Trastornos del humor (II)

ACTUALIZACIÓN
Trastornos del
humor (II)
P. Molero Santos, S. Yurrita Montesinos,
G. Cózar Santiago y J. Pla Vidal
Departamento de Psiquiatría. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona.
Navarra. España.
Introducción
Una vez confirmado el diagnóstico de un trastorno depresivo, deben explicarse al paciente las distintas opciones terapéuticas (tanto de tipo psicológico como farmacológico) en
función de la gravedad de los síntomas, así como algunos
factores del estilo de vida que pueden optimizar el tratamiento.
El tratamiento de un episodio depresivo consta de tres
etapas: tratamiento de la fase aguda, de continuación y de
mantenimiento. El objetivo del tratamiento de la fase aguda es
alcanzar la remisión de los síntomas y restablecer la capacidad
funcional del paciente. El tratamiento de continuación tiene por
objetivo mantener la respuesta terapéutica y evitar la recaída
de los síntomas del mismo episodio, y debe extenderse durante un periodo de entre 61 y 9 meses, aunque en el caso de la
depresión psicótica hay evidencia que recomienda ampliarlo
durante al menos 1 año. El tratamiento de mantenimiento tiene
por objetivo evitar la aparición de un nuevo episodio (recurrencia), y se indica cuando existe una historia de al menos
dos (y claramente indicado en el caso de tres) episodios depresivos previos o cuando el episodio inicial ha sido crónico
(duración de más de 2 años). Se ha demostrado la eficacia
profiláctica del tratamiento farmacológico de mantenimiento
durante 5 años en pacientes con historia previa de 3 o más
episodios depresivos. En el caso de existir sólo dos episodios
depresivos previos, orientan hacia el beneficio del tratamiento de mantenimiento una pobre recuperación interepisódica,
el que los dos episodios hayan ocurrido dentro de un periodo
de 3 años y la presencia de historia familiar de trastorno depresivo recurrente o trastorno bipolar2.
Estilo de vida
Entre los factores del estilo de vida cuya modificación se ha
sugerido que podría ser beneficiosa en el tratamiento del
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PUNTOS CLAVE
Etapas del tratamiento. El tratamiento
farmacológico de la depresión consta de tres
etapas: de fase aguda, de continuación y de
mantenimiento. Algunos factores del estilo de
vida y el tratamiento psicológico también son
efectivos, especialmente en combinación con el
tratamiento farmacológico.
Tratamiento farmacológico. El tratamiento
farmacológico es de primera elección en la
depresión de intensidad moderada o grave. En
general, se recomienda comenzar con un
inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina (ISRS). Los antidepresivos tricíclicos
(ATC) y los inhibidores de la monoaminoxidasa
(IMAO) son efectivos en el tratamiento de la
depresión atípica. En la elección del
antidepresivo (AD) deben considerarse la
compatibilidad de factores específicos del
paciente con el perfil de efectos secundarios y de
interacciones del mismo.
Precauciones. Como aspectos especiales,
conviene tener en cuenta el posible riesgo
asociado al AD de hiponatremia, sangrados y
cardiotoxicidad.
Evaluación. Se describen los criterios para la
evaluación de la respuesta terapéutica durante
las primeras 3-4 semanas de tratamiento, así
como algunas estrategias de asociación para el
tratamiento de la depresión resistente.
trastorno depresivo se encuentran la realización de ejercicio
físico, la higiene del sueño y el cuidado de la alimentación.
Aunque es necesaria una mayor evidencia procedente de estudios aleatorizados, la evidencia actualmente disponible
apoya la recomendación de la práctica de ejercicio físico
como parte del tratamiento de la depresión, en combinación
con fármacos y/o psicoterapia3, especialmente en el contexto
de la psicoterapia cognitivo-conductual4. En cuanto a los parámetros del ejercicio, una revisión sistemática de ensayos
aleatorizados sobre la eficacia del ejercicio físico como tratamiento de la depresión encuentra evidencia clínica para la
recomendación de 3 sesiones semanales de 30 minutos de
duración consistentes en ejercicio aeróbico supervisado y
adaptado a las comorbilidades y preferencias del paciente,
con una intensidad de entre el 60 y el 80% de la frecuencia
cardíaca máxima, durante al menos 8 semanas5.
