se borre - Niemann Pick C

NIEMANN-PICK C
NÚMERO 1 / 2012 / ISSN: 0000-0000
Actúa antes de que todo se borre
www.niemannpickc.com
Directora:
MERCÈ PINEDA MARFÀ
ZAV92MAY12 Revisado el 24/4/2012
ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK C
Versión online disponible en:
www.niemannpickc.com
EDITORIAL
 Enfermedad de Niemann-Pick C
BIBLIOGRAFÍA
COMENTADA
Selección de Pósters en Niemann-Pick C
presentados en el congreso SSIEM
(Ginebra, Suiza) 2011
 Persistent effect of miglustat
on children with
Niemann-Pick C disease
 Niemann-Pick type C in adult
patients: results evaluation
of miglustat therapy
 Suspicion index to aid diagnosis
of Niemann-Pick type C disease,
an autosomal recessive
neurovisceral disorder
PUBLICACIONES PERMANYER
www.permanyer.com
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Zavesca 100 mg cápsulas duras. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene 100 mg de miglustat. Para consultar la lista completa de excipientes ver
sección Lista de excipientes FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. Las cápsulas son de color blanco, llevan impreso “OGT 918” en negro en la tapa y “100” en negro en el cuerpo de la cápsula. DATOS
CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Zavesca está indicado en el tratamiento oral de pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1 leve o moderada. Zavesca se utilizará únicamente en aquellos
casos en los que no sea adecuado el tratamiento enzimático sustitutivo (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Zavesca está indicado para el tratamiento de las manifestaciones
neurológicas progresivas en pacientes adultos y pacientes pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick C (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Posología y forma de
administración El tratamiento debe ser dirigido por un médico con conocimientos sobre el tratamiento de la enfermedad de Gaucher o de la enfermedad de Niemann-Pick C, respectivamente. Zavesca
puede tomarse con o sin comida. Posología en enfermedad de Gaucher Tipo 1. Para el tratamiento de pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1, se recomienda una dosis inicial de 100 mg
administrada tres veces al día. Temporalmente, puede resultar necesario reducir la dosis a 100 mg una o dos veces al día en caso de producirse diarrea. No se cuenta con experiencia del uso de Zavesca
en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Zavesca en niños o adolescentes con enfermedad de Gaucher tipo 1. No se dispone de
experiencia en el uso de Zavesca en pacientes mayores de 70 años de edad. Posología en enfermedad de Niemann-Pick C La dosis recomendada para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad
de Niemann-Pick C es de 200 mg tres veces al día. Población pediátricaLa dosis recomendada para el tratamiento de pacientes adolescentes con enfermedad de Niemann-Pick C es de 200 mg tres
veces al día. La dosis en pacientes menores de 12 años de edad debería ajustarse en base al área de superficie corporal, como se ilustra a continuación: La reducción temporal de la dosis puede ser
necesaria en algunos pacientes debido a la diarrea. El beneficio para el paciente del tratamiento con Zavesca debe ser evaluado regularmente (ver sección Advertencias y precauciones especiales de
empleo). Hay experiencia limitada con el uso de Zavesca en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C menores de cuatro años. Insuficiencia Renal Los datos farmacocinéticos indican un aumento
de la exposición sistémica al miglustat en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con aclaramiento de creatinina corregido de 50-70 ml/min/1,73 m2, debe iniciarse la administración de Zavesca
con una dosis de 100 mg dos veces al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, y a una dosis de 200 mg dos veces al día (ajustado según el área de superficie corporal en pacientes menores
de 12 años) en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C. En pacientes con aclaramiento de creatinina corregido de 30-50 ml/min/1,73 m2, deberá iniciarse la administración de Zavesca con una
dosis de una única cápsula de 100 mg al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 y una dosis de 100 mg dos veces al día (ajustado según el área de superficie corporal en pacientes menores
de 12 años) en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C. No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) (ver
sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Insuficiencia Hepática No se ha evaluado Zavesca en pacientes
con insuficiencia hepática. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Advertencias
Área de superficie corporal (m2)
Dosis recomendada
y precauciones especiales de empleo Aunque no se ha contrastado el tratamiento con Zavesca directamente con la Terapia
Enzimática de Sustitución (TES) en pacientes previamente no tratados con enfermedad de Gaucher tipo 1, no existen
> 1.25
200 mg tres veces al día
indicios de que Zavesca tenga una eficacia y seguridad superior con respecto a TES. La TES es el tratamiento estándar para
> 0.88 - 1.25
200 mg dos veces al día
pacientes que precisan terapia para la enfermedad de Gaucher tipo 1. No se han evaluado específicamente ni la eficacia ni
la seguridad de Zavesca en pacientes con enfermedad de Gaucher grave. Aproximadamente el 37% de los pacientes en
> 0.73 - 0.88
100 mg tres veces al día
ensayos clínicos con enfermedad de Gaucher tipo 1, y el 58% de los pacientes en un ensayo clínico en enfermedad de
Niemann-Pick C padecen temblor. En la enfermedad de Gaucher tipo 1, este temblor se ha descrito como un temblor
> 0.47 - 0.73
100 mg dos veces al día
fisiológico exagerado de las manos. Normalmente los temblores se presentan durante el primer mes, resolviéndose, en
≤ 0.47
100 mg una vez al día
muchos casos durante el tratamiento, al cabo de entre uno y tres meses. La disminución de la dosis puede mejorar el temblor,
por lo general en unos días, si bien a veces puede resultar necesario interrumpir el tratamiento. Se han comunicado trastornos
gastrointestinales, principalmente diarrea, en más del 80% de los pacientes, bien al inicio del tratamiento o de forma intermitente
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
durante el mismo (ver sección Reacciones Adversas). El mecanismo más probable es la inhibición de disacaridasas intestinales como la
Frecuentes
Trombocitopenia
sacarasa-isomaltasa en el tracto gastrointestinal, lo que da lugar a una menor absorción de los disacáridos. En la práctica clínica se ha
observado que los efectos gastrointestinales inducidos por miglustat responden a modificaciones individualizadas de la dieta (por
Trastornos
del metabolismo
ejemplo, reducción de la ingesta de sacarosa, lactosa y de otros hidratos de carbono), a la administración de Zavesca entre comidas y/o
y de la nutrición
al tratamiento con productos medicinales antidiarreicos como la loperamida. En algunos pacientes puede ser necesaria la reducción
temporal de la dosis. De acuerdo con la práctica clínica, se deben descartar otras etiologías en aquellos pacientes que presenten diarrea
Muy frecuentes
Pérdida de peso, disminución del
crónica u otros trastornos gastrointestinales persistentes que no respondan a estas medidas. No se ha evaluado el uso de Zavesca en
apetito
pacientes con antecedentes de patología gastrointestinal significativa, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal. Los pacientes
varones deberán mantener una anticoncepción eficaz mientras dure el tratamiento con Zavesca. Los estudios realizados en ratas han
Trastornos psiquiátricos
demostrado que miglustat tiene un efecto adverso sobre la espermatogénesis y parámetros espermáticos y que disminuye la fertilidad (ver
Frecuentes
Depresión, Insomnio, disminución de
sección Fertilidad, embarazo y lactancia). Hasta que no se disponga de más información, los pacientes varones deberán suspender el
la líbido
tratamiento con Zavesca antes de realizar intentos de concepción y mantener métodos anticonceptivos fiables durante los tres meses
siguientes a la suspensión. Teniendo en cuenta la experiencia limitada existente, Zavesca deberá emplearse con cautela en pacientes con
Trastornos
del sistema nervioso
insuficiencia renal o hepática. Existe una estrecha relación entre la función renal y el aclaramiento de miglustat, y existe un importante
aumento en la exposición al miglustat en pacientes con insuficiencia renal grave. Actualmente no se cuenta con experiencia clínica
Muy frecuentes
Temblores
suficiente en estos pacientes para efectuar recomendaciones de posología. No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con
Frecuentes
Neuropatía periférica, ataxia, amnesia,
insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min/1,73m2). Enfermedad de Gaucher tipo 1 Se recomienda un control
parestesia, hipoestesia, cefalea, mareo
regular de los niveles de vitamina B12 debido a la alta prevalencia de déficit de vitamina B12 en pacientes con enfermedad de Gaucher
tipo 1. Se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes tratados con Zavesca en presencia y ausencia de patologías
Trastornos gastrointestinales
concomitantes, como pueden ser el déficit en vitamina B12 y la gammapatía monoclonal. La neuropatía periférica parece ser más común
en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I en comparación con la población general. Todos los pacientes deberán someterse a una
Muy frecuentes
Diarrea, flatulencia, dolor abdominal
evaluación neurológica basal y periódica. Se recomienda la evaluación del recuento de plaquetas en pacientes con enfermedad de
Frecuentes
Náuseas, vómitos, distensión/molestia
Gaucher tipo 1. Se han observado ligeros descensos del recuento de plaquetas no acompañados de sangrado en pacientes con enfermedad
abdominal, estreñimiento, dispepsia
de Gaucher tipo 1 a los que se había cambiado la TES por Zavesca. Enfermedad de Niemann-Pick C El beneficio del tratamiento con
Zavesca para las manifestaciones neurológicas en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C debe evaluarse regularmente, esto es,
