manía), ítem
de apatía de la UPDRS I (apatía).
– Calidad de vida: escalas PDQ-39 y SF-36.
Se analizaron los cambios en las puntuaciones de los diferentes test entre la evaluación basal y la evaluación a los seis
meses.
S20
Resultados
– Función cognitiva global: ausencia de diferencias entre
los dos grupos de pacientes (ECP-NST frente a MTM)
en el cambio basal-seis meses en la MDRS (–1,8 frente a
–0,7; p = 0,25).
– Resto de aspectos cognitivos: cambios negativos en el
grupo ECP-NST en la subescala de iniciación/perseveración de la MDRS a expensas del ítem de fluencia verbal
(–1,6 frente a –0,4; p = 0,02) y en las fluencias verbales
semántica (–5,6 frente a –1,1; p = 0,03) y fonética (–3,3
frente a –0,2; p = 0,02). También hay mayor empeoramiento en el grupo ECP-NST en la denominación de colores en el Stroop simple y en el tiempo de lectura del
Stroop con interferencia. No se observan diferencias significativas entre grupos en los cambios de los test de
RAVLT, digit span y test de retención visual de Benton.
– Aspectos psiquiátricos: la ansiedad se redujo significativamente en el grupo ECP-NST respecto al grupo MTM
(9 frente a 0,6; p < 0,0001). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en el resto de escalas psiquiátricas, aunque en el grupo ECP-DBS se observó una
leve mejoría de la depresión a los seis meses.
– Calidad de vida: significativa mejoría en el grupo ECPNST frente al MTM en los cambios de las escalas PDQ39 (9,89 frente a –0,27; p < 0,0001) y SF-36 en sus aspectos de bienestar físico (14,1 frente a –2,5; p < 0,0001)
y psicológico (8,6 frente a –1,1; p = 0,021).
Conclusión
La ECP-NST es segura en pacientes seleccionados y, al menos durante seis meses, en los aspectos cognitivos y psiquiátricos. La ECP-NST no modificó en conjunto la cognición ni
la afectividad, aunque tras la cirugía hubo un empeoramiento selectivo en las funciones cognitivas frontales y una mejoría de la ansiedad.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
AVANCES FARMACOLÓGICOS
The placebo treatments in neurosciences: new insights from clinical
and neuroimaging studies
[Tratamientos con placebo en neurociencias: nuevos descubrimientos a partir de estudios clínicos
y de neuroimagen]
N.J. Diederich, C.G. Goetz
Neurology 2008; 71: 677-84
Inés Legarda
Servicio de Neurología. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca.
Introducción
El tratamiento con placebo es un método clásicamente utilizado en los ensayos clínicos. La mejoría asociada al placebo
se ha demostrado hasta en un 50% en los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP), dolor y depresión. En este trabajo se revisa el efecto placebo en estas entidades y su sustrato neuroquímico. Se propone que la mejoría observada se
basa en la implicación de los mecanismos de recompensa y la
regulación cortical originada por los procesos cognitivos y
emocionales de estas enfermedades.
Enfermedad de Parkinson
Los estudios clínicos realizados en EP con distintos fármacos demuestran una mejoría con placebo de hasta un 42%
tanto en parkinsonismo como en discinesias. Se observa con
mayor frecuencia en enfermedad avanzada y con procedimientos invasivos (p. ej., cirugía). La mejoría clínica se correlaciona con activación dopaminérgica estriatal documentada con tomografía por emisión de positrones (PET) y con
disminución en el patrón de descarga neuronal del núcleo
subtalámico documentada en registros quirúrgicos. Se hipotetiza que la mejoría obtenida con placebo esté relacionada
con la activación de los mecanismos de recompensa: el proceso de la anticipación del beneficio estaría mediado en el
córtex prefrontal o córtex cingulado anterior y facilitaría la
liberación de dopamina en el estriado ventral, fundamentalmente en el núcleo accumbens, pero para obtener la mejoría
clínica sería necesaria la liberación dopaminérgica en el estriado dorsal. La variabilidad interindividual de la respuesta
y la posibilidad de implicación de vías no dopaminérgicas
son aspectos que requieren mayor investigación.
Dolor
El beneficio del placebo ha sido ampliamente constatado en
distintos síndromes dolorosos, fundamentalmente en la mi-
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
graña. Se relaciona con la conciencia y la agresividad de la
intervención que incrementan la expectativa de la recompensa. En estudios funcionales (resonancia magnética o PET) se
ha demostrado la activación de las mismas áreas implicadas
en la analgesia, principalmente el córtex cingulado anterior,
que a través de la activación de la sustancia gris periacueductal provoca la liberación de opioides endógenos, efecto revertido por la naloxona.
Depresión
Un 50% de los pacientes con depresión mejoran con placebo. En estudios funcionales se ha demostrado la activación
del sistema límbico y del córtex prefrontal. No se han propuesto vías específicas de activación, pero hay datos que
apoyan la implicación de las vías serotoninérgicas.
¿Existe una predisposición para la respuesta
al placebo?
La variabilidad en la respuesta al placebo podría estar en relación con las variaciones individuales en los mecanismos
de recompensa y en la conducta hacia la recompensa, así
como con la heterogeneidad anatómica del núcleo accumbens y sus cambios anatómicos en relación a la edad y la enfermedad.
Implicaciones del efecto placebo en los ensayos clínicos
El beneficio producido por el placebo tanto en el grupo
control como en el grupo activo puede falsear el resultado
del tratamiento activo. Por otra parte, la implicación de los
mecanismos de anticipación de la recompensa obligan a reconsiderar el diseño doble ciego, a tener en cuenta el factor
del grado de incertidumbre que influye directamente en la
expectativa y a proponer nuevos diseños para futuros estudios: introducción de un tercer brazo de no intervención,
controles históricos, diseños abiertos, grupo placebo reducido, etc.
S21
AVANCES FARMACOLÓGICOS
A 12-week, placebo-controlled study (6002-US-006) of istradefylline
in Parkinson disease
[Estudio controlado con placebo de doce semanas de istradefilina en la enfermedad de Parkinson]
M. Stacy, D. Silver, T. Mendis, J. Sutton, A. Mori, P. Chaikin, N.M. Sussman
Neurology 2008; 70: 2233-40
Miguel A. Moya Molina
Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.
Introducción
El tratamiento farmacológico oral con acción dopaminérgica
utilizado en la enfermedad de Parkinson (EP), conlleva una
serie de complicaciones que se van poniendo de manifiesto a
medida que avanza la enfermedad. Unas de las más relevantes son las fluctuaciones motoras, en las que se alternan periodos on con periodos off, incapacitantes para el paciente.
Uno de los objetivos de los nuevos fármacos es, precisamente, disminuir la duración del tiempo off.
Por otro lado, se sabe que en la etiopatogenia de la EP juega
un papel importante el desequilibrio entre la actividad de las
vías nigroestriatales (estriado-sustancia negra pars reticulata y globo pálido interno) y estriatopalidales (estriado-globo
pálido externo), mediadas por GABA, con una excesiva activación de las vías estriatopalidales. Recientes investigaciones han puesto de manifiesto la importancia fisiopatológica
de los receptores A2A de la adenosina, que se expresan en las
neuronas espinosas de las vías estriatopalidales. En el estado
parkinsoniano existe un aumento de la activación de estos
receptores, aumentando la actividad de la vía estriatopalidal
tanto por activación estriatal como palidal. El bloqueo de los
receptores A2A de la adenosina en el estriado y el pálido externo provoca un aumento de la inhibición estriatal mediada
por GABA sobre las neuronas de mediano tamaño de la vía
indirecta y un descenso en la liberación de este neurotransmisor desde las terminaciones estriatopalidales en el globo
pálido externo. Esto tiene como consecuencia una disminución de la excesiva activación de las vías estriatopalidales,
con la consiguiente mejora de los síntomas motores de la EP.
La istradefilina es un nuevo antagonista selectivo de los receptores A2A de la adenosina que ha demostrado eficacia en
modelos animales con EP, produciendo mejoría de los síntomas panrkinsonianos y aumento del tiempo on, sin provocar
discinesias relevantes.
Pacientes y métodos
Para comprobar la eficacia de la istradefilina en pacientes
con EP, se diseñó este estudio en el que durante 12 semanas
S22
se siguió a 395 pacientes con EP, en tratamiento previo con
levodopa (y otros fármacos dopaminérgicos) y que pasaban
un mínimo de dos horas al día en off. Los enfermos se asignaron a tres grupos diferentes. Un grupo (163 pacientes) recibió tratamiento coadyuvante con 20 mg/día de istradefilina, otro (155 pacientes) recibió 60 mg/día y al tercero (77
pacientes) se le administró un placebo. La eficacia del nuevo
fármaco se midió por el porcentaje de reducción de tiempo
diario en off. Como medidas secundarias se analizaron el porcentaje de aumento de tiempo en on, sin discinesias invalidantes, y los cambios en la Unified Parkinson’s Disease Rating
Scale (UPDRS) y en la Clinical Global Impression (CGI).
Resultados
La reducción en el porcentaje de tiempo diario en off fue del
7,83% (1,24 h) en el grupo de pacientes que tomaron 20 mg/
día de istradefilina, del 7,96% (1,37 h) en el grupo que tomó
60 mg/día, y del 3,47% (0,6 h) en el grupo placebo. Esto supone una mejoría estadísticamente significativa de los grupos
tratados con istradefilina frente al grupo placebo del 4,35%
(0,64 h) de reducción de tiempo diario en off en el grupo que
tomó 20 mg/día y del 4,49% (0,77 h) en el que tomó 60 mg/
día. La reducción del tiempo off no se asoció a un incremento
significativo de las discinesias molestas durante el tiempo on.
La mejoría se comenzó apreciar en la segunda semana y se
mantuvo hasta el final del estudio. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las puntuaciones de la UPDRS
y de la CGI entre los grupos estudiados. La istradefilina fue
bien tolerada, observándose algunos efectos secundarios como discinesias, náuseas, mareo y alucinaciones.
Conclusión
El resultado de este estudio pone de manifiesto que la istradefilina, administrada una vez al día, reduce de forma significativa el porcentaje de tiempo diario en off sin incremento
de discinesias molestas durante el tiempo on, en pacientes
con EP que previamente tomaban levodopa. Esto hace que
pueda ser utilizado en esta enfermedad con el objetivo de aliviar las complicaciones motoras.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
AVANCES FARMACOLÓGICOS
Comparison of desipramine and citalopram treatments for depression
in Parkinson’s disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study
[Comparación del tratamiento con desipramina y citalopram en la depresión asociada
a la enfermedad de Parkinson: estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo]
D. Devos, K. Dujardin, I. Poirot, C. Moreau, O. Cottencin, P. Thomas, A. Destée, R. Bordet, L. Defebvre
Mov Disord 2008; 23: 850-7
Manuel Fernández
Servicio de Neurología. Hospital de Cruces. Baracaldo, Vizcaya.
Introducción y objetivos
A pesar de la alta prevalencia de depresión en la enfermedad
de Parkinson (EP), son muy pocos los ensayos clínicos controlados que estudian la respuesta a los tratamientos farmacológicos. Todos son a largo plazo y adolecen de distintos
sesgos metodológicos.
Este estudio pretende demostrar la eficacia de la medicación
antidepresiva a corto plazo en pacientes parkinsonianos con
depresión mayor y valorar si hay alguna diferencia en la eficacia y tolerabilidad entre los antidepresivos tricíclicos y los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS). La respuesta a corto plazo podría predecir la evolución ulterior y sería de gran relevancia terapéutica para el
paciente.
Pacientes y métodos
Participaron 48 pacientes con criterios de EP de más de 2
años de evolución y en tratamiento dopaminérgico optimizado. Además, debían cumplir criterios de depresión mayor
según el DSM-IV (Manual diagnóstico y estadístico de los
trastornos mentales, 4 ed.) y tener una puntuación mayor
de 20 en la escala de depresión de Montgomery-Asberg
(MADRS). Se excluyeron a los pacientes con enfermedad
grave concomitante, demencia, alteración psicótica o ideación suicida.
El estudio, aleatorizado y doble ciego, consistía en tres brazos en paralelo: desipramina (75 mg), citalopram (20 mg) y
placebo. Se evaluaron a nivel basal (día 0) y a corto plazo
(día 14 y día 30) las puntuaciones en las escalas de depresión
(MADRS) y ansiedad (Hamilton). La variable primaria era
el cambio en la puntuación en la escala de depresión. Otras
variables estudiadas fueron la tasa de remisión y la buena
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
respuesta a corto plazo. Los grupos analizados eran comparables en los datos demográficos y clínicos.
Resultados
La variación en la escala de depresión demostró una mejoría
estadísticamente significativa con la desipramina en el día
14 y con la desipramina y el citalopram en el día 30 frente al
grupo placebo, siendo las respuesta más llamativa con la
desipramina, cuya tasa de remisión en el día 30 fue del 73%
frente al 53% con citalopram y el 21% con el placebo; lo
mismo se observa con la tasa de buena respuesta a corto plazo, que fue respectivamente del 73%, 62% y 28%. Un análisis factorial de los ítems de la escala demostró que la superioridad de la desipramina se explicaba por una respuesta
más precoz y llamativa sobre los síntomas de apatía, anhedonía y dificultades de concentración. También hubo mejoría
significativa a los 30 días en la escala de Hamilton en los dos
grupos con tratamiento activo. Los efectos adversos fueron
leves (salvo en tres pacientes) y dos veces más frecuentes en
el grupo de la desipramina respecto a los otros dos grupos.
Una evaluación neuropsicológica y motora (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale III y IV) no demostró cambios
significativos durante el seguimiento.
Conclusión
Este estudio demuestra un efecto antidepresivo significativo
tras un mes de tratamiento en pacientes parkinsonianos con
depresión mayor, siendo el citalopram (ISRS) algo menos
eficaz pero mejor tolerado que la desipramina (tricíclico).
Las limitaciones del estudio serían el escaso número de pacientes y su corta duración. Sería aconsejable realizar estudios posteriores con mayor número de pacientes y con un
periodo de seguimiento mayor.
S23
AVANCES FARMACOLÓGICOS
Sodium oxybate for excessive daytime sleepiness in Parkinson disease.
An open-label polysomnographic study
[Oxibato sódico para la somnolencia diurna excesiva en la enfermedad de Parkinson.
Estudio polisomnográfico abierto]
W.G. Ondo, T. Perkins, T. Swick, K.L. Hull Jr., J.E. Jiménez, T.S. Garris, D. Pardi
Arch Neurol 2008; 65: 1337-40
Juan Juni
Servicio de Neurología. Hospital General Universitario de Valencia. Valencia.
Introducción
La enfermedad de Parkinson (EP) se asocia a somnolencia
diurna excesiva (SDE) –relacionada con la evolución de la
enfermedad, la edad y los fármacos dopaminérgicos–, fragmentación del sueño nocturno, trastorno de conducta del sueño REM (rapid-eye movements), movimientos periódicos de
extremidades, síndrome de piernas inquietas, apnea del sueño
y reducción del sueño de ondas lentas en la polisomnografía
(PSG). Los estudios no han confirmado una correlación entre la disfunción del sueño nocturno y la SDE en la EP.
Sólo el modafinilo ha demostró algún beneficio, modesto, en
la SDE de pacientes con EP. El oxibato sódico, aprobado para el tratamiento de la cataplejía y de la SDE en pacientes
con narcolepsia, es un metabolito del ácido γ-aminobutírico
(GABA) con una vida media muy corta y un efecto clínico
breve (2,5-4 h). El potencial de abuso, especialmente junto
con alcohol, obliga a su uso restringido.
Pacientes y métodos
Este estudio multicéntrico, abierto y con PSG evaluó el uso
de oxibato sódico para la SDE en sujetos con EP. Se incluyeron pacientes con Mini-Mental State Examination > 24, puntuación en la escala de somnolencia de Epworth (ESS) > 10
y que referían un sueño insatisfactorio.
Se incluyeron 30 pacientes (estadio de Hohen y Yahr: 2-3);
se les efectuó una PSG basal y se les puntuó la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), la Fatigue Severity
Scale (FSS), el Pittsburgh Sleep Quality Inventory (PSQI),
la Short Form Health Survey (SFHS) y la ESS. El oxibato sódico se inició con 4,5 g/noche, repartidos en dos dosis iguales
S24
–al acostarse y 4 h más tarde–. En ausencia de efectos adversos se incrementó la dosis a 6, 7,5 y 9 g (dosis máxima). La
última visita clínica (día 56) incluía una PSG y la repetición
de las pruebas de la visita inicial.
La variable primaria de eficacia fue la ESS; las variables secundarias fueron la FSS (síntomas diurnos), la PSG y la PSQI
(síntomas nocturnos). Las dosis finales fueron: 3 g (n = 2),
4,5 g (n = 1), 6 g (n = 6), 7,5 g (n = 4) y 9 g (n = 17).
Resultados
Los resultados del estudio mostraron una mejoría significativa de la ESS (descenso de 15,6 a 9), del PSQI (de 10,9 a 6,6)
y de la FSS (de 42,9 a 36,3); no hubo cambios significativos
en la SFHS. La PSG objetivó un aumento del tiempo de sueño de ondas lentas, reducción del tiempo de sueño REM y
aumento leve de las apneas totales. El aumento de tiempo de
ondas lentas del sueño no se correlacionó con la reducción
de la puntuación en la ESS (r = 0,10; p = 0,09). La parte motora de la EP no sufrió cambios.
Los acontecimientos adversos relacionados con el fármaco
fueron mareos, nicturia, enuresis, náuseas, somnolencia diurna, reducción de la alerta y temblor de rebote matinal. El
73% no refirió efectos adversos.
