Curso de Bacteriología – Dr. Rolando Soloaga

APLICACION DE CONCEPTOS pkpk-pD EN LA
OPTIMIZACION DE
LA TERAPIA ANTIBIOTICA
Prof. Dr. Rolando Soloaga
Pontificia Universidad Católica Argentina
Microbiología, Medicina, Universidad del
Salvador
SubComisión de Antimicrobianos SADEBAC
Biomerieux Argentina
Hospital Naval, Buenos Aires
Objetivo del tratamiento
antimicrobiano
Alcanzar una concentración de droga en el sitio
de infección que permita
Cura clínica
Erradicación del agente
infeccioso
Con la menor toxicidad y daño ecológico posible
Menor probabilidad de emergencia de R
Objetivo de las pruebas de
susceptibilidad antibiótica
Predecir evolución clínica
Exito
(S)
Fracaso
(R)
Puntos de corte (CLSI, EUCAST)
Lectura interpretada del antibiograma
Evolución clínica.
Factores determinantes
Susceptibilidad del microorganismo
Llegada del ATB al foco
Tiempo de exposición del microorg. al ATB
Foco drenable o no
Demora en empezar el tratamiento adecuado o en lograr
concentraciones útiles
Estado inmunológico
Estado funcional hepático y renal
Enfermedad de base
Toxicidad
Sensible o resistente?
Criterio epidemiológico o poblacional.
Criterio clínico.
Sensible o resistente?
Criterio epidemiológico o poblacional.
Alerta temprano para detectar emergencia de
mecanismos de resistencia.
Es determinado exclusivamente por la
distribución de CIM
Es independiente de la dosis
Sensible o resistente?
Criterio clínico.
Depende de la concentración en plasma
supera o no la CIM de un patógeno.
Evolución clínica
Proviene de criterios farmacocinéticos
Probabilísticos
Determinacionales
Sensible o resistente?
Sensible o resistente?
Criterio clínico.
Determinacionales
Usa CIM 90
Utiliza la mediana de parámetros farmacocinéticos
de una población sana
Variaciones en la exposición: NO son tomadas en
cuenta
Sensible o resistente?
Criterio clínico.
Probabilísticos
Considera variabilidades
en la farmacocinética de los pacientes
en la CIM de las poblaciones del patógeno blanco
Las interacciones entre estas 2 variabilidades se
analizan matemáticamente (ej Monte Carlo)
Puntos de corte pK-pD
Tienden a ser más bajos que los determinacionales
Farmacodinamia
Variables que la afectan.
Modifican la farmacocinética
Hacen al huésped mas susceptible a
infección
Estado metabólico hepático y renal
Estado inmunológico
Enfermedades de base
Drogas concomitantes
Médico
Dosis altas para curar y
erradicar la infección
Evitar emergencia de
resistencia
Toxicidad de la droga
Farmacocinética
Objetivo de estrategias basadas
en pKpK-pD
Las estrategias de tratamiento
antimicrobiano basados en estrategias
de pKpK-pD están diseñadas para
mantener una concentración útil y
durante un tiempo adecuado en el foco
infeccioso, maximizando de esa
manera la acción bactericida y
minimizando la toxicidad.
toxicidad
Farmacocinética. Definición
Ciencia que estudia la absorción,
distribución, metabolismo y eliminación de
los fármacos.
Es lo que el organismo le hace a la droga.
Estudia el efecto sobre los
microorganismos (diana) y
la posibilidad de seleccionar
resistencias así como
sobre las células del
huésped y la posible toxicidad
relacionada.
Farmacodinamia
Es lo que la droga le hace al
organismo y al microorganismo
Yendo de la farmacocinética a la farmacodinamia
Vías de administración de un
antimicrobiano
Endovenosa
Intramuscular
Tópica
Oral
Liberación del compuesto activo
Absorción
Absorción, distribución,metabolización y eliminación
Principales parámetros farmacocinéticos:
ABC24: Área bajo la curva de concentración en función del tiempo
(mg x h/L). Da idea de la exposición del microorganismo a
una droga en un intervalo de dosificación.
T 1/2:
Tiempo de vida medio de eliminación o semivida (h)
Tmax: Tiempo máximo para alcanzar la mayor concentración
sérica
CL: “clearence” o aclaramiento total del fármaco (L/h)
Ke: Constante de eliminación (1/h)
Cmax:
Concentración máxima en suero (mg/L)
Cmin: Concentración mínima en suero (mg/L)
Cα; Concnetración en estado estable (steady state) (mg/L)
Vd: Volumen de distribución (L)
Absorción
Ocurre en cualquier parte que se administra,
excepto cuando se suministra directamente
en el compartimiento de un líquido
fisiológico (ej torrente sanguíneo, LCR).
Incluye la administración intramuscular,
subcutánea, tópica así como la absorción
del tracto gastrointestinal después del
suministro oral, rectal o por sonda.
Absorción
Depende de:
Propiedades fisicoquímicas de la droga
Movilidad intestinal
Tiempo de tránsito
Metabolismo de la pared intestinal
Interacciones con otras drogas
Efecto del primer paso
pH
Errática en pacientes gravemente enfermos
Biodisponibilidad
La cantidad de droga que alcanza la circulación
sistémica. Se expresa como un porcentaje de la
cantidad total que podría ser absorvida.
La biodisponibilidad absoluta; valor más exacto; se
determina por comparación directa de una forma
intravenosa con la absorvida.
Por definición, la mayoría de las formas intravenosas
de un fármaco son 100% biodisponibles porque toda
la dosis administrada entra en el torrente sanguíneo.
Biodisponibilidad: ABCruta /ABCendovenoso
Factores que afectan la
absorción y la Biodisponibilidad
Interacciones con otras drogas o con comidas
Estados patológicos (diarreas, colitis ulcerosa, íleo,
parásitos, etc): afectan el sitio de absorción.
Efecto del primer paso afecta ATB que son absorbidos a
partir del intestino delgado porque la circulación que
drena estos sitios pasa inmediatamente por el hígado
Administración IM o EV no se asocian con el efecto de
primer paso y tienen mayor biodisponibilidad.
Biodisponibilidad y cambio a vía
oral
Antibióticos orales con
biodisponibilidad ≥90%
Levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina,
metronidazol, clindamicina, rifampicina, TMS,
minociclina, doxiciclina, linezolid, cefalexina,
cefadroxilo, fluconazol, voriconazol.
