AG Farmacovigilancia Reacciones Adversas

CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA
FARMACOVIGILANCIA- REACCIONES ADVERSAS
FARMACOVIGILANCIA –REACCIONES ADVERSAS – NOTIFICACIONES
Introducción:
Como vimos en la segunda actividad cuando un medicamento pasa a la Fase IV luego de recibir su
licencia para que se comercialice sale al mercado con el nombre de “medicamento nuevo”. Muchas más
personas están expuestas al mismo en relación con etapas anteriores; puede suceder que del uso
extensivo del producto resulte el descubrimiento de efectos indeseables relativamente raros, toxicidad
crónica después de años de exposición (por ejemplo cáncer), interacciones con medicamentos
previamente desconocidas, nuevas indicaciones o esquemas de dosificación más apropiados (1).
La farmacovigilancia adquiere un papel muy importante en esta etapa ya que su objetivo es realizar la
recolección, registro y evaluación sistemática de la información concerniente a las reacciones adversas a
los medicamentos (1).
Sabemos que más allá de las intensas evaluaciones realizadas en los ensayos clínicos, éstas se realizan
en relativamente pocas personas con grupos seleccionados de pacientes, con una supervisión exhaustiva
y por períodos generalmente cortos; hay muchos factores que pueden condicionar la aparición de
reacciones adversas luego que un medicamento está en el mercado, y no pueden preverse en las etapas
anteriores, esta situación es considerada como una de “las limitaciones de los ensayos clínicos”.
Un medicamento que recién aparece en el mercado y se encuentra “listo” para su comercialización, es
lógicamente promocionado como la mejor respuesta para un problema de salud. En los últimos años se
esta haciendo cada vez más evidente que las propuestas de efectuar beneficios importantes y riesgos
bajos, para las nuevos medicamentos no siempre se cumple, es ahí donde la farmacovigilancia, juega su
destacado papel. Estos nuevos medicamentos pueden comenzar a mostrar su lado oscuro, produciendo
reacciones adversas leves, con poca trascendencia en la salud, o producir situaciones de riesgo o
patologías severas haciendo así que sus beneficios se encuentren muy por debajo de sus riesgos y
como consecuencia de ello algunos sean retirados del mercado o terminen ocupando un lugar diferente
en la indicaciones del mismo. Un ejemplo conocido es el caso de la cerivastatina un fármaco
hipolipemiante retirado del mercado en agosto del 2001 debido a su elevado riesgo de rabdomiólisis, éste
renombrado caso tiene varias aristas para analizar por ahora solo comentaremos que al momento de ser
retirado del mercado se habían reportado en España 82 casos de rabdomiólisis atribuidos a cerivastatina,
6 de los cuales fueron mortales, la FDA había recibido 31 notificaciones de muerte por rabdomiólisis
grave asociadas a la misma causa (2). Este es uno más de los casos en el que las reacciones adversas
importantes son evidentes una vez que el medicamento ya está en situación de consumo masivo y
cuando como consecuencia de la misma la exposición de los pacientes es mucho mayor y menos
controlada que en los estudios que condujeron a su aprobación.
Es el médico quien tiene aquí un papel protagónico; y la anamnesis farmacológica, ocupa un lugar
destacado ya que su cuidadoso desarrollo puede hacer que se encuentren signos y síntomas que pueden
ser producidos por medicamentos.
REACCION ADVERSA:
Cualquier efecto perjudicial o indeseado que se presente tras
la administración de las dosis normalmente utilizadas en el
hombre para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de
una enfermedad. (3)
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Es alta la incidencia de las Reacciones Adversas a Medicamentos?
•
•
•
4°-6° causa de muerte: cardiopatía isquémica, cáncer, accidente cerebrovascular, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, reacciones adversas a medicamentos.
En el medio hospitalario: 15% de las causas de internación son producidas por reacciones
adversas a medicamentos. En los pacientes hospitalizados: 10-20% presentan reacciones
adversas, 7% graves y 0.32 fatales
En Atención Primaria: se consumen el 90% de los medicamentos, 2,5% de las consultas son por
reacciones adversas, 40% de los pacientes presentan como mínimo una reacción adversa a
medicamentos durante el tratamiento farmacológico (4) .
Clasificaciones de las Reacciones Adversas:
Un medicamento se selecciona con un fin terapéutico, los efectos que éste puede producir son los
buscados (efectos terapéuticos) o efectos indeseados. Los efectos no deseados pueden ser considerados
como “efectos adversos” (secundarios) éstos no suelen ser nocivos, e incluyen manifestaciones como la
xerostosmía que ocasionan los antidepresivos tricíclicos, o “efectos tóxicos” cuando son nocivos (5).