Conclusiones
El oxibato sódico fue bien tolerado y mejoró la calidad subjetiva del sueño nocturno, los problemas de sueño diurno y
la fatiga diurna. Dada la sólida eficacia y buena tolerabilidad
del fármaco y la falta de tratamiento efectivo para la SDE en
la EP, los autores creen justificados ensayos controlados
usando medidas objetivas de la somnolencia diurna.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
AVANCES FARMACOLÓGICOS
Efficacy of long-term continuous subcutaneous apomorphine infusion in advanced
Parkinson’s disease with motor fluctuations: a multicenter study
[Eficacia a largo plazo de la infusión continua subcutánea de apomorfina en la enfermedad
de Parkinson avanzada con fluctuaciones motoras: un estudio multicéntrico]
P.J. García-Ruiz, A. Sesar-Ignacio, B. Ares-Pensado, A. Castro-García, M. Alonso-French,
M. Álvarez-López, J. Arbelo-González, J. Baigés-Octavio, J.A. Burguera-Hernández, M. Calopa-Garriga,
D. Campos-Blanco, B. Castaño-García, M. Carballo-Cordero, J. Chacón-Peña, A. Espino-Ibáñez,
A. Gorospe-Onisalde, S. Giménez-Roldán, P. Granés-Ibáñez, J. Hernández-Vara, R. Ibáñez-Alonso,
F.J. Jiménez-Jiménez, J. Krupinski, J. Kulisevsky-Bojarsky, I. Legarda-Ramírez, E. Lezcano-García,
J.C. Martínez-Castrillo, D. Mateo-González, F. Miquel-Rodríguez, P. Mir, E. Muñoz-Fargas,
J. Obeso-Inchausti, J. Olivares-Romero, J. Olivé-Plana, P. Otermin-Vallejo, B. Pascual-Sedano,
V. Pérez de Colosía-Rama, I. Pérez-López Fraile, A. Planas-Comes, V. Puente-Periz, M.C. Rodríguez-Oroz,
D. Sevillano-García, P. Solís-Pérez, J. Suárez-Muñoz, J. Vaamonde-Gamo, C. Valero-Merino,
F. Valldeoriola-Serra, J.M. Velázquez-Pérez, R. Yáñez-Baña, I. Zamarbide-Capdepon
Mov Disord 2008; 23: 1130-6
Pedro J. García Ruiz-Espiga
Unidad de Movimientos Anormales. Servicio de Neurología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
Introducción
La apomorfina es, en la actualidad, un fármaco de amplio
uso en la enfermedad de Parkinson (EP) con complicaciones
motoras. La apomorfina ha mostrado su eficacia en estudios
controlados, especialmente con inyección intermitente.
Existe menos experiencia con la apomorfina en infusión porque aunque su uso data de hace más de 15 años, no están disponibles grandes series de pacientes.
Pacientes y métodos
Este estudio multicéntrico revisa la experiencia con apomorfina en infusión de 82 pacientes reclutados en 35 centros.
Los pacientes fueron estudiados en situación basal y tras el
uso crónico de apomorfina en infusión (media de seguimiento: 19 meses). Como era de esperar, los episodios off disminuyeron en duración (6 h en situación basal frente a poco
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
más de 1 h con el tratamiento), aunque no se redujo de forma
extraordinaria la medicación previa. Tampoco se consiguió
una mejoría notable en las discinesias.
Resultados y conclusiones
Los autores revisan las grandes series, y en total se han estudiado más de 400 pacientes. Se confirma el efecto positivo en
el manejo de fluctuaciones motoras. También se revisan los
efectos secundarios, que son frecuentes, aunque tolerables en
la mayoría de pacientes. Estos efectos incluyen las reacciones
dérmicas (nódulos subcutáneos), hipotensión ortostática y
alucinaciones. En cualquier caso, la apomorfina en infusión
es una técnica totalmente reversible, sin las limitaciones de
inclusión (deterioro cognitivo) propias de otras técnicas agresivas. Constituye una opción terapéutica a considerar en pacientes con EP avanzada con independencia de la edad.
S25
AVANCES FARMACOLÓGICOS
Tesofensine (NS 2330), a monoamine reuptake inhibitor, in patient with advanced
Parkinson disease and motor fluctuations. The ADVANS Study
[Tesofensina (NS 2330), un inhibidor de la recaptación de monoamina, en pacientes con enfermedad
de Parkinson y fluctuaciones motoras. Estudio ADVANS]
O. Rascol, W. Poewe, A. Lees, M. Aristin, L. Salin, N. Juhel, L. Waldhauser, T. Schindler
Arch Neurol 2008; 65: 577-83
Jesús Norelis Lorenzo Brito
Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife.
Introducción y objetivo
En modelos animales lesionados con MPTP, inhibidores no
específicos de la recaptación de monoaminas (brasofensina)
revertían la sintomatología parkinsoniana sin inducir la aparición de discinesias. La tesofensina (NS 2330) es un inhibidor de la recaptación presináptica de serotonina, dopamina y
norepinefrina e indirectamente estimula el sistema colinérgico en el córtex prefrontal y en el hipocampo.
En un estudio previo se ha evaluado su eficacia y seguridad
comparada con placebo en la enfermedad de Parkinson (EP)
inicial, sin objetivarse beneficio. El objetivo del estudio ADVANS era evaluar la eficacia y seguridad de la tesofensina
frente a placebo en pacientes con EP avanzada.
Pacientes y métodos
Es un estudio multicéntrico, fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de asignación paralela, de 14 semanas de duración. Se asignaron 254 pacientes de forma
aleatoria a tratamiento con tesofensina (dosis de 0,125, 0,25,
0,5 ó 1 mg) o placebo en una única toma diaria.
Las medidas de eficacia principales a valorar eran el cambio
en la puntuación total de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), subescala II + III, desde situación basal
a la semana 14 y cambios en el porcentaje off (basado en diarios del paciente).
Las medidas secundarias de eficacia fueron: cambios en el
porcentaje de tiempo on con/sin discinesias incapacitantes,
porcentaje de pacientes con reducción de al menos 20% en
la puntuación de la escala UPDRS (II + III) y porcentaje
de pacientes con reducción de hasta el 20% de tiempo off
diurno.
Las medidas secundarias de seguridad fueron: incidencia y
gravedad de efectos adversos, proporción de pacientes que
S26
se retiraron del estudio por efectos adversos, y cambios en
constantes vitales.
Resultados
De 254 pacientes incluidos en el estudio, 184 completaron
el estudio (72,4%). El motivo más frecuente de abandono
fue la aparición de efectos adversos (21,4% en pacientes
tratados con tesofensina y 18,36% en el grupo placebo).
Respecto al cambio en la escala UPDRS (II + III), sólo se
produjo significación estadística en el grupo de 0,5 mg (p =
0,005), y respecto al cambio en la cuantificación del tiempo
off, sólo en el grupo de 0,25 mg (–7,1%, –68 min; p = 0,02).
En cuanto a las medidas de seguridad, el 81,5% de los tratados con tesofensina presentaron efectos adversos frente al
73,5% del grupo placebo, la mayoría leves en ambos grupos.
Los efectos adversos más frecuentes fueron neurológicos
(cefalea, discinesias), gastrointestinales (náuseas, estreñimiento) y psiquiátricos (alucinaciones, insomnio). El efecto
adverso más frecuente en los pacientes tratados con tesofensina fueron las discinesias.
Resultados no esperados: mejoría modesta sólo en medidas
de eficacia, ausencia de relación dosis-respuesta y aumento
de discinesias.
Mayor incidencia de efectos adversos en todos los grupos
tratados frente a grupo placebo, aunque las dosis ‘efectivas’
en este estudio presentaron un perfil de seguridad aceptable.
Conclusión
El estudio ADVANS muestra algunos indicios, aunque modestos, de eficacia antiparkinsoniana en el tratamiento de la
EP avanzada, pero sin poder establecer una relación dosisrespuesta. Las dosis efectivas presentan un perfil de seguridad aceptable. Queda aún por clarificar el beneficio-riesgo
del uso del NS 2330 en el tratamiento de la EP.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
AVANCES FARMACOLÓGICOS
Evidence-based efficacy comparison of tolcapone and entacapone as adjunctive
therapy in Parkinson’s disease
[Comparación de eficacia basada en la evidencia de tolcapona y entacapona como tratamiento
coadyuvante en la enfermedad de Parkinson]
A.J. Lees
CNS Neurosci Ther 2008; 14: 83-93
Ossama Morsi
Unidad de Trastornos del Movimiento. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Introducción y objetivo
No se dispone de estudios comparativos directos entre tolcapona (TC) y entacapona (EC). El objetivo de este trabajo es
comparar el perfil de eficacia de ambos fármacos como tratamiento coadyuvante en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) con fluctuaciones motoras, usando resultados de un
metanálisis Cochrane de 2004 de ensayos aleatorizados, doble ciego, controlado con placebo, además de datos de dos estudios de cambio de fármaco: una serie prospectiva de Switch
de TC a EC de 2001 y el estudio Switch EC a TC de 2007.
Desarrollo
Los estudios incluidos en el metanálisis Cochrane fueron en
total 14: ocho de EC y seis de TC. Para la EC, los ocho estudios analizados incluían 1.560 pacientes y duraban de 8 a 52
semanas. Para la TC, los seis estudios incluidos sumaban
1.006 pacientes y la duración era de 6 a 24 semanas. Los resultados de cada estudio fueron valorados con una serie de
parámetros de calidad y se asignó un peso adecuado a cada
uno de ellos. Los resultados finales del análisis fueron:
– El aumento de tiempo en on utilizando EC frente a placebo fue de 1,02 h (IC 95% = 0,62-1,39), mientras que con
TC frente a placebo fue de 1,86 h (IC 95% = 1,29-2,42).
– La reducción del off utilizando EC frente a placebo fue de
0,68 h (IC 95% = 0,22-1,13); en cambio, con TC frente a
placebo fue de 1,6 h (IC 95% = 1,10-2,10). Los cambios
en on y off no fueron exactamente en espejo, por distintas
metodologías y posibles imperfecciones de registro.
Los ratios de retirada por cualquier causa fueron:
– Con EC, el rango de retirada fue del 9,4-42,6% y globalmente los pacientes tratados con EC tenían el 40% más
de posibilidades de retirada que los tratados con placebo.
– Los pacientes tratados con TC 100 mg t.i.d. tuvieron una
retirada del 2,89% frente al 8,33% con placebo. En los
tratados con TC 200 mg t.i.d., la retirada fue del 12,5%
frente al 6,06% con placebo. Globalmente, los pacientes
tratados con TC tenían menos posibilidades de retirada
que con placebo (valor limitado por el menor numero de
pacientes incluidos en este análisis).
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
– Las retiradas por efectos adversos descritos con EC frente
a placebo fueron estadísticamente más significativos (p =
0,02). En cambio los encontrados con TC frente a placebo
no lo fueron (p = 0,2). Estos datos sugieren que los efectos adversos con TC no fueron muy molestos o que el beneficio con TC sobrepasó la molestia de dichos efectos.
– Los parámetros de funciones hepáticas tuvieron un mínimo impacto de retirada tanto en pacientes con EC como
con TC. Una elevación de las enzimas hepáticas clínicamente significativa (≥ 3 veces el límite superior de la
normalidad) se halló en tres pacientes tratados en EC; en
dos no se consideró relacionado con el fármaco y uno fue
transitorio. Esto también se describió en ocho pacientes
con TC: cuatro tratados con 100 mg t.i.d. y cuatro con
200 mg t.i.d. De todos, sólo dos interrumpieron su continuidad en el estudio. Estos hallazgos son congruentes
con los datos de seguridad de un ensayo europeo con TC
100 mg t.i.d en pacientes con EP en estadios iniciales
(n = 677), discontinuado en 1998, en los cuales esta alteración hepática se halló en el 1,8% de pacientes tratados
con TC frente al 1,2% con placebo.
El primero de los estudios Switch de 2001 fue prospectivo,
no controlado, de 40 pacientes que se cambiaron de TC (después de tres a siete meses de tratamiento) a EC cuando éste
fue retirado del mercado europeo. Se encontró un aumento
del on de casi el doble con TC (15%) que con EC (8%) y una
reducción paralela del off: 16% con TC y 7% con EC.
El estudio designado como Entacapone to Tolcapone Switch
Study Investigators de 2007 se realizó sobre 150 pacientes
con respuesta pobre a EC (> 3 h off/día). Fueron aleatorizados a dos grupos: 200 mg de EC con cada toma de levodopa
y 100 mg t.i.d. de TC, durante tres semanas (n = 75 para ambos). Aunque el objetivo primario (aumento del on de 1 h o
más) fue similar (43% EC frente a 53% TC), otras variables
resaltaron diferencias significativas: el incremento medio del
on con TC fue de 1,63, frente a 0,77 h con EC. Además, los
pacientes con incremento del on de 3 h o más fue 29% con
TC frente al 12% con EC.
S27
AVANCES FARMACOLÓGICOS
Perfil de seguridad de la TC
Durante el año inicial de su lanzamiento en Europa ocurrieron cuatro casos de daño hepatocelular grave, con tres muertes. Esto llevó a su retirada del mercado europeo en 1998 y a
unos cambios más estrictos en el prospecto del fármaco en
Estados Unidos (aviso de caja negra, consentimiento informado y monitorización hepática estricta). Tras una revisión
exhaustiva de los datos de seguridad de los ensayos con TC
(con más de 4.000 pacientes) y junto con datos procedentes
de informes poscomercialización y programas de monitorización de enzimas hepáticas, se puede decir que la hepatotoxicidad grave con TC fue rara. Un aumento de enzimas hepáticas superior a tres veces el límite alto de la normalidad
ocurrió en el 1% de los pacientes tratados con 100 mg t.i.d.
(se retiró en 0,3%) y el 3% de los tratados con 200 mg t.i.d.
S28
(se retiró en 0,7%). En una exposición de 60.000 años/paciente en Estados Unidos de 1999 a 2004, bajo el protocolo
de la Food and Drug Administration (FDA) de monitorización de enzimas hepáticas, no se registró ningún caso de
muerte relacionada con el fármaco y sólo un caso de daño
hepático grave. Estos datos llevaron a una revisión de las recomendaciones de monitorización hepática de la FDA, aplicadas desde febrero de 2006.
Conclusión
Todo lo expuesto conlleva una evidencia de un mayor perfil
de eficacia de la TC, comparado con la EC, para controlar
las fluctuaciones motoras en pacientes con EP. Los pacientes
fluctuantes que no mejoran o que ya no obtienen beneficio
del uso concomitante de EC merecen un ensayo con TC, con
la monitorización hepática recomendada.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
AVANCES FARMACOLÓGICOS
Fourteen-year final report of the randomized PDRG-UK trial comparing three
initial treatments in PD
[Datos finales tras catorce años de seguimiento del estudio aleatorizado PDRG-UK,
de comparación de tres tratamientos iniciales en la enfermedad de Parkinson]
R. Katzenschlager, J. Jefe, A. Schrag, Y. Ben-Shlomo, A. Evans, AJ. Lees, Parkinson’s Disease
Research Group of the United Kingdom
Neurology 2008; 71: 474-80.
M. José Catalán
Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
Introducción
Varios estudios han evaluado el dilema de si los pacientes
con enfermedad de Parkinson (EP) deben iniciar el tratamiento sintomático con levodopa o con un agonista dopaminérgico. Tras cinco años de seguimiento, los pacientes
con un agonista dopaminérgico como tratamiento de inicio
presentaban menos complicaciones motoras, pero peor situación motora.
Este articulo aporta los datos de seguimiento del estudio llevado a cabo por el Parkinson’s Disease Research Group of
the United Kingdom (PDRG-UK) tras una media de seguimiento de 14 años. El estudio fue multicéntrico, abierto,
prospectivo y aleatorizado, con asignación a uno de tres grupos de diferentes tratamientos de inicio: levodopa, levodopa
+ selegilina, y bromocriptina.
Los resultados al cuarto año de seguimiento mostraron que el
grupo asignado a bromocriptina presentaba puntuaciones de
incapacidad significativamente peores, pero menos frecuencia de complicaciones motoras. Un análisis intermedio mostró mortalidad superior en el grupo de levodopa + selegilina,
motivo por el cual este brazo se discontinuo.
Tras 10 años, la mortalidad en los grupos restantes fue comparable; las complicaciones motoras, menos frecuentes en el
grupo asignado a bromocriptina, y las puntuaciones motoras
permanecieron ligeramente mejores en el brazo asignado a
levodopa.
Pacientes y métodos
Pacientes con EP, de cualquier edad, que requerían medicación dopaminérgica, sin demencia. Se reclutaron 782 pacientes entre 1985 y 1990, que fueron aleatorizados a uno de los
tres grupos de tratamiento. Variable de eficacia primaria: mor-
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
talidad e incapacidad motora. Variables de eficacia secundarias: fluctuaciones y discinesias. Evaluaciones cada tres semanas los primeros tres meses y cada 3-4 meses posteriormente. En la evaluación final se exploró la calida de vida
(Short Form Item 36, SF-36) y la función cognitiva (MiniMental State Examination, MMSE).