cada 6 meses; la continuación del tratamiento debe volver a evaluarse después de al menos un año de tratamiento con Zavesca. En
Trastornos músculoesqueléticos
algunos pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C tratados con Zavesca se observaron reducciones leves del recuento de plaquetas
y del tejido conjuntivo
sin asociarse a hemorragias. En los pacientes incluidos en el ensayo clínico, un 40%-50% de los pacientes tenían recuentos de plaquetas
Frecuentes
Espasmos musculares, debilidad
por debajo del límite inferior de normalidad basal. En estos pacientes se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas. Población
muscular
pediátrica Se ha informado de una reducción del crecimiento en algunos pacientes pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick C en
la fase temprana de tratamiento con miglustat, donde el reducido incremento de peso inicial puede acompañarse de un reducido
Trastornos
generales y alteraciones
aumento de la estatura. El crecimiento debería monitorizarse en pacientes pediátricos y adolescentes durante el tratamiento con Zavesca;
en el lugar de administración
el balance beneficio/riesgo debería ser reevaluado individualmente para la continuación de la terapia. Interacción con otros medicamentos
y otras formas de interacción Existen datos limitados que sugieren que la administración simultánea de Zavesca y Cerezyme en pacientes
Frecuentes
Fatiga, astenia, escalofríos y sensación
con enfermedad de Gaucher tipo 1 puede dar lugar a una disminución de la exposición al miglustat (en un pequeño estudio en grupos
de malestar
paralelos se observó una reducción de aproximadamente el 22% en Cmax y una disminución del 14% en el AUC de miglustat). Asimismo,
en este estudio se constató un efecto nulo o limitado de Zavesca en la farmacocinética de Cerezyme. Fertilidad, embarazo y lactancia
Exploraciones complementarias
Mujeres en edad fértil/anticoncepción en varones y mujeres Las mujeres en edad fértil deberán utilizar métodos anticonceptivos. Los
Frecuentes
Estudios de conducción
pacientes varones deberán emplear métodos anticonceptivos fiables mientras estén tomando Zavesca (ver sección Advertencias y
nerviosa anormales
precauciones especiales de empleo). Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de miglustat en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluida la distocia. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.
Miglustat atraviesa la placenta por lo que no debe emplearse durante el embarazo. Lactancia No se sabe si el miglustat se excreta en la leche materna. No se recomienda el uso de Zavesca durante la
lactancia. Fertilidad Estudios en la rata han demostrado que miglustat afecta negativamente los parámetros espermáticos (movilidad y morfología) con la consiguiente reducción de la fertilidad (ver
sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Hasta que no se disponga de más información, se recomienda que los pacientes varones que deseen concebir interrumpan Zavesca y
mantengan métodos anticonceptivos fiables durante los tres meses siguientes. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos de Zavesca sobre la
capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han notificado mareos como reacción adversa frecuente, por lo que los pacientes que experimenten mareos no deberán conducir ni utilizar
máquinas. Reacciones adversas Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas con más frecuencia en los estudios clínicos con Zavesca fueron la diarrea, flatulencia, dolor
abdominal, pérdida de peso y temblor (ver sección 4.4). La reacción adversa más grave notificada en los estudios clínicos con Zavesca fue la neuropatía periférica (ver sección Advertencias y precauciones
especiales de empleo). En 11 ensayos clínicos en diferentes indicaciones 247 pacientes fueron tratados con Zavesca a dosis de 50-200 mg tres veces al día durante una duración media de 2.1 años.
De estos, 132 pacientes tenían enfermedad de Gaucher tipo I, y 40 tenían enfermedad de Niemann-Pick C. Las reacciones adversas fueron en general de intensidad leve a moderada y ocurrieron con
una frecuencia similar en las diferentes indicaciones y dosis probadas. A continuación se incluyen las reacciones adversas a medicamentos que se produjeron durante el tratamiento y que se consideraron
relacionadas con el mismo por el investigador. Estas reacciones adversas ocurrieron en >1% de los pacientes y se clasifican según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia (muy frecuentes ³
1/10, frecuentes ³ 1/100, < 1/10). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.Se ha notificado una pérdida de peso en el 55% de
los pacientes. La mayor prevalencia se registró entre los 6 y los 12 meses. Se ha estudiado Zavesca en indicaciones donde ciertos eventos notificados como reacciones adversas medicamentosas, tales
como síntomas/signos neurológicos y neuropsicológicos, disfunción cognitiva y trombocitopenia, podrían ser también debidos a la condición subyacente. Reacciones adversas notificadas espontáneamente
La reacciones adversas notificadas durante el uso post-autorización no difirieron de las comunicadas durante los ensayos clínicos. Sobredosis No se han notificado síntomas agudos de sobredosis. En
ensayos clínicos en pacientes VIH positivos Zavesca se ha administrado a dosis de hasta 3000 mg/día durante periodos de hasta seis meses. Entre los efectos adversos observados se encuentran
granulocitopenia, mareos y parestesia. También se ha observado leucopenia y neutropenia en un grupo similar de pacientes que recibían dosis iguales o superiores a 800 mg/día. DATOS FARMACÉUTICOS
Lista de excipientes Contenido de las cápsulas: Almidón glicolato sódico, Povidona (K30), Estearato magnésico. Cápsula: Gelatina, Agua, Dióxido de titanio (E171). Tinta de impresión: Óxido de hierro
negro (E172) Goma laca. Incompatibilidades No procede. Periodo de validez 3 años Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC. Naturaleza y contenido del envase
Las cápsulas Zavesca están envasadas en tiras blíster de ACLAR/ALU y se comercializan en una caja con un total de 84 cápsulas repartidas en 4 tiras de blíster, con 21 cápsulas en cada. Precauciones
especiales de eliminación Ninguna especial. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road Londres W4 4AL Reino Unido
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/02/238/001 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 20 de noviembre de 2002 20 de noviembre de 2007 10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Diciembre de 2011. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.
eu/. PRESENTACIONES Y PVP(IVA4) Zavesca cápsulas duras de 100 mg, C.N.756304H: 6797,04 €. COMERCIALIZADO EN ESPAÑA POR Actelion Pharmaceuticals España, SL, Vía Augusta 281, 3º-B, 08017
– Barcelona. REGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso hospitalario. CONDICIONES DE PRESTACIÓN FARMACÉUTICA DEL S.N.S Medicamento financiado por
el S.N.S. Consulte la Ficha Técnica completa antes de prescribir. Para información adicional por favor contacte con el Departamento Científico de Actelion o llamando al 93.366.43.99
NÚMERO 1 / 2012 / ISSN: 0000-0000
Directora:
MERCÈ PINEDA MARFÀ
ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK C
Editorial
Enfermedad de Niemann-Pick C. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Mercè Pineda Marfà
Bibliografía comentada
Selección de Pósters en Niemann-Pick C presentados en el congreso SSIEM
(Ginebra, Suiza) 2011
Persistent effect of miglustat on children
with Niemann-Pick C disease. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Niemann-Pick type C in adult patients: results evaluation
of miglustat therapy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Suspicion index to aid diagnosis of Niemann-Pick type C disease,
an autosomal recessive neurovisceral disorder. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Comentarios: María Pérez Poyato
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Comunicado al Departament de Salut (Gran Vía) de la Generalitat de Catalunya: n.º xxxxL/x.xxx/2012 - 27/07/2012
Editorial
Enfermedad de Niemann-Pick C
La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es
una enfermedad multisistémica, de acúmulo lipídico lisosomal (esfingolipidosis), que se hereda de forma autosómica recesiva. Es una enfermedad panétnica neurodegenerativa con una
incidencia mínima estimada de 1:150.000 recién
nacidos vivos. Este cálculo puede ser probablemente una subestimación, sin embargo la incidencia real estaría alrededor de 1:120.000 recién nacidos vivos, basado en el número de
casos diagnosticados1,2. Los pacientes con la
enfermedad de NP-C presentan una afectación
neurológica y visceral de carácter grave y evolutiva con parálisis de la mirada superior, ataxia,
distonía y convulsiones. NP-C se produce por
un defecto en el transporte del colesterol exógeno, lo que afecta a la homeostasis de este
lípido y provoca un acúmulo de colesterol libre
(no esterificado) en los lisosomas/endosomas
tardíos de las células de diversos tejidos, así
como de algunos esfingolípidos en hígado o
cerebro3. A pesar de que no se conoce la localización y naturaleza exacta del defecto(s) en el
metabolismo del colesterol, se sabe que en la
enfermedad de NP-C existen dos grupos de
complementación distintos, denominados NPC1 y NP-C2, respectivamente4. El grupo NP-C1
incluye aproximadamente el 95% de los pacientes diagnosticados de esta enfermedad. En
ellos, el defecto primario es consecuencia de
mutaciones en el gen NP-C1, localizado en el
cromosoma 18. El grupo NP-C2 incluye el resto de pacientes (5%), en los cuales se ha visto
que el defecto molecular primario se localiza
en el gen HE1/NP-C2, localizado en el cromosoma 145. A pesar de que las funciones exactas
de las proteínas NP-C1 y NP-C2 todavía no
están perfectamente esclarecidas, parece que
ambas están implicadas en la misma vía metabólica e involucradas en el transporte celular
del colesterol poslisosomal/endosomal y otros
metabolitos.