Actualmente, se considera la clasificación de Rawlins y Thompson como la más adecuada (3). Se clasifica
en:
Tipo A: resultado de una acción y un efecto farmacológicos exagerados, pero por otra parte normales,
de un fármaco administrado a las dosis terapéuticas habituales. Algunos ejemplos serían la bradicardia
por bloqueadores beta-adrenégicos, la hemorragia por anticoagulantes, la somnolencia por un ansiolítico.
Se trata de cuadros predecibles si se conocen las propiedades farmacológicas del producto administrado.
Forman lo que se podría considerar como uno de los extremos del espectro de variabilidad interindividual
en la respuesta a los fármacos, y , al igual que esta variabilidad, pueden ser debidas a causas
farmacéuticas (cantidad de fármaco, velocidad de su liberación), farmacocinéticas(variaciones en la
absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción) y farmacodinámicas (por variabilidad en la
sensibilidad del receptor o en los mecanismos homeostáticos que condicionan el efecto farmacológico).
Generalmente dependen de las dosis y a pesar de su baja incidencia, la morbilidad que producen en la
comunidad, es elevada. En general su letalidad es baja.
Tipo B: son efectos totalmente aberrantes, no predecibles sobre la base de las propiedades
farmacológicas de un medicamento administrado a las dosis terapéuticas habituales en un paciente cuyo
organismo presenta una farmacocinética normal del medicamento administrado. La hipertermia maligna
por anestésico, la porfiria aguda y la enorme mayoría de las reacciones de hipersensibilidad alérgica
forman parte de ese grupo. En general se trata de cuadros de aparición impredecible, que no suelen
observar en las pruebas toxicológicas preclínicas con animales de experimentación. Aunque su incidencia
y mortalidad son bajas, su letalidad puede ser alta.
Tipo C: en ésta categoría se encuentran los efectos asociados a tratamientos prolongados (por ejemplo,
necrosis papilar e insuficiencia renal por uso prolongado de analgésicos).
Tipo D: éstos efectos son los que se producen por efecto retardado, como por ejemplo, la carcinogénesis
o la teratogénesis.(3)
Lo interesante, de realizar sistemáticamente farmacovigilancia, es que cuanto más se profundiza en el
conocimiento de un fármaco, se puede cambiar la primera consideración o clasificación, por ejemplo,
una reacción adversa tipo B en un principio puede pasar a ser tipo A, como es el caso de “depresión por
flunaricina”.(3)
Cuando hablamos de reacciones adversas tipo A y tipo B, también para otros autores pueden ser
nombradas como reacciones dosis dependiente (correspondientes a las reacciones adversas tipo A) y
reacciones dosis independiente (correspondientes a las reacciones adversas tipo B), aquí le presentamos
un cuadro comparativo de las mismas. (1)
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DOSIS DEPENDIENTE
DOSIS INDEPENDIENTE
cuantitativa
cualitativa
SI
NO
Aumento de la toxicidad
dependiendo de la vía de
eliminación del medicamento
en cuestión
No está afectada
Prevención
Ajuste de la dosis
Evitar el uso
Tratamiento
Ajuste de la dosis
Mortalidad
Usualmente baja
Discontinuar la
administración
Usualmente alta
Naturaleza
anormalidad
de
la
Es la RAM predecible?
En
presencia
disfunción hepática
renal
de
y/o
Las reacciones adversas también se pueden clasificar de acuerdo a su gravedad:
Mortal: es aquella que conduce directa o indirectamente a la muerte del paciente
Grave: la reacción amenaza directamente la vida del paciente (por ejemplo el tromboembolismo
pulmonar, agranulocitosis o hiperpotasemia pronunciada).
Moderada: la reacción provoca hospitalización o atención en el Servicio de Urgencias o bien baja laboral
o escolar sin amenazar directamente la vida del paciente (por ejemplo distonía aguda o convulsión).
Leve: que incluye todas las demás. (1)
Existen factores que influyen o condicionan la aparición de reacciones adversas es importante conocerlos
y tenerlos presente a la hora de prescribir.
Factores Fisiológicos: (1)
Edad:
Feto, niño y ancianos; poseen mayor posibilidad de presentar reacciones adversas. En los dos primeros
casos es porque sus procesos de maduración no se encuentran totalmente maduros y en los ancianos
debido a los cambios fisiológicos que acompañan al proceso de envejecimiento.
Sexo:
Se afirma en la literatura que la incidencia de reacciones adversas es mayor en el sexo femenino. Por
ejemplo: en mujeres de edad avanzada más susceptibles que los hombres, de presentar complicaciones
hemorrágicas por anticoagulantes y por heparina. Estos datos aun faltan de corroborar dado que también
se acompañan de un mayor consumo de medicamentos por parte de las mujeres.