El cambio a vía oral no es aconsejable cuando la
biodisponibilidad es menor al 50%
Catalan M y Monteio JC
Distribución
Es un proceso farmacocinético en el que
tiene lugar el transporte del fármaco
desde el lugar de absorción hasta el
órgano diana.
Sin embargo, una vez absorbido es
distribuido no solo a este sino también a
otros órganos donde va a ser
metabolizado, eliminado o acumulado
Distribución
Una vez que el fármaco se encuentra en el
plasma, la concentración que se alcanza
en los diferentes tejidos depende de:
-Flujo sanguíneo regional
-Salida del compartimiento vascular
a través de los poros
por pinocitosis
o principalmente, por difusión pasiva través de las
células endoteliales.
Distribución
La velocidad de salida de un antimicrobiano al espacio
extravascular y de allí al intracelular se cuantifica en
base al volumen de distribución (Vd).
Vd: Concentración total en el
organismo/Concentración plasmática.
Se refiere al comportamiento del organismo donde el
antimicrobiano es distribuído como intersticial,
intravascular o intracelular.
Da idea de la cantidad de antibiótico distribuido a los
tejidos.
Distribución
Vd mayor y concentración plasmática
menor a lo esperado
Pacientes obesos
Con aumento de volumen intersticial
(cirrosis
hepática y ascitis,
insuficiencia cardíaca, edema, embarazo)
Vd disminuído
Deshidratación (vómitos, diarreas,
hemorragias, pacientes añosos)
Distribución
En la distribución del antibiótico al sitio de
infección, es importante la relación de área
vascularizada y volumen
A mayor vascularidad mejor distribución.
Areas bien perfundidas (espacios articulares,
pleurales, peritoneales están bien perfundidas y no
requieren instilación local de antimicrobianos).
Pobre perfusión o las irrigadas con capilares no
fenestrados (ojo, tejido prostático) presentan mayores
dificultades. La penetración en abscesos y en tejidos
necróticos es pobre.
Distribución
Fármacos con volúmenes de distribución pequeños
presentan distribución limitada
Volúmenes de distribución grandes se encuentran
extensamente distribuídos por todo el cuerpo.
Ejemplos
Vd: de 5lt en un adulto = Sistema circulatorio.
Vd: entre 10 y 20 lt = distribuído en los compartimientos
extracelulares
Vd: 25-30 lt = distribución intracelular.
Vd:es >40 lt = distribución dentro de todo el líquido corporal.
Volumen de Distribución
Antibiótico
Vd (L/kg)
T1/2 (h)
Intervalo de
dosificación (h)
Benzil penicilina
0,29
0,5
4-6
Ampicilina
0,18
0,35
4-6
Cefazolina
0,10-0,18
1,8
8
Ceftriaxona
0,13-0,19
8
12-24
Ceftazidima
0,21-0,25
1,8
8
Imipenem
0,18-0,28
1
8
Meropenem
0,37-0,45
1
8
Vancomicina
0,7-0,9
6-8
12
Ciprofloxacina
1,7-3,7
2,5-5,3
12
Levofloxacina
1,2-1,5
6,5-7,4
12-24
Moxifloxacina
2,1-3,5
9,1-15,6
24
Gentamicina
0,21-0,41
2,5
8-24
Amikacina
0,21-0,33
2,5
8-24
Eritromicina
0,34-1,2
2-4
6
Claritromicina
2,1-3,1
5-7
12
Azitromicina
31
68
24
Clindamicina
0,8-1,4
2,4
8
Linezolid
0,57-0,71
5
12
Volumen de Distribución
Utilidad en el cálculo de dosis de
carga
Dosis de carga;
Logran una concentración útil más rápidamente en el estado estable.
P.aeruginosa aislada de sangre de un paciente séptico
CIM de amikacina de 8 ug/ml
se desea lograr una concentración plasmática de 64 ug/ml (8 veces la CIM), o que el
Vd en pacientes críticos: 0,40 L/kg (vs 0,25 en pacientes normales).
La dosis de carga:: 0,40 L/kg x 64 mg/L: 25 mg/kg
Administración intermitente de un antimicrobiano. Comparación de
concentración en suero, líquido intersticial y en un compartimiento con limitada
superficie para difusión de la droga
Distribución y localización de diversos
microorganismos
Microorganismos
Espacio
Intravascular
Espacio extravascular
Fluído extracelular
S.pneumoniae, S.aureus,
enterobacterias
Aminoglucósidos
Fluorquinolonas
Beta-lactámicos
Glucopéptidos
Rifampicina
Fluorquinolonas
Beta-lactámicos
Glucopéptidos
Rifampicina
H.Influenzae
Fluorquinolonas
Beta-lactámicos
Fluorquinolonas
Beta-lactámicos
Chlamydias
Micoplasma
Legionella
Bordetella
Listeria
Intracelular
Fluorquinolonas
Rifampicina
Macrólidos
Quinolonas fluoradas
Tetraciclinas
Distribución de antimicrobianos. Sitios
extravasculares
Espacios llenos de un volumen relativamente grande de líquido biológico donde las
drogas difunden en forma pasiva (ej líquido ascítico, efusión pleural, líquido pericárdico,
peritoneal, articular, amniótico).
Fluìdos producidos por excreción o secreción de glándulas u órganos (ej orina, bilis,
esputo, saliva, transpiración, saliva, leche materna, semen, líquido prostático, fluído de
senos nasales y de oído medio).
Espacios llenos de fluído biológico pero con barreras de difusión o con sistemas de
extrusión (LCR, humor acuoso y vítreo).
Tejidos (músculo esquelético, piel, hueso, músculo cardíaco, hígado, vejiga, cerebro,
útero, ovario, grasa, colon, pulmón, riñón, hígado, bazo, próstata, tiroides, adenoides,
amígdalas).
Las concentraciones de un antimicrobiano varían ampliamente en estos grupos
alcanzando mayores valores en ciertos fluídos secretados (orina, bilis) y menores en
LCR y secreciones glandulares como saliva y leche materna.
Distribución de antimicrobianos.
Meningitis
Barrera hematoencefálica
hematoencefálica..
Las células endoteliales están muy pegadas dejan
poco espacio intercelular, impidiendo la salida por
poros..
poros
85% de pared vascular esta cubierto por
85%
terminaciones astrocíticas lo que dificulta la difusión
pasiva..
pasiva
Inflamación aumenta la permeabilidad.
permeabilidad.
Distribución de antimicrobianos.
Meningitis
Principal determinante de penetración a través de
barrera hematoencefálica:
hematoencefálica: liposolubilidad.
liposolubilidad.