El síntoma más precoz de la enfermedad de
NP-C es la ictericia neonatal transitoria en un
recién nacido normal, que puede ser infravalorada. Posteriormente, se aprecia la afectación
visceral en forma de esplenomegalia y/o hepatomegalia, que puede pasar desapercibida en
esta primera etapa. Al inicio de las manifestaciones neurológicas es cuando se evidencia la
enfermedad. Los primeros síntomas consisten en
torpeza motora, temblor, mal rendimiento escolar, con pérdida de las capacidades de concentración y cognitivas. Lentamente, esta torpeza
progresa hacia la ataxia truncal, a lo que siguen
los signos de afectación de hemisferios cerebelosos con dismetría y disartria. A la vez, se observan movimientos cefálicos que se producen al
inicio de la parálisis de la mirada vertical, que
evoluciona hacia una oftalmoplejía supranuclear,
indicativa de que se está iniciando una afectación
progresiva del tronco cerebral, y posteriormente conducirá a la aparición de disfagia y oftalmoplejía completa6. Durante el curso de la enfermedad, también puede aparecer distonía,
espasticidad, crisis epilépticas y de cataplejía gelástica. El paciente va manifestando síntomas
progresivos de trastornos de conducta, demencia, psicosis y de afectación motora, precisando
silla de ruedas, alimentación por botón gástrico
hasta alcanzar un estadio vegetativo. Excepcionalmente, se han descrito pacientes que han
3
Clínica NEUROLÓGICA
MANIFESTACIONES SISTÉMICAS
Colestasis neonatal
(Hepato) esplenomegalia
– Ausente en ~15% de los casos
– Edad inicio variable
– Puede regresar con la edad
Hígado
Esplenomegalia (hepatomegalia)
Hidrops fetalis
Neonatal
Nacimiento
0
Edad (años)
1
2
3
6
10
20
30
40
50
60
Infantil precoz
Infantil tardío
Juvenil
Adulto
Retraso motor,
hipotonía
Marcha inestable Problemas de aprendizaje
Patología psiquiátrica,
Torpeza
Ataxia, (convulsiones)
ataxia, distonía (demencia)
Retraso en el lenguaje
(cataplaxia)
Cataplaxia
PARÁLISIS SUPRANUCLEAR DE LA MIRADA VERTICAL
MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS
Figura 1. Principales formas clínicas de la enfermedad y edad de inicio de los síntomas neurológicos.
iniciado la sintomatología con distonía, un síndrome rígido-acinético con crisis de cataplejía
con o sin narcolepsia7. Es importante tener en
cuenta que la esplenomegalia es mucho mayor
que la hepatomegalia. A pesar de que, en general, todos los pacientes NP-C comparten los
mismos síntomas clínicos, existe una forma colestásica neonatal (N) con afectación hepática y
ascitis fetal, de aparición ya en los primeros días
de vida, de curso fulminante, con exitus en las
primeras semanas o meses de vida. Se distinguen cuatro formas de presentación, atendiendo a la edad en la que se inician los síntomas
neurológicos: forma infantil precoz (IP), antes
de los 2 años; forma infantil tardía (IT), de los
3-5 años; forma juvenil (J), de los 5-16 años y,
finalmente, forma del adulto (A), que se inicia a
partir de los 16 años8 (Fig. 1).
En la forma IP se evidencia hipotonía y retraso
en los ítems de desarrollo psicomotor, mientras
que en la forma IT la torpeza motriz y la ataxia
serán las primeras manifestaciones neurológicas.
En la forma J aparecen los problemas de aprendizaje, seguirán la ataxia y la oftalmoplejía. La
forma del A, en general, se presenta con trastornos psiquiátricos, con psicosis, trastornos
bipolares, esquizofrenia y demencia durante varios años antes de que aparezca la oftalmoplejía9.
4
Incluso en las formas de inicio en la edad adulta la esplenomegalia puede estar presente desde los primeros años de vida6.
La presencia de células espumosas e histiocitos
azul-mar puede encontrarse en muchos tejidos,
y su detección en la punción de médula ósea
sirve para la aproximación diagnóstica10.
La resonancia magnética craneal es normal en la
mayoría de los casos al inicio de la enfermedad.
En los estadios avanzados de la enfermedad se
muestra una atrofia cerebelosa progresiva11, y
la tomografía por emisión de positrones (PET)
con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) puede mostrar la afectación progresiva en el córtex cerebral, tálamo, ganglios de la base y cerebelo,
aunque no existe una relación directa entre la
afectación clínica y las imágenes en el PET12.
La confirmación del diagnóstico se basa en la
demostración de la acumulación de colesterol
libre intralisosomal y/o en la demostración de la
disminución de colesterol esterificado a nivel
citoplasmático. Se realiza en fibroblastos cultivados mediante la técnica citoquímica con filipina.
El estudio genético es vital para confirmar el
diagnóstico en pacientes con el fenotipo variant,
y es considerado esencial en el diagnóstico prenatal y en aquellos casos en que los síntomas
clínicos son muy sugestivos de diagnóstico de
Enfermedad de Niemann-Pick C
NP-C, incluso en aquellos casos en que la tinción de filipina sea negativo13.
La terapia que en estos momentos parece de
elección y que es la única que se está utilizando
ya en humanos es la terapia de inhibición de
sustrato. Miglustat (Zavesca®) es el tratamiento
de administración oral que ha sido aprobado
por la Unión Europea para el tratamiento de las
manifestaciones neurológicas en pacientes pediátricos y adultos con la enfermedad de NP-C.
También está indicado en pacientes con Gaucher tipo 1 leve o moderado. Miglustat inhibe
la glucosilceramida sintasa, que es la enzima
responsable del primer paso de la síntesis de la
mayoría de glucolípidos, evitando la formación
de glucosilceramida, sustrato que se acumula
en la enfermedad de Gaucher y es beneficiosa
para los pacientes NP-C, que, además del
colesterol libre, en estas enfermedades acumulan también ceramida, glucosilceramida y otros
lípidos en los tejidos y órganos afectados. Los
resultados obtenidos en los diversos ensayos
terapéuticos y estudios prospectivos de varios
años de duración han mostrado un enlentecimiento de la progresión de la enfermedad en
todas las formas clínicas, especialmente en las
formas de aparición más tardía, con buena tolerancia14-17. Los efectos adversos más frecuentes
al inicio del tratamiento son: diarrea osmótica,
flatulencia y dolor abdominal leve o moderado.
Se controlan fácilmente con escalado de la dosis al inicio del tratamiento y con dieta sin lactosa, sacarosa y maltosa y la administración de
loperamida18.
Un panel de expertos en NP-C compilaron los
signos y síntomas característicos de NP-C con
el objetivo de diseñar una herramienta para ayudar a los facultativos no familiarizados con esta
patología a entender los signos y síntomas clave y considerar NP-C como opción diagnóstica.
Los signos y síntomas de NP-C se categorizaron
en tres subgrupos: visceral, neurológico o psiquiátrico, y se establecieron las puntuaciones
de acuerdo con el valor predictivo de cada uno de
ellos de desarrollar la enfermedad. La ictericia
neonatal/colestasis, esplenomegalia, parálisis supranuclear de la mirada vertical, cataplexia, deterioro cognitivo/demencia fueron calificados
como síntomas/signos altamente predictivos. Esta
herramienta no es aplicable en pacientes menores de 4 años.
■■ Bibliografía
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management of Niemann-Pick disease type C: an update. Mol
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11. Sévin M, Lesca G, Baumann N, et al. The adult form of Niemann-Pick disease type C. Brain. 2006;1-14.