Patologías:
Otro punto a tener muy presente es la posibilidad de una mayor incidencia de patologías concomitantes
en los pacientes que toman medicamentos, en los cuales por lo general a veces es más de uno los
medicamentos que consumen.
De acuerdo al tipo de patología será la repercusión e implicancia de la misma según esté comprometido o
alterado el metabolismo o la excreción del fármaco.
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Entre las patologías a tener en cuenta se encuentran:
• Insuficiencia Renal
• Insuficiencia Hepática
• Insuficiencia Cardíaca
• Algunas patologías endocrinas
Porqué se considera importante reconocer y evitar las reacciones adversas a medicamentos?
•
•
•
•
•
•
Afectan la calidad de vida del paciente
Pueden generar pérdida de confianza en el profesional que receta el fármaco
Aumenta los costos en la asistencia de la salud
Implican un cambio en el tratamiento
Imitan una enfermedad
Dificultan la detección de una enfermedad (6)
¿Cómo podemos hacer diagnóstico de las R.A. de los diferentes medicamentos?
ENFERMEDAD,
SIGNO O SÍNTOMA
SOSPECHAR!!!
REACCION
ADVERSA???
OBSTACULOS
EVALUAR!!!
Las R.A. producidas por fármacos
suelen manifestarse por un cuadro
clínico inespecífico, indiferenciable de
la enfermedad o síntoma espontáneo
La posibilidad que ese síntoma
o signo pueda se producido por
un fármaco
ES IMPORTANTE LLEGAR AL DIAGNOSTICO DE
LA REACCION ADVERSA Y NO INDICAR OTRO
FARMACO PARA CONTRARRESTAR LA MISMA
En todos los niveles de atención y en todas las especialidades se debe tener en cuenta la posible
etiología iatrogénica cuando se hace el diagnóstico diferencial de cualquier cuadro. Dejando aparte las
reacciones en las que se sospecha un mecanismo de hipersensibilidad alérgica o bien anafilactoide,
como en los numerosos cuadros cutáneos, hematológicos o cardiovasculares agudos, modo de ejemplo,
citamos algunos diagnósticos que son causa de morbilidad y mortalidad y demanda de atención
médica: fiebre; fatiga; crisis de asma y otros cuadros respiratorios; artritis; artralgias; mialgias;
reumatismos; lupus; rabdomiólisis y destrucción de cartílagos articulares; hipertensión,
enfermedad tromboembólica; paro cardíaco o IAM; ginecomastia; aumento de peso y otras
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alteraciones endocrinas; sobre todo trastornos metabólicos, hipotalámicos y de tiroides; esterilidad
masculina y femenina; impotencia y disminución de la libido; pero también priapismo;
parkinsonismo; cuadros de inestabilidad; convulsiones; estupor y coma; hipertensión
endocraneal; miastenia gravis o incluso meningitis aséptica; muerte súbita; cuadros psiquiátricos:
confusión, depresión, ansiedad, manía o reacciones psicóticas agudas, que pueden ser
desencadenadas por psicofármacos pero también por otros medicamentos, hepatopatías, que incluyen
hepatitis aguda y crónicas, fibrosis, colestasis, cuadros vasculares y neoplásicos, insuficiencia
renal aguda reversible o no, necrosis papilar, nefritis intersticial aguda con síndrome nefrótico,
insuficiencia renal crónica, litiasis renal e incluso tumores de vías urinarias; trastornos
hidroelectrolíticos con sus múltiples consecuencias potenciales; tumores de diversos tipos
histológicos y localizaciones anatómicas. Cuadros de tratamiento quirúrgico: hemorragia
gastrointestinal; pancreatitis; colecistitis y colelitiasis;
oftalmología: glaucoma, cataratas ,
retinopatías, miopía, daltonismo; ORL: sordera, anosmia, síntomas de ototoxicidad; traumatología:
accidentes de tránsito, fracturas de cuello de fémur en mayores de 60 años. (1)
FARMACOVIGILANCIA
Recolección, Registro y Evaluación sistemática
de la información concerniente a las Reacciones
Adversas a los medicamentos. (3)
Los métodos de farmacovigilancia consisten en: notificación espontánea de reacciones adversas, series
de casos (publicadas en revistas o boletines), estudios de cohortes, estudios de casos y controles, y la
supervisión intensiva en pacientes hospitalizados.
Sabemos que las condiciones en que se realizan los estudios previos a la comercialización de un
medicamento difieren de la práctica clínica habitual, evaluemos nuevamente estas diferencias:
Estudio Clínico Controlado
Práctica Clínica
Participantes
Pocos, a veces hasta 10.000 millones
Población
Mayoría hombres de edad Mujeres, niños, ancianos,
media
embarazadas, población en
general
Control
Estricto por parte del médico Por lo general, no hay un
control estricto
Objetivos de la Farmacovigilancia:
•
•
•
•
•
Identificar las reacciones adversas,
Buscar Relación-Causalidad entre el signo o síntoma y el fármaco en cuestión
Notificar al ente encargado en cada región
Proporcionar conclusiones de las notificaciones revisadas.