TRASTORNOS DEL HUMOR (II)
Otros factores del estilo de vida que se han sugerido
como beneficiosos en el manejo de síntomas depresivos subsindrómicos (su eficacia en el trastorno depresivo aún debe
ser confirmada) son las medidas de higiene del sueño y la
nutrición equilibrada6. Las medidas de higiene del sueño
comprenden el mantenimiento de un horario y patrón de
horas de sueño regular, evitar las ingestas copiosas, el alcohol
y el tabaco antes de conciliar el sueño, unas condiciones ambientales adecuadas y ejercicio físico habitual1. En cuanto a
la alimentación, se ha sugerido como un factor contribuyente a la optimización del tratamiento la limitación de los carbohidratos simples que ocasionen hipoglucemias reactivas7,
que a su vez pueden cursar con síntomas que podrían achacarse de modo equivocado con el estado afectivo y/o con el
tratamiento farmacológico de la depresión.
Psicoterapia
Aunque esta actualización está centrada en el tratamiento
farmacológico, no puede omitirse una mención a la psicoterapia como parte integrante de la estrategia terapéutica
global. Se ha demostrado la eficacia clínica de la terapia
cognitivo-conductual y de la terapia interpersonal, limitadas en el tiempo, en el tratamiento de episodios depresivos
leves o moderados. En el trastorno depresivo moderado o
grave se recomienda una combinación de medicación antidepresiva y de psicoterapia, considerando la preferencia del
paciente1,8.
Tratamiento farmacológico:
antidepresivos. Indicaciones, posología y
efectos secundarios
La efectividad de los antidepresivos es proporcional a la gravedad de la sintomatología depresiva. Su prescripción está
indicada como primera opción terapéutica en los episodios
depresivos de intensidad moderada o grave, y en la distimia,
y se considera imprescindible cuando el episodio depresivo
es grave o cuando cursa con rasgos melancólicos.
En los episodios depresivos subsindrómicos (presencia
de menos de 5 síntomas depresivos según la definición
DSM-IV-TR [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders fourth edition text revision] de la American Psychiatric
Association) se recomienda no recurrir a los antidepresivos,
sino aconsejar al paciente las medidas descritas del estilo de
vida (principalmente el ejercicio físico), terapia cognitivoconductual y medidas de autoayuda basadas en ésta y seguimiento evolutivo. En los episodios depresivos subsindrómicos o leves, el tratamiento con un antidepresivo está indicado
cuando hay una historia previa de trastorno depresivo grave
y la sintomatología puede ser el estadio prodrómico de un
nuevo episodio.
En general, se recomienda comenzar con un inhibidor
selectivo de la recaptación de la serotonina (ISRS), utilizando
la mínima dosis eficaz, y en un régimen de revisiones frecuentes que permitan explorar e identificar precozmente la
aparición de inquietud y síntomas de agitación, así como el
riesgo de suicidio durante las primeras semanas de tratamiento. Estas medidas son especialmente importantes en
pacientes menores de 30 años, para quienes la primera revisión debería concertarse una semana después del inicio del
tratamiento.
Es recomendable mantener el tratamiento antidepresivo
durante al menos 6-9 meses después de un episodio depresivo único, y durante 2 años si existe historia de 2 episodios
previos con repercusión funcional. La retirada del antidepresivo debe realizarse gradualmente, durante al menos 4 semanas, para minimizar el riesgo de aparición de un síndrome de
discontinuación, con dos excepciones: esta medida no es necesaria en el caso de la fluoxetina por su mayor vida media, y
puede precisarse un periodo mayor en el caso de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Es recomendable
explicar previamente al paciente en qué consiste dicho síndrome, y que los antidepresivos no son adictivos1,8.
Cuando se trata de un episodio depresivo con síntomas
atípicos es preferible evitar los antidepresivos tricíclicos
(ATC) y tener en cuenta la eficacia específica demostrada de
los IMAO, así como de los ISRS y del bupropión. En los
episodios depresivos graves con síntomas psicóticos se recomienda asociar un antipsicótico al tratamiento antidepresivo
y considerar la terapia electroconvulsiva (TEC)2.
La compatibilidad del perfil de efectos secundarios con
la situación clínica del paciente ha de tenerse en cuenta en la
elección del tratamiento antidepresivo. De entre los ISRS,
la sertralina se asocia a un riesgo relativo mayor de ocasionar
diarrea; la paroxetina a un riesgo mayor de sedación, ganancia ponderal y disfunción sexual; la fluoxetina a un posible
mayor riesgo de insomnio, ansiedad y agitación y la fluvoxamina a mayor sedación. De entre los antidepresivos de acción dual, la duloxetina y la venlafaxina se han vinculado a
incrementos de las cifras de presión arterial. Los ATC ocasionan sedación de intensidad variable (especialmente amitriptilina y trimipramina) y se relacionan con un riesgo mayor de alteraciones de la conducción cardíaca, la mianserina
en cambio se asocia a un riesgo relativamente menor de cardiotoxicidad. Durante el tratamiento con IMAO, el consumo
de alimentos que contengan tiramina o de fármacos simpaticomiméticos o dopaminérgicos puede ocasionar crisis hipertensivas (tabla 1).