12. Pineda M, Pérez Poyato MS, O’Callaghan M, et al. Clinical experience with miglustat therapy in pediatric patients with Niemann-Pick
disease type C: a case series. Mol Genet Metab. 2010;99:358-66.
13. Fernández-Valero EM, Ballart A, Iturriaga C, et al. Identification
of 25 new mutations in 40 unrelated Spanish Niemann-Pick
type C patients: genotype-phenotype correlations. Clin Genet.
2005;68:245-54.
14. Patterson MC, Vecchio D, Prady H, Abel L, Wraith JE. Miglustat for treatment of Niemann-Pick C disease: a randomised
controlled study. Lancet Neurol. 2007;6:765-72.
15. Pineda M, Wraith JE, Mengel E, et al. Miglustat in patients with
Niemann-Pick disease type C (NP-C): a multicenter observational
retrospective cohort study. Mol Genet Metab. 2009;98:243-9.
16. Patterson MC, Vecchio D, Jacklin E, et al. Long-term miglustat
therapy in children with Niemann-Pick disease type C. J Child
Neurol. 2010;25(3):300-5.
17. Wraith JE, Vecchio D, Jacklin E, et al. Miglustat in adult and
juvenile patients with Niemann-Pick disease type C: long-term
data from a clinical trial. Mol Genet Metab. 2010;99(4):351-7.
18. Belmatoug N, Burlina A, Giraldo P, et al. Gastrointestinal disturbances and their management in miglustat-treated patients.
J Inherit Metab Dis. 2011;34(5):991-1001. Epub 2011 Jul.
Mercè Pineda Marfà
Servicio de Neurología
Unidad de Enfermedades Metabólicas
Hospital Universitario Sant Joan de Déu
Esplugues de Llobregat, Barcelona
5
BIBLIOGRAFÍA COMENTADA
Comentarios: María Pérez Poyato
Servicio de Neurología, Unidad de Enfermedades Metabólicas, Hospital Universitario Sant Joan de Déu, Esplugues
de Llobregat, Barcelona
Efecto persistente de miglustat en niños con enfermedad de Niemann-Pick C
Persistent effect of miglustat on children with Niemann-Pick C disease
Chien YH, Peng SF, Hwu WL, et al.
Annual Symposium of the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism. Geneva, Switzerland, 30 August-2 September 2011.
J Inherit Metab Dis. 2011;34 Suppl 3:49-286. DOI 10.1007/s10545-011-9371-z
■■ Resumen
Existen estudios publicados sobre la eficacia del
tratamiento con miglustat en ensayos clínicos y
casos clínicos (Tabla 1). Un ensayo clínico aleatorizado, controlado, de 12 meses de duración,
incluyó 29 pacientes juveniles y pacientes adultos, y, en otro estudio paralelo, se incluyeron 12
pacientes entre 4-12 años1. La velocidad de los
movimientos horizontales sacádicos de la mirada
(MSHO-α) mejoró con miglustat en pacientes
adultos y juveniles. Además, se observó una mejoría en la capacidad de deglución, estabilidad
auditiva y un menor deterioro en la deambulación en los pacientes mayores de 12 años. La
estabilización de los signos y síntomas respecto
a la progresión neurológica de NP-C ha sido
comunicada en un estudio observacional de cohortes retrospectivo de 66 pacientes con una
edad media de 9,7 años2.
Una publicación de dos pacientes varones NP-C
procedentes de Taiwán, que iniciaron tratamiento
con miglustat a los 9 y 14 años, demostraron mejoría en la deglución y deambulación a los 6 meses
de tratamiento, y estabilización de los síntomas
neurológicos entre los 6 meses y el año de tratamiento3. El tamaño del bazo permaneció estable durante el tratamiento.
Han sido estudiados los efectos del tratamiento
con miglustat en un niño brasileño de 9 años, que
presentó rápida mejoría de la función cognitiva,
6
ataxia, disartria y oftalmoplejía4. Una serie de casos evalúa el efecto del tratamiento con miglustat sobre la progresión de la enfermedad en pacientes pediátricos de España y Portugal con
diferentes formas clínicas de la enfermedad. Los
pacientes que presentaron mayor deterioro durante el tratamiento con miglustat fueron aquellos
que se encontraban en un estadio más avanzado
de la enfermedad5. En general, los pacientes con
la forma infantil NP-C muestran curso clínico más
grave y más rápida progresión de la enfermedad
que los pacientes con inicio juvenil6.
En un estudio de 12 pacientes de edad 4-12 años
con NP-C en tratamiento con miglustat durante
24 meses, se evidenció que 8 de 10 pacientes
(80%) presentaron estabilización en el MSHO-α,
deambulación y deglución cuando fueron tratados durante 12 meses7.
En este trabajo, Chien, et al. trataron a cinco niños
con NP-C que iniciaron sintomatología neurológica
a una edad mediana de 7,5 años (rango 5-9 años)
y comenzaron a recibir tratamiento con miglustat
desde una edad mediana de 12,3 años (rango
9-14 años). Antes de iniciar el tratamiento, todos
los pacientes padecían deterioro cognitivo, cuatro
pacientes presentaban trastorno motor y cuatro padecían disfagia. El tratamiento con miglustat mejoró inmediata y significativamente la disfagia.
Después de 1 año de tratamiento, algunos pacientes presentaron dificultades para la deglución, probablemente debido a la interrupción del miglustat,
enfermedad de Niemann-Pick C
Tabla 1. Estudios publicados de pacientes con NP-C tratados con miglustat
Ref. bibliográfica
(n = 2)
Santos, et al.,
2008
(n = 1)
Pineda, et al.,
2010
(n = 16)
Patterson , et al.,
2010
(n = 12)
(4-12 años )
≥ 12 años
Juvenil y adulto
9 y 14 años
9 años
4-12 años
Juvenil
Juvenil
16 meses - 15 años
Infantil precoz, infantil
tardía y juvenil
12 meses
12 meses
12 meses
6 meses - 4 años
12 meses
MSHO
Mejoría
–
Mejoría
–
Estable
Deglución
Mejoría
Mejoría
–
Estable
Estable
Estable/–
–/Mejoría
–/Mejoría
–/Estable
–
Estable
Mejoría
Mejoría
Estable
Estable
(pacientes)
Edad
Forma clínica
Tiempo tratamiento
miglustat
Capacidad auditiva/
cognitiva
Deambulación
Paterson, et al.,
2007
(n = 29)
Chien, et al., 2007
Juvenil
–: no valorada.
ya que en tres de los cinco pacientes la disfagia
se mantuvo estable tras 3,7-5,7 años de tratamiento. Además, los autores confirman mejoría
en la función motora, cognitiva y movimiento de
persecución ocular horizontal.
■■ Comentario
La eficacia de miglustat para estabilizar el curso
clínico de los pacientes con NP-C y la progresión
de la sintomatología neurológica ha sido demostrada tanto en ensayos clínicos como en la práctica clínica diaria. Es necesario iniciar el tratamiento con miglustat cuando aparezcan los primeros
síntomas neurológicos, con el fin de mejorar la
calidad de vida de los pacientes y sus familias.
■■ Bibliografía
1. Patterson MC, Vecchio D, Prady H, Abel L, Wraith JE. Miglustat
for treatment of Niemann-Pick C disease: a randomised controlled study. Lancet Neurol. 2007;6:765-72.
2. Pineda M, Wraith JE, Mengel E, et al. Miglustat in patients with
Niemann-Pick disease type C (NP-C): a multicenter observational
retrospective cohort study. Mol Genet Metab. 2009;98:243-9.
3. Chien YH, Lee NC, Tsai LK, et al. Treatment of Niemann-Pick
disease type C in two children with miglustat: initial responses
and maintenance of effects over 1 year. J Inherit Metab Dis.
2007;30:826.
4. Santos ML, Raskin S, Telles DS, et al. Treatment of a child diagnosed with Niemann-Pick disease type C with miglustat: a case
report in Brazil. J Inherit Metab Dis. 2008;31(Suppl):357-61.
5. Pineda M, Pérez Poyato MS, O’Callaghan M, et al. Clinical experience with miglustat therapy in pediatric patients with Niemann-Pick disease type C: a case series. Mol Genet Metab.
2010;99:358-66.
6. Imrie J, Dasgupta S, Besley GT, et al. The natural history of Niemann-Pick disease type C in the UK. J Inherit Metab Dis.
2007;30:51-9.
7. Patterson MC, Vecchio D, Jacklin E, et al. Long-term miglustat
therapy in children with Niemann-Pick disease type C. J Child
Neurol. 2010;25:300-5.
7
Clínica NEUROLÓGICA
Enfermedad de Niemann-Pick C en pacientes adultos:
evaluación de los resultados del tratamiento con miglustat
Niemann-Pick type C in adult patients: results evaluation of miglustat therapy
Cardoso MT, Chaves P, Costa DC, et al.