En nuestro país,reportar la sospecha de falta de eficacia
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Quienes nos hablan de la posible relación entre reacción adversa y fármaco?(3)
Experiencia Clínica
Casos asilados
Series de pacientes
Generan Hipótesis
De relaciones causales
contrastadas con
estudios más específicos
Sistema Potencial
de Alerta Rápida
Asignación Aleatoria
al tratamiento
Asignación del tratamiento
no es Aleatorio ni controlada
ESTUDIO
OBSERVACIONAL
ESTUDIO
EXPERIMENTAL
Ensayo Clínico
Controlado
Selección en función
de la exposición
Estudio de
Cohortes
PROSPECTIVOS
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Selección en función
patología o efecto
indeseable
Estudio de Casos
y Controles
RETROSPECTIVOS
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Cuadro comparativo de algunas características de los estudios de Casos y Controles
y de Cohortes(3).
Casos y controles
Cohortes
En general son breves, relativamente En general duran mucho tiempo, tienen un
económicos y de fácil realización
coste elevado y su organización es
compleja
Puede ser el único método para el estudio Generalmente son útiles sólo para el
etiológico de patologías raras.
estudio
etiológico
de
patologías
relativamente comunes.
Permite recoger información específica y El tamaño de la muestra impide recoger
detallada sobre cada individuo incluido en datos
muy
detallados
sobre
cada
el estudio
participante.
Por definición estudia sólo una patología o Permite estudiar varias patologías al mismo
grupo de patologías.
tiempo.
Está especialmente sujeto a sesgos de En general están menos sujetos a sesgos;
información y de selección de los casos y los más importantes son los de selección,
de los controles.
entremezcla de las cohortes y recogida de
información.
En general es más fácil identificar, evitar y En general es más difícil identificar y
corregir los sesgos.
corregir los sesgos.
No
permite
estudiar
las
variables Permiten estudiar las variables susceptibles
susceptibles de ser alteradas por la propia de ser alteradas por la propia patología en
patología en estudio (por ejemplo “estado estudio.
hormonal” en caso de cáncer de mama)
Desde el punto de vista estadístico es el
método ideal para el estudio de patologías
raras en relación con fármacos que tienen
una elevada prevalencia de uso.
Desde el punto de vista estadístico son el
método ideal para el estudio de patologías
frecuentes en relación con fármacos que
tienen una prevalencia de uso baja.
ESTUDIOS DE COHORTES:
Se identifican dos grupos de sujetos, uno Expuesto al agente etiológico objeto de estudio (por ejemplo:
usuarias de contraceptivos orales) y otro No Expuesto a este agente (por ejemplo: mujeres que utilizan
otros métodos de contracepción). Estos dos grupos son supervisados durante un tiempo (generalmente
prolongado) y se registra la incidencia de diversas patologías. Después se comparan directamente las
tasas de incidencia de cada una de las patologías con un interés específico (3).
ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES:
Se identifican pacientes con una enfermedad determinada (“casos”) y se comparan con controles que son
parecidos en otros aspectos, pero No padecen la enfermedad. Se determinan las frecuencias de uso de
fármacos en ambos grupos. Las asociaciones identificadas entre un fármaco y una enfermedad se
estudian con detalle, con el fin de determinar si se debe considerar o no una hipótesis de relación causal.
Los criterios utilizados para hacer estas valoraciones son consideraciones sobre la significación
estadística, la magnitud de la asociación (razón de ventajas), la consistencia interna, el grado de
concordancia con los resultados de otros tipos de estudios (y con los de otros estudios epidemiológicos) y
la plausibilidad biológica en cuanto a los efectos farmacológicos o experimentales del producto
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investigado (entre los que se consideran, cuando procede, las relaciones entre dosis e intensidad del
efecto). Un ejemplo de este estudio es el de Focomelia producida por talidomida.
Cuando se produjo la epidemia de focomelia en Europa Occidental y en otros países en 1960-1962, no se
disponía de métodos sistemáticos para el estudio de las reacciones adversas producidas por
medicamentos. La primera alarma fue dada por un médico en una carta al director de la revista Lancet.
Poco después, un pediatra alemán escribió a la misma sección de la citada revista para presentar 52
casos adicionales de focomelia, junto a datos que incriminaban a al talidomida en la producción de esta
grave malformación congénita y de otras. De 50 madres de niños con focomelia, todas ellas reconocieron
haber ingerido talidomida en algún momento del embarazo: 45 entre los días 30 y 50, y 5 entre los días
50 y 60 (entre los 21 casos en los que se conocía con exactitud la fecha de la concepción, la madre había
tomado talidomida entre los días 28 y 42).