Interacciones
La mayoría de los ISRS inhiben las vías de metabolización
hepática en las que participan las isoenzimas de la familia del
citocromo P450 (CIP), lo cual origina un riesgo de interacciones farmacocinéticas que pueden dar como resultado toxicidad por el incremento de los niveles plasmáticos de los
fármacos que se metabolicen por la misma vía, especialmente si no se realiza un ajuste de dosis del (los) fármaco(s)
implicado(s). Posibles interacciones con repercusión clínica
son las siguientes: a) la paroxetina y la fluvoxamina inhiben
el CIP1A2 y pueden ocasionar un incremento de los niveles
de clozapina, olanzapina, haloperidol, mirtazapina, ATC,
teofilina y warfarina; b) fluoxetina, fluvoxamina y sertralina
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ENFERMEDADES PSIQUIÁTRICAS
TABLA 1
Antidepresivos
Rango de dosis
terapéutica (mg/d)
Notas sobre el perfil de efectos adversos
1. ISRS
Notas sobre el perfil de interacciones
Notas complementarias
sobre su indicación
Evitar IMAO
Fluoxetina
20-60
Náusea y trastornos G-I, sudoración, cefalea, temblor,
mareos
Inhibidor de CIP2D6
Insomnio y ansiedad más frecuentes que en otros ISRS
Erupciones cutáneas (retirar el fármaco)
Paroxetina
20-50
Efectos antimuscarínicos
Inhibidor de CIP1A2/3A
Hipotensión postural
Incremento de peso
Disfunción sexual
Tipo fluoxetina
Posibles síntomas extrapiramidales
Sertralina
50-200
Tipo fluoxetina
Posible inhibidor de CIP3A
Diarrea
Citalopram
20-60
Tipo fluoxetina
Escitalopram
oct-20
Tipo fluoxetina
Más débil inhibición CIP2D6
Fluvoxamina
50-300
Tipo fluoxetina, con mayor sedación y náuseas
Inhibición de CIP1A2/2C9/3A4
75-375
Mayor cardiotoxicidad que ISRS
2. IRSN
Más débil inhibición CIP2D6
Evitar IMAO
Venlafaxina
Subida de TA
Evitar si riesgo de arritmia
Insomnio, somnolencia, náuseas, sequedad de boca,
estreñimiento, sudoración, disfunción sexual
Precaución en la epilepsia
Duloxetina
60-120
Insomnio, somnolencia náuseas, sequedad de boca,
estreñimiento, anorexia
Inhibidor de CIP2D6
Subida de TA
Dolor neuropático
TAG
3. IRND
Bupropión
150-300
Insomnio, náuseas, vómitos, sequedad de boca, cefalea
Evitar IMAO
Sudoración
Inhibidor de CIP2D6
Deshabituación tabáquica
Subida de TA
Evitar en epilepsia
4. IRN
Reboxetina
4-12
5. Heterocíclicos
Mirtazapina
15-45
Mianserina
30-90
Tipo imipramina pero con mejor tolerabilidad
Evitar IMAO
Síntomas genitourinarios (retención urinaria)
Los inhibidores de la CIP3A4 (fluvoxamina,
ketoconazol, macrólidos) elevación de
niveles de reboxetina
Precaución en epilepsia
La asociación con fluoxetina no provoca
alteraciones farmacocinéticas
Precaución en epilepsia
Evitar IMAO
Aumento de apetito y de peso, somnolecia, edemas,
agranulocitosis
Evitar IMAO
Útil como posible estrategia
de potenciación en casos de
respuesta parcial con otro
antidepresivo
Infrecuentes: náuseas y disfunción sexual
Baja cardiotoxicidad
Evitar IMAO
Depresión con componente ansioso
Evitar IMAO
Depresión con componente ansioso
Risperidona puede elevar los niveles de
maprotilina
Depresión con componente ansioso
Infrecuente disfunción sexual
Discrasia sanguínea
Ictericia
Tipo amitriptilina, pero de menor intensidad
Trazodona
100-300
Tipo amitriptilina, pero de menor intensidad
Priapismo
Maprotilina
25-150
Tipo amitriptilina, pero de menor intensidad
Carbamadepina puede bajar los niveles de
maprotilina
6. ATC
Evitar en casos de epilepsia
Amitriptilina
30-200
Sedación, hipotensión ortostática, anticolinérgicos
Los ISRS y fenotiacinas pueden subir los
niveles de ATC con toxicidad
Dolor neuropático y fibromialgia
Evitar IMAO (síndrome serotoninérgico
grave)
Enuresis nocturna en niños
(Continúa en pág. siguiente)
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TRASTORNOS DEL HUMOR (II)
TABLA 1
Antidepresivos (continuación)
Rango de dosis
terapéutica (mg/d)
Notas sobre el perfil de efectos adversos
Notas sobre el perfil de interacciones
Notas complementarias
sobre su indicación
Imipramina
75-300