Annual Symposium of the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism. Geneva, Switzerland, 30 August-2 September 2011.
J Inherit Metab Dis. 2011;34 Suppl 3:49-286. DOI 10.1007/s10545-011-9371-z
■■ Resumen
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NP-C)
se caracteriza por una acumulación de diferentes
tipos de lípidos incluyendo colesterol libre (no
esterificado), esfingosina, esfingomielina, fosfolípidos y glucoesfingolípidos (glucosilceramida y
gangliósidos GM2 y GM3) en los lisosomas y endosomas tardíos de las células. En el hígado y en
el bazo, el depósito de colesterol no esterificado,
esfingomielina, glucoesfingolípidos y esfingosina
origina síntomas viscerales como organomegalia
y disfunción hepática, mientras que la acumulación de glucosilceramida, lactosilceramida y gangliósidos en el cerebro contribuyen a las manifestaciones neurológicas de la enfermedad.
El espectro clínico de NP-C es muy amplio, y las
edades de presentación varían desde el periodo
perinatal hasta la vida adulta. Basándonos en un
estudio detallado de 13 pacientes adultos con
NP-C diagnosticados en Francia entre 1985-2005,
se puede observar que la enfermedad puede manifestarse con trastornos psiquiátricos, parálisis supranuclear de la mirada vertical, ataxia cerebelosa,
deterioro cognitivo, trastornos del movimiento,
crisis de cataplexia gelástica y hepatoesplenomegalia1. Sin embargo, NP-C es difícil de diagnosticar
porque a veces se presenta sólo con sintomatología psiquiátrica, demencia, ataxia o distonía, y
en otras ocasiones –dada la amplia variabilidad en la sintomatología neurológica que coincide con la de otras enfermedades neurológicas/
psiquiátricas– con frecuencia los pacientes con
NP-C pueden ser diagnosticados inicialmente de
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, enfermedad de Wilson o
esclerosis múltiple. Así, en este trabajo, el diagnóstico de NP-C se retrasó hasta 6 años desde
el inicio de la sintomatología psiquiátrica (edad
media de 25 años), y los pacientes fallecieron a
la edad de 38 años. Las imágenes de resonancia
magnética (RM) se correlacionaron con la sintomatología, y los pacientes con síntomas psiquiátricos y cognitivos mostraron atrofia cortical frontal, mientras que los pacientes con trastorno del
8
movimiento y de la marcha presentaban más atrofia en cerebelo y tronco del encéfalo. También se
ha documentado que en estadios finales de la
enfermedad la atrofia cerebral es difusa, y que
las imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) pueden revelar alteraciones en el
tálamo, núcleo caudado y región parietooccipital.
La eficacia del tratamiento con miglustat en pacientes adultos con NP-C ha sido valorada en
ensayos clínicos y series de casos. En una serie
de tres pacientes se observó mejoría clínica y
estabilización en la deglución, disartria y deambulación tras 24 meses de tratamiento con miglustat, y una disminución del cociente colina/
creatina como marcador de disfunción cerebral
en las imágenes de RM2.
Los datos de un ensayo clínico de extensión abierto, aleatorizado no controlado, realizado entre
marzo de 2002 y abril de 2004 en pacientes igual o
mayores de 12 años con NP-C, incluyó a 21 tratados con miglustat durante 12 meses y 15 pacientes que recibieron tratamiento durante 24 meses3.
Los movimientos horizontales sacádicos de la mirada (MSHO) mejoraron en el grupo de pacientes tratados durante 12 meses y se estabilizaron
en los tratados durante 24 meses. La deglución
mejoró en ambos grupos de pacientes y la deambulación permaneció estable. La enfermedad
permaneció estable en el 68% de los pacientes
que recibieron miglustat durante 12 meses.
En el presente trabajo, dos hermanos diagnosticados de NP-C a los 21 y 26 años de edad, respectivamente, reciben tratamiento con miglustat
durante 4 años. En el primer paciente la sintomatología se inicia a los 19 años con progresivo
deterioro neurológico manifestado por disartria,
MSHO, hipotonía de extremidades, dismetría y
ataxia. El segundo paciente padecía psicosis y
realizaba seguimiento en consulta de psiquiatría.
Tras el tratamiento con miglustat se objetiva una
significativa mejoría en el metabolismo cerebral,
observado en las imágenes de PET, y una estabilización del cuadro clínico.
Como se puede observar en la figura 1, la utilidad del PET para evaluar la capacidad y eficacia
enfermedad de Niemann-Pick C
A
B
4
5
Metabolismo cerebral
Metabolismo cerebral
5
3
2
1
4
3
2
1
0
0
12
24
0
0
Meses
C
12
24
Meses
Metabolismo cerebral
5
4
3
Región frontal
Región temporoparietal
Tálamo y ganglio basales
Cerebelo
2
1
0
0
12
24
36
Meses
Figura 1. Evolución del PET tras el tratamiento con miglustat en pacientes pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick
tipo C: forma infantil precoz (A), forma infantil tardía (B) y forma juvenil (C).
de miglustat en enlentecer la progresión de la
enfermedad ha quedado demostrada en una serie de casos pediátricos con NP-C procedentes
de España y Portugal4. Es necesario considerar
que la realización del PET es una técnica con
coste económico elevado para ser usada rutinariamente, pero podría considerarse como marcador de la eficacia al tratamiento, sobre todo en
los estadios precoces de la enfermedad.
■■ Comentario
Es esencial ampliar el conocimiento de la forma
adulta NP-C entre los neurólogos y psiquiatras,
ya que la terapia con miglustat ha demostrado
ser eficaz en la disfunción cerebral de pacientes
adultos con NP-C, y las técnicas de neuroimagen
como RM y PET podrían usarse como marcadores de eficacia del tratamiento.
■■ Bibliografía
1. Sévin M, Lesca G, Baumann N, et al. The adult form of NiemannPick disease type C. Brain. 2007;130:120-33.
2. Galanaud D, Tourbah A, Lehéricy S, et al. 24 month-treatment with
miglustat of three patients with Niemann-Pick disease type C: follow up using brain spectroscopy. Mol Genet Metab. 2009;96:55-8.
3. Wraith JE, Vecchio D, Jacklin E, et al. Miglustat in adult and juvenile patients with Niemann-Pick disease type C: long-term
data from a clinical trial. Mol Genet Metab. 2010;99:351-7.
4. Pineda M, Pérez Poyato MS, O’Callaghan M, et al. Clinical experience with miglustat therapy in pediatric patients with Niemann-Pick disease type C: a case series. Mol Genet Metab.
2010;99:358-66.
9
Clínica NEUROLÓGICA
Índice de sospecha para el diagnóstico de la enfermedad de Niemann-Pick
tipo C, un trastorno neurovisceral autosómico recesivo
Suspicion index to aid diagnosis of Niemann-Pick type C disease, an autosomal recessive neurovisceral disorder
Wijburg FA, Sedel F, Pineda M, et al.
Annual Symposium of the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism. Geneva, Switzerland, 30 August-2 September 2011.
J Inherit Metab Dis. 2011;34 Suppl 3:49-286. DOI 10.1007/s10545-011-9371-z
■■ Resumen
adulta es cada vez mayor. La amplia variabilidad
en la edad de presentación de NP-C y la heterogeneidad clínica que la caracteriza, hace que el
diagnóstico de pacientes con NP-C pueda retrasarse durante años. La sintomatología y el índice
de progresión de la enfermedad están muy influenciados por la edad al inicio de la misma, y
La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) puede
iniciarse a cualquier edad desde el periodo perinatal a edad adulta y, aunque la mayoría de los
pacientes son diagnosticados en la infancia, el
número de pacientes diagnosticados en edad
VISCERAL
PSMV*
Cataplexia gelástica


Colestasis o ictericia neonatal
prolongada ideopática

Esplenomegalia aislada
no filiada (histórica ± actual)
con o sin hepatomegalia 
RELEVANTE
20 puntos/ítem
MODERADO
10 puntos/ítem
Ataxia, torpeza
o caídas frecuentes
Disartria y/o disfagia
Distonía
DÉBIL
5 puntos/ítem
Espasticidad
progresiva/adquirida
COMPLEMENTARIO
1 puntos/ítem
Hidrops fetalis
Hermanos con ascitis
fetal


TOTAL PUNTOS:
categoría:
Hipotonía
Retraso en la adquisición
de los hitos claves
en el desarrollo
Crisis
(parcial/generalizada)
Mioclonía
+
Combinación categoría
Categoría visceral
– 40 puntos/visceral y psiquiátrica + y psiquiátrica

– 40 puntos/visceral y neurológica
– 20 puntos/neurológica y psiquiátrica
Historia familiar
er
– 40 puntos/1 grado
o
– 10 puntos/2 grado
Puntuación predictiva =
PSIQUIÁTRICA
NEUROLÓGICA
MUY RELEVANTE
40 puntos/ítem
+
Padre o hermanos con NP-C
+

Deterioro cognitivo
presenil o demencia

Síntomas psicóticos

Síntomas de resistencia
al tratamiento psiquiátrico
Otros trastornos
psiquiátricos






Comportamiento
disruptivo o agresivo
en la adolescencia
e infancia




+
Categoría visceral
y neurológica


+
+
Primos con NP-C
Categoría neurológica
y psiquiátrica


Suma de puntuaciones
*Parálisis supranuclear de la mirada vertical
Figura 1. El índice de sospecha. Los síntomas están clasificados según su asociación con NP-C. La combinación de los
síntomas junto con la historia familiar del paciente proporcionan una puntuación predictiva de sospecha de NP-C.