En el mismo período, en Alemania, se tomaron datos de las historias clínicas de una serie de 300 mujeres
que habían dado a la luz hijos normales. En ninguna de estas historias constaba que hubiera habido
ingesta de talidomida durante el embarazo.
A pesar de las claras diferencias de exposición a la talidomida reveladas en uno y otro grupo, se debe
tener en cuenta que en esta comparación, no se respetó la norma de la simetría en la obtención de datos
de exposición en casos y controles. Para los casos, cuando la madre decía no haber tomado el producto
estudiado, se pusieron en marcha diversos mecanismos (visitas al médico, al farmacéutico o a familiares,
segunda entrevista con la madre, etc.), hasta que reconocía haberlo tomado. Las madres “controles”
fueron entrevistadas en otros centros, presumiblemente con otra técnica. A pesar de ello, el carácter
explosivo de la epidemia, la frecuencia extraordinariamente baja de la malformación antes de la
comercialización de la talidomida y el hecho de que la focomelia sólo se registrara en países en los que
éste fármaco había sido comercializado, sugerían una relación causal entre su ingesta en los primeros
meses del embarazo y la aparición de graves malformaciones de las extremidades. Se puede decir que,
sin ser un verdadero estudio de casos y controles, éste es uno de los primeros ejemplos de comparación
entre casos y controles en la historia de la farmacovigilancia (1).
Resumiendo…
ESTUDIO
1 FÁRMACO
DIVERSAS
DE COHORTE
O GRUPO DE
PATOLOGÍAS O
FÁRMACOS
REACCIONES
DIVERSAS
ESTUDIO DE
CASOS Y
CONTROLES
1 PATOLOGÍA
O GRUPO DE
PATOLOGÍAS
DIVERSOS
FÁRMACOS O
GRUPOS DE
FÁRMACOS
En caso de que se empleen cualquiera de los dos estudios, los datos obtenidos, se dispondrán para su
análisis en la TABLA DE 2 X 2: (1)
Padecen la enfermedad
SI
NO
Expuestos
SI
a
b
No Expuestos
NO
c
d
Totales
a+c
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b+d
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En un estudio de Cohortes, la cohorte de los Expuestos equivale a a+b y la de los No Expuestos a
c+d.
En un estudio de casos y controles, Casos son a+c y los Controles son b+d
En donde (a): número de expuestos que presenta en acontecimiento en cuestión
(b): número de expuestos que no presenta el acontecimiento en cuestión
(c): número de no expuestos que presenta el acontecimiento en cuestión
(d): número de no expuestos que no presenta el acontecimiento
En un Ensayo clínico controlado o en un Estudio de Cohortes, se “entra” conceptualmente en la tabla
desde la izquierda; en un Estudio de Casos y Controles se “entra” desde arriba. (3)
Una reacción adversa, puede aparecer inmediatamente después de la administración de un fármaco,
siendo probablemente más fácil llegar a la conclusión de una RELACIÓN DE CAUSALIDAD, por
ejemplo: reacción de anafilaxis en una persona alérgica a penicilina; pero también hay que tener
presente, que una reacción adversa puede manifestarse luego de un período prolongado de tratamiento o
inclusive después de la suspensión del fármaco, por ejemplo: anemia aplásica con cloranfenicol.
Entonces….
Para establecer causalidad entre
REACCION ADVERSA
FARMACO
De qué debo ASEGURARME?
• Intervalo de tiempo adecuado:
Debo asegurarme que el paciente estaba tomando el fármaco antes que se produjera la reacción. A
veces el establecimiento de esta secuencia temporal adecuada parece obvio y sencillo, pero en otros
casos no. Hay muchas reacciones que se manifiestan clínicamente y son diagnosticadas tiempo
después de haberse producido, como por ejemplo una anemia aplásica. Cualquier fármaco que se
hubiera tomado para tratar algún síntoma incipiente de una anemia aplásica podría ser erróneamente
implicado en su producción. En realidad, cuando no se puede definir de manera exacta el momento
del comienzo de una reacción adversa, puede resultar difícil establecer la secuencia temporal entre la
administración del fármaco y la producción de la reacción.
• Plausibilidad Biológica:
De que además de la secuencia temporal entre la exposición al fármaco sospechoso y la aparición de
la reacción sea lógica o biológicamente plausible. Está claro que la aparición de cáncer gástrico unas
semanas después de comenzar un tratamiento con un antiulceroso NO puede considerarse como
índice razonable de relación de causalidad.