Resultados
Características clínicas de los pacientes, similares en cada
grupo. Seguimiento al final del estudio de 166 pacientes
(21% de la cifra original). Sólo 11 pacientes permanecían con
bromocriptina al final del estudio, ninguno como fármaco
único. No hubo diferencias significativas en la dosis de cada
fármaco (levodopa, selegilina, bromocriptina) entre los grupos. Solo las puntuaciones de Webster fueron ligeramente
mejores en el grupo aleatorizado a levodopa (p > 0,05), en especial las puntuaciones sobre la función física, sin relación
con ningún otro factor (edad, duración de la enfermedad, discinesias, fluctuaciones o MMSE). La prevalencia de complicaciones motoras fue similar: mejor función cognitiva y menos demencia en el grupo de levodopa, sin significación estadística. Las puntuaciones del SF-36 fueron mejores para el
grupo en tratamiento sólo con levodopa.
Conclusiones
Los resultados demuestran que, según avanza la enfermedad
y la mayoría de los pacientes requieren polifarmacia para el
control sintomático, la elección inicial de tratamiento tiene
escaso impacto sobre las complicaciones motoras. La levodopa es el tratamiento más eficaz; su aparente mayor riesgo
de complicaciones motoras se reduce con el tiempo, y debe
considerarse como opción de tratamiento precoz en todos los
pacientes.
S29
AVANCES FARMACOLÓGICOS
Agonist or levodopa for Parkinson disease? Ultimately, it doesn’t matter;
neither is good enough
[¿Agonistas o levodopa para tratar la enfermedad de Parkinson? Da igual; ninguno
es suficientemente bueno]
W.J. Weiner, S.G. Reich
Neurology 2008; 71: 474-80
Francesc Valldeoriola
Unidad de Trastornos del Movimiento. Hospital Clínic de Barcelona. Barcelona.
Introducción
En este editorial se comenta un artículo publicado en la revista Neurology. Se parte del hecho asumido de que la terapia inicial con agonistas dopaminérgicos se asocia a un riesgo menor de discinesias y fluctuaciones motoras en los primeros cinco años de tratamiento. Sin embargo, también se
ha demostrado que esta ventaja a corto plazo se ve compensada por una menor efectividad de los agonistas que la que
ofrece la levodopa y por una mayor incidencia de efectos adversos.
Desarrollo
De hecho, la Academia Americana de Neurología defiende
en la actualidad que la terapia inicial en la enfermedad de
Parkinson (EP) debe ser individualizada y que cualquiera de
ambos tratamientos es aceptable. A pesar de estos datos existentes en la literatura, y hoy en día ampliamente aceptados,
existe una cierta ‘levodopafobia’ entre muchos pacientes
parkinsonianos, así como la creencia ente muchos de ellos
de que la levodopa deja de ser efectiva al cabo de unos años
de tratamiento. En el editorial de Neurology, su autor, el reconocido especialista en trastornos del movimiento William
Weiner, se plantea si están justificadas estas creencias. Para
responder a esta pregunta se basa fundamentalmente en el
artículo publicado en esa revista realizado por el Parkinson’s
Disease Research Group of the United Kingdom. Este estudio se inició en el apogeo de la controversia acerca de si la
iniciación de la terapia en la EP debe comenzar con levodopa o con un agonista dopaminérgico. Hubo gran fervor en
ese momento con respecto a que los agonistas serían más beneficiosos que la levodopa. El mencionado estudio es un ensayo clínico aleatorizado que se inició en 1985 en 93 hospitales británicos. El reclutamiento de pacientes tuvo lugar entre 1985 y 1990. Cabe decir que el trabajo presenta múltiples
problemas metodológicos (realeatorización en pacientes con
selegilina, debido a la asociación de este fármaco con problemas cardiovasculares, o al hecho de sólo un 21% de pacientes con seguimiento final, junto con la evidencia de que
se trata de un estudio abierto y naturalístico, entre otros mu-
S30
chos problemas). Básicamente se trataba de comparar tres
grupos de pacientes que recibieron tratamiento inicial con
bromocriptina, con levodopa + selegilina o con levodopa sola. Muchos pacientes del grupo de bromocriptina tuvieron
que ser realeatorizados. La media de tiempo que permanecieron con bromocriptina en monoterapia los pacientes de este
brazo terapéutico fue de unos dos años. Por desgracia, este
estudio demuestra que no existe a largo plazo ventaja alguna
de iniciar el tratamiento con un agonista; no se encontraron
diferencias en la mortalidad, discinesias, fluctuaciones motoras o demencia en pacientes que comenzaron con un agonista
dopaminérgico o con levodopa. En otro estudio similar, el estudio de Sidney, casi todos los supervivientes tenían discinesias y otros graves problemas clínicos después de 15 años de
enfermedad, como hipotensión sintomática (35%), incontinencia urinaria (41%), caídas (81%), fracturas (23%), y alucinaciones visuales (50%). El 48% de los pacientes que habían sobrevivido a 15 años presentaban demencia. De los 52
supervivientes en el estudio de Sidney, sólo dos estaban viviendo en casa y seguían siendo independientes.
Conclusión
A tenor de estos resultados se concluye que la EP es lentamente progresiva y produce una mortalidad aumentada y una
morbilidad importante, y que estos hechos no se ven influidos por iniciar el tratamiento con agonistas o con levodopa.
No existe tampoco evidencia alguna que sustente que los
nuevos agonistas son distintos a este respecto que la bromocriptina.
El editorialista se plantea de forma un tanto provocativa cómo justificar el ingente número de suplementos, artículos, libros, conferencias de expertos, simposios, etc., que ha habido en los últimos años, y trata de convencernos de que es
mejor iniciar el tratamiento con agonistas.
Se concluye finalmente que debe abandonarse la idea de que
el uso de agonistas desde el inicio tiene efectos modificadores del curso natural de la enfermedad, así como la ‘levodopafobia’ y la idea de mantener a un paciente infratratado sólo con agonistas dopaminérgicos.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
AVANCES FARMACOLÓGICOS
Adenosine A2A receptor antagonist istradefylline (KW-6002) reduces ‘off’ time
in Parkinson’s disease: a double-blind, randomized, multicenter clinical trial
(6002-US-005)
[Istradefilina (KW-6002), un antagonista del receptor de adenosina A2A que reduce el tiempo off
en la enfermedad de Parkinson: estudio multicéntrico, doble ciego y aleatorizado (6002-US-005)]
P.A. LeWitt, M. Guttman, J.W. Tetrud, P.J. Tuite, A. Mori, P. Chaikin, N.M. Sussman,
6002-US-005 Study Group
Ann Neurol 2008; 63: 295-302
Pablo Mir
Unidad de Trastornos del Movimiento. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla.
Introducción
Recientemente se está prestando mayor atención a vías no
dopaminérgicas involucradas en la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson (EP). En estudios en modelos animales
de parkinsonismo se ha observado un beneficio sintomático
con el uso de antagonistas del receptor de la adenosina A2A.
La istradefilina es un antagonista selectivo del receptor de la
adenosina A2A que podría tener un potencial terapéutico en
la EP.
Pacientes y métodos
En este ensayo clínico se estudió el efecto de la istradefilina
(40 mg/día) en pacientes con EP tratados con levodopa que
presentaban fluctuaciones motoras. Fueron aleatorizados de
forma doble ciega 196 pacientes. De éstos, completaron el estudio 114 pacientes tratados con istradefilina y 58 con placebo. El ensayo clínico tuvo una duración de 12 semanas. El
objetivo de eficacia primario fue el cambio en porcentaje con
respecto al tiempo off basal, medido mediante un diario de
fluctuaciones. Objetivos secundarios fueron la evaluación del
tiempo on (incluyendo el tiempo on con discinesias), la escala de valoración unificada de EP (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) y la mejoría en la puntuación en impresión
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
clínica global (CGI). En relación con la seguridad del fármaco se realizaron estudios de laboratorio y electrocardiogramas, así como la monitorización de efectos adversos.
Resultados
Tras la aleatorización, aproximadamente un 88% de los sujetos completaron el estudio. Se observó una reducción media
del porcentaje de tiempo off con respecto al basal de –10,8 ±
16,6%) en el grupo de istradefilina, que fue significativamente mayor que la obtenida con placebo (–4,0 ± 15,7%). Esto se
correspondía con cambios con respecto a la situación basal
de una reducción del tiempo off de –10,8 ± 16,6% en el grupo
de istradefilina frente a –4,0 ± 15,7% en el de placebo. Los
efectos secundarios en el grupo de istradefilina fueron leves
en general. Aunque hubo un aumento de las discinesias en el
grupo de istradefilina, no aumentó el tiempo on con discinesias incapacitantes.
Conclusión
La istradefilina parece ser segura, bien tolerada y produce
una reducción del tiempo off sin aumentar las discinesias discapacitantes. Aunque podría en el futuro tener un papel en el
tratamiento de la EP con fluctuaciones motoras, se precisan
ensayos clínicos con un seguimiento más largo.
S31
AVANCES FARMACOLÓGICOS
Cannabidiol for the treatment of psychosis in Parkinson’s disease
[Cannabidiol para el tratamiento de la psicosis en la enfermedad de Parkinson]
A.W. Zuardi, J. Crippa, J. Hallak, J. Pinto, M. Chagas, G. Rodrigues, S. Dursun, V. Tumas
Psychopharmacol 2008; Nov 21 [Epub ahead of print]
Juan J. López-Lozano
Clínica Puerta de Hierro. Madrid.
Introducción
Uno de los problemas que tenemos en la práctica diaria los
neurólogos especializados en trastornos del movimiento es la
presencia de trastornos psiquiátricos en la enfermedad de Parkinson (EP), especialmente la presencia de síntomas psicóticos o psicosis franca en los pacientes parkinsonianos evolucionados y tratados crónicamente. Su tratamiento plantea dudas y
representa muchas veces un reto. El numero de antipsicóticos
atípicos que no provoquen o produzcan poco empeoramiento
de los síntomas motores es reducido, su uso resulta complicado, a veces complejo, y en ocasiones es discutido por la administración sanitaria. El hecho reciente del probable incremento
en la mortalidad de pacientes ancianos que toman antipsicóticos atípicos anima a estudiar y utilizar otros fármacos que puedan ser útiles en el tratamiento de la psicosis en la EP.
En el estudio que discutimos se analiza el primer trabajo publicado de la eficacia antipsicótica del cannabidiol en la psicosis de la EP. El uso de cannabidiol en pacientes se ampara
en estudios previos en modelos animales (disminución del
comportamiento estereotipado e hiperactividad motora), el
ensayo en voluntarios sanos y el tratamiento de esquizofrénicos; sugiere un efecto ansiolítico y antipsicótico del cannabidiol sin –aparentemente– el resto de los efectos psicosociológicos del cannabis.
Pacientes y métodos
El estudio fue realizado por psiquiatras de la Unidad de Trastornos del Movimiento del Hospital Universitario de Ribeirao
Preto (Brasil) en 6 pacientes parkinsonianos con una edad media de 58,8 ± 14,9 años, con una evolución en la EP de 10,6 ±
3,7 años y una dosis media de levodopa de 1.050 mg/día (no
constan otros medicamentos tomados por los pacientes), que
presentaban síntomas psicóticos al menos tres meses antes del
estudio –según la Structure Clinical Interview del Manual
diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 4 ed.
(DSM-IV)– y que no habían mejorado con la disminución de
medicación dopaminérgica (no constan más datos, ni se indican antipsicóticos ensayados con anterioridad).
S32
A los pacientes se les administró 150 mg de cannabidiol
(99% puro, disuelto con aceite de maíz, en cápsulas de gelatina) una vez al día, y se los analizaba semanalmente –Parkinson Psychosis Questionnaire (PPQ), Brief Psychiatric
Rating Scale (BPRS), Unified Parkinson’s Disease Rating
Scale (UPDRS) I a IV, Clinical Global Impression (CGI) I,
MiniMental State Examination (MMSE) y Frontal Assessment Battery (FAS)–. Se incrementó la dosis de cannabidiol
semanalmente si no habían mejorado de sus síntomas psicóticos, siendo la dosis media al final de la cuarta semana de
400 mg (no constan las dosis individuales, el numero de enfermos con cada dosis, ni las desviaciones estándares de la
dosis administrada).
Resultados
Los resultados obtenidos indican una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación de la BDRS, en el PPQ
(sueño, alucinación/ilusiones, delirio y orientación) y, sorprendentemente, aunque no de forma significativa (dado el
grupo tan pequeño de pacientes), en la UPDRS motora (44 a
36 puntos), ADLS (17 a 12 puntos) y UPDRS total (67,5 a
51,5 puntos). El MMSE cambió de 21 a 25,5 puntos (no significativo), y la CGI-I, de 4 a 1,5 puntos.
Conclusiones
La probable mejoría obtenida y el efecto antipsicótico pueden estar producidos por la modulación del sistema dopaminérgico por los cannabinoides, pues es sabido que la estimulación del receptor cannabinoide 1 (CB1) genera activación
del sistema dopaminérgico y el cannabidiol antagoniza a los
agonistas del receptor CB1 y al receptor GPR55.
Este estudio anima a realizar varios ensayos doble ciego con
placebo en los que, controlando el tipo de pacientes parkinsonianos y la medicación previa, y siguiendo a los pacientes
durante un periodo de tiempo más prolongado, con dosis eficaces no cambiantes de cannabidiol, se demuestre su eficacia ansiolítica y antipsicótica. Así mismo se debe analizar su
seguridad (efectos psiquiátricos paralelos, cardiacos, etc.) y
sus potenciales efectos adversos.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
MÉTODOS DE TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICOS
Impact of an exercise program on physical, emotional, and social aspects of quality
of life of individuals with Parkinson’s disease
[Impacto físico, emocional y social de un programa de ejercicios en la calidad de vida de personas
con enfermedad de Parkinson]
F. Rodrigues de Paula, L.F. Teixeira-Salmela, C.D. Coelho de Morais Faria, P. Rocha de Brito, F. Cardoso
Mov Disord 2006; 21: 1073-7
Àngels Bayés Rusiñol
Unitat Parkinson Teknon. Fundació de Neurocirurgia Funcional. Barcelona.
Introducción
El aumento de la esperanza de vida en la enfermedad de Parkinson (EP) crea pacientes más dependientes con disminución de la fuerza muscular y de la forma física.
La preservación de la calidad de vida es esencial, siendo factores relacionados con pobre calidad de vida: bradicinesia,
temblor, rigidez, inestabilidad postural, alteraciones de la
marcha, dolor, fatiga, depresión trastornos cognitivos, del
sueño, limitaciones sociales y factores económicos.
Pacientes y métodos
En este estudio se evalúan los cambios en la calidad de vida
de afectados de EP después de un programa de actividad física. Participan 20 personas con el diagnóstico de EP clasificada en los estadios 1 a 3 de Hoehn y Yahr. Edad media: 61,5
± 9,8 años. Participaron en 36 sesiones que combinaban ejercicio aeróbico y fortalecimiento muscular. Se valoró la calidad de vida con el perfil de salud de Nottingham, un cuestionario genérico compuesto de seis campos.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
Resultados
Las pruebas de t test indicaron una mejoría significativa asociada al programa (p < 0,05), que se relacionaba con reacciones emocionales, interacciones sociales y actividad física.
La interacción social fue el campo que demostró mayor ganancia (41,4%). El programa de actividad física realizado en
personas con EP en estadios leves o moderados originaba
mejoría en su percepción de la calidad de vida, principalmente en los campos de reacciones emocionales, interacciones sociales y actividad física.
Conclusión
Trabajo metodológicamente discutible con limitaciones como
que la muestra es pequeña, no existía grupo control, el grupo
estaba especialmente motivado y las conclusiones no son extensibles a todos los enfermos con EP (estadios I-III). No se
evaluaron beneficios a largo plazo. No obstante, la mejoría en
la percepción de la calidad de vida tiene un impacto positivo
en la salud a través de un programa simple y de bajo coste.
S33
MÉTODOS DE TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICOS
The effect of exercise training in improving motor performance and corticomotor
excitability in people with early Parkinson’s disease
[Efecto del ejercicio físico en la mejora de la actividad motora y la excitabilidad corticomotora
en pacientes con enfermedad de Parkinson inicial]
B.E. Fisher, A.D. Wu, G.J. Salem, J. Song, C.H. Lin, J. Yip, S. Cen, J. Gordon, M. Jakowec, G. Petzinger
Arch Phys Med Rehabil 2008; 89: 1221-9
David Genís
Servicio de Neurología. Hospital Josep Trueta. Girona.
Introducción y objetivos
Esta investigación va dirigida a obtener datos sobre los efectos del ejercicio de alta intensidad en el rendimiento funcional de pacientes con enfermedad de Parkinson (EP). Se compara esto con el ejercicio de baja intensidad o sin intensidad,
y se determina si esta mejoría se acompaña de alteraciones
en la excitabilidad corticomotora medida con estimulación
magnética transcortical (EMTC).
Se basan en la existencia de neuroplasticidad dependiente de
la actividad física (las alteraciones en el SNC que se producen en respuesta a la actividad física: neurogénesis, sinaptogénesis y adaptaciones moleculares), el entrenamiento en
cinta de correr con sostén del peso corporal, y la existencia
en la EP de un aumento de la excitabilidad cortical con acortamiento del período de silencio cortical (CSP). Este período
se alarga en respuesta al tratamiento farmacológico o quirúrgico de la EP.
Pacientes y métodos
Se trata de un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado.
Se escogen 30 pacientes voluntarios con EP, de unos tres
años de evolución y en estadios 1 ó 2 de Hoehn y Yahr. Se
aleatorizan a ejercicio de alta intensidad en cinta de correr
con sostén del peso corporal, ejercicio de baja intensidad o
de intensidad cero. La prueba consiste en 24 sesiones de ejer-
S34
cicio, a razón de tres por semana, durante ocho semanas. Al
grupo de intensidad cero se le imparten seis clases de educación a lo largo de las ocho semanas. Los resultados se evalúan y calculan en base a las cifras obtenidas en la Unified
Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), el análisis biomecánico de marcha autoseleccionada y rápida, y las obtenidas de las tareas sentado-en pie. La excitabilidad corticomotora se valora con el cálculo de la duración del período silente cortical en respuesta a un pulso simple de EMTC.