Muy
buena
penetración
de
cloranfenicol,
metronidazol, rifampicina, fluconazol, fluocitosina
Pobre
penetración
de
equinocandinas,
aminoglucósidos y de cefalosporinas de 1 y 2º
generación
Aumento de entrada de anfot B, vanco (4ug/ml) y
ceftriaxona (3 ug/ml) en presencia de inflamación
Concentración de solo 0,9 ug/ml con dosis de
ciprofloxacina de 400 mg/
mg/8
8 h: dosis máximas
Distribución de antimicrobianos.
Osteomielitis
Dosis máximas para alcanzar concentraciones útiles.
útiles.
Clindamicina:: 40
Clindamicina
40--50
50%
% de las concentraciones
séricas
Cefalotina:: 20
Cefalotina
20%
% de las concentraciones séricas
Linezolid:: 50
Linezolid
50%
% de las concentraciones séricas
Ciprofloxacina:: concenración de 1 mg/kg de hueso
Ciprofloxacina
con dosis de 750 mg
Distribución de antimicrobianos. Sitios
extravasculares
Antibióticos hidrofílicos (beta-lactámicos, aminoglucósidos, glucopéptidos)
limitados al espacio extracelular y vascular
concentraciones plasmáticas e intersticiales pueden disminuir por
extravasación del fluídos
inactivos contra microorganismos intra-celulares
Solo 0,1% de la superficie capilar está disponible para la transferencia de este
tipo de antimicrobianos.
Antifúngicos solubles en agua: fluconazol, caspofungina
Antibióticos lipofílicos (fluorquinolonas, rifampicina, cloranfenicol, tetraciclinas,
glicilglicinas, oxazolidinonas, macrólidos)
grandes volúmenes de distribución
la dilución en los fluídos intersticiales es menos relevante en comparación con
los hidrofílicos.
El 100% de la superficie capilar esta disponible para la transferencia de este
tipo de solutos.
Antifúngicos poco o no solubles en agua: anfotericina B, itraconazol,
posaconazol
Acumulación en las cèlulas
Eflujo
Acumulación es
suficiente?????
pH ácido
Distribución
intracel.
Microorganismos de localización
intra-celular. Es todo lo mismo?
Citoplasma:
Listeria
Shigella
Endosomas
Fagolisosomas
S.aureus
Salmonella
M.leprae
Fagosomas
Legionella
Chlamydia
Microorganismos de localización
intra-celular. Es todo lo mismo?
Citoplasma:
FQ
ansamicina
B-lactamicos
Endosomas
?
Fagolisosomas
Macrólidos
Aminoglucósid
Fagosomas
?
Microorganismos de localización
intra-celular. Es todo lo mismo?
Citoplasma:
FQ:excelente
ansamicina: excel
B-lactamicos: si
Endosomas
?
pH: 7
pH:6
Fagolisosomas
Macrólidos:reducido
Aminoglucósid: muy reducido
Fagosomas
?
Pasaje del ATB desde el compartimiento
vascular al sitio de infección
Compartimiento vascular
Antibiótico
Proteína
Tejido infectado
Alto porcentaje de unión a proteínas (80(80-100%): oxacilina, cloxacilina,
ceftriaxona, eritromicina, clindamicina, ertapenem y teicoplanina.
Moderada unión (50(50-80%): penicilina, TMS
Bajo porcentaje de ligamiento (<50%):meticilina,
(<50%):meticilina, amoxicilina, ampicilina,
cefalotina, cefoxitina, norfloxacina, ciprofloxacina, tetraciclina, gentamicina,
amikacina, vancomicina y metronidazol
Unión a proteínas
La mayoría de los antimicrobianos se unen a proteínas
para circular por el organismo.
El porcentaje de unión es siempre estable para un
determinado ATB.
La unión es reversible y siempre existe un % libre y cuando
este se elimina del plasma, otra igual se une a proteínas
Solo la droga libre difunde a los tejidos
Un alto % de unión a proteínas mantiene al ATB en el
espacio vascular, dificulta la eliminación glomerular y
resulta en mayores concentraciones de la droga total y
mayor vida media.
Pero la concentración de droga libre puede ser subóptima
Unión a proteínas
Factores que afectan la unión a proteínas
hipoalbuminemia
malnutrición
Insuficiencia renal, etc.
Procesos que disminuyen la
concentración de un ATB luego
de alcanzar la Cmax
1º Proceso o fase α: dilución del fármaco
en el sistema circulatorio y distribución a
tejidos accesibles.
2º proceso o fase β: consecuencia de la
eliminación y es la fase a partir de la cual
se calcula la vida media de una droga.
Metabolización
Generalmente en el hígado
Transformación o reacciones de fase 1: pueden producir
activación o inactivación de la droga; generalmente están bajo el
control del citocromo P450.
Dealquilación
Hidroxilación
Oxidación
Deaminación.
La conjugación o reacciones de fase 2: corresponden a la unión
del compuestocon moléculas más grandes que generalmente
llevan a inactivación y ocasionalmente a una sustancia más
activa;
Cuando se excreta el antibiótico conjugado al intestino, se puede
producir una recirculación hepática con liberación y absorción del
compuesto original.
Necesitan energía e incluyen a
Glucoronidación
Sulfatación
acetilación.
acetilación
Eliminación
Generalmente por el riñon, hígado, biliar e intestinal
Eliminación renal.
renal.
Secreción tubular
Filtración glomerular
Difusión pasiva
TMS, nitrofurantoína, ciprofloxacina, aminoglucósidos, glucopéptidos,
tetraciclinas, la mayoría de los ββ-lactámicos
Aumentada en casos de pancreatitis, embarazo y quemaduras
Disminuída en insuficiencia cardíaca, renal y en edades extremas
Eritromicina, clindamicina, tigeciclina, doxiciclina, rifampicina y linezolid
son excretados por el hígado.
Cefotaxima (20%) y ceftriaxona (45%) son eliminados por vía biliar.
Algunos antibióticos como vancomicina y aminoglucósidos se eliminan
prácticamente inalterados a través de riñon,
Tiempo de vida media
Tiempo en que la concentración sérica
disminuye al 50%.
Concentración
del
antimicrobiano
Absorción
Distribución
Eliminación
4
8
Tpo
Parámetros farmacocinéticos
Area bajo la curva (ABC): son las
concentraciones séricas del fármaco libre (no
unido a proteínas) en función del tiempo; se
expresa en mg x h/l. Depende de la dosis, de la
vía de administración y de la biodisponibilidad.