• Patología o fármaco concomitante:
Saber si existen otros factores, además del fármaco sospechoso, que hayan podido causar el
acontecimiento adverso. Estos factores pueden ser otros fármacos, la enfermedad tratada, alguna
enfermedad concomitante o la exposición a otros productos no farmacológicos. Otro ejemplo
relacionado con la anemia aplásica es el de uno de los casos más citados de inducción de esta
enfermedad por gotas oftálmicas de cloranfenicol: el paciente se había estado aplicando un preparado
que contenía cloranfenicol y sulfacetamida
• Propiedades del fármaco:
Analizar si las propiedades farmacológicas del medicamento pueden explicar la reacción, o si hay
referencias bibliográficas que hayan descrito esta reacción o algún cuadro similar.
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• Efecto de retirada:
Valorar si el paciente mejoró después de la suspensión del tratamiento, aplicando también en este
caso criterios apropiados para cada reacción.
• Efecto de re-exposición:
Saber si la reacción reapareció cuando se volvió a administrar el fármaco, en los raros casos en los
que hay reexposición, bien sea deliberada o inadvertida. Investigar si en anteriores exposiciones al
mismo fármaco o a otros similares se produjeron episodios iguales o similares al actual.
• Otro datos:
Como determinación de los niveles plasmáticos del fármaco, reconfirmación del diagnóstico inicial que
motivó la administración del fármaco sospechoso, realización de pruebas diagnósticas específicas,
evaluación de la posibilidad de interacciones farmacológicas, etc(3) .
La respuesta a estas preguntas puede ayudar a establecer en mayor o menor medida la relación de
causalidad. Sin embargo, ante un mismo caso dos evaluaciones pueden contestar a las preguntas de
manera diferente y llegar a conclusiones distintas. Por este motivo se han propuesto diversos
algoritmos o tablas de decisión, en los que se incluye una serie de preguntas cerradas, que
generalmente deben responderse de forma dicotómica, en “sí” o “no”. Hasta ahora se ha publicado
una veintena de algoritmos de decisión para la evaluación de sospechas de reacciones adversas
producidas por medicamentos. El más ampliamente difundido es la tabla de decisión de Karch y
Lasagna (ver la tabla).
La aplicación de algoritmos se ha mostrado útil para unificar criterios de diferentes evaluadores que
trabajen en el mismo centro de farmacovigilancia y de diferentes organismos nacionales o regionales,
cuando deben intercambiar información. Sin embargo, su empleo pone de manifiesto algunas de sus
limitaciones. En principio cualquier información que deba ser codificada y almacenada puede perder
matices que podrían tener importancia. Así por ejemplo, es difícil aceptar que deba haber una
“reaparición tras la reexposición” para que una reacción pueda ser clasificada como “definida”, una
dificultad respiratoria seguida de shock vascular, acompañada de prurito y urticaria, que apareciera
unos segundos o minutos después de la administración parenteral de penicilina en un paciente sin
antecedentes de asma y sin que haya ninguna explicación alternativa inmediata (por ejemplo,
picadura de insecto), sólo podría ser clasificada como máximo, como “probable”. Análogamente,
ninguna reacción de desenlace mortal podría ser clasificada como “definida” (dado que no se puede
morir dos veces). Lo mismo sucede con el acontecimiento previo de la reacción. Hay reacciones que
han sido ocasionalmente descriptas y otras para las que se dispone de estudios epidemiológicos más
o menos bien diseñados que confinarían la posibilidad de que se produzcan en algunos pacientes.
Los algoritmos de decisión diagnóstica, como cualquier técnica médica, han sido objeto de abuso. Sin
que ello signifique negar su utilidad potencial, la recogida de informaciones detalladas para contestar
a preguntas de algoritmos complejos-desde luego más complejos que el de Karch y Lasagna- se ha
convertido en un argumento de algunos laboratorios farmacéuticos para no calificar como definidas, a
menudo ni tan solo como probables, numerosas sospechas de reacción, con el argumento de que “la
información no es suficientemente precisa”.
Las reacciones adversas de los medicamentos son descubiertas gracias a una atenta información de
los acontecimientos clínicos que presentan los pacientes tratados. Está claro que una
farmacovigilancia de calidad debe basarse en informaciones clínicas de calidad. Sin embargo la
descripción clínica tiene, como se ha visto en este capítulo sus limitaciones para establecer relaciones
de causalidad entre la exposición previa a un fármaco y la aparición de acontecimientos clínicos
adversos. Los estudios epidemiológicos sobre cuestiones relacionadas con la seguridad de los
medicamentos tienen por objeto superar estos problemas de decisión clínica. Nos sólo los estudios
experimentales y los observacionales, sino también la notificación voluntaria de reacciones adversas a
medicamentos pueden ayudar a generar y comprobar hipótesis.