Resultados
Demuestran un pequeño aumento en la puntuación de la
UPDRS total y motora en todos los grupos.
Sin embargo, en el grupo de alta intensidad se evidencia un
aumento de la velocidad de la marcha, de la longitud de la
zancada y de la excursión de las articulaciones de tobillo y
cadera, y también una mejoría en la distribución del peso en
las tareas sentado-en pie. Estas mejorías no se observaron
en los grupos de ejercicio de baja intensidad y de intensidad
cero.
Conclusión
El ejercicio de alta intensidad produce mejorías dependientes de la intensidad del ejercicio. El ejercicio de alta intensidad puede normalizar la excitabilidad cortical en las fases
iniciales de la EP.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
MÉTODOS DE TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICOS
Bilateral DBS of the pendunculopontine and subthalamic nuclei in severe
Parkinson’s disease
[Estimulación cerebral profunda bilateral de los núcleos pedunculopontino y subtalámico
en la enfermedad de Parkinson avanzada]
A. Stefani, A.M. Lozano, A. Peppe, P. Stanzione, S. Galati, D. Tropepi, M. Perantozzi,
L. Brusa, E. Scarnati, P. Mazzone
Brain 2007; 130: 1596-607
Juan A. Burguera
Servicio de Neurología. Hospital la Fe. Valencia.
Introducción
La estimulación cerebral profunda (ECP) del núcleo subtalámico (NST) es un tratamiento eficaz en pacientes seleccionados con enfermedad de Parkinson (EP). Como regla general, los síntomas axiales que no mejoran con la levodopa no
son susceptibles de mejorar con la ECP del NST, e incluso
pueden empeorar. El núcleo pedunculopontino (NPP) tiene
un papel importante en la iniciación y mantenimiento de la
marcha y su activación aumenta la actividad motora en primates parkinsonianos. En base a esto, se propuso la estimulación del NPP en pacientes con EP y síntomas axiales (marcha y estabilidad postural) resistentes a levodopa.
Pacientes y métodos
Este artículo describe los resultados de la ECP bilateral del
NST y del NPP en seis pacientes a los 2-6 meses de la cirugía. La edad media fue de 64,5 años, con una evolución media de la EP de 12 años y unas puntuaciones medias en la
Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) III de
74,1 (off medicación) y 37,5 (on medicación). Los parámetros de estimulación óptimos para la ECP del NPP fueron:
estimulación bipolar (0-1, 4-5), 60 μs, 25 Hz, 1,5-2 V. Los
efectos secundarios derivados de la estimulación del NPP
consistieron básicamente en parestesias transitorias, excepto
en dos pacientes.
Resultados
La estimulación del NPP produjo una mejoría del 33% en la
UPDRS III, mientras que con la ECP del NST fue del 54%,
y la estimulación del NST + NPP, del 56%. Los ítems axiales
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
de la UPDRS III mejoraron con la ECP del NPP, NST o ambos, sin diferencias significativas entre ellos, aunque la estimulación de ambos núcleos parecía ligeramente superior. La
combinación de levodopa y ECP de ambas dianas produjo
una mejoría adicional y superior a la ECP de cualquiera de
las dos dianas de forma independiente, especialmente en los
ítems axiales. La estimulación combinada de las dos dianas
también tuvo mayor impacto que la ECP del NST en las actividades de la vida diaria.
Conclusiones
Los autores concluyen que la ECP del NST + NPP puede ser
una opción terapéutica en la EP con trastornos de la marcha
resistentes a levodopa. La ECP del NST + NPP permite optimizar el estado on medicación, así como mejorar las actividades de la vida diaria. La ECP del NPP por sí sola tiene menor impacto que la ECP del NST, lo que sugiere que no es
una alternativa como diana única.
Este artículo motivó una gran polémica en la comunidad
científica cuando Zrinzo et al confirmaron que la diana utilizada por el grupo italiano no era el NPP, sino el núcleo peripeduncular, situado más rostral y lateral que el NPP y que se
ha relacionado con comportamientos de índole sexual en estudios en animales. Este hecho cuestiona, además, la utilidad
del registro con microelectrodos en la localización anatómica de una diana. Este trabajo presenta otras debilidades, como son el escaso número de pacientes, sus características, un
seguimiento corto a seis meses y las escalas para la medición
sobre los síntomas axiales evaluados.
S35
MÉTODOS DE TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICOS
Carotid body autotransplantation in Parkinson disease: a clinical and positron
emission tomography study
[Autotrasplante de cuerpo carotídeo en enfermedad de Parkinson: estudio clínico y con tomografía
por emisión de positrones]
A. Mínguez-Castellanos, F. Escamilla-Sevilla, G.R. Hotton, J.J. Toledo-Aral, A. Ortega-Moreno,
S. Méndez-Ferrer, J.M. Martín-Linares, M.J. Katati, P. Mir, J. Villadiego, M. Meersmans,
M. Pérez-García, D.J. Brooks, V. Arjona, J. López-Barneo
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 825-31
Oriol de Fàbregues
Unidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de Neurología.
Hospital General Universitari Vall d’Hebron. Barcelona
Introducción
El grupo de neurocientíficos andaluces firmantes del artículo, en coordinación con el grupo neurocientífico del Imperial
College de Londres, tiene desarrollada una relevante y consolidada línea de investigación en el campo de la regeneración y restauración del sistema dopaminérgico nigroestriatal
en la enfermedad de Parkinson (EP).
Durante las dos pasadas décadas, la comunidad científica y
médica ha declinado el uso del trasplante de neuronas mesencefálicas fetales en el tratamiento de la EP, pues a pesar de
conseguirse aumentar la actividad dopaminérgica, no ha evidenciado mejoría clínica clara y sí el desarrollo de discinesias
en estadio off. El trasplante de neuronas mesencefálicas porcinas, de células pigmentadas retinianas y de neuronas dopaminérgicas derivadas de células madre tiene resultados inciertos. Otras estrategias neurorregenerativas como la administración directa de factores neurotróficos, particularmente
la administración intraventricular e intraputaminal del factor
neurotrófico derivado de una línea celular glial (GDNF),
tampoco han conseguido resultados satisfactorios, de forma
que actualmente ha cobrado mayor relevancia la investigación sobre otros métodos indirectos de producción de GDNF,
por ejemplo, el trasplante de células productoras de este factor como las células del cuerpo carotídeo, células modificadas genéticamente o la terapia génica con vectores virales.
Las células del cuerpo carotídeo tienen su origen embriológico en la cresta neural. En el seno del cuerpo carotídeo se
distinguen agregados de células de glomus neuron-like (células tipo I), que están rodeadas de células glia-like (células
tipo II) y células madre capaces de diferenciarse en células
tipo I. Se trata de células muy dopaminégicas y que expresan
GDNF. Su función fisiológica es la detección de los cambios
de tensión de oxígeno. En modelos animales de EP, el injerto intraestriatal de agregados de células del cuerpo carotídeo
tiene acciones neurotróficas en las neuronas nigroestriatales.
S36
Objetivo
Tras un estudio piloto en seis pacientes publicado en Neurosurgery 2003; 53: 321-30, los autores han llevado a término
el presente estudio de fase I-II cuya finalidad es valorar la
viabilidad, la seguridad a largo plazo y los efectos clínicos y
neuroquímicos del autotrasplante intraestriatal del cuerpo
carotídeo en sujetos humanos afectos de EP.
Pacientes y métodos
Se trata de un estudio clínico abierto, no aleatorizado y sin
control placebo, si bien la medida de su variable principal
–Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) III– se
realizó mediante vídeo de forma enmascarada, aleatorizada
y a ciegas.
Se reclutó de forma consecutiva a pacientes con EP avanzada con fluctuaciones motoras, menores de 65 años, que tras
su consentimiento informado escrito fueron sometidos a un
procedimiento quirúrgico que incluía exéresis del cuerpo carotídeo, división del cuerpo carotídeo en 100-200 piezas, y
ocasional tratamiento enzimático adicional, e implante estereotáctico en el putamen posterior, medio y anterior bilateral, y en algún caso en la cabeza del caudado.
Los pacientes fueron valorados clínicamente antes de la cirugía bajo tratamiento farmacológico optimizado y, posteriormente, de forma trimestral, al año y a los tres años, según los
protocolos CAPIT (Core Assessment Programme for Intracerebral Transplantation) y CAPST-PD (Core Assessment
Programme for Surgical Interventional Therapies in Parkinson’s Disease). Se evaluó, en estados off y on, la UPDRS, el
estadio de Hoehn y Yahr, la escala de Schwab y England, el
tiempo off obtenido a través de un diario de fluctuaciones la
semana anterior y la CAPIT Dyskinesia Rating Scale.
Se consideró variable principal el resultado de la UPDRS III
en estado off evaluado por un neurólogo independiente a través de un vídeo, y de forma ciega, enmascarada y aleatorizada. Asimismo se practicó una batería de estudios neuropsiREV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
MÉTODOS DE TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICOS
cológicos antes del procedimiento y a los seis y doce meses
después de éste.
Se realizó una tomografía por emisión de positrones (PET)
con 18F-dopa a un subgrupo de pacientes antes de la cirugía
y al cabo de un año.
Durante el procedimiento quirúrgico se guardó una pequeña
parte periférica del cuerpo carotídeo para ulterior estudio y
análisis histológico. Se clasificaron cualitativamente las piezas estudiadas, según la cantidad de células glomerulares,
mediante una escala de integridad histológica: de 0 (ausentes) a 4 (abundantes).
Los resultados se analizaron estadísticamente mediante test
apropiados según las variables observadas.
Resultados
Viabilidad del procedimiento. De 14 pacientes seleccionados,
13 fueron intervenidos en procedimiento quirúrgico completo (en el caso 10, en el que se encontró un cuerpo carotídeo
demasiado fibroso, se declinó continuar el procedimiento
tras haber observado, en el caso 3, con un cuerpo carotídeo
fibroso, que no se experimentaba beneficio postrasplante).
Hubo problemas técnicos en el caso 5, que condujeron a implantar en su hemisferio izquierdo menos del 30% de agregados celulares respecto al contralateral. En los demás casos
no hubo incidentes relevantes.
Efectos adversos. Dos complicaciones intracraneales (caso
13: infarto lacunar en postoperatorio inmediato evolucionado a la secuela motora; caso 14: pequeña hemorragia cortical
adyacente al trépano, responsable de una crisis epiléptica en
el primer día postoperatorio, que se resolvió sin secuela).
Durante el período de seguimiento, cinco casos sufrieron
fracturas óseas a consecuencia de caídas accidentales. Un
caso (caso 4) desarrolló en el segundo año postintervención
un agravamiento de las discinesias en periodo on.
Histología del cuerpo carotídeo. La integridad histológica fue
de 3 ó 4 en seis de los pacientes (46%) y de 0 en un caso.
Resultados clínicos. Evaluables 12 de los 13 pacientes (caso
13 por hemiplejía). La UPDRS III en estado off mejoró con
una reducción media del 23% a los seis meses (p = 0,006),
sobre todo en temblor, bradicinesia y postura/marcha. Dos
casos no mejoraron. De los otros 10 que mejoraron, redujeron más del 20% el valor prequirúrgico siete casos a los seis
meses y cuatro casos al cabo de un año. A los 12 meses, sólo
el primer subgrupo de seis pacientes mantuvo una mejoría
significativa. La UPDRS total y la escala de Schwab y England en estado off mejoraron significativamente a los 6 y 12
meses. No hubo cambios en los resultados de la UPDRS en
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
el estado on ni en el tiempo off. La CAPIT Dyskinesia Rating
Scale mejoró progresivamente. En ningún caso aparecieron
discinesias en periodo off. Se redujo la dosis equivalente de
levodopa un 10% al año. No se apreciaron cambios estadísticamente significativos en los test neuropsicológicos, con la
excepción de la incierta mejoría en memoria visual.
Resultados neuroquímicos. Los resultados de los PET con
18
F-dopa en los siete pacientes estudiados fueron muy variables y sin demostrar cambios significativos. Sin embargo, a
pesar del declive anual esperable de la 18F-dopa putaminal
característico de pacientes con EP avanzada (estimado en un
10%), en los pacientes estudiados éste se incrementó en un
5% (sin ser significativo). El análisis de los datos clínicos
permitió establecer una relación inversa entre la mejoría clínica y el declive de la 18F-dopa putaminal anual. Los pacientes con mayor mejoría clínica tenían menor progresión de la
enfermedad en PET.
Seguimiento a largo plazo. Los primeros seis pacientes han
sido evaluados a los tres años. Exceptuando el caso 3, que no
mejoró y fue tratado con estimulación cerebral profunda dos
años después, los otros cinco casos mantuvieron, a los dos
años, una mejoría del UPDRS III ciego en estado off del 14
al 33%, y a los tres años se ha mantenido una mejoría respecto al estado prequirúrgico en tres casos.
Factores pronósticos. Los principales factores predictivos de
la mejoría motora fueron la integridad histológica del cuerpo
carotídeo y la menor gravedad de la enfermedad. La menor
edad del paciente también se asoció a una mejoría, aunque
de forma no significativa.
Conclusiones
Los autores concluyen que el autotrasplante de cuerpo carotídeo puede contribuir a una mejoría clínica variable y leve
en pacientes con EP avanzada, así como a un enlentecimiento del deterioro neuroquímico.
Los autores consideran que los efectos observados en su estudio parecen relacionarse en parte con las propiedades de
las células del glomus implantadas. Tras analizar sus resultados sugieren la existencia de un efecto biológico verdadero
derivado del trasplante (menor efecto en el caso 3 con cuerpo carotídeo fibroso y mejoría de la UPDRS III sólo en el
hemicuerpo correctamente trasplantado en el caso 5). Los
autores aceptan finalmente que en la situación actual el autotrasplante de cuerpo carotídeo no puede todavía considerarse
una opción terapéutica realista, pero la posibilidad de la
existencia de una neuroprotección nigroestriatal mediada
por GDNF debe alentar más investigaciones al respecto.
S37
MÉTODOS DE TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICOS
Effects of chronic subthalamic stimulation on nonmotor fluctuations
in Parkinson’s disease
[Efectos de la estimulación subtalámica prolongada en las fluctuaciones no motoras en la enfermedad
de Parkinson]
T. Witjas, E. Kaphan, J. Régis, E. Jouve, A.A. Chérif, J.C. Péragut, J.P. Azulay
Mov Disord 2007; 12: 1729-34
Javier Pagonabarraga
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
Introducción
Las fluctuaciones no motoras (FNM) asociadas a la enfermedad de Parkinson (EP) son frecuentes y comportan un alto grado de discapacidad funcional, en algunos estudios
comparable al grado de discapacidad provocado por las fluctuaciones motoras. Las FNM se dividen en fluctuaciones
sensitivas (parestesias, dolor, acatisia), disautonómicas (crisis de sudoración), cognitivas (enlentecimiento y vacío mental, pérdida de memoria) y psiquiátricas (ansiedad, irritabilidad, tristeza, preocupación).
Por su componente fluctuante y por su relación temporal con
los períodos off se ha atribuido a las FNM una base fisiopatológica fundamentalmente dopaminérgica.
Pacientes y métodos
Los autores diseñaron un estudio prospectivo con el objetivo
de evaluar la respuesta de las FNM a la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico (ECP-NST).
Reclutaron a 44 pacientes que fueron evaluados pre y posquirúrgicamente (12 meses después de la cirugía). Para cuantificar la frecuencia e intensidad de las FNM utilizaron una
entrevista estructurada cubriendo los cuatro dominios de FNM
descritos, previamente utilizada por el mismo grupo en estudios ya publicados.
Resultados
Los pacientes fueron seguidos durante un año. Tanto los parámetros medios de estimulación como la respuesta motora
S38
(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale off/on, discinesias, fluctuaciones motoras) de los pacientes de la muestra
mostraron una eficacia generalizada de la ECP-NST en todos
los pacientes incluidos. Se detectaron FNM en hasta el 90%
de los pacientes de la muestra, que se manifestaron fundamentalmente (85%) durante los períodos off. A los 12 meses
de haberse realizado la ECP-NST se observó una disminución significativa de las FNM. Al evaluar de manera más detallada esta respuesta, se pudo constatar que las FNM disautonómicas y sensitivas, en especial las crisis de sudoración
profusa y la acatisia, fueron los síntomas que más se beneficiaron de la cirugía. Las FNM cognitivas también disminuyeron de manera significativa su frecuencia e intensidad en
correlación con la mejoría de las fluctuaciones motoras. Algunas FNM psiquiátricas, en especial la fatiga, la irritabilidad y la ansiedad, disminuyeron poco su frecuencia y, aún
más interesante, siguieron presentándose de manera fluctuante, sin relación con el estado motor después de la cirugía.
Conclusión
El conjunto de resultados muestra una mejoría marcada de
las FNM disautonómicas, sensitivas y cognitivas tras la
ECP-NST, lo que apoya la base dopaminérgica de este tipo
de síntomas, mientras que la naturaleza fluctuante de las
FNM psiquiátricas parece responder a mecanismos fisiopatológicos más complejos, en parte independientes de las vías
de neurotransmisión dopaminérgicas.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
MÉTODOS DE TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICOS
STN-DBS frequency effects on freezing of gait in advanced Parkinson disease
[Efectos de la frecuencia de estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en la congelación
de la marcha en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada]
C. Moureau, L. Defebvre, A. Destée, S. Bleuse, F. Clement, J.L. Blatt, P. Krystkowiak, D. Devos
Neurology 2008; 71: 80-4
Ana Rojo Sebastián
Servicio de Neurología. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares, Madrid.