10
enfermedad de Niemann-Pick C
así, el pronóstico se correlaciona con la edad de
inicio de las manifestaciones neurológicas1. Por
todas estas consideraciones, el diagnóstico y tratamiento precoz de pacientes con NP-C pueden
minimizar la progresión de las manifestaciones
neurológicas y mejorar la calidad de vida de los
pacientes y sus familias2.
El objetivo principal de este estudio fue crear un
«índice de sospecha» como herramienta que
proporcione el conocimiento de los signos y síntomas guía de NC-P y ofrezca una puntuación
objetiva para considerar NP-C como posible diagnóstico. Además, con el fin de validar la sensibilidad y especificidad del índice de sospecha, los
autores utilizaron datos de pacientes con NP-C.
Para llevar a cabo el estudio, se realizó la revisión
retrospectiva de las historias clínicas de 216 pacientes procedentes de siete centros hospitalarios de Europa y Australia. Los pacientes fueron
clasificados en tres grupos: pacientes con NP-C
y test de la filipina clásico o variante positivo
(n = 71); pacientes con probable NP-C pero con
test de la filipina negativo (n = 65) y controles;
pacientes sin sospecha de NP-C pero con igual o
más de un síntoma característico de NP-C (n = 80).
Los síntomas y signos característicos de NP-C
fueron agrupados en tres categorías principales:
visceral, neurológica y psiquiátrica (Fig. 1).
Los resultados del estudio indican que la ictericia/colestasis neonatal, esplenomegalia, parálisis
supranuclear de la mirada vertical, demencia/
deterioro cognitivo y cataplexia son fuertes predictores de NP-C. La parálisis supranuclear de la
mirada vertical y las crisis de cataplexia gelástica
son los dos signos/síntomas más relevantes indicadores de riesgo para padecer NP-C.
Las puntuaciones obtenidas en el gráfico indican
la probabilidad de que NP-C sea considerada
como diagnóstico:
– Puntuaciones inferiores a 40: baja probabilidad de padecer NP-C.
– Puntuaciones 40-69: se requiere seguimiento
del paciente y contactar con centro hospitalario de referencia en NP-C.
– Puntuaciones igual o superiores a 70: se recomienda derivación del paciente a centro hospitalario de referencia en NP-C para realizar
diagnóstico de confirmación.
El índice de sospecha podría aumentar el número de pacientes con posible diagnóstico de NP-C,
favoreciendo un diagnóstico precoz y concienciando a los profesionales de la existencia de esta
rara enfermedad.
■■ Comentario
El índice de sospecha es un indicador sensible y
específico de la evaluación del riesgo de padecer NP-C, principalmente en pacientes mayores
de 4 años de edad, y con síntomas neurológicos
o psiquiátricos en los que las enfermedades más
prevalentes han sido descartadas previamente.
■■ Bibliografía
1. Wraith JE, Guffon N, Rohrbach M, et al. Natural history of Niemann-Pick disease type C in a multicentre observational retrospective cohort study. Mol Genet Metab. 2009;98:250-4.
2. Pineda M, Pérez Poyato MS, O’Callaghan M, et al. Clinical experience with miglustat therapy in pediatric patients with Niemann-Pick disease type C: a case series. Mol Genet Metab.
2010;99:358-66.
11
Clínica NEUROLÓGICA
SIMPOSIO ANUAL DE LA SOCIEDAD PARA EL ESTUDIO DE LOS ERRORES
DEL METABOLISMO (SSIEM)
Ginebra (Suiza), 30 de agosto-2 de septiembre DE 2011.
Pósters y Abstracts Niemann-Pick C
P-340. Suspicion index to aid diagnosis of Niemann-Pick type C disease (NP-C), an autosomal recessive neurovisceral
disorder
Wijburg FA1, Sedel F2, Pineda M3, Hendriksz CJ4, Fahey M5, Walterfang M6, Patterson MC7, Wraith JE8
1Academic Medical Center, Amsterdam, Netherlands; 2Pitié-Salpêtrière Hospital, Paris, France; 3Hospital Sant Joan de Déu,
Barcelona, Spain; 4Birmingham Children’s Hospital, Birmingham, United Kingdom; 5Monash Medical Center, Clayton,
Australia; 6Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia; 7Mayo Clinic, Rochester, United States; 8St. Mary’s Hospital,
Manchester, United Kingdom
P-341. Niemann-Pick type C in Brazil: natural history and clinical course in 42 patients
Lourenço CM1, Van der Linden V2, Lorenzoni P3, Marques ER4, Bonfim D5, de Souza CF6, Gurgel-Gianetti J7, Santos MLS8,
Souza FT6, Giugliani R6, Camelo JS1, Marques Jr W1
1University of São Paulo, Ribeirão Preto, Brazil; 2Barão de Maua University, Recife, Brazil; 3Federal University of Parana, Curitiba, Brazil; 4Albert Einstein Hospital, Fortaleza, Brazil; 5University of Brasilia, Brasilia, Brazil; 6Federal University of Rio
Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil; 7Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil; 8Pequeno Principe Hospital, Curitiba, Brazil
P-342. Cross-sectional study with focus on epileptic manifestations in patients with Niemann-Pick C (NP-C)
Amraoui Y1, Hartung R1, Reinke J1, Runz H1, Mengel E1, Beck M1
1Villa Metabolica, University Child Hospital, Mainz, Germany
P-343. Correlation between sphingomyelinase, beta-glucosidase, beta-galactosidase and chitotriosidase activity among
Niemann-Pick type C patients and normal subjects
Pires RF1, Goldin MSP1, Andrade CV2, Coelho JC2, Wajner M2
1Universidade Luterana do Brasil, Canoas, Brazil; 2Universidade Federal do Rio Grande, Porto Alegre, Brazil
P-344. NP-C Brazil network: a compreensive program for the detection of Niemann-Pick C disease in Brazil
Timm F1, Bock H2, Santos SGR2, Mello SS2, Brites A2, Burin MG2, Saraiva-Pereira ML2, Giugliani R3
1Department of Biochemical/UFRGS, Medical Genetics Service/HCPA, Porto Alegre, Brazil; 2Medical Genetics Service/HCPA,
Porto Alegre, Brazil; 3Department of Genetics /UFRGS, Medical Genetics Service/HCPA, Porto Alegre, Brazil
P-345. Niemann-Pick type C: phenotype heterogeneity in a family with different genotypes and a novel mutation
Souza CFM1, Carvalho GS1, Timm F1, Schwartz IV1, Jardim LB1, Bock H1, Pereira ML1, Giugliani R1
1Medical Genetics Service/HCPA, Porto Alegre, Brazil
P-346. Pediatric Niemann-Pick C disease: clinical and MRI outcome using tensor diffusion imaging (DTI) in a series of
11 pediatric patients, 6 of them treated with miglustat
Abi-Warde MT1, Barth M2, Brassier A1, Arnoux JB1, Barbier V1, Dubois S1, Caillaud C3, Calmon R4, Uettwiller M5, Latour P6,
Vanier MT6, de Lonlay P1, Boddaert N4, Valayannopoulos V1
1Reference Center for Metabolic Disorders, Necker Enfant-Malades Hospital, Paris, France; 2Genetics Department, University
Hospital of Angers, Angers, France; 3Reference Center for Inherited Metabolic Disorders, Paris , France; 4Pediatric Radiology, Necker Enfant-Malades Hospital, Paris, France; 5General Electrics, Paris, France; 6Biochemical Center of Biology Est,
Civil Hospitals of Lyon, Lyon, Paris
P-347. Niemann-Pick type C: restoration of lipid rafts and other biochemical anomalies by n-butyldeoxinojirimycin
Maalouf K1, Das AM1, Naim HY2
1Department of Paediatrics, Hannover Medical School, Hannover, Germany; 2Department of Physiology Chemistry, University
of Veterinary Medicine, Hannover, Germany
P-348. Persistent effect of miglustat on children with Niemann-Pick C disease
Chien YH1, Peng SF1, Hwu WL1, Yang CC1, Lee NC1, Tsai LK1, Huang AC1, Su SC1, Tseng CC1
1National Taiwan University Hospital, Taipei, Tawain
P-349. Niemann-Pick type C in adult patients: results evaluation of miglustat therapy
Cardoso MT1, Chaves P1, Costa DC2, Nadais G3, Vasconcelos C4, Teles J5, Lacerda L6, Leão E4
1Unidade de Doenças Metabólicas, Serviço de Medicina Interna, Hospital de São João, Porto, Portugal; 2Hospitais Privados
do Porto, Porto, Portugal; 3Serviço de Neurologia, Hospital de São João, Porto, Portugal; 4Unidade de Doenças Metabólicas, Hospital de São João, Porto, Portugal; 5Serviço de Medicina Física, Hospital de São João, Porto, Portugal; 6INSA,
Instituto de Genética Médica, Porto, Portugal
A-021. International disease registry for Niemann-Pick disease type C in clinical practice: an update
Mengel E1, Patterson MC2, Wijburg FA3, Wraith JE4, Vanier MT5, Schwierin B6, Muller A6, Chadha-Boreham H6, Pineda M7,
1Villa Metabolica, University of Mainz, Mainz, Germany; 2Mayo Clinic, Rochester, MN, United States; 3University of Amsterdam,
Amsterdam, Netherlands; 4St. Mary’s Hospital, Manchester, United Kingdom; 5INSERM Unit 820, Lyon, France; 6Actelion
Pharmaceuticals Ltd, Allschwill, Switzerland; 7Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, Spain
12
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Zavesca 100 mg cápsulas duras. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene 100 mg de miglustat. Para consultar la lista completa de excipientes ver