Menor efecto sedante que amitriptilina
Tipo amitriptilina
Depresión grave con inhibición
psicomotriz
Clomipramina
30-250
Tipo amitriptilina
Tipo amitriptilina
Trastornos obsesivos
Nortriptilina
20-150
Menor efecto sedante que amitriptilina
Tipo amitriptilina
Trimipramina
75-300
Tipo amitriptilina pero con mayor sedación
Tipo amitriptilina
Doxepina
25-300
Tipo amitriptilina
Tipo amitriptilina
Dotiepina
75-225
Tipo amitriptilina
Tipo amitriptilina
Fenelcina
45-90
Hipotensión ortostática, mareo, síntomas anticolinérgicos
somnolencia, insomnio, cefalea, aumento de peso,
hepatotoxicidad, leucopenia
Tiramina, simpaticomiméticos, opioides,
otros antidepresivos, levodopa
Tranilcipromina
10-30
7. IMAO
Depresión resistente
Crisis hipertensiva
Tipo fenelcina, pero mayor frecuencia de: insomnio,
crisis hipertensivas
Tipo fenelcina pero con interacciones
más intensas
Nunca combinar con ningún otro
antidepresivo
Isocarboxazida
Nialamida
150-200
Tipo fenelcina
Tipo fenelzina
Moclobemida
(reversible)
150-600
Insomnio, náuseas, confusión, agitación
Tiramina (menos intensa pero peligrosa
si altas dosis)
Depresión resistente
Evitar: ISRS, ATC, simpaticomiméticos
8. Agomelatina
25-50
Elevación transaminasas (requiere monitorización de la
función hepática basal y durante el tratamiento).
Náuseas, somnolencia, insomnio, migraña
Trastorno del sueño asociado
ATC: antidepresivos tricíclicos; IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa; INR: inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina; IRND: inhibidor de la recaptación de noradrenalina y
dopamina; IRSN: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; TA: tensión arterial; TAG: trastornos de ansiedad
generalizada; Trastornos G-I: trastornos gastrointestinales.
inhiben el CIP2C y pueden ocasionar un incremento de los
niveles de ATC, diacepam, fenitoína y warfarina; c) fluoxetina, paroxetina, duloxetina y posiblemente sertralina inhiben
el CIP2D6 y pueden ocasionar un incremento de los niveles
de clozapina, haloperidol, fenotiacinas, risperidona, venlafaxina, trazodona, tramadol, codeína y donepecilo; d) fluoxetina (a través de su metabolito activo norfluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, los ATC y posiblemente la sertralina
inhiben el CIP3A y pueden ocasionar un incremento de los
niveles de clozapina, risperidona, venlafaxina, ATC, benzodiacepina, bloqueadores de los canales del calcio, valproato,
carbamacepina, codeína, eritromicina, esteroides, metadona,
cimetidina y donepecilo9.
Además, los ISRS pueden incrementar el riesgo de sangrado
asociado a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), en particular en el tracto digestivo alto. Los inhibidores de la secreción
gástrica (los inhibidores de la bomba de protones o antihistamínicos H2) pueden proteger frente a este incremento del
riesgo. Se recomienda pautar protección gástrica a los pacientes en
tratamiento con ISRS que además presenten enfermedad péptica,
reciban fármacos gastrolesivos, sean de edad muy avanzada o presenten historia de sangrado digestivo8,10,11.
Los siguientes fármacos pueden interaccionar con los
ATC. Cualquier fármaco con potencial arritmogénico, tanto de modo directo (especialmente los neurolépticos y los
antiarrítmicos) como indirecto (por ejemplo los diuréticos),
podría incrementar el riesgo de alteraciones de la conducción cardíaca al combinarse con ATC. La disminución del
umbral convulsivo ocasionada por los ATC puede poten-
ciarse durante su asociación con neurolépticos. Los fármacos serotoninérgicos (tramadol, ISRS) pueden incrementar
el riesgo de síndrome serotoninérgico. Los fármacos sedantes (como los analgésicos opioides y las benzodiacepinas) y
el alcohol pueden potenciar el efecto sedante del bloqueo
H1 propio de los ATC. Los fármacos con efecto anticolinérgico (como los neurolépticos y los antihistamínicos)
pueden potenciar el efecto anticolinérgico de los ATC y
ocasionar una disfunción cognitiva y obstrucción intestinal.