La concentración máxima sérica (Cmax) está
determinada por la vía de administración, dosis,
por el volumen de distribución y por otros
factores como el tamaño del paciente y el
porcentaje de grasa corporal.
Parámetros farmacocinéticos
Poblaciones con variaciones
importantes.
Pacientes sépticos
Quemados
Obesos
Insuficiencia renal
Insuficiencia hepática.
Parámetros farmacocinéticos
Parámetros farmacocinéticos y
farmacodinámicos en terapia ATB
Mecanismos de muerte bacteriana
Tiempo dependiente
Mínimo efecto postpost-antibiótico (beta
lactámicos)
Moderado a prolongado efecto postpost-antibiótico
(azitromicina, macrólidos, lincosamidas,
glucopéptidos)
Concentración dependiente
(aminolgucósidos, quinolonas,
daptomicina, ketólidos)
Parámetros farmacocinéticos y
farmacodinámicos en terapia ATB
Parámetros que correlacionan con
evolución clínica
T > CIM
Cmax/CIM
AUC/CIM
El dato de la CIM como único valor
en la elección de un tratamiento??
P.aeruginosa
Ciprofloxacina: 0,5 ug/ml
Levofloxacina: 1 ug/ml
Dosis
Ciprofloxacina: 400 mg/ 8 hs, EV
Levofloxacina: 750 mg/24 hs, EV
Pico sérico y ABC 3 veces más alto que ciprofloxacina
Parámetros que correlacionan con evolución clínica
AUC/CIM >125
Probabilidad de alcanzar el parámetro
Ciprofloxacina: 61,8%
Levofloxacina: 61,2%
Quintiliani,R. Crit Care Clin 24,2008
Bactericidia tiempo vs
concentración dependiente
Craig,W. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a rewiev.
Scand J Infect Dis..1991.74:63-70.
Bactericidia tiempo vs
concentración dependiente
Preston,S. Ann Pharmachother 38.2004
PARAMETROS PK/PD
PICO/MIC
cc
Aaglucósidos
FQ
AUC 24h/MIC
Aaglucósidos
FQ
Vancomicina
Azitromicina
Lineozolid
Tigeciclina
MIC
B lactámicos
Macrólidos
TMS, Linezlid
T>MIC
EPA
TIEMPO
Cmin
Efecto postpost-antibiótico
Supresión persistente del crecimiento bacteriano luego
de una exposición inicial.
Ocurre aún a niveles sub-CIM
Depende de
Antimicrobiano
Microorganismo
Concentración de antimicrobiano
Duración de la exposición
Velocidad de crecimiento bacteriano
Respuesta inmune del huésped
Efecto postpost-antibiótico
Todos los antimicrobianos ejercen un EPA de 1-2 h contra gram (+).
Los inibidores de síntesis proteica o de ác.nucleicos tienen un EPA
sobre gram (–) de 4 hLos beta lactámicos tienen EPA casi nulo sobre gram negativos,
excepto carbapenemes
El efecto EPA in vitro no siempre se correlaciona in vivo
El EPA in vitro subestima el efecto in vivo dado que los leucocitos
pueden duplicar los valores de quinolonas, aminoglucósidos.
Efecto postpost-antibiótico
ANTIFUNGICO
PAE
Triazólicos
Prolongado
Polienos
Prolongado
Flucitosina
corto
Equinocandina
Prolongado
Efecto postpost-antibiótico
Andes D y col. Antimicrob Agents Chemother. 45:922–926, 2001
Parámetros farmacodinámicos predictores de
eficacia acorde a familias de antibióticos
Bactericidia
Antimicrobiano
Tiempo
dependiente
Con mínimo
EPA
Penicilinas
Cefalosporinas
Monobactams
Carbapenemes
Linezolid
5-fluocitosina
Tiempo
Dependiente
con EPA
moderado a
prolongado
Vancomicina/Teicop
Azitromicina
Claritromicina
Tetraciclinas
Linezolid
Triazoles
Concentración
dependiente
Aminoglucósidos
Fluorquinolonas
Daptomicina
Metronidazol
Quinupristinadalfoprisitna
Telitromicina
Parámetro
Objetivo
terapéutico
%T>CIM
Optimizar
duración de
exposición
ABC 24hs /CIM
Maximizar
exposición y
T
ABC 24hs /CIM
y CMax/CIM
Maximizar
exposición
ABC 24hs /CIM
Propiedades Farmacodinámicas
ANTIFUNGICO
ACTIVIDAD
FUNGICA
EFECTO
PARAMETRO
MAGNITUD*
Predicen eficacia
Triazólicos
Tiempo
dependiente
Prolongado
ABC24h/CIM
~25
Polienos
Concentración
dependiente
Prolongado
Cpmax/CIM
4 (10)♣
Flucitosina
Tiempo
dependiente
moderado
T>CIM
25
Prolongado
Cpmax/CIM
3 (10) ♣
Equinocandina Concentración
dependiente
* Magnitud 50% de eficacia máxima en modelo anima
♣ Maxima eficacia
Concentración que previene la
emergencia de mutantes (CPM)
Parámetros farmacodinámicos predictores de
eficacia acorde a familias de antibióticos
Arbitrariamente se considera que la dosificación o el
intervalo de un antimicrobiano debería alcanzar un 90%
(95% es óptimo) de probabilidad de lograr el valor del
parámetro farmacodinámico deseado
para obtener éxito terapéutico.
ABC24hs/CIM >120 o Cmax/CIM >10 para bacilos gram negativos y FQ
T>CIM de 40-50% para beta-lactámicos
PARAMETROS PK/PD
cc
MIC
T>MIC
TIEMPO
Cmin
ƒT
> CIM
Indicador que más se correlaciona con la
eficacia de antibióticos donde la
)
bactericidia es dependiente
del tiempo.
tiempo.
Beta-lactámicos: deseable lograr T> CIM
Betadel patógeno en 4040-50% del intervalo de dosificación.
En general se requieren valores más altos
para cefalosporinas (35(35-53%)
y menores para penicilinas (29(29-34%)
o para carbapenemes (20(20-26%).
ƒT
> CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana
Acortar el intervalo entre dosis (mayor costo)
Infusiones más prolongadas
Administrar en forma de infusión continua
Usar otra droga que interfiere con la eliminación
(probenecid y la mayoría de los betabeta-lactámicos)
Búsqueda de antimicrobianos con mejor farmacodinamia
(mayor vida media)
cefalotina por cefazolina
cefotaxima por ceftriaxona
Aumentar la dosis (no aumenta significativamente T>CIM).
