CLASIFICACIÓN DE LOS DEFECTOS AL NACER Malformaciones y
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Capítulo 102 Dismorfología & e102-1 CLASIFICACIÓN DE LOS DEFECTOS AL NACER Los defectos congénitos al nacer pueden ser únicos y aislados, o malformaciones múltiples en un único individuo. Los defectos primarios únicos pueden clasificarse según la naturaleza de la presunta causa del defecto como malformación, displasia, deformidad o desestructuración (tabla 102-1). Las malformaciones y las displasias afectan a la estructura intrínseca. Una malformación es un defecto estructural primario causado por un error localizado en la morfogénesis y que conduce a la formación anómala de un tejido u órgano. El término displasia designa una organización celular anormal en los tejidos. La distinción entre malformación y displasia puede resultar útil, pero ambas están bastante solapadas. Las deformaciones y perturbaciones son defectos secundarios que se deben a fuerzas generadas desde fuera del tejido u órgano. Una deformidad es una alteración de la forma o de la estructura de una parte u órgano que se ha diferenciado con normalidad. El término desestructuración hace referencia a un defecto estructural secundario a la destrucción de una parte que se había formado con normalidad antes de la agresión. Más de 1.000 de los cerca de 1.750 trastornos hereditarios humanos con alteración de la morfogénesis presentan malformaciones múltiples. Cuando se producen varias malformaciones en un único individuo se clasifican como síndromes, secuencias o asociaciones. Un síndrome se define como un patrón de múltiples anomalías que se relacionan por la fisiopatología y se deben a una etiología definida y común. La secuencia consiste en malformaciones múltiples que están causadas por un único hecho que puede tener muchas etiologías. Una asociación se refiere a una colección no aleatoria de malformaciones en la que no existe una relación muy clara entre las malformaciones para que puedan constituir una secuencia o un síndrome. Malformaciones y/o displasias Las malformaciones y displasias del ser humano se deben a los efectos combinados de factores genéticos y medioambientales (tabla 102-2). Algunas malformaciones se deben a defectos en un único gen o a anomalías en múltiples genes que actúan conjuntamente, mientras que el resto se debe a causas medioambientales. En 1996 se pensaba que las malformaciones se debían a defectos monogénicos en el 7,5% de los pacientes, a anomalías cromosómicas en el 6%, a defectos poligénicos en el 20% y a factores del entorno conocidos como enfermedades maternas, infecciones y teratógenos en el 6-7% (tabla 102-3). En el 60-70% restante de los pacientes las malformaciones eran de causa desconocida. Una década más tarde el porcentaje ha aumentado para algunas categorías de causas conocidas de malformaciones, gracias a la mejoría en los métodos citogenéticos de detección de anomalías cromosómicas pequeñas, así como a la aparición de mejores técnicas para cartografiar y clonar los genes de las enfermedades. Desde la edición anterior de este mismo libro, entre un 10% y un 20% de los defectos al nacer se deben a anomalías cromosómicas, incluso más pequeñas, detectables mediante análisis genómicos con métodos de hibridación genómica comparativa (análisis HGC). No obstante, a pesar de estos avances seguimos sin saber la causa e incluso el diagnóstico del 40-50% de los niños con defectos al nacer. Muchas anomalías del desarrollo se deben a mutaciones en un único gen y presentan patrones hereditarios mendelianos característicos. Se conoce la etiología molecular de más de 250 trastornos de un solo gen en los que los genes afectados suelen formar parte de vías de transducción de señales conservadas evolutivamente, factores de transcripción o proteínas reguladoras necesarias para algunos puntos clave del desarrollo. En la tabla 102-2 se enumeran algunos ejemplos como el síndrome de disostosis espondilocostal autosómico recesivo (SCD), el síndrome de Smith-LemliOpitz autosómico recesivo (SLOS), el síndrome de RubinsteinTaybi autosómico dominante y el síndrome de lisencefalia ligado al cromosoma X («cerebro liso»). El síndrome SCD tiene una etiología heterogénea y suele deberse a mutaciones en el gen que codifica el DLL3 (delta-like 3), un ligando de los receptores Notch. La vía Notch/delta se conserva con la evolución y regula una gran cantidad de acontecimientos del desarrollo. Los pacientes con SCD presentan un patrón característico de segmentación vertebral anómala asociada a muchas otras malformaciones, como defectos del tubo neural. El SLOS (fig. 102-1) se debe a mutaciones en el gen de la delta-7-reductasa de esterol, una enzima importante en la biosíntesis del colesterol. Los pacientes con SLOS presentan sindactilia (fusión de los dedos de los pies y las manos), a menudo con polidactilia, nariz girada hacia arriba, ptosis, criptorquidia, hipoplasia del sistema nervioso central y holoprosencefalia. Estas mutaciones muestran una asociación patológica entre la biosíntesis de colesterol y la vía de Sonic hedgehog (SHH), ya que muchas de las características del primer trastorno se relacionan con los defectos en el SHH que está modificado después de la traducción por el colesterol (cap. 80). El síndrome de Rubinstein-Taybi (v. fig. 102-1) se debe a mutaciones heterocigóticas de pérdida de función en la codificación génica de un coactivador de la transcripción con gran acción en el organismo, denominado CBP o proteína de unión a CREB. El coactivador CBP regula la transcripción de muchos genes, lo que explica por qué los pacientes con mutaciones en el CBP tienen un fenotipo muy variado que consta de retraso mental, pulgares y dedos gordos de los pies anchos y cardiopatía congénita. Uno de los factores de la transcripción que se une al CBP es el GLI3, un factor de la transcripción que forma parte de la vía del SHH Tabla 102-1 MECANISMOS, TERMINOLOGÍA Y DEFINICIONES DE DISMORFOLOGÍA © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. TERMINOLOGÍA DEFINICIÓN Secuencia de malformación Anomalía única de la morfogénesis del tejido local que produce una cadena de defectos Secuencia de deformidad Fuerzas mecánicas (uterinas) que alteran la estructura del tejido intrínsecamente normal Secuencia de desestructuración Destrucción tisular intrauterina tras un período de morfogénesis normal Secuencia de displasia Organización celular defectuosa en tejidos u órganos Síndrome malformativo Aparición de múltiples malformaciones en tejidos no relacionados sin una causa común clara; se puede identificar