Los fármacos con efecto bloqueador α1 adrenérgico y antihipertensivos, en general, pueden empeorar la hipotensión ortostática ocasionada por el bloqueo α1 adrenérgico
de los ATC. Por otra parte, la combinación de ATC con
simpaticomiméticos como la adrenalina y la noradrenalina
incrementa el riesgo de hipertensión y arritmias, aunque
este riesgo es menor con anestésicos locales que contengan
adrenalina8,12.
En cuanto a los IMAO, su combinación con simpaticomiméticos y fármacos dopaminérgicos puede ocasionar una
crisis hipertensiva potencialmente mortal, especialmente entre IMAO no selectivos (como la fenelcina) y los simpaticomiméticos de acción indirecta (como las anfetaminas,
MDMA, pseudoefedrina, etc.). La combinación de IMAO
con petidina (agonista opioide utilizado en la analgesia obstétrica) puede originar una reacción grave tanto excitatoria
como depresora potencialmente mortal. Las sustancias que
contienen tiramina (como algunas cervezas, vinos y alimentos fermentados, entre otras) también pueden originar una
reacción hipertensiva grave en combinación con los IMAO.
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ENFERMEDADES PSIQUIÁTRICAS
Los fármacos serotoninérgicos en combinación con IMAO
pueden ocasionar un síndrome serotoninérgico. Para evitar
el riesgo de estas interacciones es preciso esperar un periodo
de al menos dos semanas después de la suspensión de
IMAO9.
Aspectos especiales
Hiponatremia inducida por los antidepresivos
Puede manifestarse como sensación de mareo, cefalea, náusea, vómito, inquietud, letargia, calambres musculares, confusión, desorientación y convulsiones. Se trata de un efecto
adverso probablemente independiente de la dosis, con el que
se han asociado la mayoría de los antidepresivos, y que suele
ocurrir durante los primeros 30 días de tratamiento. Puesto
que la serotonina se ha implicado en la regulación de la liberación de hormona antidiurética (ADH), se ha postulado la
inducción de un síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) como mecanismo de este efecto
adverso. Ocurre con mayor frecuencia en mujeres y en edad
avanzada, y son factores de riesgo la presencia de otros tratamientos concomitantes (como AINE, diuréticos, carbamacepina), comorbilidades médicas (como diabetes, hipertensión
arterial [HTA], hipotiroidismo, disfunción renal), historia de
hiponatremia, bajo peso corporal y un clima cálido. Cuando
se sospeche que un paciente se encuentra en riesgo de presentar este efecto adverso, es recomendable monitorizar la
natremia basalmente, en la segunda y cuarta semana, y posteriormente al menos cada tres meses. En cuanto al manejo,
si la natremia es mayor de 125 mEq/l, puede iniciarse una
restricción hídrica con determinación diaria de natremia
hasta alcanzarse su normalización, y debe considerarse suspender el antidepresivo. Cuando la natremia disminuya por
debajo de 125 mEq/l, debe interrumpirse el antidepresivo de
inmediato y solicitar cuidados de soporte especializado. Una
vez superada la hiponatremia, es aconsejable reiniciar el tratamiento con un antidepresivo con distinto mecanismo de
acción, y considerarse fármacos noradrenérgicos como reboxetina, un IMAO o TEC8.
Riesgo de sangrado asociado al inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina
Se ha encontrado una asociación entre la toma de ISRS y un
incremento del riesgo de sangrado, y en particular de hemorragia digestiva alta. Como mecanismo de esta asociación se
ha postulado la interferencia de estos fármacos en la agregación plaquetar, por ocasionar una depleción de serotonina en
las plaquetas, y también el hecho de que los ISRS induzcan
un incremento en la secreción de ácido gástrico. Asimismo, se
ha encontrado que este incremento de riesgo puede limitarse
(aunque sin eliminarse por completo) con el uso de inhibidores de la secreción gástrica como los inhibidores de la bomba
de protones o los antihistamínicos H2. Este incremento de
riesgo es mayor en los pacientes en tratamiento con ISRS que
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además: a) reciban fármacos anticoagulantes o antiagregantes,
o presenten otras alteraciones de la hemostasia; b) presenten
enfermedad péptica o reciban fármacos gastrolesivos (como
AINE o esteroides) y c) sean de edad muy avanzada o presenten historia de sangrado digestivo. Se recomienda la asociación de un protector gástrico especialmente en los dos últimos grupos de pacientes mencionados8,10.