Farmacocinética y farmacodinamia
de betabeta-lactámicos
Concentr
Para 100
mg/l a t:0
16
8
4
2
1
2
50
Ok
Ok
Ok
Ok
Ok
4
25
Ok
Ok
Ok
Ok
Ok
6
12
?
Ok
Ok
Ok
Ok
8
6
?
?
Ok
Ok
Ok
12
3
?
?
?
Ok
Ok
T
(horas)
T>CIM
T1/2: 2hs, adulto de 50 kg y Vd:0,2 l/kg
ƒT
> CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana
ƒT
> CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana con
Piperacilina--Tazobactama
Piperacilina
Infusión contínua vs intermitente
Pacientes neutropénicos
Infusión contínua
Mejoría clínica(%)
94
Mejoría microbiológica(%)
91
Infusión intermitente
82
75
Grant,E, J Pharmacother.22. 2002
Infusión prolongada vs bolo
Infecciones graves por P.aeruginosa (N:194)
Mortalidad a 14 días
Infusión prolong
12,2%
Lodise et al. Clin Infect Dis 44, 2007
Infusión bolo
36,6%
p:0,04
ƒT
> CIM
Otitis media por S.pneumoniae
T>CIM: 4040-60%
Beta--lactámicos
Beta
Macrólidos
TMS
T>CIM: 6060-70%
Eficacia terapéutica
80
80--85%
Eficacia terapéutica
100%
Craig, W; Andes,D. Pharmacokinetics and pharmacodinamics of antibiotic in otitis media.
Pediatr Infect Dis.15:255-259.1996.
ƒT
> CIM. S.pneumoniae
Dalhoff,A; Ambrose,P; MoutonJ. A long journey from Minimum Inhibitory Concentration
Testing to clinically predictive breakpoints: deterministic and probabilistic approaches in
deriving breakpoints. Infection .37:296-305.2009
ƒT
> CIM
Craig, W; Andes,D. Pharmacokinetics and pharmacodinamics of antibiotic in otitis media.
Pediatr Infect Dis.15:255-259.1996.
ƒT
> CIM. S.pneumoniae
ATB
Dosis/interv
alo
Concent.
media en
foco
Probablidad
de lograr el
objetivo
T>CIM 353550%
Amoxicilina
40 mg/kg/día;
3 dosis
2,7
83
Amoxicilina
90 mg/kg/día;
2 dosis
8,1
95
Cefaclor
40 mg/kg/día;
2 dosis
0,5
5,8
Cefixima
8 mg/kg/día;
1 dosis
0,8
18
Cefpodoxima
30 mg/kg/día;
2 dosis
0,5
32
Ceftibuten
9 mg/kg/día;
1 dosis
2,9
2,8
Ceftriaxona
50 mg/kg/día;
1 dosis
19
88
Dalhoff,A; Ambrose,P; MoutonJ. A long journey from Minimum Inhibitory Concentration
Testing to clinically predictive breakpoints: deterministic and probabilistic approaches in
deriving breakpoints. Infection .37:296-305.2009
Otitis media y H.influenzae
N: 138
98% de cepas S a cefaclor
52% Fracaso terapéutico
100% cepas S a azitromicina
53% fracasos terapéuticos
Dagan,R. Antimicrob Agents Chemother,44:43-50.200
S.pneumoniae y Penicilina en Neumonía
Cefalosporinas 3º vs ESBL.
Puntos de corte del CLSI 2011
T>CIM: 50%
Andes,D; Craig,W. Microbiol Infect.11(Suppl 6):10-17.2005
Cefalosporinas 3º vs ESBL.
Puntos de corte del CLSI 2011
Efecto inóculo??
T>CIM: 50%
Variaciones en
pacientes
críticos??
Andes,D; Craig,W. Microbiol Infect.11(Suppl 6):10-17.2005
Cefepima vs ESBL. Puntos de
corte del CLSI 2011
Cefepime – Administraçión Intermitente
CIM X Posologia X éxito X Infusión
Intermitente
EUCAST
≤1 (S); 2 (I); ≥4 (R)
T>CIM: 50%
Roos et al., 2006
Cefepima vs ESBL. Puntos de
corte del CLSI 2011
T>CIM: 50%
CLSI
S ≤8 ug/ml
CIM: 2 ug/ml
100% 2 g bid
99-95% 1 g bid
CIM: 4 ug/ml
60% 2g bid
CIM: 8 ug/ml
1% 2 g bid
EUCAST
≤1 (S); 2 (I); ≥4 (R)
Roberts,J. Crit Care Med. 37, 2009
Carbapenemes: Meropenem
Simulación de Monte Carlo
T>CIM: 50%
2000 Pacientes
8096 cepas de P.aeruginosa
CIM de 0,25 a 64 ug/ml
Comparación de 0,5, 1, 2 g /8 hs
Infusión de 30 min, 1, 2, 3h
2g c/8 h en infusión de 3,2h
96,7% de probabilidad de alcanzar objetivo
80% con cepas de CIM de 16 ug/ml
Drusano,G. Clin Infect Dis.36 Suppl 1.2003
Carbapenemes: Meropenem
Simulación de Monte Carlo
T>CIM:40%
Roberts,J.JAC.641.2009
PARAMETROS PK/PD
PICO/MIC
cc
MIC
EPA
TIEMPO
Cmin
C Max > CIM
Indicador que más se correlaciona con la
eficacia de antibióticos
donde la
)
bactericidia es dependiente de la concentración.
concentración.