Introducción
Las alteraciones de la marcha que aparecen en fases avanzadas de la enfermedad de Parkinson (EP) son resistentes a diversos tratamientos. No se conoce bien qué estrategia terapéutica debe aplicarse en los pacientes sometidos a estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico (ECP-NST),
que con el paso el tiempo comienzan a desarrollar estos trastornos. Normalmente la frecuencia empleada de estimulación es de alrededor de 130 Hz y puede que esos trastornos
no respondan a los parámetros usuales de voltaje y de frecuencia de estímulo.
Se sabe que la estimulación del núcleo pedunculopontino
(NPP) a frecuencias bajas (10 a 25 Hz) mejora parámetros
de la marcha y puede verse influido por la ECP-NST.
En este artículo los autores plasman un trabajo planteado bajo la hipótesis de que los patrones de ECP-NST pueden variar las alteraciones de la marcha.
Objetivos
El objetivo del trabajo es valorar el efecto de los cambios en
los parámetros de ECP-NST en las alteraciones de la marcha, y evaluar si el posible efecto depende del voltaje o de la
frecuencia de estimulación.
Pacientes y métodos
Presentan datos obtenidos en 13 personas sometidas a ECPNST que desarrollaron trastornos de la marcha graves (hipocinesia, inestabilidad y freezing).
Tenían una edad media de 70 años y una duración media de
la enfermedad de 18 años. Habían sido intervenidos hacía
unos 5 años y previamente a la cirugía no presentaban clínica axial resistente a levodopa. Los parámetros de estimulación habían sido optimizados de manera individual (media:
3 V, 130 Hz y 60 μs). La cirugía les había sido beneficiosa,
con desaparición de fluctuaciones, y les seguía siendo eficaz
(on-estimulación frente a off-estimulación mejoraban un
45%). Recibían una media de unos 675 mg de ledopa. Todos
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
tenían freezing en estado off-medicación y ninguno freezing
inducido por levodopa.
Se realizó una evaluación ciega durante una mañana en estado off-medicación.
Se valoró el efecto del incremento en voltaje manteniendo
la frecuencia habitual de 130 Hz, subiendo en intervalos de
0,5 V desde 2 a 5,5 V (o lo máximo tolerado). También se
evaluaron con una frecuencia de 60 Hz. Se dejaban 10 minutos entre cada incremento de voltaje y una hora entre cada
cambio de frecuencia.
Se empleó el test Stand Walk Sit en 7 m y la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) III, y se compararon
resultados en cinco paradigmas: off-estimulación, alta frecuencia con un voltaje habitual (130 Hz, 3 V), baja frecuencia con un voltaje habitual calculando la energía total liberada equivalente (60 Hz, 4 V), alta frecuencia con voltaje alto
(130 Hz, 3,7 V) y baja frecuencia con un voltaje alto calculando la energía total liberada equivalente (60 Hz, 5,5 V).
Resultados
Los parámetros evaluados de la marcha (número de episodios de freezing, tiempo y numero de pasos) empeoraban según se incrementaba el voltaje con la frecuencia de 130 Hz.
Con baja frecuencia (60 Hz) mejoraban, sobre todo si además se incrementaba el voltaje.
Los resultados en la UPDRS eran levemente mejores cuando
se empleaba la frecuencia baja (60 Hz).
Los autores comentan que dejándolos con una estimulación a
baja frecuencia e incrementando el voltaje a los ocho meses,
11 pacientes mantenían resultados satisfactorios, y discuten
que el efecto deletéreo de la alta frecuencia/beneficioso de la
baja frecuencia sea por la difusión de la estimulación al NPP.
Conclusión
Plantean que en pacientes sometidos a ECP-NST que desarrollen trastornos de la marcha se deben cambiar los parámetros a una frecuencia menor con mayor voltaje.
S39
MÉTODOS DE TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICOS
Bilateral subthalamic stimulation in Parkin and PINK1 parkinsonism
[Estimulación subtalámica bilateral en el parkinsonismo con mutación en Parkin y PINK1]
E. Moro, J. Volkmann, I.R. König, S. Winkler, A. Hiller, S. Hassin-Baer, J. Herzog, A. Schnitzler,
K. Lohmann, M.O. Pinsker, J. Voges, A. Djarmatic, P. Seibler, A.M. Lozano, E. Rogaeva, A.E. Lang,
G. Deuschl, C. Klein
Neurology 2008; 70: 1186-91
Antonio Salvador
Servicio de Neurología. Hospital Clínico. Valencia.
Objetivos
Evaluar la frecuencia de mutaciones genéticas presentes en
pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) de inicio precoz (≤ 45 años) sometidos a estimulación cerebral profunda
(se analizan mutaciones del gen Parkin, de PINK1 y de la
mutación p.G2019S del gen LRRK2), y comparar a corto
plazo (primer año tras la cirugía) y largo plazo (3-6 años de
seguimiento) los efectos de la cirugía entre los dos grupos,
aquéllos en los que se detectó mutación genética (MUT+)
y aquéllos que no mostraron ninguna alteración (MUT–).
Para ello se utiliza la Unified Parkinson’s Disease Rating
Scale (UPDRS) y los estadios de Hoehn y Yahr (se compara
la situación on y off-medicación preoperatoria y la off-medicación/on-estimulación postoperatoria).
Pacientes y métodos
Participan tres centros: Kiel y Dusseldorf/Colonia (Alemania)
y Toronto (Canadá). De entre los 312 pacientes con EP de inicio precoz, intervenidos entre los años 1998 y 2005 entre los
tres centros, 80 pacientes aceptan participar en el estudio.
De estos 80 pacientes, se realiza el estudio genético de las
mutaciones de los genes Parkin y PINK1 y de la mutación
p.G2019S del gen LRRK2. De estos 80 pacientes se identifican un total de 12 mutaciones: 11 mutaciones del gen Parkin
y una mutación del gen PINK1
Una vez establecidos los dos grupos (MUT+ y MUT–), se
procede al análisis clínico preoperatorio y postoperatorio.
No existían diferencias significativas entre los dos grupos
respecto al sexo, edad, tiempo de evolución de la enfermedad previa a la cirugía, dosis equivalentes de levodopa gra-
S40
vedad de síntomas clínicos y respuesta a la levodopa. Sin
embargo, el grupo MUT+ tenía un estadio de Hoehn y Yahr
más avanzado, así como una puntuación mayor en los trastornos de la postura y de la marcha en el estado de on-medicación.
Resultados
Durante el primer año de seguimiento, el grupo MUT– mostró una mejoría clínica mayor (56% de mejoría en la escala
motora de la UPDRS) que el grupo MUT+ (influida por la
mayor puntuación que obtenía este grupo en el estadio de
Hoehn y Yahr y de la puntuación derivada de trastornos de la
postura y de la marcha).
A lo largo de los 3-6 años posteriores, esta mejoría inicial se
pierde, mostrando los dos grupos un grado de mejoría clínica similar (44% en MUT– frente a 42% en MUT+). Esta
equiparación de resultados se debe a que el grupo MUT–, en
los 3-6 años siguientes a la intervención, desarrolla signos
axiales resistentes a la levodopa y a la estimulación cerebral
profunda.
Conclusiones
Teniendo en cuenta las limitación derivada por el escaso número de pacientes en los que se detectaron mutaciones genéticas, se puede concluir que los pacientes con EP precoz y
mutaciones de los genes Parkin y PINK1, se benefician de la
estimulación cerebral profunda. Sin embargo, la respuesta
clínica no es superior al grupo de pacientes con estudio genético negativo, derivado por presentar síntomas motores
axiales más avanzados en una etapa relativamente temprana
de la EP.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
MÉTODOS DE TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICOS
Spheramine for treatment of Parkinson’s disease
[Esferaminas en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson]
N.P. Stover, R.L. Watts
Neurotherapeutics 2008; 5: 252-9
Javier López del Val
Servicio de Neurología. Hospital Clínico Lozano Blesa. Zaragoza.
Introducción
Un nuevo tratamiento para la enfermedad de Parkinson (EP)
se está probando. Se trata de las denominadas ‘esferaminas’,
compuestas de células del epitelio pigmentado de la retina
humano (hRPE) productoras de dopamina como componente activo y unidas como vehículo transportador a capsulas de
gelatina porcina (microcarriers). El objetivo es implantarlas
en el estriado de pacientes parkinsonianos, sabiendo que la
técnica no precisa tratamiento inmunosupresor previo.
El desarrollo preclínico de las esferaminas fue estudiado biológica y farmacológicamente, junto con su toxicidad in vitro
y en modelos de animales parkinsonianos.
Como se necesitan tratamientos dopaminérgicos no pulsátiles para evitar efectos secundarios en la EP, éste sería un nuevo intento de conseguir uno de éstos. Actualmente se ha tratado a más de 300 pacientes con implantes dopaminérgicos
de tejido mesencefálico fetal alogénico, con resultados contradictorios, pero esto nos ha proporcionado un aprendizaje
prometedor experimental y una valiosa información de futuro. Y también se han intentado xenotrasplantes de células mesencefálicas fetales porcinas, con similares inconvenientes.
Propiedades de las esferaminas
Las células humanas de hRPE forman uniones firmes que
contribuyen a mantener la barrera hematoencefálica integra
y proporcionan una barrera física a las células inmunes activadas. Crecen como una estructura estable y tienen gran supervivencia. Se aíslan post mortem para trasplantes de tejido
del ojo humano, se pueden cultivar y se guardan durante largos periodos.
La melanina, pigmento presente en estas células, tiene importantes funciones protectoras fisiológicas. La levodopa es
un precursor en la producción de melanina en las células del
hRPE y durante el proceso de melanogénesis estas células
expresan levodopa y pequeñas cantidades de dopamina. Parecen tener una buena supervivencia una vez implantadas.
Sin embargo, las células de hRPE también expresan retinaldehído, citoqueratinas, transportador de monoaminas vesicular, factores de crecimiento plaquetarios y factores de crecimiento endotelial epidérmico y vascular, lo que contribuye a
apoyar la función trófica de las células de hRPE de la retina.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
La base tecnológica de la esferamina une las células del
hRPE con microtransportadores de gelatina porcina biológicamente compatible, de un diámetro de 100 μM. Éstos permiten una supervivencia prologada de las células en ausencia de inmunosupresión, previenen la apoptosis y, al mantener las células en disposición monocapa, facilitan su función. Las células hRPE sueltas no sobreviven y no producen
efecto duradero en los modelos experimentales de EP.
El tejido para las esferaminas se obtiene de donantes sanos,
negativos para infecciones virales y bacterianas. Junto a los
microtransportadores se preparan industrialmente bajo el
‘current good manufacturing practices’ (cGMP). Todo este
proceso estéril acaba preparando las esferaminas dentro de
jeringas dispuestas para su implante.
Estudios preclínicos
Se determinaron preliminarmente las propiedades bioquímicas, toxicológicas y farmacológicas, así como las dosis eficaces en primates con EP.
Se realizaron implantes en ratas lesionadas con 6-OHDA
(1.000 células unidas a 150 microcarriers). Se mejoró el
comportamiento rotatorio inducido por apomorfina y se
mantuvieron durante las 18 semanas del estudio sin precisar
inmunosupresión. La implantación sin microcarriers produjo un leve y breve beneficio.
Otro estudio realizado en monos Macaca mulata, hemiparkinsonizados con MPTP, a los que se implantaron 250.000
células + microcarriers en cinco zonas del estriado, mejoraban significativamente a los 12 meses tras el implante en
comparación con controles. A otros se les implantaron sólo
50.000 células + microcarriers o 50.000 células sin microcarriers, y no mejoraron.
Los estudios toxicológicos como el test de Ames (sobre Salmonella tiphimurium, prueba que evalúa la capacidad de
mutagénesis) no mostraron ninguna mutación patológica
con las esferaminas. Otro estudio toxicológico se efectuó sobre monos Macaca fascicularis para valorar la dosis total
máxima tolerada de esferaminas + microcarriers implantados. En el estudio histopatológico sólo se observaron signos
de una moderada proliferación astroglial e inflamación sin
evidencia de granulomatosis o reacciones inmunes.
S41
MÉTODOS DE TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICOS
Estudios humanos en fase I
Un estudio evaluó la seguridad y tolerabilidad de las esferaminas: fue abierto, en un solo centro y estudiando a seis pacientes con EP avanzada. Todos tenían una EP simétrica, con
todo tipo de complicaciones motoras, pero eran respondedores a levodopa. Se optimizo el tratamiento tres meses antes
(sin cambios), todo tipo de evaluaciones y resonancia magnética previa al implante. Edad media: 52 años (rango: 40-70
años), con una duración de la enfermedad de 10 años y Hoehn
y Yahr de III-IV en off y de II-III en on.
Cirugía: implante en putamen poscomisural guiado por estereotaxia: 325.000 células + microcarriers (250 μL), unilateral con cinco tractos espaciados cada 5 mm. En cada tracto se
depositaron 50 μL de microcarriers. Paso a la Unidad de Cuidados Intensivos durante tres días y después a planta, previa
resonancia de control que confirme la localización exacta.
Controles clínicos y resonancia a 1, 3, 6, 12, 24, 36 y 48 meses poscirugía, con evaluaciones neuropsicológicas, sin hallar
ningún efecto adverso serio relacionado con el tratamiento.
Un paciente presentó una pequeña hemorragia (4-7 mL) inmediatamente posquirúrgica, asintomática y resuelta posteriormente. Otro paciente presentó a los 14 meses un episodio
depresivo con ideación suicida que se trató farmacológicamente, con mejoría.
Otro efecto (el más frecuente) fue una cefalea posquirúrgica
que cedió en 1-2 semanas.
Discinesias de pico de dosis moderadas en 4 de 6 pacientes,
y alucinaciones visuales en 3 de 6 pacientes. Ambas desaparecieron al reducir el tratamiento antiparkinsoniano.
Un caso de episodios de congelación a los siete meses postimplante.
La medida de eficacia primaria fue la disminución de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) basal medida en estado off. Los resultados muestran una mejoría clínica
estadísticamente significativa de la UPDRS basal. La media
S42
de mejoría fue del 48% a los 12 meses, del 41% a los 24 meses y del 43% a los 48 meses en cinco de los seis participantes. El sexto no quiso estar sin tratamiento previo a la evaluación de la situación clínica en off.
La mejoría clínica fue más evidente en el lado contralateral
al implantado. El tiempo en on aumentó en un 44% basalmente y del 55% a los 12 meses. El tiempo de off se redujo
en un 41% basalmente y en un 30% a los 12 meses.
La puntuación UPDRS total fue de 118 ± 14 de forma basal.
No aumentó el tiempo de discinesias en on ni en off.
Estado mental, conducta y humor se mantuvieron estables, y
la calidad de vida (PDQ-39) mejoró un 42 ± 11 en la basal.
Estudios humanos en fase II
Basado en los resultados de la fase I, se ha realizado un estudio doble ciego, multicéntrico aleatorizado, controlado con
placebo (cirugía fingida), valorando seguridad, tolerabilidad
y eficacia de las esferaminas implantadas bilateralmente en
el caudado de pacientes con EP avanzada.
Para mantener el ciego, los procedimientos quirúrgicos fueron realizados por un neurocirujano separado geográficamente del centro donde se evaluó al paciente. Se han incluido tres cohortes de pacientes: grupo 1, 12 casos (6 operados
y 6 con cirugía fingida); grupo 2, 24 pacientes, y grupo 3, 37
pacientes. Total: 71 pacientes. A todos se les exigieron unas
características similares a los previos para ser incluidos,
completando un completo ciego (con falsa cirugía) y que se
revisaran cada tres meses durante dos años. Los pacientes
que han recibido placebo serán reelegidos si el ensayo es positivo para la fase III del estudio.
Conclusión
Las esferaminas con implantes de hRPE pueden convertirse
en la principal fuente productora de levodopa en futuros pacientes con EP, con excelentes resultados en los estudios preliminares. La fase II finalizará en dos años y se ha garantizado el inicio de la posterior fase III.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
MÉTODOS DE TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICOS
Safety and tolerability of gene therapy with adeno-associated virus (AAV)
borne GAD gene for Parkinson’s disease: an open label, phase I trial
[Seguridad y tolerabilidad de la terapia génica AAV-GAD en la enfermedad de Parkinson:
ensayo abierto en fase I]
M.G. Kaplitt A. Feigin, C. Tang, H.L. Fitzsimons, P. Mattis, P.A. Lawlor, R.J. Bland, D. Young,
K. Strybing, D. Eidelberg, M.J. During
Lancet 2007; 369: 2097-105
Francisco Grandas
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
Introducción y objetivos
La terapia génica ha dado resultados preliminares interesantes en estudios preclínicos. En el caso de enfermedades cerebrales es atractiva porque puede dar lugar a la producción de
moléculas biológicamente activas, superando la pobre penetración de los compuestos químicos a través de la barrera hematoencefálica.
En este trabajo se plantea un novedoso enfoque para conseguir una terapia no dopaminérgica en la enfermedad de Parkinson (EP), partiendo de la base de que el restablecimiento
de una actividad normal en los circuitos motores puede revertir los déficit motores de esta enfermedad. Para ello se
pretende administrar el gen de la descarboxilasa del ácido
glutámico (GAD), mediante un vector viral, en el núcleo
subtalámico (terapia génica in vivo).