Cardiotoxicidad
De acuerdo con las estimaciones de la cardiotoxicidad en
función de los índices de toxicidad fatal (ITF) de los antidepresivos, corresponde una alta toxicidad a los ATC, una toxicidad media a venlafaxina y moclobemida y una toxicidad
baja a los ISRS, mirtazapina y reboxetina (hay que señalar
que el ITF no necesariamente implica únicamente cardiotoxicidad, y que en cambio un bajo ITF sí puede ser asumido
como una baja cardiotoxicidad). El potencial arritmogénico
de los ATC y otros antidepresivos está relacionado con la
dosis. Como recomendación general, debe considerarse realizar monitorización mediante ECG en todos los pacientes a
quienes se prescriban dosis en el límite alto del rango posológico, y en aquéllos que además reciban otros fármacos (por
ejemplo diuréticos) que puedan potenciar el riesgo asociado
a los ATC8.
Hay que tener en cuenta que la depresión se asocia por sí
misma a un incremento del riesgo cardiovascular y muerte
súbita cardíaca, y que la depresión empeora el pronóstico de
la enfermedad cardiovascular (ECV), por lo que el tratamiento de la depresión no debería omitirse por el hecho de
que coexista con ella. En pacientes en riesgo de arritmia por
un infarto de miocardio reciente se recomienda utilizar preferiblemente sertralina (aunque en menor grado, también se
consideran seguros otros ISRS y mirtazapina). Es aconsejable realizar un electrocardiograma (ECG) antes de iniciar el
tratamiento antidepresivo, y una semana después de cada incremento de dosis, cuando se prescriban los siguientes antidepresivos en pacientes con incremento del riesgo de arritmias (pacientes con fallo cardíaco, hipertrofia ventricular
izquierda, historia de arritmias o infarto de miocardio): citalopram (asociado al riesgo de torsades de Pointes), venlafaxina, bupropión y moclobemida. Es preferible evitar completamente los ATC en pacientes con riesgo incrementado de
arritmia8.
Criterios y evaluación de la respuesta
terapéutica
Se ha definido como respuesta al tratamiento una reducción
de, al menos, el 50% de la gravedad de la sintomatología
depresiva pre-tratamiento, y como respuesta parcial una reducción de entre el 20 y el 25% de la misma2,8, generalmente medida a través de escalas clínicas para la sintomatología
depresiva como las escalas de Hamilton13 y MontgomeryAsberg para la depresión14. Para la evaluación de la respuesta
es esencial que en cada visita la entrevista clínica revele con
detalle la evolución de los síntomas definidos como criterios
TRASTORNOS DEL HUMOR (II)
diagnósticos, siendo válidas tanto las escalas evaluadas por el
clínico como las autoaplicadas centradas en los 9 síntomas
definidos por la DSM-IV-TR como criterios para el episodio
depresivo mayor2.
Tradicionalmente se ha aceptado que los efectos de los
antidepresivos comienzan a aparecer después de 2 o 3 semanas, y clásicamente ha imperado el criterio de esperar, al menos, de 4 a 6 semanas de tratamiento con dosis adecuadas
antes de juzgar una posible ausencia de respuesta a éste y
considerar un cambio en la estrategia farmacológica. Según
este criterio, debe contemplarse un cambio de tratamiento si en la
sexta semana de tratamiento con dosis adecuadas no se ha observado al menos una respuesta parcial2.
Sin embargo, los resultados de estudios y metaanálisis
más recientes contrastan con esta postura tradicional, ya que
demuestran que la mayor parte de los respondedores a antidepresivos experimentan una mejoría clínica significativa durante la primera o la segunda semana de tratamiento, y que la
respuesta al tratamiento antidepresivo ya durante las 2 primeras semanas puede tener un buen valor predictivo de la respuesta posterior15. Aunque son necesarios más estudios (sobre
todo de tipo prospectivo) diseñados específicamente para
aclarar la cuestión de cuándo debe iniciarse un cambio en la
estrategia farmacológica antidepresiva ante una falta de respuesta terapéutica, esta evidencia ha sido aceptada para apoyar: a) la consideración del valor predictivo de ausencia de
respuesta antidepresiva posterior si ésta no se produce entre
la segunda y la sexta semana y b) la recomendación clínica de
considerar un cambio en el tratamiento antidepresivo (bien
sea de dosis, si es posible, o de fármaco, si el aumento de dosis
origina problemas de tolerabilidad) si después de 3-4 semanas
de tratamiento con dosis terapéuticas se observa una ausencia
de mejoría de la sintomatología depresiva8.
Si después de 3-4 semanas de tratamiento no se observa
respuesta terapéutica, se puede incrementar la dosis del antidepresivo (esta estrategia es especialmente útil en el caso del
escitalopram -con un beneficio menos claro para los restantes ISRS-, la venlafaxina y los ATC). Si esta estrategia fracasa
después de 1-2 semanas adicionales, se puede cambiar a otro
antidepresivo, bien de la misma clase o de otra clase diferente. En caso de mala tolerabilidad durante las dos primeras
semanas de tratamiento con dosis eficaces puede cambiarse
de antidepresivo.