Aminoglucósidos
Fluorquinolonas
Neumonía nosocomial
Bacilos gram negativos
Gentamicina
C max/CIM ≥ 10
Bacteriemia
P.aeruginosa
Gentamicina o
tobramicina
C max/CIM ≥ 8
Bacterieimia
P.aeruginosa
Ciprofloxacina
C max/CIM ≥ 8
Dosis diaria única de al menos 7 mg/kg de gentamicina (Cmax 20 ug/ml)
Variabilidad pcte a pcte
C Max > CIM
Infecciones urinarias
Aminoglucósidos se concentran 55-100 veces
C max/CIM < 10: No es un buen predictor de fracaso
Pobre penetración en próstata
C max/CIM ≥ 10: No es un buen predictor de eficacia
C Max/CIM
Infecciones en pacientes neutropénicos con cáncer
Aminoglucósidos (amikacina, gentamicina o sisomicina) + carbenicilina
C max/ CIM
≥10
Probabilidad de
éxito terapéutico (%)
85
4-10
67
1-4
57
Keating,M; Bodey,C, Valdivieso,M; et.al. Comparison of continuous infusion of gentamicin,
amikacin and sisomicin combined with carbenicilin in the treatment of infections in
neutropenic patients with malignancies. Medicine (Baltimore).67:608.611.1979
Farmacocinética y farmacodinamia de
aminoglucósidos. Infusión de 30 minutos
Tulkens;P
Dosaje
(mg/kg
peso)
Pico (mg/L)
Si Vd:0,25
1
Pico/CIM si la CIM es de
4
2
1
0,5
3
0,75
1,5
3
6
2
6
1,5
3
6
12
3
9
2,25
4,5
9
18
4
12
3
6
12
24
6
16
4
8
16
32
8
20
5
10
20
40
15
37
9
18
37
75
Farmacocinética y farmacodinamia de
aminoglucósidos. Infusión de 30 minutos
Craig. ECCMID 2013
Craig. ECCMID 2013
Craig. ECCMID 2013
Craig. ECCMID 2013
PICO/CIM DE FLUORQUINOLONAS. RELACION
CON DROGA LIBRE
Cmax
4,3
1,1
2,1
4,5
LEVO 6,2
LEVO* 8,7
GATI
3,8
GATI* 4,2
CIPRO
SPAR
TROV
MOXI
PB(%)
Cmax libre
0,12
CIM (mg/L)
0,25
0,5
30
45
76
50
31
31
20
20
3
0,6
0,5
2,3
4,3
6
3
3,4
24
5
4
18
34
48
24
27
12
2
2
9
17
24
12
14
6
1,2
1
5
9
12
6
7
1
2
3
<1
<1
2
4
6
3
3
1,5
<1
<1
1
2
3
1,5
1,7
PB: ligamiento a proteinas. *: pactes infectados
Wright, J Antimicrob Chemother, 45, 2000
Quinolonas. Farmacodinamia
ESTUDIOS IN VITRO QUE AVALAN LOS
PARAMETROS:
PICO/CIM > 10
Blaser, AAC, 31, 1987.
Dudley.JID,164,1991
ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES QUE AVALAN LOS PARAMETROS:
PICO/CIM > 10
Drusano, AAC, 37, 1993.
ESTUDIOS CLINICOS QUE AVALAN LOS PARAMETROS:
PICO/CIM > 10
Peloquin, Arch Intern Med,149, 1989.
Hyatt, AAC, 38, 1994
Preston, JAMA, 279, 1998
PARAMETROS PK/PD
cc
AUC 24h/MIC
MIC
EPA
TIEMPO
Cmin
ABC / CIM
Indicador que más se correlaciona con la
eficacia de antibióticos donde la
bactericidia es dependiente
de la concentración.
concentración.
)
Aminoglucósidos
Fluorquinolonas
Azitromicina
Telitromicina
Quinupristina--dalfopristina
Quinupristina
Neumonía de la comunidad
S.pneumoniae
Fluorquinolonas
ƒ ABC /CIM de 2525-34
Neumonía
S.aureus
Vancomicina
ƒ ABC /CIM de 350350-400
Infecciones graves
Bacilos gram negativos
Fluorquinolonas
ƒ ABC /CIM de 75
ABC /CIM de 100100-120
ABC > CIM
Modelo: animales no neutropénicos.
S.pneumoniae y Levofloxacina
BP: 25
ABC > CIM
Telitromicina
Neumonía de la
comunidad
Patógenos
extracelulares
ƒ ABC /CIM de 3.375
Lodise,P: Preston,S; Barghava,V; et.al.
Diagn Microbiol Infect Dis. 52:45-52.2005
Erradicación en 89 de 98
pacientescon cociente
por arriba del valor
Erradicación en solo 13
de 17 pacientes con
cociente por debajo
VN: 23,%%
VP: 90.8%
ABC > CIM
Infecciones respiratorias bajas
Bacilos gram negativos
N:74
Cura clínica: 82%
p <0,005
Cura clínica: 42%
p <0,001
Cura Microbiológica: 82%
Cura Microbiológica: 26%
ABC /CIM >125
ABC /CIM < 125
Forrest,A. Antimicrob Agents Chemother.37:1073-81-1993
AUC/CIM DE FLUORQUINOLONAS. RELACION
CON DROGA LIBRE
CIPRO
SPAR
TROV
MOXI
LEVO
LEVO*
GATI
GATI*
AUC
PB(%)
AUC LIBRE
0,12
CIM (mg/L)
0,25
0,5
31,6
18,7
34,4
48
47,5
72,5
34,4
51,3
30
45
76
50
31
31
20
20
22,1
10,3
8,3
24
32,8
50
27,5
41
177
82
66
192
262
400
220
328
88
41
33
96
131
200
110
164
44
21
17
48
66
100
55
82
1
2
22
10
8
24
33
50
28
41
11
5
4
12
16
25
14
21
PB: ligamiento a proteinas. *: pactes infectados
Wright, J Antimicrob Chemother, 45, 2000
Los criterios del CLSI………
ABC > CIM
Bacteriemia
Bacilos gram negativos
N:17
Cura clínica: 91,4%
p <0,012
ABC /CIM >250
Zelenitsky,S. J Antimicrob Chemother. 65.2010.
Cura clínica: 28,6%
Riesgo de falla 27,8 veces
más alto
ABC /CIM < 250
ABC > CIM
Bacteriemia
Bacilos gram negativos
N:17
Zelenitsky,S. J Antimicrob Chemother. 65.2010.
ABC > CIM
Zelenitsky,S. J Antimicrob Chemother. 65.2010.
Farmacocinética y farmacodinamia
de fluorquinolonas. Bacilos gram
negativos
Dosaje diario de
ciprofloxacina
ABC
CIM para AUIC
(ABC/CIM)≥ 125
400
17
0,125
800
34
0,25
1200
51
0,4
Basada en T1/2 normal y adulto de 60 kg
Quinolonas.
Problemas en la interpretación de pk/pD
Turnidge,J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluorquinolones.
Drugs 38 (supll 2):29-36.1999
Quinolonas.
S.pneumoniae y pk/pD
Grant,F. Antibiotics for Clinicians. 3:21-28.1999
Quinolonas.
Criterios en la interpretación de pk/pD
Preston,S; Drusano,G.JAMA 279.1998
QUINOLONAS. FARMACODINAMIA
ESTUDIOS IN VITRO QUE AVALAN LOS
PARAMETROS:
AUC/CIM: 100100-125 (bacilos gram negativos y pacientes inmunocomprometidos)
>40 En S.pneumoniae
MadaraS--Kelly, AAC, 40, 1996.