una etiología única si se realiza investigación genética EJEMPLO Secuencia de DiGeorge de defectos del cuarto arco braquial y tercera y cuarta bolsas faríngeas que conducen a aplasia o hipoplasia del timo y paratiroides, anomalías del arco aórtico y micrognatia El oligohidramnios produce deformidades por compresión intrauterina de las extremidades (luxación de cadera, deformidad del pie en equinovaro), orejas arrugadas, luxación nasal o tórax pequeño La secuencia de la rotura de la membrana amniótica conduce a la amputación de dedos de la mano y del pie, fibrosis tisular y bridas de destrucción La secuencia de la melanosis neurocutánea con fallo de la migración de las células precursoras de los melanocitos desde la cresta neural a la periferia se manifiesta como una hamartosis melanocítica de la piel, las meninges y más partes Trisomía 21 Teratógenos De Kliegman RM, Greenbaum LA, Lye PS: Practical strategies in pediatric diagnosis and therapy, 2.a ed., Filadelfia, 2004, Elsevier Saunders. e102-2 & Parte XII El feto y el recién nacido Tabla 102-2 EJEMPLOS DE MALFORMACIONES CON CAUSAS, MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y PATOGENIA DISTINTAS TRASTORNO CAUSA/HERENCIA Síndromes de disóstosis espondilocostal Mendeliana autosómica recesiva Síndrome de Rubinstein-Taybi Mendeliana autosómica recesiva Lisencefalia asociada al cromosoma X Mendeliana ligada al cromosoma X Aniridia Síndrome de Waardenburg Autosómica semidominante Autosómica semidominante Holoprosencefalia Pérdida de función o heterocigosidad Síndrome velocardiofacial Microdeleción 22q 11.2 Síndrome de Down Cromosómica Defectos del tubo neural Multifactorial Síndrome alcohólico fetal Teratógena Embriopatía del ácido retinoico Teratógena CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Segmentación vertebral anormal Defectos del tubo neural Retraso mental Pulgares y dedos del pie anchos Hipoplasia maxilar Nariz prominente Cardiopatía congénita Varones: Retraso mental grave Convulsiones Mujeres: Variable Iris pequeño o ausente Sordera Mechón blanco Hiperterlorismo Pigmento ocular pálido Microcefalia Ciclopia Incisivo central único Cardiopatía congénita conotruncal Paladar hendido Defectos de las células T Anomalías faciales Retraso mental Rasgos dismórficos característicos Cardiopatía congénita Riesgo de leucemia aumentado Enfermedad de Alzheimer Mielomeningocele Microcefalia Retraso del desarrollo Anomalías faciales Anomalías de conducta Microtia PATOGENIA Mutación DLL3 Mutaciones CBP Mutaciones DCX Mutaciones PAX6 Mutaciones PAX3 Mutaciones MITF Mutaciones SHH Mutaciones TBX1 Aumento del 50% de 250 genes del cromosoma 21 Trisomía 21 Defectos en las enzimas sensibles al folato o en la captación del ácido fólico Toxicidad del etanol para el cerebro en desarrollo Efectos de la isotretinoína sobre el desarrollo de la cresta neural y el arco branquial Cardiopatía congénita (v. fig. 102-1). La lisencefalia ligada al cromosoma X es un defecto de la migración neuronal grave en el que los hombres presentan un cerebro liso con pocos surcos y circunvoluciones, o incluso ausencia de éstos, y en las mujeres da lugar a un patrón variable de retraso mental y convulsiones, causado por mutaciones en la DCX, una proteína que regula la actividad de los motores de dineína y mueve el núcleo durante la migración neuronal. Otros síndromes de malformaciones se deben a un desequilibrio cromosómico, a herencia multifactorial y a teratógenos (v. tablas 102-2 y 102-3). El síndrome de Down se debe a una dosis extra de parte o de todo el cromosoma 21, un cromosoma pequeño que contiene alrededor de 200 genes conocidos o predecibles. La causa habitual es la trisomía 21, lo que significa que los niños con síndrome de Down tienen una cantidad mayor de los 250 genes contenidos en este cromosoma (cap. 76.1). Los defectos del tubo neural (DTN) son un ejemplo de trastorno con herencia multifactorial en la mayoría de los casos. Los DTN y muchas otras malformaciones congénitas, como labio leporino y paladar hendido, son recurrentes en las familias, pero la patogenia se debe a la combinación de varios factores genéticos y medioambientales (v. tabla 102-2). No se conocen muchos de los genes implicados en los DTN, de modo que no se puede predecir con certeza un modo de herencia o un riesgo de recurrencia concreto. Pueden aportarse riesgos empíricos según los estudios de población o en función de la presencia de la misma malformación en uno o varios familiares. No obstante, se ha identificado una importante interacción génica y medioambiental en los DTN (cap. 585.1). La concentración de ácido fólico se asocia con los DTN y puede deberse a una combinación de carencias de la dieta y aumento de la utilización durante el embarazo, así como a una variante frecuente en el gen para una enzima de la vía de recuperación del folato, la 5,10-metilen-tetrahidrofolato reductasa, a la que desestabiliza. Estos hallazgos han conducido a la recomendación de que todas las mujeres complementen su dieta con 400-800 mg de ácido fólico al día 1 mes antes del embarazo y durante los 2 primeros meses del mismo. Este complemento ha reducido la incidencia de DTN en un 75%. Se han descrito también varias causas teratógenas de defectos al nacer (tablas 102-2 y 102-3). El etanol provoca un síndrome de malformación reconocible que recibe la denominación de síndrome alcohólico fetal (SAF) (cap. 100.2). Los niños con SAF presentan microcefalia, retraso del desarrollo, hiperactividad y dismorfias faciales. El etanol es tóxico para el desarrollo del sistema nervioso central y provoca la muerte de las neuronas en desarrollo. Deformidades La mayor parte de las deformidades afectan al aparato locomotor (fig. 102-2). El movimiento fetal es necesario para un correcto desarrollo del aparato locomotor y, por tanto, cualquier factor que limite el movimiento fetal puede causar deformidad musculoesquelética por el moldeamiento intrauterino. Es importante saber que las Capítulo 102 Dismorfología & e102-3 © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tabla 102-3 CAUSAS DE LAS MALFORMACIONES CONGÉNITAS MONOGÉNICAS (7,5% de las anomalías graves) Hidrocefalia ligada al cromosoma X Acondroplasia Displasia ectodérmica Enfermedad de Apert Síndrome de Treacher Collins CROMOSÓMICAS (6% de las anomalías graves) Trisomías 21, 18 y 13 XO, XXY Deleciones 4p-, 5p, 7q-, 13q-, 18p-, 18q- y 22qSíndrome de Prader-Willi (el 50% de los pacientes afectados tiene deleción del cromosoma 15) INFECCIÓN MATERNA (2% de las anomalías graves) Infecciones intrauterinas (p. ej., virus herpes