sección Lista de excipientes FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. Las cápsulas son de color blanco, llevan impreso “OGT 918” en negro en la tapa y “100” en negro en el cuerpo de la cápsula. DATOS
CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Zavesca está indicado en el tratamiento oral de pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1 leve o moderada. Zavesca se utilizará únicamente en aquellos
casos en los que no sea adecuado el tratamiento enzimático sustitutivo (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Zavesca está indicado para el tratamiento de las manifestaciones
neurológicas progresivas en pacientes adultos y pacientes pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick C (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Posología y forma de
administración El tratamiento debe ser dirigido por un médico con conocimientos sobre el tratamiento de la enfermedad de Gaucher o de la enfermedad de Niemann-Pick C, respectivamente. Zavesca
puede tomarse con o sin comida. Posología en enfermedad de Gaucher Tipo 1. Para el tratamiento de pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1, se recomienda una dosis inicial de 100 mg
administrada tres veces al día. Temporalmente, puede resultar necesario reducir la dosis a 100 mg una o dos veces al día en caso de producirse diarrea. No se cuenta con experiencia del uso de Zavesca
en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Zavesca en niños o adolescentes con enfermedad de Gaucher tipo 1. No se dispone de
experiencia en el uso de Zavesca en pacientes mayores de 70 años de edad. Posología en enfermedad de Niemann-Pick C La dosis recomendada para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad
de Niemann-Pick C es de 200 mg tres veces al día. Población pediátricaLa dosis recomendada para el tratamiento de pacientes adolescentes con enfermedad de Niemann-Pick C es de 200 mg tres
veces al día. La dosis en pacientes menores de 12 años de edad debería ajustarse en base al área de superficie corporal, como se ilustra a continuación: La reducción temporal de la dosis puede ser
necesaria en algunos pacientes debido a la diarrea. El beneficio para el paciente del tratamiento con Zavesca debe ser evaluado regularmente (ver sección Advertencias y precauciones especiales de
empleo). Hay experiencia limitada con el uso de Zavesca en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C menores de cuatro años. Insuficiencia Renal Los datos farmacocinéticos indican un aumento
de la exposición sistémica al miglustat en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con aclaramiento de creatinina corregido de 50-70 ml/min/1,73 m2, debe iniciarse la administración de Zavesca
con una dosis de 100 mg dos veces al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, y a una dosis de 200 mg dos veces al día (ajustado según el área de superficie corporal en pacientes menores
de 12 años) en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C. En pacientes con aclaramiento de creatinina corregido de 30-50 ml/min/1,73 m2, deberá iniciarse la administración de Zavesca con una
dosis de una única cápsula de 100 mg al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 y una dosis de 100 mg dos veces al día (ajustado según el área de superficie corporal en pacientes menores
de 12 años) en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C. No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) (ver
sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Insuficiencia Hepática No se ha evaluado Zavesca en pacientes
con insuficiencia hepática. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Advertencias
Área de superficie corporal (m2)
Dosis recomendada
y precauciones especiales de empleo Aunque no se ha contrastado el tratamiento con Zavesca directamente con la Terapia
Enzimática de Sustitución (TES) en pacientes previamente no tratados con enfermedad de Gaucher tipo 1, no existen
> 1.25
200 mg tres veces al día
indicios de que Zavesca tenga una eficacia y seguridad superior con respecto a TES. La TES es el tratamiento estándar para
> 0.88 - 1.25
200 mg dos veces al día
pacientes que precisan terapia para la enfermedad de Gaucher tipo 1. No se han evaluado específicamente ni la eficacia ni
la seguridad de Zavesca en pacientes con enfermedad de Gaucher grave. Aproximadamente el 37% de los pacientes en
> 0.73 - 0.88
100 mg tres veces al día
ensayos clínicos con enfermedad de Gaucher tipo 1, y el 58% de los pacientes en un ensayo clínico en enfermedad de
Niemann-Pick C padecen temblor. En la enfermedad de Gaucher tipo 1, este temblor se ha descrito como un temblor
> 0.47 - 0.73
100 mg dos veces al día
fisiológico exagerado de las manos. Normalmente los temblores se presentan durante el primer mes, resolviéndose, en
≤ 0.47
100 mg una vez al día
muchos casos durante el tratamiento, al cabo de entre uno y tres meses. La disminución de la dosis puede mejorar el temblor,
por lo general en unos días, si bien a veces puede resultar necesario interrumpir el tratamiento. Se han comunicado trastornos
gastrointestinales, principalmente diarrea, en más del 80% de los pacientes, bien al inicio del tratamiento o de forma intermitente
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
durante el mismo (ver sección Reacciones Adversas). El mecanismo más probable es la inhibición de disacaridasas intestinales como la
Frecuentes
Trombocitopenia
sacarasa-isomaltasa en el tracto gastrointestinal, lo que da lugar a una menor absorción de los disacáridos. En la práctica clínica se ha
observado que los efectos gastrointestinales inducidos por miglustat responden a modificaciones individualizadas de la dieta (por
Trastornos
del metabolismo
ejemplo, reducción de la ingesta de sacarosa, lactosa y de otros hidratos de carbono), a la administración de Zavesca entre comidas y/o
y de la nutrición
al tratamiento con productos medicinales antidiarreicos como la loperamida. En algunos pacientes puede ser necesaria la reducción
temporal de la dosis. De acuerdo con la práctica clínica, se deben descartar otras etiologías en aquellos pacientes que presenten diarrea
Muy frecuentes
Pérdida de peso, disminución del
crónica u otros trastornos gastrointestinales persistentes que no respondan a estas medidas. No se ha evaluado el uso de Zavesca en
apetito
pacientes con antecedentes de patología gastrointestinal significativa, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal. Los pacientes
varones deberán mantener una anticoncepción eficaz mientras dure el tratamiento con Zavesca. Los estudios realizados en ratas han
Trastornos psiquiátricos
demostrado que miglustat tiene un efecto adverso sobre la espermatogénesis y parámetros espermáticos y que disminuye la fertilidad (ver
Frecuentes
Depresión, Insomnio, disminución de
sección Fertilidad, embarazo y lactancia). Hasta que no se disponga de más información, los pacientes varones deberán suspender el
la líbido
tratamiento con Zavesca antes de realizar intentos de concepción y mantener métodos anticonceptivos fiables durante los tres meses
siguientes a la suspensión. Teniendo en cuenta la experiencia limitada existente, Zavesca deberá emplearse con cautela en pacientes con
Trastornos
del sistema nervioso
insuficiencia renal o hepática. Existe una estrecha relación entre la función renal y el aclaramiento de miglustat, y existe un importante
aumento en la exposición al miglustat en pacientes con insuficiencia renal grave. Actualmente no se cuenta con experiencia clínica
Muy frecuentes
Temblores
suficiente en estos pacientes para efectuar recomendaciones de posología. No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con
Frecuentes
Neuropatía periférica, ataxia, amnesia,
insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min/1,73m2). Enfermedad de Gaucher tipo 1 Se recomienda un control
parestesia, hipoestesia, cefalea, mareo
regular de los niveles de vitamina B12 debido a la alta prevalencia de déficit de vitamina B12 en pacientes con enfermedad de Gaucher
tipo 1. Se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes tratados con Zavesca en presencia y ausencia de patologías
Trastornos gastrointestinales
concomitantes, como pueden ser el déficit en vitamina B12 y la gammapatía monoclonal. La neuropatía periférica parece ser más común
en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I en comparación con la población general. Todos los pacientes deberán someterse a una
Muy frecuentes
Diarrea, flatulencia, dolor abdominal