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TABLA.
Elementos
valorados en la tabla
de decisión de Karch y
Lasagna para evaluar
la
“fuerza”
de
la
relación de causalidad
ante
sospechas
individuales
de
reacciones
adversas
producidas
por
medicamentos. (3)
En que situaciones definiríamos como: definido, probable, posible, dudoso y condicional?
Definido
• Evento o prueba de laboratorio anormal con una posible relación temporal con la
administración de la droga.
• No puede ser explicado por la enfermedad ni por administración de otra droga.
• Evento farmacológicamente o fenomenológicamente definitivo
• Re-exposición positiva necesaria.
Probable
• Evento o prueba de laboratorio anormal con una razonable relación temporal con la administración
de la droga
• Rara posibilidad de asociación con la enfermedad o administración de otra droga.
• Respuesta clínicamente razonable al retiro
• Re-exposición no se requiere.
Posible
• Evento o prueba de laboratorio anormal con una razonable relación temporal con la administración
de la droga.
• Puede ser explicado por la enfermedad u otra droga.
• La información sobre el retiro de la droga puede ser escasa o no clara.
Dudoso
• Evento o prueba de laboratorio anormal con una relación temporal con la administración de la
droga improbable (no imposible).
• La explicación de asociación con la enfermedad o administración de otra droga es plausible
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Condicional
• Evento o prueba de laboratorio anormal
• Se requieren más datos para una correcta relación de causalidad.
• La información sobre el retiro de la droga puede ser escasa o no clara.
Desestimado
• Reporte que sugiere una reacción adversa, no puede ser analizado por falta de datos o datos
controversiales.
•
Los datos no pueden ser verificados ni investigados(4)
Entonces si me encuentro en la situación de administrador de salud, como consumidor de medicamentos,
y sospecho una reacción adversa debido a un medicamento………
Qué hago?......A quién me dirijo?.......Cómo hago?.......
En nuestro país y en nuestra provincia existen entidades destinadas a realizar actividades de
Farmacovigilancia; revisaremos un poco su historia
En 1992 nace en la Argentina, el ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y
Tecnología Médica), para estar al nivel de los desafíos que en materia de salud se planteaban por esos
tiempos.
Es un organismo descentralizado, perteneciente a la Administración Pública Nacional, creado mediante el
decreto 1490/92 en cumplimiento de los objetivos prioritarios de las políticas de salud, y como tal trabaja
con distintos actores sociales para dar así a su trabajo la mayor efectividad.
Su misión es realizar las acciones conducentes al registro, control, fiscalización y vigilancia de la sanidad
y calidad de los productos, substancias, elementos, procesos, tecnologías y materiales que se consumen
o utilizan en medicina, alimentación y cosmética humanas y del contralor de las actividades y procesos
que median o están comprendidos en estas materias.
Depende técnica y científicamente de las normas y directivas que le imparte la Secretaría de Políticas,
Regulación y Relaciones Sanitarias del Ministerio de Salud y Ambiente, con un régimen de autarquía
económica, financiera y jurisdicción en todo el territorio de la Nación (7).
El sistema Nacional de Farmacovigilancia coordina las actividades de 61 efectores periféricos distribuidos
en 16 provincias (8).
Cada centro o efector periférico es responsable de colectar las reacciones adversas producidas por
medicamentos. Las notificaciones de cada centro son enviadas al SNF y este es responsable de enviarlas
al centro internacional de monitorización de fármacos de la OMS (9).
En Córdoba, el Gobierno de esta ciudad, a través del Ministerio de Salud y la Agencia Córdoba Ciencia
S.E impulsó, en el año 2002, una política de control creando el Servicio de Control de Calidad de
Medicamentos y Productos biomédicos (Servicio CMB). Por Resolución Nº 00183 del Ministerio de Salud
de la Provincia de Córdoba crea el Sistema Unificado de Farmacovigilancia (SUFV) que tendrá a su
cargo unificar los reportes de farmacovigilancia recabados por sus efectores con el objetivo de analizar
los reportes y garantizar el monitoreo continuo de la calidad de los medicamentos que se consumen en el
territorio de la Provincia (10).
Sistema Unificado de Farmacovigilancia ( SUFV)
Agrupación de entidades académicas deontológicas, hospitalarias, públicas y privadas de la
Provincia de Córdoba, siendo algunas de ellas Efectores Periféricos ante ANMAT y otras
colaboradoras de dicho sistema.
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FARMACOVIGILANCIA- REACCIONES ADVERSAS
INTEGRANTES de este sistema:
• Ministerio de Salud de la Provincia de Cba.
• Consejo de médicos
• Hospital Privado S.A.