simple, citomegalovirus, virus varicela-zóster, virus de la rubéola y toxoplasmosis) ENFERMEDADES MATERNAS (3,5% de las anomalías graves) Diabetes mellitus Fenilcetonuria Hipertermia AMBIENTE UTERINO (% desconocido) Deformidad Presión uterina, oligohidramnios: pie zambo, tortícolis, luxación congénita de cadera, hipoplasia pulmonar, parálisis del séptimo par Desestructuración Bridas amnióticas, amputaciones congénitas, gastrosquisis, porencefalia, atresia intestinal Gemelaridad Gemelos unidos o siameses, atresia intestinal, porencefalia SUSTANCIAS AMBIENTALES (% desconocido) Difenilos policlorados Herbicidas Mercurio Alcohol FÁRMACOS (% desconocido) Talidomida Dietilestilbestrol Fenitoína Warfarina Medicamentos citotóxicos Paroxetina Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina Isotretinoína (vitamina A) D-Penicilamina Ácido valproico ETIOLOGÍAS DESCONOCIDAS Poligenéticas Asociadas con infertilidad (espontánea o con tratamiento) Anencefalia/espina bífida Labio leporino/paladar hendido Estenosis pilórica Cardiopatías congénitas SÍNDROMES ESPORÁDICOS COMPLEJOS (ANOMALÍAS) Síndrome CHARGE (coloboma, defectos cardíacos, atresia de coanas, retraso del crecimiento, anomalías genitales, anomalías auditivas [sordera]) Síndrome VATER (defectos vertebrales, atresia anal, fistula traqueoesofágica con atresia esofágica, y anomalías radiales y renales) Síndrome de Pierre Robin Síndrome del abdomen en ciruela pasa NUTRICIONALES Concentración baja de ácido fólico: defectos del tubo neural De Behrman RE, Kliegman RM, editores: Nelson’s essentials of pediatrics, 4.a ed., Filadelfia, 2002, WB Saunders. causas de estas deformidades pueden ser problemas intrínsecos o extrínsecos al feto en desarrollo. Las dos principales causas intrínsecas de deformidades son los trastornos neuromusculares primarios y el oligohidramnios, o disminución del líquido amniótico, secundario a defectos renales. Las principales causas extrínsecas de deformidad son las que acaban con un hacinamiento del feto con disminución de los movimientos fetales. Ejemplos de estas causas extrínsecas son el oligohidramnios por pérdida crónica de líquido amniótico, la presentación de nalgas (fig. 102-3) y la forma anómala de la cavidad amniótica. La incidencia de las deformidades se multiplica por diez cuando el feto está en la posición de nalgas. La forma de la cavidad amniótica tiene una gran influencia en la forma del feto que se encuentra en su interior y depende de muchos factores, entre ellos la forma del útero, el volumen de líquido amniótico, el tamaño y la forma del feto, la presencia de más de un feto, el lugar de implantación de la placenta, la presencia de tumores uterinos, la forma de la cavidad abdominal, que a su vez depende de la pelvis, del promontorio sacro y de los órganos abdominales adyacentes, y la fuerza de la musculatura abdominal. Es importante determinar si las deformidades se deben a factores intrínsecos o extrínsecos, ya que la mayoría de los niños con deformidades de causas extrínsecas son por lo demás completamente normales y su pronóstico suele ser excelente. La corrección suele ser espontánea. Las deformidades causadas por factores intrínsecos, como las contracturas múltiples de las articulaciones secundarias a defectos en el sistema nervioso central, tienen un pronóstico distinto y de mayor importancia para el niño. Desestructuración Los defectos de desestructuración se deben a la destrucción de una parte que se había formado con normalidad. Se conocen al menos dos mecanismos básicos en la etiología. Uno consiste en el estrangulamiento seguido de la separación o amputación de una estructura desarrollada con normalidad, generalmente un dedo, un brazo o una pierna, provocado por una banda amniótica que flota en el líquido amniótico (brida amniótica) (fig. 102-4). El segundo implica la interrupción del aporte sanguíneo a una parte en desarrollo, con el infarto, la necrosis y la reabsorción consiguientes de las zonas distales al infarto. Si la interrupción del flujo sanguíneo tiene lugar en la primera parte de la gestación, el defecto de desestructuración observado cuando el niño nace suele ser la atresia o ausencia de la parte en cuestión. Si el infarto ocurre en etapas más avanzadas, lo más probable es que se encuentre una necrosis. La atresia intestinal no duodenal, la gastrosquisis, la porencefalia y la reducción de una extremidad transversalmente son ejemplos de defectos primarios únicos de desestructuración en los que se ha implicado el mecanismo del infarto. Los factores genéticos no intervienen demasiado en la patogenia de las desestructuraciones; la mayoría son episodios esporádicos en familias por lo demás normales. El pronóstico de un defecto de desestructuración depende totalmente de la magnitud y localización del tejido perdido. Síndromes y secuencias malformativas múltiples La secuencia se define como el patrón de anomalías múltiples que surge cuando un defecto primario único en la fase precoz de la morfogénesis produce estas anomalías a través de un proceso en cascada de errores secundarios y terciarios de la morfogénesis. Cuando el médico evalúa a un niño con anomalías múltiples debe diferenciar las que se deben a un solo error localizado de la morfogénesis (una secuencia) de las que constituyen un síndrome malformativo múltiple. En el primer caso, el asesoramiento sobre el riesgo de repetición de las anomalías múltiples depende del riesgo de repetición de la malformación localizada única. La secuencia malformativa de Robin es un patrón de anomalías múltiples causadas por la hipoplasia mandibular. Como la lengua es relativamente grande para la cavidad bucal, cae hacia atrás (glosoptosis) y bloquea el cierre de las apófisis palatinas posteriores, lo que provoca una hendidura palatina en forma de U. Existen numerosas causas de hipoplasia mandibular y todas se asocian a las características de la secuencia de Robin. MECANISMOS MOLECULARES DE LAS MALFORMACIONES Errores congénitos del desarrollo Los genes con mutaciones en los síndromes malformativos (así como los genes cuya expresión está alterada por agentes e102-4 & Parte XII El feto y el recién nacido [(Figura_1)TD$IG] Figura 102-1 Las mutaciones en los genes que actúan juntos en una vía genética del desarrollo suelen tener manifestaciones clínicas solapadas. Se han identificado varios componentes de la vía de Sonic hedgehog (SHH) y se han aclarado sus relaciones (v. texto para más detalles). Las mutaciones en varios elementos de esta vía conducen a fenotipos con dismorfismos faciales, observados en la holoprosencefalia, el síndrome