La GAD cataliza la síntesis de ácido γ-aminobutírico (GABA), por lo que potencialmente sería útil en la EP, ya que en
esta enfermedad existe una disminución de las aferencias gabérgicas al núcleo subtalámico desde el globo pálido externo.
Estudios en animales indican que la administración del gen
de la GAD mediante un adenovirus (AAV-GAD) mejora los
signos motores sin efectos tóxicos.
El objetivo de este trabajo es evaluar la seguridad y tolerabilidad de la terapia génica AAV-GAD en la EP, en un estudio
abierto, prospectivo, de un año de duración.
Pacientes y métodos
Doce pacientes con EP avanzada fueron tratados con una inyección unilateral de AAV-GAD en el núcleo subtalámico,
mediante un procedimiento estereotáctico, en diferentes
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
dosis: cuatro recibieron dosis bajas (1 × 1011 genomas virales/mL); cuatro, dosis medias (3 × 1011 genomas virales/mL),
y cuatro, dosis altas (1 × 1012 genomas virales/mL).
Los pacientes fueron evaluados en situación basal y al cabo
de 1, 3, 6 y 12 meses mediante escalas motoras –Unified
Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)–, de actividades
de la vida diaria, test neuropsicológicos y tomografía por
emisión de positrones (PET) cerebral.
Resultados
Se observó una mejoría significativa en la UPDRS (p = 0,0015)
en situación on y off a partir del tercer mes, en el lado contralateral a la cirugía, que persistía en 10 de los 12 pacientes
al cabo de 12 meses. Cuatro pacientes tuvieron mejoría del
0-20%; dos, del 20-40%, y cuatro, > 40%. No se observaron
cambios en la escala de actividades de la vida diaria, discinesias, medicación antiparkinsoniana ni en los test neuropsicológicos.
El PET cerebral con 18F-fluorodesoxiglucosa mostró una reducción del metabolismo en el tálamo del hemisferio operado y un aumento de la actividad del área motora suplementaria que se correlaciona con la mejoría de la función motora.
No se detectaron anticuerpos frente a AAV ni anti-GAD65 o
GAD67. No se observaron efectos secundarios relacionados
con el procedimiento.
Conclusión
La terapia génica AAV-GAD aplicada en el núcleo subtalámico es segura y bien tolerada en pacientes con EP avanzada.
La terapia génica in vivo en el cerebro adulto podría ser una
alternativa terapéutica en enfermedades neurodegenerativas.
S43
MÉTODOS DE TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICOS
Safety and tolerability of intraputaminal delivery of CERE-120 (adeno-associated
virus serotipo 2 –neurturin) to patients with idiopathic Parkinson’s disease:
an open-label, phase I trial
[Seguridad y tolerabilidad de la liberación intraputaminal de CERE-120 (adenovirus serotipo 2
–neurturina) en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática: ensayo abierto en fase I]
W. Marks, J.L. Ostrem, L. Verhagen, P.A. Starr, P.S. Larson, R.A. Bakay, R. Taylor, D.A. Cahn-Weiner,
A.J. Stoessl, C.W. Olanow, R.T. Bartus
Lancet Neurol 2008; 7: 4008-8
Antonio Koukoulis
Servicio de Neurología. Hospital Xeral-Cíes. Vigo, Pontevedra.
Introducción
En la actualidad no existen alternativas que retrasen o detengan la progresión de la enfermedad de Parkinson (EP). Los
factores neurotróficos pueden proteger de la neurodegeneración, mejorar la función neuronal y por tanto mejorar los síntomas,así como retardar la progresión de la EP. La transferencia génica puede ser el medio adecuado para liberar de
forma eficaz estos factores en el cerebro.
La neurturina (análogo estructural y funcional del factor
neurotrófico derivado del cerebro) incrementa de forma segura la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas en
modelos animales con EP. Basándose en estos resultados
preclínicos, han desarrollado un ensayo abierto fase I de un
año de duración para evaluar la seguridad, tolerabilidad y
eficacia potencial de la inyección estereotáctica intraputaminal bilateral de CERE-120 en pacientes con EP.
Pacientes y métodos
Se incluyeron 12 pacientes (rango: 35-75 años) diagnosticados de EP (según criterios del UK Brain Bank) de evolución
igual o superior a cinco años, con afectación moderada a
grave (estadios 3-4 de Hoehn y Yahr, Unified Parkinson’s
Disease Rating Scale, UPDRS, III en off ≥ 30), buena respuesta a levodopa, complicaciones motoras no controladas,
≥ 3 h/día de off, dosis estables de fármacos antiparkinsonianos y ausencia de condiciones que contraindicasen la cirugía. Se excluyeron aquellos con parkinsonismo atípico, demencia u otros fármacos o antecedentes que interfirieran con
el estudio.
Seis pacientes recibieron dosis bajas (1,3 × 1011 vg/paciente)
y seis, dosis altas (5,4 × 1011 vg/paciente). Los pacientes fueron evaluados al inicio, semanalmente el primer mes, mensualmente los tres meses siguientes y trimestralmente duran-
S44
te el resto del estudio. Se intentaron mantener estables los
fármacos antiparkinsonianos.
El objetivo primario fue valorar la seguridad en cada una de
las visitas mediante preguntas sobre efectos secundarios, recogida de signos vitales, resonancia magnética cerebral, ecocardiograma, test de laboratorio habituales, así como la presencia de anticuerpos séricos contra el adenovirus o la neurturina y la presencia de proteínas del vector o la neurturina
en suero u orina. Se pasaron diversos test neuropsicológicos
al inicio, a los tres y a los 12 meses.
El objetivo secundario fue valorar la eficacia, definida como
una reducción ≥ 25% en la puntuación de la UPDRS-III en
off-medicación, también mediante medición del tiempo en
on sin discinesias molestas y otras escalas y medidas.
Se realizaron mediciones de captación de fluorodopa estriatal mediante tomografía por emisión de positrones (PET)
con 18F-levodopa al inicio, a los seis meses y al año.
El procedimiento fue bien tolerado, no hubo efectos adversos ni cambios significativos en los test neuropsicológicos ni
en las pruebas complementarias durante el estudio.
Resultados
Se observó una mejoría media de 14 puntos (p = 0,00012) en
la UPDRS-III en off-medicación, un incremento medio de 2,3 h
(p = 0,025) en el tiempo on sin discinesias molestas. No hubo
mejoría significativa en otras mediciones. No se obtuvieron
cambios en los PET en ninguno de los dos grupos.
Conclusión
Estos datos iniciales respaldan la seguridad, tolerabilidad y
potencial eficacia del CERE-120 como posible tratamiento
para la EP; sin embargo, deben ser interpretados como preliminares hasta que se corroboren con ensayos ciegos y controlados.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
MÉTODOS DE TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICOS
Reoperation for suboptimal outcomes after deep brain stimulation surgery
[Reintervención por resultados no satisfactorios tras cirugía de estimulación cerebral profunda]
T.M. Ellis, K.D. Foote, H. Fernández, A. Sudhyyadhom, R. Rodríguez, P. Zeilman, C. Jacobson, M. Okum
Neurosurgery 2008; 63: 754-61
Carlos Salvador
Unidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de Neurología.
Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo.
Objetivo
Se trata de analizar el beneficio clínico obtenido por un grupo de pacientes, sometidos previamente a estimulación cerebral profunda, reintervenidos para corregir la posición de la
fuente de estimulación mediante recolocación de ésta. Se
parte de dos estudios previos de la bibliografía: el primero
(Okum et al, 2007) muestra resultados no satisfactorios en
19 de 41 pacientes, atribuidos a una situación inadecuada de
la fuente de estimulación; el segundo (Tagliati et al, 2005)
atribuye el insuficiente beneficio clínico a fuentes de estimulación colocadas más allá de una ventana de 2-3 mm.
Pacientes y métodos
Se analiza una base de datos de trastornos del movimiento
evaluados de manera retrospectiva por una junta institucional. Se incluyen casos de reintervención por resultados no
satisfactorios y se excluyen casos relacionados con infecciones o mal funcionamiento del hardware. Se estudian los datos de 11 pacientes con enfermedad de Parkinson (EP), siete
con temblor esencial y cuatro con distonía. Se valoran los siguientes parámetros (edad, duración de la enfermedad, diagnóstico, resultados de las escalas motoras, de calidad de vida, y de impresión clínica global), antes y después de la reintervención para estimar el impacto de ésta. La distancia media de la reposición fue de 5,5 mm para la EP, de 6,1 mm para el temblor esencial y de 6,7 mm para la distonía, con respecto a la posición de la primera intervención.
Resultados
La mayoría de los pacientes reintervenidos mejoraron su
rendimiento motor en grado variable: en un subgrupo de EP
de cinco pacientes, la mejoría motora media fue del 24%; en
un subgrupo de temblor esencial de cinco pacientes fue del
60%, y en tres pacientes con distonía, del 12%. Mejoró
igualmente la escala de calidad de vida (PDQ-39) para movilidad, actividades de la vida diaria, actividad emocional,
etc. Hubo mejoría, igualmente, en la escala de impresión clínica global (1, mucha mejoría; 2, bastante mejoría; 3, mejoría mínima; 4, sin cambios; 5, mínimo empeoramiento; 6,
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
bastante peor; 7, mucho peor) que tras la reintervención reveló los siguientes resultados. En pacientes con EP: 1, siete
pacientes; 2, tres pacientes; 3, un paciente. En temblor esencial: 1, cuatro pacientes; 2, tres pacientes). Y en distonía: 1,
un paciente; 2, dos pacientes; 3, un paciente. El tiempo de latencia media desde la colocación original hasta la reintervención (reposicionamiento/revisión) fue de 28,9 meses
(rango: 2-104 meses). En los pacientes remitidos desde otras
instituciones (11 pacientes), la latencia fue de 48 meses (rango: 12-104 meses) en comparación con los intervenidos por
los cirujanos de la Universidad de Florida (11 pacientes), que
fue de 9,7 meses (rango: 2-19 meses.). La clínica más frecuente fue el fracaso para percibir resultados beneficiosos,
pero hubo beneficio asimétrico en 4 (18,2%) de 22 pacientes
y migración del tetraelectrodo en 3 (13,6%).
Conclusiones
Hay muchas causas potenciales de resultados no satisfactorios tras cirugía de estimulación cerebral profunda. La
identificación oportuna de los desplazamientos del tetraelectrodo y la reintervención para su reposición o reemplazamiento puede mejorar los resultados en un subgrupo de
pacientes.
Valoración crítica
El análisis de los fallos de ubicación, con mejoría tras el reposicionamiento, puede mejorar los conocimientos sobre la
anatomía de los límites aceptables de las colocaciones. No
hay, por el momento, un consenso claro con respecto al lugar
idóneo donde deben colocarse realmente los electrodos en la
región. Por otra parte, existen diferentes técnicas para llevar
a cabo el reposicionamiento en los diferentes equipo implantadores (técnicas de microrregistro frente a fluoroscopia intraoperatoria, utilización o no de resonancia magnética craneal posterior a la cirugía de implante, etc.). Evidentemente,
todavía necesitamos mejorar los sistemas estereotácticos, la
cartografía y las técnicas de imagen para reducir al mínimo
la incidencia de reintervenciones y posibles complicaciones
derivadas de ellas.
S45
AVANCES CLÍNICOS Y MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Poor attentional function predicts cognitive decline in patients with non-demented
Parkinson’s disease independent of motor phenotype
[El déficit atencional predice la degeneración cognitiva en pacientes con enfermedad de Parkinson
sin demencia independientemente del fenotipo motor]
J.P. Taylor, E.N. Rowan, D. Lett, J.T. O’Brien, I.G. McKeith, D.J. Burn
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 1318-23
Ángel Sesar
Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela, A Coruña.
Introducción y objetivos
Se trata de un estudio que busca factores de riesgo, o marcadores predictivos, para la demencia en la enfermedad de Parkinson. El estudio trata de establecer un fenotipo de riesgo
para demencia y se centra en los pacientes no tremóricos con
trastorno postural e inestabilidad de la marcha (PIGD, en inglés), cuya alteración se encuentra en el sistema colinérgico,
igual que en la demencia. Otro factor que se estudia es la
atención, cuya relación con la demencia no está clara y que
además influye en el control de la postura. Se propone que
podría haber una relación entre PIGD, trastorno atencional y
riesgo de demencia.
Pacientes y métodos
Se estudia una cohorte de pacientes mayores de 65 años, sin
demencia, tratados únicamente con levodopa, a los que se sigue durante tres años. Inicialmente, tomando como referencia la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) II
y III, se dividen en PIDG y no PIDG. Se valora el deterioro
cognitivo en la situación basal y anualmente mediante el MiniMental State Examination (MMSE) y el Cambridge Cognitive Examination (CAMCOG). Se evalúa la atención en situación basal y de forma anual (PoA) mediante un programa
informático (CDR). Finalmente, se trata de determinar si
existe relación entre peor PoA y fenotipo PIGD.
Resultados
Entran en el estudio 37 pacientes. Dos de ellos fallecen du-
S46
rante el seguimiento, 23 se incluyen en el grupo no PIGD y
14 en el grupo PIDG. La edad, años de evolución, dosis de
levodopa, situación motora, PoA y MMSE fueron similares.
El grupo PIGD presentaba un CAMCOG ligeramente peor
en situación basal. Los pacientes PIGD mostraron a lo largo
del seguimiento un deterioro en las escalas cognitivas que
fue significativamente mayor que el grupo no PIGD. También en el primer grupo se observó que el deterioro en la
PoA era mayor que en el no PIGD. Sin embargo, independientemente del grupo motor, los pacientes con peores resultados en el PoA basal se asociaron con mayor deterioro
cognitivo.
Conclusiones
Se llega a la conclusión que, de forma independiente, el fenotipo motor PIGD y un deterioro de la atención previo se
asocian con una mayor disminución de la función cognitiva
durante la evolución de la enfermedad.
Este estudio adolece de algunos problemas para poder llegar
a conclusiones taxativas. En primer lugar, la muestra es excesivamente corta. Probablemente el seguimiento tendría que
haber sido más largo. Además, se intentan analizar demasiadas variables, lo que lleva a una excesiva fragmentación de
los grupos. Tampoco queda claro si el mayor deterioro cognitivo a lo largo del estudio se debe al fenotipo PIGD o que
esta muestra en concreto presentaba un estado cognitivo previo ligeramente peor que el otro grupo.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
AVANCES CLÍNICOS Y MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Predicitive value of nigrostriatal dysfunction in isolated tremor:
a clinical and SPECT study
[Valor predictivo de la disfunción nigroestriatal en el temblor aislado: un estudio clínico y con SPECT]
R. Ceravolo, A. Antonioni, D. Volterrani, C. Rossi, L. Kiferle, D. Frosini, C. Lucetti, I.U. Isaias,
R. Benti, L. Murri, U. Bonuccelli
Mov Disord 2008; 23: 2049-54
Carlos Leiva Santana
Hospital General Universitario de Alicante. Alicante.
Introducción
Los autores, pertenecientes a hospitales y universidades de
Pisa y Milán, en Italia, estudian a pacientes que se presentan
clínicamente con temblores atípicos, definidos por temblor
postural unilateral o por temblores aislados de reposo o mixto sin otros signos de parkinsonismo, con el objetivo de valorar, tras un seguimiento prolongado, la prevalencia y los predictores de aparición de enfermedad de Parkinson (EP).
Pacientes y métodos
Para ello estudiaron a 61 pacientes con temblor atípico. Se
excluyeron los casos con signos de parkinsonismo, distonía
o causas secundarias de temblor. Se recogieron datos demográficos y puntuaciones del temblor –Unified Parkinson’s
Disease Rating Scale (UPDRS)– y se realizó una tomografía
computarizada por emisión de fotón simple (SPECT) con
ioflupano. Fueron revisados cada 6 meses, hasta un periodo
medio de 28,4 meses, por el mismo clínico, ciego para los
resultados del SPECT. En el seguimiento, los pacientes eran
diagnosticados de EP siguiendo criterios validados.
Resultados
Los SPECT fueron normales en 25 pacientes (41%). Todos
seguían presentando únicamente temblor al final del seguimiento. Cinco de estos pacientes se presentaron con temblor
de reposo, 10 con temblor postural y 10 con temblor mixto.
En 36 pacientes (59%), el SPECT demostró una disminución de la captación del trazador. Veintitrés de estos pacientes (64%) fueron diagnosticados de EP al final del seguimiento. Doce pacientes se presentaron con temblor de reposo, cinco con temblor postural y seis con temblor mixto.
Había historia familiar de temblor de cualquier tipo en tres
de los 23 pacientes (13%) que desarrollaron EP y en 18 de
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
los 38 (47%) diagnosticados de temblor. No se encontraron
diferencias en la edad, género, duración o intensidad del temblor entre los pacientes con SPECT positivo o negativo, o los
que evolucionaron o no a EP.
Conclusiones
Los autores concluyen que el temblor aislado o atípico puede ser una forma de presentación de la EP; que la presentación clínica de los temblores aislados es insuficiente para
realizar un diagnóstico diferencial precoz, y que el SPECT
con ioflupano permite el diagnóstico de EP en un estadio
muy temprano. Para el temblor aislado sin signos de parkinsonismo proponen el término ‘temblor aislado con disfunción dopaminérgica presináptica’ y que el seguimiento prolongado de estos pacientes permitirá aclarar su nosología.