• Facultad de Ciencias Médicas UNC (Hospital de Clínicas)
• Facultad de Odontología UNC
• Facultad de Ciencias Químicas UNC (CIME)
• Facultad de Ciencias Químicas UCC (Reina Fabiola)
• IPAM
• Medical Plaza Hospital Español
• DASPU
• Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Córdoba.
• Agencia Córdoba Ciencia S.E.
Sus OBJETIVOS:
• Consensuar los criterios de trabajo entre los integrantes del SUFV
• Capacitar a los profesionales de la salud y difundir los principios y métodos de
la Farmacovigilancia.
• Receptar y procesar los reportes voluntarios, adoptando las medidas
pertinentes.
• Derivar las muestras al CMB o ANMAT cuando corresponda.
• Informar a la población sobre los posibles problemas relevantes asociados al
uso de los medicamentos.
Los reportes de efectores periféricos son derivados al ANMAT
Una vez ingresada la notificación al departamento, se realiza la imputabilidad (relación causa entre el
evento adverso y el medicamento sospechoso de causarla) y el grado de gravedad del evento producido.
Luego la droga y el efecto adverso son clasificados de acuerdo a la codificación de la OMS: Anatomical
Therapeutic Chemical (ATC) para la droga, y Adverse Reaction Dictionary para el efecto adverso. Estos
datos así ordenados son incorporados a la base de datos del Departamento de donde luego se obtendrá
la información requerida, como por ejemplo:
o Tipo de reacción adversa
o Tipo de medicamento
o lmputabilidad
o Grupos etáreos
o Gravedad
o Nº de notificaciones por grupo notificador
Se anulan todas las notificaciones que no se puedan evaluar por falta de datos en la hoja amarilla, y
aquellas que no cumplan la definición de evento adverso propuesta por la OMS. Las mismas quedan
archivadas en el departamento como DESESTIMADAS.
Con la información suministrada por la base de datos se elaboran informes y se contestanconsultas sobre
determinadas reacciones adversas medicamentosas, enviadas por los distintos efectores periféricos,
complementando la información con una exhaustiva búsqueda bibliográfica.
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Las notificaciones recibidas son enviadas cuatrimestralmente al Centro Colaborador de Farmacovigilancia
de la Organización Mundial de la Salud (9).
Direcciones de los organismos de Farmacovigilancia:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
[email protected]
Av. de Mayo 869 piso 11° (C.P. 1084) Bs. As.
Tel: 011-4340-0866
Tarjeta
de notificación que se puede imprimir desde la página web del ANMAT,
www.anmat.gov.ar
Completar la tarjeta que aparece en la página web
Línea gratuita: 0800-333-1234
Fax: 0114342-4578
Horario de Atención: Lunes a Domingos 8-20 hs.
ANMAT RESPONDE:
[email protected]
Referencias:
1- Naranjo C; Busto U. Desarrollo de fármacos y regulaciones sobre medicamentos.
2- Anónimo. Cerivastatina reflexiones sobre una retirada. Butll Groc 2001;14:13-15.
http://www.icf.uab.es/informacion/boletines/bg/bg144.01e.pdf
3- Laporte, J.R-Tognoni,G. Principios de Epidemiología del Medicamento. Barcelona. Masson-Salvat Medicina 1993
4- Bignone Inés. Departamento de Farmacovigilancia-ANMAT. Presentación XIV encuentro anual GAPURMED. 2005.
Argentina.
5- Curtis D Klaassen. Principios de Toxicología y tratamiento de la intoxicación. Las bases farmacológicas de la terapéutica.
Goodman&Gilman. Vol I. 10º Edición.Editorial Mc Graw Hill. Año 2002.
6- Valsecia Mabel. Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia: conceptos. UNNE. Presentación XIV encuentro anual
GAPURMED. 2005. Argentina.
7- ANMAT. En línea: http://www.anmat.gov.ar/principal.html [acceso abril 2006]
8-Valsecia M. Farmacovigilancia. 2º módulo Curso de uso Racional de Medicamentos. Ministerio de Salud de la Nación. 2006.
9- Sistema Nacional de Farmacovigilancia. En línea: http://www.anmat.gov.ar/Medicamentos/Farmaco.htm#ante [acceso abril
2006]
Sistema Unificado de Farmacovigiliancia. En línea: http://www.sufv.cba.gov.ar/noticias/creacion.htm. Acceso [abril
2006].
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Elaboración: Plaza, María de la Cruz , Aguirre Jorge , Roitter Claudia, Milone Caterina, López
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Ana Cristina
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* Médico adscripto, Director, Jefe de Trabajos Prácticos del Curso Libre de Farmacología
Aplicada dependiente del Centro de Farmacoepidemiología y Uso racional de medicamentos.
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