Asociaciones
guía NICE1, aunque conlleva un riesgo mayor de síndrome
serotoninérgico del que conviene informar al paciente.
Coadyuvar el tratamiento antidepresivo con
neurolépticos
La asociación de un ISRS o un inhibidor selectivo de recaptación de noradrenalina (ISRN) con quetiapina (300-600
mg/día) ha demostrado efectividad en el tratamiento del
componente de insomnio y ansiedad en la depresión resistente16, aunque conlleva un incremento del riesgo de sedación, hipotensión y estreñimiento. La asociación de olanzapina (específicamente con fluoxetina o un ATC), con mayor
riesgo de ganancia ponderal, o de risperidona (0,5-2 mg/día),
con mayor riesgo de hipotensión e hiperprolactinemia, también pueden ser efectivas. Asimismo, hay resultados clínicos,
incluyendo pacientes de edad avanzada17 que por el momento avalan la asociación de aripiprazol (5-20 mg/día), que suele ser bien tolerada (entre sus posibles efectos adversos cabe
destacar acatisia e inquietud).
Asociación de antidepresivos con litio
Es una estrategia bien reconocida, efectiva en aproximadamente el 50% de los casos, en los que la respuesta suele producirse de manera rápida (días-semanas). Es imprescindible
realizar una monitorización de los niveles plasmáticos (puede
ser suficiente una litemia en torno a 0,4-0,5 mEq/l, que para
esta indicación puede incrementarse hasta 1,0 mEq/l), así
como de la función renal, tiroidea y cardíaca (ECG).
Añadir triyodotironina (T3) (25-50 μg/día)
Esta estrategia de potenciación ha sido comparada con litio
en el estudio STAR-D, con tasas de remisión semejantes y
mejor tolerabilidad18.
Terapia electroconvulsiva
Como estrategia de potenciación generalmente reservada
como última línea de entre las descritas.
Existen distintas estrategias de asociación en el tratamiento
de la depresión resistente8. Entre las estrategias de primera
línea se han descrito:
Indicaciones en situaciones especiales:
edad avanzada, insuficiencia renal y
hepática, disfunción sexual y obesidad
Asociaciones de antidepresivos
Edad avanzada
La asociación de un ISRS con bupropión hasta 400 mg/día
suele ser bien tolerada y su eficacia ha sido demostrada en el
estudio STAR-D. La asociación de un ISRS o de venlafaxina
con mianserina (30 mg/día) o mirtazapina (30-45 mg/día)
también suele ser bien tolerada y está recomendada por la
Aunque se ha señalado que en los pacientes de edad avanzada
la respuesta a los antidepresivos suele observarse generalmente más tarde que en pacientes adultos, un periodo de
cuatro semanas de tratamiento puede ser suficiente para
identificar a los no respondedores19. En la evaluación de la
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ENFERMEDADES PSIQUIÁTRICAS
TABLA 2
Perfil general de tolerabilidad de los antidepresivos en los pacientes de edad avanzada
ISRS
Mirtazapina
Venlafaxina y duloxetina
Reboxetina
ATC
Sedación
Paroxetina y fluvoxamina
Sí
Mínimos
–
Sí (menos intensa con imipramina)
Hipotensión ortostática
Posible aparición, con riesgo de caídas
Sí
Posible en dosis bajas de
venlafaxina (ambos pueden
ocasionar aumento de la presión
arterial especialmente en dosis
altas)
Posible
Sí
Efectos anticolinérgicos
(sequedad de boca,
estreñimiento, retención
urinaria, visión borrosa)
Habitualmente leves a moderados
paroxetina (principalmente
estreñimiento, sequedad de boca,
visión borrosa)
Mínimos
Mínimos
Mínimos
Moderados con imipramina y
nortriptilina
Ganancia ponderal
Paroxetina, posiblemente citalopram
Sí
-
-
Sí
Más intensos con el resto
ATC: antidepresivos tricíclicos; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
respuesta antidepresiva, hay que tener en cuenta que en pacientes geriátricos es, en general, subóptima, y una vez producida la respuesta, las dosis necesarias para el tratamiento
de mantenimiento suelen ser menores que en caso de adultos
más jóvenes8.
Aunque especialmente en este grupo de pacientes los
ISRS se toleran mejor que los ATC, los ISRS pueden incrementar el riesgo de sangrado sobre todo en los pacientes de
edad muy avanzada y en aquéllos con historia previa de sangrados o en tratamiento con AINE, esteroides o anticoagulantes. Por otra parte, los ISRS también pueden inducir la
aparición de hiponatremia con mayor facilidad en pacientes
de edad avanzada, así como hipotensión ortostática con mayor riesgo de caídas (tabla 2).