evaluación neurológica basal y periódica. Se recomienda la evaluación del recuento de plaquetas en pacientes con enfermedad de
Frecuentes
Náuseas, vómitos, distensión/molestia
Gaucher tipo 1. Se han observado ligeros descensos del recuento de plaquetas no acompañados de sangrado en pacientes con enfermedad
abdominal, estreñimiento, dispepsia
de Gaucher tipo 1 a los que se había cambiado la TES por Zavesca. Enfermedad de Niemann-Pick C El beneficio del tratamiento con
Zavesca para las manifestaciones neurológicas en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C debe evaluarse regularmente, esto es,
cada 6 meses; la continuación del tratamiento debe volver a evaluarse después de al menos un año de tratamiento con Zavesca. En
Trastornos músculoesqueléticos
algunos pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C tratados con Zavesca se observaron reducciones leves del recuento de plaquetas
y del tejido conjuntivo
sin asociarse a hemorragias. En los pacientes incluidos en el ensayo clínico, un 40%-50% de los pacientes tenían recuentos de plaquetas
Frecuentes
Espasmos musculares, debilidad
por debajo del límite inferior de normalidad basal. En estos pacientes se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas. Población
muscular
pediátrica Se ha informado de una reducción del crecimiento en algunos pacientes pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick C en
la fase temprana de tratamiento con miglustat, donde el reducido incremento de peso inicial puede acompañarse de un reducido
Trastornos
generales y alteraciones
aumento de la estatura. El crecimiento debería monitorizarse en pacientes pediátricos y adolescentes durante el tratamiento con Zavesca;
en el lugar de administración
el balance beneficio/riesgo debería ser reevaluado individualmente para la continuación de la terapia. Interacción con otros medicamentos
y otras formas de interacción Existen datos limitados que sugieren que la administración simultánea de Zavesca y Cerezyme en pacientes
Frecuentes
Fatiga, astenia, escalofríos y sensación
con enfermedad de Gaucher tipo 1 puede dar lugar a una disminución de la exposición al miglustat (en un pequeño estudio en grupos
de malestar
paralelos se observó una reducción de aproximadamente el 22% en Cmax y una disminución del 14% en el AUC de miglustat). Asimismo,
en este estudio se constató un efecto nulo o limitado de Zavesca en la farmacocinética de Cerezyme. Fertilidad, embarazo y lactancia
Exploraciones complementarias
Mujeres en edad fértil/anticoncepción en varones y mujeres Las mujeres en edad fértil deberán utilizar métodos anticonceptivos. Los
Frecuentes
Estudios de conducción
pacientes varones deberán emplear métodos anticonceptivos fiables mientras estén tomando Zavesca (ver sección Advertencias y
nerviosa anormales
precauciones especiales de empleo). Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de miglustat en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluida la distocia. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.
Miglustat atraviesa la placenta por lo que no debe emplearse durante el embarazo. Lactancia No se sabe si el miglustat se excreta en la leche materna. No se recomienda el uso de Zavesca durante la
lactancia. Fertilidad Estudios en la rata han demostrado que miglustat afecta negativamente los parámetros espermáticos (movilidad y morfología) con la consiguiente reducción de la fertilidad (ver
sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Hasta que no se disponga de más información, se recomienda que los pacientes varones que deseen concebir interrumpan Zavesca y
mantengan métodos anticonceptivos fiables durante los tres meses siguientes. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos de Zavesca sobre la
capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han notificado mareos como reacción adversa frecuente, por lo que los pacientes que experimenten mareos no deberán conducir ni utilizar
máquinas. Reacciones adversas Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas con más frecuencia en los estudios clínicos con Zavesca fueron la diarrea, flatulencia, dolor
abdominal, pérdida de peso y temblor (ver sección 4.4). La reacción adversa más grave notificada en los estudios clínicos con Zavesca fue la neuropatía periférica (ver sección Advertencias y precauciones
especiales de empleo). En 11 ensayos clínicos en diferentes indicaciones 247 pacientes fueron tratados con Zavesca a dosis de 50-200 mg tres veces al día durante una duración media de 2.1 años.
De estos, 132 pacientes tenían enfermedad de Gaucher tipo I, y 40 tenían enfermedad de Niemann-Pick C. Las reacciones adversas fueron en general de intensidad leve a moderada y ocurrieron con
una frecuencia similar en las diferentes indicaciones y dosis probadas. A continuación se incluyen las reacciones adversas a medicamentos que se produjeron durante el tratamiento y que se consideraron
relacionadas con el mismo por el investigador. Estas reacciones adversas ocurrieron en >1% de los pacientes y se clasifican según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia (muy frecuentes ³
1/10, frecuentes ³ 1/100, < 1/10). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.Se ha notificado una pérdida de peso en el 55% de
los pacientes. La mayor prevalencia se registró entre los 6 y los 12 meses. Se ha estudiado Zavesca en indicaciones donde ciertos eventos notificados como reacciones adversas medicamentosas, tales
como síntomas/signos neurológicos y neuropsicológicos, disfunción cognitiva y trombocitopenia, podrían ser también debidos a la condición subyacente. Reacciones adversas notificadas espontáneamente
La reacciones adversas notificadas durante el uso post-autorización no difirieron de las comunicadas durante los ensayos clínicos. Sobredosis No se han notificado síntomas agudos de sobredosis. En
ensayos clínicos en pacientes VIH positivos Zavesca se ha administrado a dosis de hasta 3000 mg/día durante periodos de hasta seis meses. Entre los efectos adversos observados se encuentran
granulocitopenia, mareos y parestesia. También se ha observado leucopenia y neutropenia en un grupo similar de pacientes que recibían dosis iguales o superiores a 800 mg/día. DATOS FARMACÉUTICOS
Lista de excipientes Contenido de las cápsulas: Almidón glicolato sódico, Povidona (K30), Estearato magnésico. Cápsula: Gelatina, Agua, Dióxido de titanio (E171). Tinta de impresión: Óxido de hierro
negro (E172) Goma laca. Incompatibilidades No procede. Periodo de validez 3 años Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC. Naturaleza y contenido del envase
Las cápsulas Zavesca están envasadas en tiras blíster de ACLAR/ALU y se comercializan en una caja con un total de 84 cápsulas repartidas en 4 tiras de blíster, con 21 cápsulas en cada. Precauciones
especiales de eliminación Ninguna especial. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road Londres W4 4AL Reino Unido
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/02/238/001 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 20 de noviembre de 2002 20 de noviembre de 2007 10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Diciembre de 2011. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.
eu/. PRESENTACIONES Y PVP(IVA4) Zavesca cápsulas duras de 100 mg, C.N.756304H: 6797,04 €. COMERCIALIZADO EN ESPAÑA POR Actelion Pharmaceuticals España, SL, Vía Augusta 281, 3º-B, 08017
– Barcelona. REGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso hospitalario. CONDICIONES DE PRESTACIÓN FARMACÉUTICA DEL S.N.S Medicamento financiado por
el S.N.S. Consulte la Ficha Técnica completa antes de prescribir. Para información adicional por favor contacte con el Departamento Científico de Actelion o llamando al 93.366.43.99
NIEMANN-PICK C
NÚMERO 1 / 2012 / ISSN: 0000-0000
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Directora:
MERCÈ PINEDA MARFÀ
ZAV92MAY12 Revisado el 24/4/2012
ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK C
Versión online disponible en:
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EDITORIAL
 Enfermedad de Niemann-Pick C
BIBLIOGRAFÍA
COMENTADA
Selección de Pósters en Niemann-Pick C
presentados en el congreso SSIEM
(Ginebra, Suiza) 2011
 Persistent effect of miglustat
on children with
Niemann-Pick C disease
 Niemann-Pick type C in adult
patients: results evaluation
of miglustat therapy
 Suspicion index to aid diagnosis
of Niemann-Pick type C disease,
an autosomal recessive
neurovisceral disorder
PUBLICACIONES PERMANYER
www.permanyer.com