de Smith-Lemli-Opitz, el de Gorlin, el síndrome de cefalopolisindactilia de Greig, el síndrome de Pallister-Hall y el de Rubinstein-Taybi, que se producen por mutaciones en SHH, delta-7-reductasa de esterol, Patched 1, GLI3, GLI3 y CBP, respectivamente. medioambientales o teratógenos) forman parte de las vías de transducción de señales conservadas, factores de transcripción o proteínas reguladoras necesarias para algunos puntos clave del desarrollo. Debemos considerar las malformaciones como errores congénitos del desarrollo. Al considerar las malformaciones como alteraciones de vías del desarrollo importantes, existe un marco molecular para comprender los defectos al nacer. MODELO DE LA VÍA DE SONIC HEDGEHOG (SHH) La vía de SHH es importante para el desarrollo durante la embriogénesis porque induce la proliferación controlada en una forma específica para el tejido pertinente; la desorganización de etapas específicas de esta vía conduce a una variedad de trastornos del desarrollo y malformaciones relacionadas (v. fig. 102-1). La activación de esta vía en el adulto produce una proliferación patológica y cáncer. La vía SHH transduce una señal externa en forma de ligando en cambios en la transcripción génica al unir el ligando a receptores celulares específicos. El SHH es un ligando que se expresa en el embrión en muchas áreas importantes para el desarrollo del cerebro, cara, extremidades e intestino. Las mutaciones esporádicas y heredadas causan holoprosencefalia (v. fig. 102-1), un defecto grave y variable de la línea media con fenotipos que oscilan desde un incisivo maxilar único con hipotelorismo hasta ciclopia. Mediante escisión proteolítica, el SHH se transforma a una forma activa de N-terminal que después se modifica con la adición de colesterol. Los defectos en la biosíntesis del colesterol, sobre todo el gen de la delta-7-reductasa de esterol, dan lugar al síndrome de Smith-LemliOpitz (SLOS; v. fig. 102-1). El SLOS se asocia también con holoprosencefalia. La forma activa y modificada del SHH se une a su receptor transmembrana, Patched (PTCH); existen dos miembros de la familia, PTCH-1 y PTCH-2. La unión de SHH a PTCH inhibe la actividad de la proteína transmembrana Smoothened (SMOH) cuya acción es inhibir los objetivos situados corriente abajo en la vía del SHH, la familia GLI de factores de la transcripción. De esta forma, la inhibición de SMOH por PTCH causa una activación de GLI1, GLI2 y GLI3, lo que produce una alteración de la transcripción de los objetivos de GLI. Las mutaciones somáticas inhibidoras en PTCH-1 y PTCH-2 actúan como supresores tumorales, mientras que las mutaciones activadoras en SMOH funcionan como oncogenes, sobre todo en los carcinomas basocelulares y los meduloblastomas. Las mutaciones inhibidoras de la línea germinal en PTCH-1 dan lugar al síndrome de Gorlin (v. fig. 102-1), un trastorno autosómico dominante caracterizado por rasgos dismórficos (metacarpianos cortos, defectos costales, cara ancha y anomalías dentales), nevus de células basales que sufren transformación maligna y un mayor riesgo de cánceres como rabdomiosarcoma y meduloblastoma. En varios tumores como glioblastoma, osteosarcoma, rabdomiosarcoma y linfomas de células B se ha encontrado una amplificación de GLI1, mientras que en el síndrome de cefalopolisindactilia de Greig (GCPS), el síndrome de Pallister-Hall (PHS) y en la polidactilia postaxial tipo A (y A/B) y en la polidactilia preaxial tipo IV (v. fig. 102-1) se han observado mutaciones o alteraciones en GLI3. El GCPS consiste en hipertelorismo, sindactilia, polidactilia preaxial, pulgares y dedos gordos anchos. El PHS es un trastorno autosómico dominante caracterizado por polidactilia postaxial, sindactilia, hamartomas hipotalámicos, ano imperforado y, en ocasiones, holoprosencefalia. Capítulo 102 Dismorfología & e102-5 [(Figura_2)TD$IG] [(Figura_3)TD$IG] Figura 102-3 Secuencia de deformidad por presentación de nalgas. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 102-2 Deformidades por compresión uterina. (De Kliegman RM, Jenson HB, Marcdante KJ y cols., editores: Nelson essentials of pediatrics, 5.a ed., Filadelfia, 2005, Saunders.). El GLI3 se une a la CBP, la proteína haploinsuficiente en el síndrome de Rubinstein-Taybi. Los trastornos que se deben a mutaciones de los genes que actúan juntos en una vía de desarrollo genética suelen tener manifestaciones clínicas parcialmente solapadas. Estas manifestaciones solapadas se deben a los dominios de expresión de SHH que son importantes para el desarrollo del encéfalo, de la cara, de las extremidades y del intestino en el embrión. Los defectos cerebrales se encuentran en la holoprosencefalia, el SLOS y el PHS. Las anomalías faciales se observan en la holoprosencefalia, el síndrome de Gorlin, el GCPS y el PHS. Los defectos de las extremidades se ven en el SLOS, el síndrome de Gorlin, el GCPS, el PHS y los síndromes con polidactilia. La sobreexpresión o las mutaciones activadoras de la vía del SHH conducen a la aparición de cáncer, como el carcinoma basocelular, el meduloblastoma, el glioblastoma y el rabdomiosarcoma. Se ha demostrado que la vía del SHH interacciona con el cilio primario, y que dicha interacción resulta esencial para transducir la señal extracelular del SHH a través de la maquinaria nuclear. De hecho, se sabe que numerosos trastornos como el síndrome de Bardet-Biedl, el síndrome orofacial-digital de tipo 1 y el síndrome de Joubert se deben a mutaciones en genes que actúan en el cilio primario. Estos trastornos muestran un fenotipo solapado con otros fenotipos ya descritos, confirmando otra vez que las perturbaciones de la vías del desarrollo conservadas dan lugar a fenotipos solapados. Desequilibrios cromosómicos Se sabe desde hace más de 50 años que los desequilibrios genómicos que se deben a una copia adicional de un cromosoma humano entero pueden dar lugar a un síndrome característico y reconocible. Como ya se ha comentado previamente, una copia adicional del cromosoma 21 da origen al síndrome de Down (cap. 76); la pérdida de uno de los dos cromosomas X da origen al síndrome de Turner (v. en el cap. 76 la descripción de los síndromes con desequilibrios de un cromosoma entero). Gracias a las técnicas citogenéticas de mayor resolución y a la estandarización de la identificación cromosómica con preparados cromosómicos ha sido posible identificar deleciones y duplicaciones subcromosómicas. Se identificó una serie de deleciones y duplicaciones recurrentes que daban lugar a síndromes característicos y reconocibles (cap. 76, tabla 76-12), como el