Comentario
Este estudio muestra que el SPECT con ioflupano es una
prueba extraordinariamente sensible para diagnosticar EP
(100% en este trabajo), pero con una especificidad relativamente baja (66%). Sin embargo, los autores no mencionan
que el temblor de reposo (usando los datos de este estudio),
aunque poco sensible (52%), es muy específico (76%) para
el diagnóstico de EP y que la presencia de historia familiar
apunta al diagnóstico de temblor esencial con una alta sensibilidad (87%).
En conclusión, el SPECT con ioflupano negativo prácticamente descarta la evolución a parkinsonismo. Si el SPECT
es positivo, los datos clínicos adquieren gran importancia
predictiva: la presencia de historia familiar apoya la persistencia de temblor monosintomático y la existencia de temblor únicamente de reposo es predictiva de evolución a parkinsonismo.
S47
AVANCES CLÍNICOS Y MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Changes in diagnosis with follow-up in an incident cohort of patients
with parkinsonism
[Cambios en el diagnóstico durante el seguimiento de una cohorte incidental de pacientes
con parkinsonismo]
R. Caslake, J.N. Moore, J.C. Gordon, C.E. Harris, C. Counsell
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 1202-7
Ernest Balaguer
Servicio de Neurología. Hospital General de Catalunya. Sant Cugat del Vallès, Barcelona.
Introducción
El artículo destaca la necesidad de la evaluación durante un
periodo para reafirmar o cambiar un diagnostico de enfermedad de Parkinson (EP), el cual suele hacerse con demasiada
frecuencia.
Pacientes y métodos
Revisión de las historia de los pacientes diagnosticados de
parkinsonismo en una primera vista, antes de analítica, neuroimagen o respuesta farmacológica.
Todos los pacientes diagnosticados en Aberdeen (148.000 habitantes) por 18 médicos de cabecera como parkinsonismo
(no inducido por fármacos) fueron reclutados durante 18 meses y remitidos a un neurólogo con especial dedicación a EP:
exploración (disautonomía, deterioro cognitivo, oculomotricidad), Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, vídeo y MiniMental State Examination-MMP. Si aceptaron, se sometieron
a tomografía computarizada, resonancia magnética, FP-CIT
y tomografía computarizada por emisión de fotón simple.
Seguimiento anual. El 59% aceptó estudio necrópsico.
Resultados
Muestra de 82 pacientes (66 con al menos un año de segui-
S48
miento). A los 29 meses hubo 22 cambios de diagnóstico inicial (33%). La mayoría de estos cambios se produjeron después del primer año de seguimiento. Fueron determinantes la
presencia de deterioro cognitivo, hallazgos de neuroimagen,
la respuesta al uso de fármacos (levodopa) y el ritmo de progresión de los síntomas.
Un diagnóstico inicial de EP probable fue formulado en el
71% de los pacientes en los que se llegó a realizar un seguimiento. En cambio, solamente se realizó este diagnóstico
de probable en el 15% de los pacientes durante su primera
visita.
Conclusión
Se trata de un trabajo de interés epidemiológico por el estudio de una comunidad relativamente aislada. No obstante,
resulta muy ‘anglosajón’ en cuanto a la presentación del debate entre la medicina primaria y el neurólogo consultor, al
que se refieren unos pacientes determinados.
No están definidas, mediante un protocolo específico, las
técnicas diagnósticas, pautas terapéuticas o seguimiento clínico. Dependen en gran parte de la propia voluntad de los
pacientes.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
AVANCES CLÍNICOS Y MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson’s Disease
Rating Scale (MDS-UPDRS): scale presentation and clinimetric testing results
[Movement Disorder Society-revisión patrocinada de la escala unificada de la enfermedad de
Parkinson (MDS-UPDRS): presentación de la escala y análisis de sus atributos clinimétricos]
C.G. Goetz, B.C. Tilley, S.R. Shaftman, G.T. Stebbins, S. Fahn, P. Martínez-Martín, W. Poewe,
C. Sampaio, M.B. Stern, R. Dodel, B. Dubois, R. Holloway, J. Jankovic, J. Kulisevsky, A.E. Lang,
A. Lees, S. Leurgans, P.A. LeWitt, D. Nyenhuis, C.W. Olanow, O. Rascol, A. Schrag, J.A. Teresi,
J.J. van Hilten, N. LaPelle, Movement Disorder Society UPDRS Revision Task Force
Mov Disord 2008; 23: 2129-70
Esther Cubo
Servicio de Neurología. Hospital General Yagüe. Burgos.
Introducción y objetivos
La Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) ha sido la escala más frecuentemente utilizada para evaluar pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) tanto en el ámbito
clínico como en la investigación. Debido a los últimos avances con un creciente interés sobre los síntomas no motores en
la EP, y a deficiencias psicométricas observadas en la UPDRS,
la Sociedad de Trastornos del Movimiento –Movement Disorder Society (MDS)– patrocinó una revisión y el desarrollo
de una nueva versión de la UPDRS: la MDS-UPDRS.
Metodología
La nueva MDS-UPDRS se compone de cuatro partes: parte I (síntomas no motores que influyen en la vida diaria, 13
ítems), cumplimentada por el paciente/cuidador y el personal médico; parte II (síntomas motores que afectan a la vida
diaria, 13 ítems), cumplimentada por el paciente/cuidador;
parte III (examen motor, 18 ítems) y parte IV (complicaciones motoras, 6 ítems), cumplimentadas por el personal médico. Las puntuaciones van de 0 (normal) a 4 (máxima gravedad) para cada ítem, siendo el tiempo estimado de administración de 30 min. Se incorporaron 9 ítems que inicialmente no estaban presentes en la versión previa de la
UPDRS: ansiedad, disregulación dopaminérgica, problemas
urinarios, estreñimiento, fatiga, aficiones, levantarse y acostarse de la cama, movimientos de los dedos y bloqueos de la
marcha.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
Resultados
Se incluyeron en el estudio 877 pacientes angloparlantes con
EP. El análisis del estudio demostró que la escala tiene una
alta consistencia interna (α de Cronbach = 0,79-0,93 partes
I-IV), con una excelente correlación con la versión previa de
la UPDRS, rs = 0,96 (entre las diferentes partes 0,22-0,66),
con una adecuada estructura factorial (índice comparativo >
0,90 por cada parte), que apoya el uso de la suma de los
ítems de cada parte en vez de usar un sumatorio total de toda
la escala.
Conclusiones
La nueva MDS-UPDRS es una escala válida y adecuada para
evaluar síntomas motores y no motores de pacientes con EP.
Se pretende que con la inclusión de instrucciones y un futuro
DVD de administración de la escala, la estandarización de su
uso será adecuada. Desde un punto de vista clinimétrico queda pendiente realizar un análisis de función del ítem diferencial que permitá capturar diferencias en grupos en base a un
ítem. Las diferencias pueden ser: carga neurológica, comprensión, adaptación, etc., estando pendiente de analizar estas diferencias en diferentes grupos de pacientes con respecto a género, raza y edad. También está pendiente de analizarse la estabilidad temporal de la escala, la sensibilidad al cambio y la fiabilidad interevaluador e intraevaluador. La MDS
realizará traducciones oficiales de la escala en diferentes idiomas, incluyendo el castellano, en los próximos años.
S49
AVANCES CLÍNICOS Y MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Dopamine transporter relation to dopamine turnover in Parkinson’s disease:
a positron emission tomography study
[Relación entre los transportadores y la actividad metabólica de la dopamina en la enfermedad
de Parkinson: estudio mediante tomografía por emisión de positrones]
V. Sossi, R. De la Fuente-Fernández, M. Schulzer, A.R. Troiano, T.J. Ruth, A.J. Stoessl
Ann Neurol 2007; 62: 468-75
Julia Vaamonde
Servicio de Neurología. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real.
Introducción
En la enfermedad de Parkinson (EP) se precisa al menos la
pérdida de un 50% de terminales nigroestriatales para que el
paciente comience con los síntomas motores, ya que parecen existir mecanismos de compensación que mantienen niveles estables de dopamina en las sinapsis a pesar de la pérdida de neuronas en la sustancia negra. La proteína transportadora de dopamina (DAT) en la terminal presináptica parece que interviene en estos mecanismos de compensación al
tener un papel fundamental en el aclaramiento de dopamina
en la sinapsis. En estadios iniciales de la EP, una disminución en la expresión de DAT disminuiría la recaptación de
dopamina y, por tanto, aumentaría su concentración en la sinapsis, compensando de esta manera el déficit global. Parece que con la evolución de la enfermedad, la DAT pierde esa
función reguladora y los niveles de la dopamina sináptica
quedan en gran medida condicionados por el aporte externo,
lo que sería determinante para el desarrollo de las complicaciones motoras.
Metodología
Se utilizan en este trabajo diversos radioligandos para estudiar con tomografía por emisión de positrones (PET) la vía
nigroestriada:
– Fluorodopa (FD): marca la dopadecarboxilasa.
– 11C-metilfenidato (MTF): marca la DAT a nivel presináptico.
– 11C-dihidrotetrabenacina (DTBZ): marca el transportador
vesicular para monoaminas tipo 2 (VMAT2).
– 11C-racloprida: se fija a los receptores dopaminérgicos
D2, compitiendo con la dopamina sináptica.
La FD es un reflejo de la vía dopaminérgica a nivel presináptico.
El marcador vesicular parece el menos influido por la actividad metabólica de la dopamina y, por tanto, su densidad parece reflejar de forma clara la integridad o alteración de la
S50
vía nigroestriada, considerándose un marcador fiable de la
gravedad de la enfermedad. Los autores utilizan también la
Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) en off
como indicador clínico de gravedad.
La racloprida marcada con 11C es el radioligando utilizado
para el estudio de los receptores D2. Compite con la dopamina en la ocupación de dichos receptores y se establece una
relación inversa entre la densidad de ambas moléculas: cuanto mayor es la concentración de dopamina en la sinapsis,
menor será el potencial de enlace de la racloprida (la señal
de PET detectada), y viceversa. Los autores estudian el nivel
de dopamina en la sinapsis en situación basal y tras una dosis de levodopa.
La DAT se estudia con MTF marcado con 11C. Los autores
buscan su relación con los niveles de dopamina en la sinapsis.
Se estudian 10 pacientes con una EP de más de cinco años
de evolución y en tratamiento crónico con levodopa. La medicación se suspende unas 12-18 h antes del estudio.
Resultados
Se detecta una relación inversa entre la actividad de la DAT
(densidad o unión del radioligando MTF) y la variación de
los niveles de dopamina en la sinapsis (densidad o unión de la
racloprida en situación basal y tras la administración de levodopa vía oral).
Está relación inversa se mantiene cuando se incorporan al
análisis estadístico los parámetros que se consideran indicativos de la gravedad de la enfermedad: densidad o unión del
marcador vesicular DTBZ y valores de la UPDRS en off.
Conclusión
La pérdida de DAT no sólo refleja pérdida de terminales nigroestriatales, sino también de la capacidad de modulación
del nivel de dopamina sináptica por parte de dicha proteína,
lo cual actuaría como factor determinante en la aparición de
las complicaciones motoras en relación con el aporte externo
de dopamina.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
AVANCES CLÍNICOS Y MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Diffusion-weighted brain imaging study of patients with clinical diagnosis of
corticobasal degeneration, progressive supranuclear palsy and Parkinson’s disease
[Estudio de pacientes con diagnóstico clínico de degeneración corticobasal, parálisis supranuclear
progresiva y enfermedad de Parkinson mediante imagen potenciada en difusión]
G. Rizzo, P. Martinelli, D. Manners, C. Scaglione, C. Tonon, P. Cortelli, E. Malucelli, S. Capellari,
C. Testa, P. Parchi, P. Montagna, B. Barbiroli, R. Lodi
Brain 2008; 131: 2690-700
Pilar Sanz
Servicio de Neurología. Hospital General de Mataró. Mataró, Barcelona.
Introducción y objetivos
La degeneración corticobasal (DCB) y la parálisis supranuclear progresiva (PSP) son taupatías que implican degeneración de múltiples sistemas. Los signos y síntomas de la DCB
se basan en la afectación de los ganglios basales y el córtex,
mientras que la PSP refleja la afectación de ganglios basales,
más simétrica y de estructuras infratentoriales. Sin embargo,
la superposición de síntomas dificulta el diagnóstico diferencial, incluyendo la enfermedad de Parkinson (EP) en fases
precoces.
Los estudios cuantitativos con resonancia magnética resultan normales en la EP y pueden mostrar atrofia del mesencéfalo y del pedúnculo cerebeloso superior, con dilatación del
III ventrículo e imágenes hiperintensas en T2 periacueductales en la PSP. En la DCB, la atrofia asimétrica de predominio
frontoparietal, la hipodensidad putaminal y el aumento de la
señal del córtex motor y la sustancia blanca en T2 resultan en
la práctica de escaso interés.
La imagen potenciada en difusión –diffusion weighted imaging (DWI)– es capaz de detectar daño cerebral localizado
mediante el coeficiente de difusión aparente –apparent diffusion coefficient (ADC)–, elevado en áreas de neurodegeneración. Se han realizado estudios previos que confirman
las diferencias de difusión en ganglios basales entre atrofia
multisistémica y PSP. También se detecta un aumento de la
difusión en el putamen de pacientes con parkinsonismos atípicos respecto a EP. y de forma no consistente en el pálido,
el tálamo y el caudado. El ADC puede distinguir atrofia
multisistémica de EP con una sensibilidad del 93-100% y
una especificidad del 100%, y algo menos de sensibilidad
para la PSP.
No se dispone de estudios previos de ADC en DCB y el
diagnóstico clínico se confirma post mortem sólo en un 50%
de casos.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
En el estudio se pretende identificar marcadores objetivos
para diferenciar síndrome corticobasal (SCB), PSP con fenotipo clásico (RS) y EP, mediante el estudio de áreas de interés (ROI) y el cálculo de la ADC media entre hemisferios.
Sujetos y métodos
Se estudiaron 13 pacientes con EP, 10 con RS, 7 con SCB y
9 voluntarios sanos. Dos observadores independientes evaluaron las imágenes en T1 para valorar atrofia cortical, del
cuerpo calloso, putamen, mesencéfalo y pedúnculo cerebeloso superior y dilatación del III ventrículo, y en T2, variaciones en la intensidad de la señal en el mesencéfalo y la sustancia blanca. Se definieron como ROI el cuerpo calloso, el
mesencéfalo, el pedúnculo cerebeloso superior bilateral, el
tálamo, el caudado, el putamen, el pálido, el brazo posterior
de la cápsula y la sustancia blanca frontal y parietal.
Resultados
ROI: la elevación de la ADC en el putamen permitía distinguir RS y SCB de EP y controles, pero no entre sí; sólo la RS
podía distinguirse de EP y controles por el ADC del pedúnculo cerebeloso superior.
El aumento de ADC putaminal diferenció SCB de EP con alta sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo, con capacidad diagnóstica algo menor para la RS. El aumento de ADC en el pedúnculo cerebeloso superior diferenció la RS de la EP.
La ratio de simetría hemisférica permitió diferenciar el SCB
de la RS y la EP.
Conclusiones
La ratio de simetría hemisférica permite distinguir el SCB de
la RS y la EP con un 100% de sensibilidad y especificidad.
Mediante el cálculo de la ratio ADC/ADCave, la DWI permite una buena discriminación entre EP y parkinsonismos
atípicos. Se precisan estudios en fases más iniciales y mayor
número de pacientes.
S51
AVANCES CLÍNICOS Y MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Comparative study of odor identification and odor discrimination deficits
in Parkinson’s disease
[Alteración de la identificación y discriminación de olores en la enfermedad de Parkinson:
estudio comparativo]
S. Boesveldt, D. Verbaan, D.L. Knol, M. Visser, S.M. Van Rooden, J.J. Van Hilten, H.W. Berendse
Mov Disord 2008; 23: 1984-90
Adolfo Mínguez Castellanos
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada.
Introducción
Los trastornos del olfato son frecuentes y precoces en la enfermedad de Parkinson (EP), en consonancia con la presencia de
lesiones neuropatológicas características en las estructuras olfatorias desde estadios iniciales. Sin embargo, la función olfatoria es compleja e incluye distintos componentes, como la
detección, identificación y discriminación de olores. En este
estudio trasversal, llevado a cabo en dos centros holandeses,
se pretende comparar la utilidad diagnóstica de una prueba de
identificación frente a otra de discriminación de olores y estudiar su correlación con las variables clínicas de la enfermedad.
Pacientes y métodos
Se seleccionaron 404 pacientes con EP en un amplio rango
de edad (40-90 años) y grado de afectación (estadios I-V;
0-44 años de evolución), así como 150 sujetos control sin
historia de enfermedad neurológica ni problemas olfatorios.
Las pruebas de olfacción estudiadas forman parte de la batería denominada Sniffin’ Sticks, consistente en una prueba de
identificación (en la que el sujeto debe elegir, entre cuatro
opciones, la palabra que define a cada uno de 16 olores diferentes) y una prueba de discriminación (en la que el sujeto
debe seleccionar, entre tres olores, el que es distinto a los
otros dos, sin necesidad de identificarlo, lo que se repite para 16 grupos de tres olores. La puntuación para ambas pruebas se define como el número de respuestas correctas, con
un rango de 0 a 16.