MadaraS
Firsov,AAC, 42, 1998.
Lacy, AAC, 43, 1999
Lister--Sanders, AAC, 43, 1999
Lister
Hershberger--Rybac, AAC, 44, 2000
Hershberger
ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES QUE AVALAN LOS PARAMETROS:
AUC/CIM: 100100-125 (bacilos gram negativos)
>40 EN S.PNEUMONIAE
Fantin, AAC, 35, 1991.
Vesga--Craig, ICAAC, 1996.
Vesga
Andes--Craig,ICAAC, 1999
Andes
ESTUDIOS CLINICOS QUE AVALAN LOS PARAMETROS:
AUC/CIM: 100100-125 (bacilos gram negativos)
>40 EN S.PNEUMONIAE
Thomas, AAC, 42, 1998.
Vancomicina.
La concentración en valle nunca debería
ser menor de 10 mg/l para disminuir
riesgo de emergencia de VISA
Bacteriemia, endocarditis, meningitis por
S.aureus,, la concentración en valle
S.aureus
debería ser de 1515-20 mg/l.
Díficil de alcanzar en pacientes críticos:
CIM: 1ug/ml, comenzar con linezolid o
daptomicina? DeDe-escalación a vanco?
ABC/CIM >400 (cura bacteriólogica)
>350 (cura clínica)
NO se alcanza si la CIM ≥2 ug/ml
Craig. ECCMID 2013
Vancomicina.
La administración de vancomicina en 22-4
dosis diarias frecuentemente falla en
alcanzar un valle de 1515-20 ug/ml.
780 pacientes
36--72 hs
36
45% tenía < 10 ug/ml
ABC/CIM >400 (cura bacteriólogica)
>350 (cura clínica)
NO se alcanza si la CIM ≥2 ug/ml
Kitzis Clin Microbiol Infect 12. 2006
Relación entre CIM a vancomicina y
probabilidad de lograr el parámetro pkpk-pd
AUC/CIM. Probabilidad de lograr
éxito con vancomicina
Frymoyer,A . Clinical Therapeutics, 3:534-542.2010
60
56
50
40
30
20
10
10
0
% de éxito terapéutico
% de éxito terapéutico
Vancomicina: necesidad de
revaluar puntos de corte?
60
50
52
40
29
30
20
10
8
0
0,5
1a2
CIM (ug/ml) de Vancomicina
Sakoulas,G. J Clin Microbiol. 42. 2004
0,5
1
2
CIM (ug/ml) de Vancomicina
Moise-Broder, P. Clin Infect Dis. 38. 2004
Relación entre CIM a vancomicina y riesgo
de muerte
CIM (ug/ml)
Riesgo de mortalidad (OR (95%CI)
p
1
1
1,5
2.86
0.08
2
3.63
<0.001
0,5 1
2
5
Soriano, A. Clin Infect Dis. 46. 2008
10
Craig ECCMID 2013
Craig. ECCMID 2013
Craig ECCMID 2013
Craig. ECCMID 2013
Craig ECCMID 2013
Alteraciones de los parámetros
pK/pD en pacientes críticos
Sepsis por bacilos gram negativos y la
liberación de endotoxina
Daños en el endotelio vascular que llevan a
vasocontricción o a vasodilatación
Alteraciones en el flujo sanguíneo y en la
permeabildad capilar
Pérdida de fluídos desde el espacio vascular hacia el
intersticial
Drogas hidrofílicas: > Vd y < concentración
plasmática.
Alteraciones de los parámetros pKpK-pD en forma impredescible
Alteraciones de los parámetros
pK/pD en pacientes críticos
Distribución de fluídos (Vd) y en la homeostasis
Extravasación de líquidos (sepsis, hipoalbuminemia, trauma, insuficiencia renal cardíaca,
sobrecarga externa de fluídos)
Pérdida de fluídos (quemaduras, heridas quirúrgicas).
Sobrecarga local de fluídos (ascitis, efusión pleural).
Ventilación mecánica
Incrementa el Vd y disminuye la concentración plasmática de ATB hidrofílicos
Microcirculación: shock tóxico puede disminuir la distribución a los tejidos (subCIM) aún
con concentraciones plasmáticas útiles
Disfunción renal puede prolongar la vida media de ATB hidrofílicos y la hepática la de
los lipofílicos
Hipoalbuminemia aumenta el clearence renal porque aumenta la fracción libre
Dopamina y diuréticos pueden modificar la filtración glomerular
Diálisis renal
Alteraciones de los parámetros pKpK-pD en forma impredescible
Alteraciones de los parámetros
pK/pD en pacientes críticos
Aumento de la perfusión renal (en ausencia de disfunción renal) y aumento
del CL de creatinina renal
Disminución del T1/2 y de la concentración de antibióticos hidrofílicos.
Hipoalbuminemia
La unión a proteìnas afecta el Vd y CL porque aumenta la fracción no ligada
(hipoalbuminemia)
Ej: ceftriaxone (95% unión a proteínas) aumenta el CL (90%) y el Vd (100%) en
pacientes con hipoalbuminemia
Fallo multiorgánico (disfunción cardíaca, renal, hepática)
Aumenta T ½ y Disminuye CL: acumulación de metabolitos y de ATB tóxicos
Disminución de la penetración en tejidos (5-10 veces menos que en personas
sanas)
Individualización de las dosis
Alteraciones de los parámetros pKpK-pD en forma impredescible
Alteraciones de los parámetros
pK/pD en pacientes críticos
Alteraciones de los parámetros pKpK-pD en forma impredescible
Alteraciones de los parámetros
pK/pD en pacientes críticos
Alteraciones de los parámetros pKpK-pD en forma impredescible
Alteraciones de los parámetros pK/pD en
pacientes críticos . Aminoglucósidos
Incremento en Vd y Cmax disminuída
Pacientes quemados y aquéllos en ARM tienen > Vd y >T1/2
Dosis óptima para lograr Cmax/CIM >10: 7 mg/kg (20 ug/ml
en suero tobramicina y gentamicina)
Baja concentración mínima (y AUC) para reducir toxicidad
Dosis múltiples diarias solo para endocarditis y
pacientes neutropénicos
Monitoreo de CL de creatinina y de concentración
plasmática de ATB
Alteraciones de los parámetros pK/pD en
pacientes críticos . Fluorquinolonas
Poca variación en Vd
Levofloxacina presenta disminución de T1/2 y
de ABC (disminuc de 3030-50%): Incremento de dosis
Dosis óptima para lograr Cmax/CIM >10 o ABC/CIM >125 (b(b-)
250 para bacteriemia por gram negativos?