síndrome de Williams (deleción de 7q11.23), el síndrome de Miller-Dieker (deleción de 17p13.3), el síndrome de SmithMagenis (deleción de 17p11.2) y el síndrome velocardiofacial/ DiGeorge (deleción de 22q11.2). El análisis HGC (o determinación del genotipo basado en el polimorfismo de un solo nucleótido [SNP] con detección de dosis) ha permitido el descubrimiento de microdeleciones y microduplicaciones más pequeñas asociadas a varios defectos del nacimiento, retraso mental y trastornos neuropsiquiátricos. La sensibilidad y la especificidad del análisis HGC está convirtiendo a este método en la técnica de elección para la evaluación inicial del niño con anomalías congénitas múltiples y/o retraso mental; no obstante, es importante señalar que todos los individuos conllevan docenas de microdeleciones y microduplicaciones como variantes de la normalidad. Por tanto, es importante examinar cualquiera de estos hallazgos en los niños con defectos del nacimiento con bases de datos de las variantes normales detectadas en individuos con dichos defectos al nacer. El análisis HGC es el método preferido para detectar posibles anomalías genómicas asociadas a anomalías congénitas múltiples y/o retraso mental. ESTUDIO DEL NIÑO DISMÓRFICO Los principios sobre la etiología ya comentados permiten un enfoque diagnóstico integral y lógico del niño dismórfico. La anamnesis y la exploración física derivan directamente de los factores etiológicos y relacionan la evaluación médica con la biología del desarrollo del ser humano. Una manera de estudiar al niño dismórfico es el enfoque del reconocimiento del patrón, donde se e102-6 & Parte XII El feto y el recién nacido [(Figura_4)TD$IG] Figura 102-4 A, Secuencia de desestructuración por bridas amnióticas. B, Las bridas que comprimen el tobillo dan lugar a deformidades y amputaciones. (De Jones KJ: Smith’s recognizable patterns of human malformation, 6.a ed., Filadelfia, 2006, Saunders.). comparan las manifestaciones del paciente frente a un conocimiento enorme y memorizado (o almacenado en el ordenador) de los trastornos pleiotrópicos del ser humano. Aunque este enfoque es adecuado para un número pequeño de expertos en dismorfología, los médicos que no son especialistas en este campo pueden usar el enfoque sistemático del mecanismo genético. Gracias a la recogida y el análisis de los datos clínicos, el pediatra general puede diagnosticar al paciente en casos sencillos o iniciar la derivación a un experto adecuado. Exploración física Anamnesis La exploración física es fundamental para establecer el diagnóstico de un síndrome dismórfico. El elemento esencial de la evaluación es la valoración objetiva de la estructura del niño. El médico debe catalogar de manera organizada y sistemática el tamaño y la estructura de las diferentes partes del organismo. La familiaridad con la nomenclatura de los signos dismórficos (tabla 102-4) es de gran utilidad. El tamaño y la forma de la cabeza son importantes, ya que muchos niños con síndrome de Down presentan una microcefalia y una braquicefalia leves (acortamiento de la medida anteroposterior del cráneo). La posición y forma de los ojos son signos útiles para muchos trastornos. Existen varias normas de referencia para comparar las medidas físicas pediátricas (distancia interpupilar). También es útil establecer categorías para las anomalías como defectos «mayores» y «menores». Los primeros son los que causan disfunción (ausencia de un dedo) o requieren corrección quirúrgica (polidactilia), y los menores no alteran la función ni requieren corrección quirúrgica (sindactilia cutánea leve) (tabla 102-5; fig. 102-5). Al catalogar cada parámetro físico disponible, el médico puede reconocer el diagnóstico o, al menos, tener información suficiente para mantener una conversación inteligente sobre el paciente con el experto. La anamnesis de un niño con defectos al nacer abarca a varios elementos que se relacionan con los factores etiológicos. El primero es el árbol genealógico o los antecedentes familiares para valorar el patrón hereditario del trastorno o su ausencia. Para los trastornos que siguen patrones hereditarios mendelianos simples, el reconocimiento de este patrón puede ser fundamental para acotar el diagnóstico diferencial. Muchos de los defectos frecuentes al nacer tienen contribuciones genéticas complejas como la hendidura palatina y la espina bífida aisladas. La detección de un familiar cercano (o el feto de un familiar cercano) afectado por un defecto del nacimiento similar al del niño estudiado puede ser bastante útil. Basta con elaborar un árbol de tres generaciones para este fin (cap. 75). La historia perinatal es un componente esencial (cap. 88.1) de la anamnesis. Se debe incluir el historial reproductivo de la madre (útil para detectar abortos recurrentes que pueden ser un signo de un trastorno cromosómico familiar), factores que puedan relacionarse con deformidades o desestructuraciones (oligohidramnios) y exposición materna a fármacos o productos químicos teratógenos (el mercurio de metilo, la isotretinoína y el etanol son causas potenciales de microcefalia). Aunque la detección de teratógenos conocidos es una parte importante de la anamnesis, es imprescindible saber que son muchos más los agentes considerados teratógenos que los confirmados como tales. Se aconseja a los médicos que consulten a los expertos en teratología y fuentes de información especializada como Teris (http://depts.washington.edu/terisweb/teris/) para analizar los teratógenos potenciales específicos. Un componente final de la anamnesis que suele ser útil es la evolución natural del fenotipo. Los síndromes malformativos causados por aneuploidía o aneusomía cromosómica y los síndromes pleiotrópicos monogénicos suelen ser estacionarios. Aunque los pacientes pueden desarrollar complicaciones con el tiempo, el fenotipo no evoluciona. Por el contrario, los trastornos que causan características dismórficas secundarias a alteraciones metabólicas (síndrome de Hunter, síndrome de Sanfillipo) son leves o pasan desapercibidos al nacer el niño y evolucionan implacablemente, produciendo un deterioro del paciente con el paso del tiempo. Estudios con técnicas de Imagen Los estudios con técnicas de imagen pueden resultar esenciales para el diagnóstico de un trastorno dismórfico. Si se observa una talla baja o desproporcionada (tronco largo y extremidades cortas) debe [(Figura_5)TD$IG] Figura 102-5 Frecuencia de malformaciones mayores con respecto al número de anomalías menores detectadas en un recién nacido concreto. (De Jones KJ: Smith’s recognizable