Insuficiencia hepática
Dado su metabolismo hepático, los ISRS deben prescribirse utilizando al menos inicialmente dosis menores que las
habituales para evitar la acumulación tóxica de dosis repetidas. Citalopram y escitalopram ejercen una influencia mínima sobre las enzimas hepáticas y podrían considerarse los
de elección, aunque es posible que ocasionen hepatotoxicidad. Tanto la fluoxetina (para la que se ha recomendado una
reducción de dosis de al menos el 50% o administrarlo en
días alternos, y cuyo ajuste posológico puede resultar complejo en insuficiencia hepática por su larga vida media)
como la paroxetina se han asociado a empeoramientos de
las pruebas de función hepática y ocasionalmente a hepatitis. Ambos deben evitarse en casos de insuficiencia hepática
con alargamiento del TP. La sertralina ha demostrado efectividad y seguridad en el tratamiento del prurito colestásico. Para la venlafaxina se ha recomendado una reducción de
dosis del 50% en la insuficiencia hepática moderada. También se ha recomendado una reducción de dosis del 50% (al
menos inicialmente) para la mirtazapina y la reboxetina.
Los ATC también poseen un metabolismo hepático y pueden asociarse con un empeoramiento de la función hepática
y ocasionalmente con hepatitis. Es recomendable evitar los
que poseen un importante efecto sedante como la amitriptilina. Los IMAO deberían evitarse por su mayor hepatotoxicidad relativa8.
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Medicine. 2011;10(84):5676-83
Insuficiencia renal
Como principio general, en casos de insuficiencia renal se
recomienda realizar un ajuste de dosis comenzando con dosis
bajas y evaluando la posible aparición de efectos adversos.
En algunos antidepresivos, por la baja eliminación renal del
fármaco sin modificar, la necesidad de disminución de dosis
puede ser más relativa, como la sertralina, la amitriptilina, la
imipramina, la moclobemida y la fenelcina.
Disfunción sexual
Todos los antidepresivos pueden originar efectos adversos
reversibles de tipo sexual, con un impacto generalmente dosis dependiente. Estos efectos incluyen disminución de la libido (trazodona también se ha asociado específicamente con
un incremento de la misma), disfunción eréctil, trastornos de
la eyaculación y del orgasmo. Los antidepresivos con una
menor prevalencia relativa de efectos adversos de tipo sexual
son reboxetina, mirtazapina y probablemente bupropión. La
agomelatina parece no ocasionar efectos adversos de tipo
sexual. De entre los ISRS, la paroxetina se asocia con una
mayor disfunción eréctil y disminución de la lubricación vaginal. En el manejo de estos efectos adversos, pueden ensayarse una disminución de dosis o incluso períodos concretos
de “descanso” de antidepresivos, aunque hay que considerar
el riesgo de recaída o de síndrome de discontinuación. De
entre las estrategias de asociación para el manejo de la disfunción sexual inducida por antidepresivos cabe destacar la
asociación de bupropión o de sildenafilo. La potenciación de
duloxetina con mirtazapina en la depresión resistente también se ha propuesto para reducir los efectos adversos de tipo
sexual8.
Obesidad y diabetes
Dada la asociación entre depresión y diabetes, en todo paciente con diagnóstico de depresión es recomendable descartar una diabetes. Por otra parte, como recomendación general, el tratamiento de la depresión en pacientes diabéticos
debe iniciarse con ISRS, y evitarse los ATC y los IMAO por
TRASTORNOS DEL HUMOR (II)
sus efectos desfavorables sobre el peso y la glucemia. Es recomendable monitorizar la glucemia al inicio del tratamiento
antidepresivo, cuando se realizan cambios de dosis y después
de la discontinuación. En general, los ISRS ejercen una influencia favorable sobre los parámetros de la diabetes tipo 2,
con disminución de los requerimientos de insulina. Concretamente el tratamiento con fluoxetina se asocia con pérdida
ponderal, mejoría de los niveles de HbA1c, aumento de la
sensibilidad a la insulina y disminución de los requerimientos
de insulina. No obstante, existe cierta controversia sobre la
posibilidad de que el tratamiento a largo plazo (durante más
de 2 años) con ISRS incremente el riesgo de diabetes. Los
ATC se asocian con un incremento del apetito, hiperglucemia
y ganancia ponderal, y su uso a largo plazo puede incrementar
el riesgo de diabetes. Los IMAO irreversibles pueden ocasionar episodios de hipoglucemias y ganancia ponderal. Los datos sobre venlafaxina y duloxetina son más limitados, pero no
parecen ocasionar alteraciones de la glucemia ni ganancia
ponderal8.
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