Alteraciones de los parámetros pK/pD en
pacientes críticos . β-lactámicos
Pacientes críticos tienen aumento de Vd y de CL
Estrategia terapéutica: maximizar %T>CIM
Aumentar la frecuencia, infusión contínua o extendida
Alteraciones de los parámetros pK/pD en
pacientes críticos . Colistin
ATB hidrofílico
Colistin Metansulfato sódico se hidroliza a colistina y
derivados sulfometilados
bactericidia concentración dependiente
Dosis : 5 mg/kg día de colistin base, EV, dividido en 3 dosis
Poco consenso sobre dosis e intervalos
Concentración máxima de Colistin con y
sin dosis de carga
Plachouras,D,et.al.Antimicrob Ag Chemother.8.2009
Alteraciones de los parámetros pK/pD en
pacientes críticos . Vancomicina
Parámetro para predecir éxito terapéutico: Cmin 1515-20 ug/ml
(dosis 3030-40 mg/kg)
Mayor nefrotoxicidad con concentraciones >15 ug/ml
Potenciada por uso de aminoglucósidos, anfotericina B
Monitoreo de CL de creatinina y de concentración
plasmática de ATB
Concentración en valle de vancomicina.
Proabilidad de selección de sensibilidad
disminuída
Alteraciones de los parámetros pK/pD en
pacientes críticos . Tigeciclina
Parámetro para predecir éxito terapéutico: ABC/CIM >18
Dosis de carga 100 mg
Luego 50 mg c/12 h
CIM <0,5 ug/ml
Alteraciones de los parámetros pK/pD en
pacientes críticos . Linezolid
ATB hidrofílico pero ampliamente distribuído en tejidos
Metabolismo hepático y CL renal: No requiere ajuste en
insuficiencia renal o hepática.
T1/2 más corto y Vd mayor en pacientes críticos:
poco significante
Parámetro T>CIM : 4040-80% o ABC/CIM >50>50-100%
Dosis de 600mg c/12 hs (CIM 22- ug/ml)
Robert,J.Crit Care Med.37.2009
Limitaciones de los parámetros
pK/pD
La CIM puede variar acorde al método y
produce variaciones en
AUC/CIM
Cmax/CIM
T>CIM
Muchas veces no se tiene en cuenta la
unión a proteínas
Efecto inóculo. Cefalosporinas de tercera
generación.
Germen
Inóculo (ufc/ml)
CIM CAZ (ug/ml)
E.coli
Klebsiella spp
P.mirabilis
105
0,5
10 7
1
105
1
10 7
128
C.freundii
E.cloacae
M.morganii
P.vulgaris
P.rettreri
P.aeruginosa
Thornsberry,C.
Efecto inóculo. Cefalosporinas de tercera
generación.
CIM (ug/ml)
Cefotaxima
Ceftazidima
Cefepima
aztreonam
Germen
Inóculo
(ufc/ml)
C.freundii
105
2
1
0,5
0,5
10 7
256
32
>1024
32
SHV--3
SHV
Thomson, Moland. Antimicrob Agent Chemother
Limitaciones de los parámetros
pK/pD
Muchos estudios se basan en modelos animales
Los parámetros farmacocinéticos que se emplean están
casi siempre referidos a sangre y se han realizado
básicamente en voluntarios sanos.
Los índices farmacodinámicos por sí solos NO son
suficientes para garantizar cura clínica y erradicación
bacteriológica.
La localización de la infección desempeña un papel
primordial
Toxicidad/Efectos adversos
relacionada a antibióticos
Toxicidad
ATB
Observaciones
Alergia/hipersensibilidad
Penicilina
1-10%
Anafilaxis en 1-5/10.000 (excluye uso de
cefalosp y carbap pero no aztreonam)
3.7% (de moderado rash a Sindrome de
Stevens Johnson)
Sulfas
Anemia hemolítica
Penicilina
Bajo porcentaje
Alteración de metabolismo
hepático
Eritromicina
Inhibidor de citrocromo P450: aumento
de niveles de teofilina, carbamaepina,
ciclosporina, warfarina, tacrolimus,
digoxina,lovastatina,
triazolam,disospiramida
Inductor de citocromo P450: reduce
niveles de ciclosporina, warfarina, teofilina,
dogotoxina, floconazol, ketoconazol,
itraconazol, glucocorticoides, quinidina,
verapamol, inhibidores de proteasa de HIV,
zidovudina, nifeldipina, midazolam
Rifampicina
Toxicidad/Efectos adversos
relacionada a antibióticos
Toxicidad
ATB
Observaciones
Alteracion de absorción
eritromicina
Disminuye motilidad gástrica y la absorción
de otros medicamentos
Toxicidad cardíaca
Fluor quinolonas
Macrólidos
Prolongación de QTc y puede aumentar
riesgo de arritmias polimorfas ventriculares
y fibrilación
Toxicidad renal
Aminoglucósidos
Acumulación de la droga en los túbulos
puede seguir a IR luego de varios días
Vancomicina
Infrecuente como monoterapia, se potencia
con AAgluc y con valles ≥15-20 ug/ml
TMS
Se asoció con hiperkalemia, TPM
disminuye la secreción de K
Toxicidad/Efectos adversos
relacionada a antibióticos
Toxicidad
ATB
Mielosupresión
Cloranfenicol
TMS
Linezolid
Ototoxicidad
Aminoglucósidos
Fototoxicidad y
reacciones
fotoalérgicas
Quinolonas
Tetraciclinas
Sulfonamidas
Hepatotoxicidad
Oxacilina
Agentes
antimicobacterianos
Observaciones
Conteo hematológico semanal. Aparece
luego de 14 días de tratamiento
Formación de radicales libres y toxicidad
sobre corteza de Corti y sobre nervios a
nivel del 8 par craneal
Toxicidad/Efectos adversos
relacionada a antibióticos
Toxicidad
ATB
Observaciones
Alteración de la flora
intestinal/sobreinfecciones
Cualquiera
Sobrecrecimiento de Candida en TGI
Diarrrea
Cefalosporinas,
clindamicina
Sobre-crecimiento de C.difficcile.
Convulsiones
Pencilina, Imipenem,
Fq
Farmacocinética
Algunas personas son
más
iguales que otras………
MUCHAS GRACIAS POR SU
ATENCION!!!!!!