patterns of human malformation, 6.a ed., Filadelfia, 2006, Saunders.). Capítulo 102 Dismorfología & e102-7 Tabla 102-4 DEFINICIONES DE SIGNOS CLÍNICOS FRECUENTES DE SÍNDROMES DISMÓRFICOS SIGNO Braquicefalia Braquidactilia Camptodactilia Clinodactilia Escafocefalia Escroto en «chal» Fisuras palpebrales cortas Hipertelorismo ocular Hipoplasia ungueal Manchas de Brushfield Melia Orejas de implantación baja Pico de viuda Plagiocefalia Polidactilia postaxial Polidactilia preaxial Rafes palatinos lateral prominentes Remolino de pelo sobre la zona parietal posterior Sindactilia © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Sinofridia Telecanto DEFINICIÓN Acortamiento de la forma de la cabeza de delante hacia atrás a lo largo del plano sagital; el cráneo es más redondo de lo habitual Dedos cortos Flexión permanente de uno o más dedos de la mano asociada a falta del pliegue de la falange proximal que indica la ausencia de movimiento del dedo desde antes de la octava semana de gestación Curvamiento medial o lateral de los dedos de la mano (generalmente hace referencia al 5.° dedo) Alargamiento de la cabeza desde delante hacia atrás en el plano sagital; la mayor parte de los cráneos normales son escafocéfalos La piel del escroto se une alrededor de la cara superior del pene y representa un trastorno leve de la migración completa de los pliegues labioescrotales Acortamiento de la distancia horizontal del ojo medida desde el ángulo palpebral interno al externo Aumento de la distancia entre las pupilas de ambos ojos Uña inusualmente pequeña en un dedo Anillos con puntos blancos situados a dos tercios de distancia de la periferia del iris Sufijo que significa «miembro» (p. ej., amelia: falta de un miembro; braquimelia: miembro corto) Hace referencia a la situación en la que el hélix se une al cráneo por debajo de un plano horizontal que es una extensión de la línea que atraviesa los dos ángulos palpebrales internos del ojo Proyección hacia delante del pelo del cuero cabelludo, en forma de V en la línea media de la región frontal. Representa una intersección en la parte superior de la frente de los campos bilaterales en los que hay supresión de crecimiento de pelo periocular. Suele producirse porque los campos están muy separados, como en el hipertelorismo ocular Asimetría de la forma de la cabeza en los planos sagital o coronal; puede deberse a asimetría en el cierre de la sutura o en el crecimiento del cerebro Dedo extra en la cara lateral de la mano o el pie Dedo extra en la cara medial de la mano o el pie Crecimiento excesivo relativo de los rafes palatinos laterales debido a una menor fuerza ejercida por la lengua sobre el paladar duro En el 95% de los casos, un único remolino se localiza hacia la derecha o izquierda de la línea media y a unos 2 cm por delante de la fontanela parietal posterior. El remolino representa el punto en el que la piel de la parte posterior del cuero cabelludo fue sometida a gran presión durante el crecimiento del cerebro entre las semanas 10 y 16 del desarrollo fetal. Una posición anómala del remolino refleja un defecto precoz en el desarrollo del cerebro Separación incompleta de los dedos de las manos y pies. Lo más frecuente es que ocurra entre el tercer y cuarto dedo de la mano y entre el segundo y tercer dedo del pie Cejas que se juntan en la línea media Desplazamiento externo del ángulo palpebral interno del ojo. La distancia entre los ángulos palpebrales internos está aumentada, pero la distancia entre las pupilas es normal realizarse una exploración de todo el esqueleto, ya que puede aportar muchas anomalías que pueden utilizarse para acotar el diagnóstico diferencial. En los casos en los que se detectan signos o síntomas neurológicos patológicos está indicado un estudio con técnicas de imagen del sistema nervioso central. Algunos niños con microcefalia pueden presentar migración cortical anómala (lisencefalia), que acota de forma notable el diagnóstico diferencial de microcefalia. Otros estudios como la ecocardiografía y la ecografía renal pueden servir para identificar malformaciones mayores o menores adicionales. Pruebas de laboratorio La evaluación con pruebas de laboratorio del niño dismórfico es útil pero compleja. La citogenética con cariotipo de leucocitos periféricos con tinción de Giemsa (o análisis cromosómico) ha sido la prueba de referencia y se ha llevado a cabo en la mayoría de los estudios de los niños dismórficos (tabla 102-6). El análisis HGC y el genotipo del SNP con variación en el número de copia (detección de dosis) son los métodos más sensibles para detectar alteraciones genómicas asociadas a anomalías congénitas múltiples. Una razón práctica para solicitar estudios citogenéticos en la fase inicial del diagnóstico es que el proceso diagnóstico tarda normalmente unos 7-12 días hasta que se obtienen resultados. Aunque el análisis del cariotipo estándar sigue siendo el método empleado para la evaluación inicial en los defectos presentes en el nacimiento, deben considerarse otras pruebas citogenéticas complementarias para evaluar los defectos cromosómicos. Como muchas anomalías cromosómicas incluyen la desorganización de los terminales (telómeros) cromosómicos, los ensayos deben detectar pequeñas (submicroscópicas) duplicaciones o deleciones de los terminales cromosómicos. Estas pruebas están disponibles en la clínica y deben tenerse en cuenta si el análisis cromosómico estándar es negativo y han sido reemplazadas por métodos más sensibles como el análisis HGC y la tipificación basada en el SNP. Para muchos trastornos se dispone de pruebas moleculares para detectar mutaciones que causan síndromes de anomalías del desarrollo pleiotrópico. No obstante, en la mayoría de los casos esas pruebas no deben realizarse como pruebas de cribado, sino solicitarse después de acotar bien el diagnóstico diferencial. Puede resultar factible establecer la secuenciación de ADN genómico de alto rendimiento como herramienta diagnóstica, pero el diagnóstico molecular no se usa con fines de cribado diagnóstico. Históricamente, los trastornos metabólicos y dismórficos se consideraban clases distintas de la enfermedad. Sin embargo, como ocurre en el caso del SLOS, las anomalías metabólicas del feto pueden causar malformaciones. Debe realizarse un estudio metabólico general, a menos que el diagnóstico diferencial conduzca al médico a sospechar una enfermedad no metabólica. Diagnóstico El médico que realiza la exploración debe recoger la información siguiente: árbol genealógico, historial perinatal y pediátrica (en caso de niños mayores) y debe