S52
Resultados
Tras ajustar por género y edad, los pacientes con EP puntuaron significativamente peor que los controles en ambas pruebas. Considerando el límite inferior del intervalo de confianza al 95% de los controles, un 65% de los pacientes con EP
tenían alterada la prueba de identificación, y un 42%, la de
discriminación. El análisis mediante curvas ROC confirmó
que la prueba de identificación posee una mayor capacidad
de diferenciar a los pacientes con EP de los controles (área
bajo la curva de 0,91 frente a 0,83 para la prueba de discriminación), siendo 10,5 el punto de corte óptimo con una
sensibilidad del 83% y una especificidad del 82%. En este
sentido, la combinación de ambas pruebas no fue superior
(área bajo la curva: 0,91). En la prueba de identificación, los
olores que marcaron una mayor diferencia entre pacientes y
controles fueron ‘anís’, ‘canela’ y ‘regaliz’. La prueba de
identificación no se correlacionó significativamente con el
estadio ni la duración de la enfermedad, mientras que la
prueba de discriminación sí lo hizo con la duración de la enfermedad (pérdida de 0,7 puntos por década).
Conclusión
Este trabajo confirma los resultados de estudios previos
que demuestran una alteración frecuente y precoz de las
pruebas de identificación de olores en la EP y establece su
superioridad diagnóstica frente a las pruebas de discriminación.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
AVANCES CLÍNICOS Y MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Cost-effectiveness of 123I-FP-CIT SPECT in the differential diagnosis of essential
tremor and Parkinson’s disease in Italy
[Coste-efectividad del 123I-FP-CIT SPECT en el diagnóstico diferencial del temblor esencial
y de la enfermedad de Parkinson en Italia]
A. Antonini, P. Berto, S. Lopatriello, F. Tamma, L. Annemans, M. Chambers
Mov Disord 2008; 23: 2202-9
Berta Claramonte
Servicio de Neurología. Hospital General de Castellón. Castellón.
Introducción y objetivos
Con la aparición de las nuevas técnicas de imagen como el
123
I-FP-CIT SPECT (DaT-SCAN ®), que ofrecen un diagnóstico más precoz y preciso de los síndromes parkinsonianos, debemos evaluar si su uso proporciona un mejor manejo terapéutico a un menor coste económico.
Con este fin, el grupo italiano de Antonini analiza el coste-beneficio del diagnóstico diferencial entre temblor esencial y
síndromes parkinsonianos en aquellos pacientes sometidos a
un 123I-FP-CIT SPECT frente a aquellos que eran diagnosticados únicamente por clínica (datos obtenidos sobre un cuestionario a 12 neurólogos italianos realizado por método Delphi).
Metodología
El análisis coste-beneficio se basó en un modelo de Markov
en un soporte de Microsoft Excel para proyectar la experiencia de una cohorte de pacientes con diagnóstico clínico incierto de parkinsonismo. El modelo comparaba el diagnóstico habitual y el uso de 123I-FP-CIT SPECT. Los costes y los
resultados de salud de la cohorte se analizaron en diez periodos de seis meses durante cinco años. Los pacientes eran divididos en ocho estados de salud de acuerdo con su condición basal, tratamiento recibido y supervivencia. La efectividad se expresó como ganancia en años en tratamiento potencialmente beneficioso (PBTY). Los costes se expresaban en
euros a partir de los valores del año 2005.
Resultados
Se estimó el coste del 123I-FP-CIT SPECT en 900 € (inclu-
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
yendo el gasto del radiotrazador y su aplicación). El coste
del diagnóstico clínico se estimó en 983 €, mientras que se
estimó que este coste se reducía a 533 € en aquellos pacientes en los que se realizaba un 123I-FP-CIT SPECT al inicio.
A partir de este modelo se sugirió que sobre los cinco años
del diagnóstico clínico habitual se generaba una media de
2,3 PBTY/paciente, que suponían un coste de 8.864 €. El
123
I-FP-CIT SPECT generaba una media de 4,1 PBTY/paciente que representaban un coste de 8.422 €. Esto significaba una diferencia de 1,8 PBTY/paciente sobre los costes, es
decir, una ganancia adicional de 442 €/paciente (341 € con
el 5% de descuento) en aquellos en que se realizaba el 123IFP-CIT SPECT al inicio del proceso diagnóstico. Por tanto,
había un aumento de la ganancia a 892 €/paciente.
A pesar de que este estudio no se basa en datos prospectivos,
su análisis es robusto porque la estimación coste-beneficio
del 123I-FP-CIT SPECT está por debajo de 1.000 € por
PBTY ganado cuando la prevalencia de la enfermedad es alta (55-70%).
Conclusión
Se afirma que la realización del 123I-FP-CIT SPECT para
evaluar la presencia de alteraciones dopaminérgicas en los
pacientes con parkinsonismo incierto genera ganancias en el
sistema de salud italiano y los pacientes presentan un incremento del tiempo en tratamiento potencialmente beneficioso. De todas formas, se precisan más estudios para validar
estos resultados.
S53
AVANCES CLÍNICOS Y MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Phenotype, genotype, and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated
Parkinson’s disease: a case-control study
[Fenotipo, genotipo y penetrancia genética mundial del LRRK2 asociado a la enfermedad
de Parkinson: estudio caso-control]
D.G. Healy, M. Falchi, S.S. O’Sullivan, V. Bonifati, A. Durr, S. Bressman, A. Brice, J. Aasly,
C.P. Zabetian, S. Goldwurm, J.J. Ferreira, E. Tolosa, D.M. Kay, C. Klein, D.R. Williams,
C. Marras, A.E. Lang, Z.K. Wszolek, J. Berciano, A.H.V. Schapira, T. Lynch, K.P. Bhatia,
T. Gasser, A.J. Lees, N.W. Wood
Lancet Neurol 2008; 7: 583-90
Luis Menéndez Guisasola †
Unidad de Trastornos del Movimiento. Servicio de Neurología.
Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo.
Introducción y objetivos
Las mutaciones del gen LRRK2 son causa de una enfermedad de Parkinson (EP) autosómica dominante con neuropatología de α-sinucleína. Numerosas publicaciones anteriores
han intentado correlacionar genotipo-fenotipo para las cinco
mutaciones descritas. La distinta metodología no ha permitido establecer conclusiones.
Nace por ello un consorcio que se plantea inicialmente tres
preguntas: ¿puede distinguirse desde la clínica una EP con
mutación LRRK2 de una EP idiopática?, ¿qué mutaciones
son patógenas? y ¿cuál es el riesgo acumulativo de padecer
la enfermedad en los pacientes con la mutación LRRK2?
Pacientes y métodos
Los autores y 21 centros de primaria aportan datos sobre estos pacientes (con mutación LRRK2), que son recogidos y
analizados en el Hospital Quinn Square de Londres. La recogida de los datos la hace un neurólogo experto en trastornos
del movimiento a través de un cuestionario estandarizado.
Los datos son prospectivos, pero no específicos para el proyecto. En el cuestionario se incluía datos demográficos, técnica de genotipado y 59 apartados sobre la clínica. Sólo se
utilizaron como escalas validadas la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, el test de olfacción y el test minimental).
Otros datos se recogieron como ‘síntoma ausente’, ‘síntoma
presente’ y ‘síntoma no recordado’. La progresión se valoró
mediante porcentaje del tiempo desde que se iniciaba la enfermedad hasta que alcanzaba el estadio II, y el estadio en el
que se encontraban los pacientes a los 10 años del inicio. Se
comparó a los pacientes con mutación LRRK2 con una serie
de 543 pacientes del banco de cerebros con EP idiopática.
Resultados
De los 356 pacientes recogidos (hereditarios y esporádicos),
313 tenían la mutación Gly2019ser (85%). La edad media
S54
de inicio fue de 58,1 años para todas las mutaciones. Un 3%
de los casos inició la enfermedad por encima de los 80 años,
y un 8%, antes de los 40 años. La media para alcanzar el estadio II fue de 7,2 años, y las caídas, a los 12,6 años. El temblor fue el síntoma inicial más frecuente (52%), seguido de
hipobradicinesia y rigidez. El 94% de los pacientes presentó el síndrome completo a lo largo de su evolución. El
temblor, siempre de reposo, en el 9% de los pacientes era
fundamentalmente de las piernas en abducción-adducción.
Cualquier distonía podía aparecer con tendencia a ser más
precoz que en la EP idiopática. Cualquier régimen terapéutico tenía respuesta similar a la idiopática, pero podía retrasarse más la introducción del fármaco. La aparición de discinesias se retrasaba unos 3 años de media. Sólo un pequeño grupo se sometió a cirugía, variando la diana con resultados similares a los obtenidos en la EP idiopática. La indicación fue fluctuación/discinesia. Los síntomas no motores no
se pudieron valorar (test no validados, ausencia de datos,
etc.), pero en aquellos pacientes en que fue posible destacan
dos datos: la olfacción sólo alterada en el 51% de los casos
en relación con el 80% en los casos idiopáticos, y el deterioro cognitivo sólo en el 23% de los casos frente al 70% de los
EP idiopáticos.
Discusión
La prevalencia de este estudio señala que el 1% de los EP
esporádicos y el 3% de los EP familiares tienen mutación
LRRK2 similar por sí sola a la prevalencia de la atrofia multisistémica, parálisis supranuclear progresiva o enfermedad
de Hungtinton. La expresión clínica de la EP con mutación
LRRK2 es similar a la EP idiopática, predominando el temblor (peculiaridad del temblor de las piernas). El deterioro
cognitivo y la disfunción olfatoria son menores que en la EP
idiopática. La progresión es más benigna y el riesgo de ex-
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
AVANCES CLÍNICOS Y MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
presar la enfermedad de los pacientes con mutación es del
28% a los 59 años, del 51% a los 69 años y del 74% a los 79
años, explicando la reducida penetrancia la prevalencia de
los casos esporádicos.
Comentario
Con respecto a la clínica, este trabajo aporta pocos datos a los
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
ya conocidos. La progresión más benigna es dudosa en función del inicio de la medicación y del régimen terapéutico seguido. Sobre el tipo de mutación y expresión de enfermedad
sólo hay datos de la mutación Gly2019ser. El riesgo acumulativo sólo se corresponde con dicha mutación. Obviamente,
son necesarios nuevos estudios, algunos ya en marcha.
S55
AVANCES CLÍNICOS Y MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Using the presence of visual hallucinations to differentiate Parkinson’s disease
from atypical parkinsonism
[Uso de la presencia de alucinaciones visuales para diferenciar la enfermedad de Parkinson
de los parkinsonismos atípicos]
D.R. Williams, J.D. Warren, A.J. Lees
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 652-5
José Matías Arbelo
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Insular. Gran Canaria.
Introducción
Las alucinaciones visuales y las alteraciones de la percepción visual resultan muy frecuentes en la enfermedad de Parkinson (EP) y la demencia por cuerpos de Lewy (DCL). En
la EP, la prevalencia es del 6-60%. Se ha visto en estudios
histológicos que las alucinaciones visuales son altamente específicas de la DCL y que ocurren raramente en la parálisis
supranuclear progresiva (PSP) y la atrofia multisistémica
(AMS). Por esto se deduce que las alucinaciones visuales
podrían resultar útiles para diferenciar la EP de parkinsonimos atípicos.
Existen cuestionarios validados para detectar alucinaciones
visuales en la EP, pero probablemente infraestiman la frecuencia de las alucinaciones. Por este motivo se ha desarrollado un test rápido y sencillo para detectar la incidencia de
alucinaciones visuales en pacientes con síndromes rigidoacinéticos.
Pacientes y métodos
Se ha desarrollado el Queen Square Visual Hallucination Inventory (QSVHI) para determinar la presencia de alucinaciones mayores, menores e ilusiones, y consta de cinco apartados.
Se han escogido tres centros de trastornos del movimiento y
se ha recogido la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale
(UPDRS) II y III en estado on, el Minimental State Examination (MMSE), la medicación y la presencia de depresión,
el uso de gafas y la patología ocular.
Se han incluido 181 pacientes (117 con EP, 23 con PSP, 9
con AMS, 5 parkinsonismos vasculares y 19 parkinsonismos
no clasificados), 14 controles enfermos y 15 controles sanos.
Resultados
La cuestión A1 del QSVHI –equivalente al criterio de referencia de los cuestionarios validados UPDRS y Neuropsychiatric Inventory (NPI)– identificó sólo un 38% de EP con
alucinaciones visuales y ninguno con PSP, AMS, parkinsonismos vasculares o temblor esencial.
S56
El 75% de pacientes con EP refirieron alucinaciones menores e ilusiones en la cuestión B del QSVHI respecto al 20%
de parkinsonismos vasculares y el 14% con PSP.
Un 16% de pacientes con EP refirieron alucinaciones auditivas aisladas frente a ninguno en otros trastornos del movimiento.
Las alucinaciones visuales de novo –no relacionadas con delirio ni con medicamentos– fueron del 68% en pacientes con
EP pero sólo en un paciente con PSP (5%).
No hubo diferencias significativas en el uso de medicación y
la puntuación del MMSE entre pacientes con EP con alucinaciones y sin alucinaciones, aunque los primeros tenían peor
puntuación en la UPDRS-II y en la escala de Hoenh y Yahr y
una mayor duración de la enfermedad.
Discusión
El test QSVHI es un método simple y sensible para establecer la presencia de alucinaciones mayores y menores en parkinsonismos.
Las alucinaciones visuales son específicas para el diagnóstico de EP (91% de especificidad). La probabilidad de padecer
DCL es del 90% en los pacientes con alucinaciones visuales
en el test QSVHI.
Los pacientes parkinsonianos con alucinaciones tienen síntomas motores más graves pero no difieren en la medicación
frente a los no que padecen alucinaciones. La puntuación en
MMSE no difiere entre ambos grupos.
El QSVHI se diseñó considerando que las alucinaciones menores y las ilusiones son frecuentes en la EP, pero no se refieren espontáneamente y podrían no detectarse usando sólo
las cuestiones de la UPDRS o del NPI.
Los autores proponen que se añadan las alucinaciones visuales a la lista de hallazgos que apoyan (banderas rojas) los criterios del UK Queen Square Brain Bank y afirman que los
apartados B y C del QSVHI son útiles para detectar la presencia de alucinaciones visuales en la EP que de otro modo
no serían reconocidas.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
AVANCES CLÍNICOS Y MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
The nosological position of apathy in clinical practice
[Posición nosológica de la apatía en la práctica clínica]
S.E. Starkstein, A.F.G. Leentjens
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 1088-92
Lidia Vela
Unidad de Neurología. Fundación Hospital Alcorcón. Madrid.
Antecedentes
No hay consenso en cuanto a los criterios diagnósticos de la
apatía como un síndrome. En 1991, Marín propuso una definición de apatía como un síndrome psiquiátrico diferente caracterizado por disminución de la conducta orientada a los
objetivos y manifestada por la simultánea disminución de la
conducta emocional y cognitiva orientada a éstos. La falta de
motivación era el principal síntoma de la apatía.
Él mismo estructuró la expresión clínica de la apatía alrededor de tres esferas: la reducción de la conducta orientada a
los objetivos, que se manifiesta como una falta de esfuerzo,
iniciativa y productividad; la reducción del conocimiento
orientado a los objetivos, que se manifiesta como disminución de interés, falta de planes y objetivos y falta de interés
sobre la situación funcional de uno mismo, y la reducción de
la expresión de las emociones ante los acontecimientos, que
se manifiesta como ausencia de respuesta emocional, indiferencia y disminución de la respuesta ante importantes situaciones de la vida.
En la actualidad, el término ‘apatía’ se usa frecuentemente
para referirse a trastornos con disminución de motivación
que se manifiestan como una reducción en la conducta orientada a los objetivos y conocimientos. No hay acuerdo sobre
si el déficit emocional forma parte de la apatía.
La apatía podría considerarse, por tanto, un síndrome, pero
también un síntoma.
El síndrome de apatía es más frecuente entre individuos con
patología neurológica y algún grado de deterioro cognitivo y
depresión, como en la enfermedad de Parkinson (EP) y en la
enfermedad de Alzheimer, aunque puede estar presente sin
depresión ni deterioro cognitivo.
En la EP, la depresión combinada con apatía es más frecuente que la depresión sin apatía.
REV NEUROL 2009; 48 (Supl 3)
Desarrollo
En la actualidad se utilizan para el diagnóstico de apatía los
criterios diagnósticos de Starkstein (2000), que son una adaptación de los de Marín de 1991.
El diagnóstico diferencial de la apatía hay que hacerlo con
varios síndromes neuropsiquiátricos como la abulia, los síndromes acinéticos, la depresión, la desesperanza y la desmoralización, entre otros, que comparten uno o más síntomas
con el síndrome de apatía.
La abulia se define actualmente por ocho características: dificultad para iniciar y mantener movimientos voluntarios,
pobreza de movimientos espontáneos, reducción del lenguaje espontáneo, aumento del tiempo de respuesta a las preguntas, pasividad, espontaneidad y respuesta emocional reducida, interacción social reducida, e interés reducido.
El mutismo acinético se caracteriza por una incapacidad de
iniciar la acción en un paciente que parece alerta, inmovilidad debida a falta de movimiento espontáneo, mutismo o
emisión de monosílabos y mirada vigilante.
Marín propuso que la abulia debería considerarse la forma
más grave de apatía, y el mutismo acinético, la condición
más grave en la esfera de los trastornos de la motivación.
Estudios futuros deberían dirigirse a considerar la apatía como un síndrome aparte y examinar la fenomenología en las
diferentes enfermedades neuropsiquiátricas.
Conclusiones
El tratamiento de la apatía es un reto. Algunos estudios sugieren que los inhibidores de la acetilcolinesterasa son útiles
en la apatía asociada a demencia. Los agonistas dopaminérgicos han demostrado en casos aislados mejoría en algunas
enfermedades neurológicas.
Un consenso en los criterios diagnósticos abriría puertas para futuros ensayos clínicos.
S57