tener una visión de la evolución natural del trastorno. En ese punto, el médico ha explorado al niño, ha e102-8 & Parte XII El feto y el recién nacido Tabla 102-5 ANOMALÍAS MENORES Y VARIANTES FENOTÍPICAS* Tabla 102-6 INDICACIONES CLÍNICAS PARA EL ANÁLISIS DEL CARIOTIPO* CRANEOFACIALES Fontanela grande Puente nasal plano o bajo Nariz en silla de montar, girada hacia arriba Micrognatia leve Aplasia cutánea del cuero cabelludo OCULARES Pliegues internos del epicanto Telecanto Fisuras palpebrales diagonales Hipertelorismo Manchas de Brushfield AUDITIVAS Pérdida del pliegue del hélix Pabellón auricular rotado hacia atrás Zona preauricular con o sin piel auricular Orejas pequeñas Surco o seno preauricular Pliegue del hélix Tubérculo de Darwin Oreja arrugada Tamaños asimétricos de las orejas Orejas de implantación baja CUTÁNEAS Hoyuelos sobre los huesos Hemangiomas capilares (cara, parte posterior del cuello) Manchas mongoloides (afroamericanos, asiáticos) Hoyuelo sacro Nevus pigmentados Piel redundante Piel marmórea MANOS Pliegues simiescos Pliegues palmares superiores Clinodactilia del quinto dedo Hiperextensibilidad de los pulgares Pliegue de flexión único del quinto dedo (hipoplasia de la falange media) Sindactilia cutánea parcial Polidactilia Pulgar corto y ancho Uñas estrechas e hiperconvexas Uñas hipoplásicas Camptodactilia Cuarto dedo corto PIES Sindactilia parcial del segundo y tercer dedo Longitud asimétrica de los dedos Clinodactilia del segundo dedo Dedos montados Hipoplasia ungueal Espacio amplio entre el dedo gordo y el segundo dedo Profundo pliegue plantar entre el dedo gordo y el segundo dedo OTRAS Pie calcaneovalgo leve Hidrocele Escroto en chal Hipospadias Hipoplasia de los labios mayores Al menos una malformación mayor y dos menores Al menos dos malformaciones mayores Retraso del desarrollo o del crecimiento con dos o más anomalías mayores o menores *Alrededor del 15% de los recién nacidos tiene una anomalía menor, el 0,8% tiene dos anomalías menores y el 0,5% tiene tres. Si se observan dos anomalías menores, la probabilidad de un síndrome subyacente o de una anomalía mayor (cardiopatía congénita, renal, del sistema nervioso central, de las extremidades) es cinco veces mayor que en la población general. Si existen tres anomalías menores, la probabilidad de que haya una mayor es del 20-30%. De Kliegman RM, Greenbaum LA, Lye PS: Practical strategies in pediatric diagnosis and therapy, 2.a ed., Filadelfia, Elsevier Saunders, 2004. identificado las características físicas anormales, ha obtenido los estudios de imagen adecuados y dispone de las primeras interpretaciones. El médico debe organizar entonces la información según su especificidad en posibles procesos fisiopatológicos del desarrollo. *Nota: son recomendaciones y la prudencia indica el uso del análisis cromosómico en casos que no cumplen estas indicaciones generales. Estas normas son para situaciones en las que es muy recomendable realizar el análisis. La valoración de la especificidad debe ser la más sencilla. Si el niño tiene un conducto arterioso persistente, un retraso del crecimiento leve, una microcefalia leve y holoprosencefalia (hallazgo en la RM de incapacidad de lateralizar el prosencéfalo), micropene y ptosis se puede dar prioridad a estos signos. El conducto arterioso persistente, la ptosis, el retraso del crecimiento leve y la microcefalia leve son signos inespecíficos (están presentes en muchos trastornos y a menudo aparecen como características aisladas que no forman parte de un síndrome), mientras que la holoprosencefalia y el micropene están presentes en muy pocos síndromes y no son nunca variables normales. Al detectarlos, el médico puede buscar trastornos que se acompañen de estos dos signos, bien manualmente buscando las características en el índice de un libro de texto como el Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation, bien mediante una base de datos informatizada como la base de datos de dismorfología de Winter-Baraitser (http://www.lmdatabases. com/about_lmd.html). La búsqueda de trastornos con ambos signos da lugar a una lista corta de tan sólo 21 trastornos. Uno de ellos es el SLOS. La identificación de este posible diagnóstico hace que el médico vuelva a la cabecera del paciente, se dé cuenta de que muchas de las características inespecíficas del niño son frecuentes en el SLOS y realice una tentativa diagnóstica preliminar de este trastorno. Aunque la holoprosencefalia es una manifestación poco característica del SLOS, tiene sentido dada la relación patogénica entre el gen Sonic hedgehog y la biosíntesis de colesterol. Como este trastorno se debe a mutaciones en el gen de la delta-7-reductasa de esterol y se asocia a grandes cantidades de 7-deshidrocolesterol, el pediatra puede iniciar una consulta con el genetista clínico sobre un posible SLOS. Entonces el experto confirmará el diagnóstico y se empezará el proceso de identificación de un laboratorio para comprobarlo. Tratamiento y consejo genético El tratamiento del paciente y el consejo genético son aspectos esenciales del estudio del paciente dismórfico. Los niños con síndrome de Down tienen una incidencia alta de hipotiroidismo y los niños con acondroplasia de contractura de la unión cervicomedular. En este punto reside uno de los muchos beneficios del diagnóstico precoz y preciso, porque el seguimiento previo y la monitorización médica de pacientes con riesgos específicos de determinados síndromes pueden prolongar y mejorar su calidad de vida. Cuando se realiza un diagnóstico, el médico puede consultar la información publicada acerca de la evolución natural y el tratamiento de algunos síndromes especiales en artículos, libros de referencia de genética y, en el caso de los trastornos más comunes, en libros de pediatría generales. El segundo beneficio importante del diagnóstico preciso es que aporta información para calcular el riesgo de recurrencia. Es posible que los trastornos genéticos puedan causar efectos directos en un solo miembro de la familia, pero el diagnóstico de la enfermedad tiene consecuencias para toda ella. Uno o ambos progenitores pueden ser portadores; los hermanos pueden ser portadores o pueden querer saber si tienen riesgo cuando lleguen a su edad fértil. La previsión del riesgo de recurrencia es un aspecto del consejo genético que debe formar parte de todas las evaluaciones de las familias afectadas por un defecto genético al nacer u otros trastornos hereditarios (cap. 72). A medida que mejore nuestro conocimiento sobre la fisiopatología subyacente de los trastornos genéticos, y en particular de las vías del desarrollo que están desorganizadas por genes Capítulo 102 Dismorfología & e102-9 mutantes, será probable identificar dianas terapéuticas potenciales susceptibles de intervención farmacológica. Una vez ideadas estas terapias potenciales, la delineación precisa del síndrome responsable para las anomalías congénitas múltiples mostradas por un individuo conducirá a la instauración de la intervención adecuada para modular los síntomas, o incluso para aminorar aspectos del fenotipo. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. BIBLIOGRAFÍA Ang ES Jr, Gluncic V, Duque A, et al: Prenatal exposure to ultrasound waves impacts neuronal migration in mice, Proc Natl Acad Sci U S A 103:12903-12910, 2006. Berry RJ, Buehler JW, Strauss LT, et al: Birth weight-specific infant mortality due to congenital anomalies, 1960 and 1980, Public Health Rep 102:171-181, 1987. Boyle RJ: Effects of certain prenatal drugs on the fetus and newborn, Pediatr Rev 23:17-24, 2002. Breen DP, Davenport RJ: Teratogenicity of antiepileptic drugs, BMJ 333:615-616, 2006. Cassidy SB, Allanson JE: Management of genetic syndromes, Hoboken, NJ, 2005, Wiley-Liss. Cohen MM Jr: An introduction to sonic hedgehog signaling. In Epstein CJ, Erickson RP, Wynshaw-Boris A, editors: Inborn errors of development: the molecular basis of clinical disorders of morphogenesis, New York, 2004, Oxford University Press. Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast PG, et al: Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors, N Engl J Med 354:2443-2451, 2006. Epstein CJ: Human malformations and their genetic basis. In Epstein CJ, Erickson RP, Wynshaw-Boris, editors: Inborn errors of development: the molecular basis of clinical disorders of morphogenesis, New York, 2004, Oxford University Press. Epstein CJ: The new dysmorphology: application of insights from basic developmental biology to the understanding of human birth defects, Proc Natl Acad Sci U S A 92:8566-8573, 1995. Epstein CJ, Erickson RP, Wynshaw-Boris A, editors: Inborn errors of development: the molecular basis of clinical disorders of morphogenesis, New York, 2004, Oxford University Press. Gleeson JG: LIS1 and DCX and classical lissencephaly. In Epstein CJ, Erickson RP, Wynshaw-Boris A, editors: Inborn errors of development: the molecular basis of clinical disorders of morphogenesis, New York, 2004, Oxford University Press. Hall JG, Froster-Iskenius UG, Allanson JE: Handbook of normal physical measurements, NewYork, 1989, Oxford Medical Publications. Hassold TJ, Patterson D: Down syndrome: a promising future together, New York, 1999, Wiley-Liss. Ho KS, Scott MP: Sonic hedgehog in the nervous system: functions, modifications and mechanisms, Curr Opin Neurobiol 12:57-63, 2002. Hoekelman RA, Pless IB: Decline in mortality among young Americans during the 20th century: prospects for reaching national mortality reduction goals for 1990, Pediatrics 82:582-595, 1988. Holmes LB: Inborn errors of morphogenesis: a review of localized hereditary malformations, N Engl J Med 291:763-773, 1974. Irons M: DHCR7 and the Smith-Lemli-Opitz (RSH) syndrome. In Epstein CJ, Erickson RP, Wynshaw-Boris A, editors: Inborn errors of development: the molecular basis of clinical disorders of morphogenesis, New York, 2004, Oxford University Press. Jones KL: Smith’s recognizable patterns of human malformation, ed 6, Philadelphia, 2005, WB Saunders. Kingston HM: Genetic assessment and pedigree analysis. In Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, et al, editors: Emery and Rimoin’s principles and practice of medical genetics, ed 4, New York, 2002, Churchill Livingstone. Lu X, Shaw CA, Patel A, et al: Clinical implementation of chromosomal microarray analysis: summary of 2513 postnatal cases, PLoS ONE 2:e327, 2007. Lupski JR: Genomic disorders: structural features of the genome can lead to DNA rearrangements and human disease traits, Trends Genet 14:417-422, 1998. Mitchell LE, Adzick NS, Melchionne J, et al: Spina bifida, Lancet 364:1885-1895, 2004. Miyamo A, Weinmaster G: Introduction to notch signaling. In Epstein CJ, Erickson RP, Wynshaw-Boris A, editors: Inborn errors of development: the molecular basis of clinical disorders of morphogenesis, New York, 2004, Oxford University Press. Mulliken JB: The craniofacial surgeon as amateur geneticist, J Craniofac Surg 13:3-17, 2002. Oskarsdottir S, Persson C, Eriksson BO, et al: Presenting phenotype in 100 children with 22q11 deletion syndrome, Eur J Pediatr 164:146-153, 2005. Park SM, Mathur R, Smith GCS: Congenital anomalies after treatment for infertility, BMJ 333:665-666, 2006u. Petrij F, Breuning MH, Hennekam RCM, et al, editor: CBP and the Rubinstein-Taybi syndrome. In Epstein CJ, Erickson RP, WynshawBoris A, editors: Inborn errors of development: the molecular basis of clinical disorders of morphogenesis, New York, 2004, Oxford University Press. Plunkett KS, Simpson JL: A general approach to genetic counseling, Obstet Gynecol Clin North Am 29:265-276, 2002. Quinlan RJ, Tobin JL, Beales PL: Modeling ciliopathies: primary cilia in development and disease, Curr Top Dev Biol 84:249-310, 2008. Rauch A, Hoyer J, Guth S, et al: Diagnostic yield of various genetic approaches in patients with unexplained developmental delay or mental retardation, Am J Med Genet A 140:2063-2074, 2006. Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, et al, editors: Emery and Rimoin’s principles and practice of medical genetics, ed 4, New York, 2002, Churchill Livingstone. Salman M, Jhanwar SC, Ostrer H: Will the new cytogenetics replace the old cytogenetics? Clin Genet 66:265-275, 2004. Sharp AJ, Locke DP, McGrath SD, et al: Segmental duplications and copy-number variation in the human genome, Am J Hum Genet 77:78-88, 2005. Turnpenny PD, Kusumi K: DLL3 and spondylocostal dysostosis. In Epstein CJ, Erickson RP, Wynshaw-Boris A, editors: Inborn errors of development: the molecular basis of clinical disorders of morphogenesis, New York, 2004, Oxford University Press. Villavicencio EH, Walterhouse DO, Iannaccone PM: The sonic hedgehog-patched-GLI pathway in human development and disease, Am J Hum Genet 67:1047-1054, 2000. Wagenstaller J, Spranger S, Lorenz-Depiereux B, et al: Copy-number variations measured by single-nucleotide-polymorphism oligonucleotide arrays in patients with mental retardation, Am J Hum Genet 81:768-779, 2007. Wilson GN: Genomics of human dysmorphogenesis, Am J Med Genet 42:187-196, 1992. Yagi H, Furutani Y, Hamada H, et al: Role of TBX1 in human del22q11.2 syndrome, Lancet 362:1366-1373, 2003.
