zavesca® - Niemann Pick C

LIBRO DE RESÚMENES
1er simposio científico sobre
la enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C)
Una nueva esperanza para los pacientes con NP-C
Berlín (Alemania), 15-17 de mayo 2009
zavesca
®
Índice
5
Introducción
Copresidentes: M. Patterson y F. Platt
PONENCIA DE APERTURA
7
El impacto del NP-C: presentación de un reto
M. Patterson
SESIÓN PLENARIA I. NP-C: COMPRENDIENDO LA ENFERMEDAD
9
10
11
12
NP-C: introducción de un complejo trastorno de depósito lipídico
Mapeo del NP-C: el largo camino hacia el diagnóstico
Demarcación del NP-C: diferenciación de las decisiones clínicas adecuadas
Historia natural del NP-C: un estudio de cohortes multicéntrico retrospectivo
R. Lachmann
M. Vanier
F. Sedel
R. Giorgino
SESIÓN PLENARIA II. NUEVAS ESPERANZAS PARA EL TRATAMIENTO DEL NP-C
14
15
16
17
Ensayos clínicos en NP-C
Miglustat en pacientes con NP-C: un estudio retrospectivo multicéntrico
Manejo clínico del NP-C
Mejorando la comprensión del NP-C: la estrategia del registro
M. Patterson
M. Pineda
B. Bembi
E. Mengel
SESIÓN PLENARIA III. EL RUMBO CORRECTO HACIA EL TRATAMIENTO
19
20
21
22
Identificación de los pacientes pediátricos con NP-C: el caso británico
NP-C y psiquiatría: la conexión inesperada
Diagnóstico rápido del NP-C: cómo evitar el trasplante hepático
Potencial de cribado en NP-C
J. Imrie
P. Bauer
C. Hendriksz
A. Rolfs
SESIÓN PLENARIA IV. PERFECCIONANDO EL CONOCIMIENTO EN NP-C
24
25
26
27
Caso I: evaluación de la deglución mediante videofluoroscopía
Caso II: presentaciones poco comunes en NP-C
Caso III: evaluación mediante espectroscopía por resonancia magnética
Caso IV: contra todo pronóstico, caminar con NP-C
WL. Hwu
M. Topçu
F. Sedel
C. Marques Lourenço
PONENCIA FINAL
29
30
Nuevas perspectivas en la fisiopatología del NP-C
Sesión de clausura
F. Platt
M. Patterson
zavesca
®
3
Introducción
Nos complace entregarle el resumen del 1er Simposio Científico sobre la enfermedad de Niemann-Pick tipo
C (NP-C) realizado en Berlin los pasados días 15 y 17 de Mayo de 2009. El NP-C es una rara enfermedad
neurodegenerativa que se presenta de forma esporádica en la población general, con indenpendencia del
sexo, la raza o la ubicación geográfica. En los últimos años, ha aumentado la comprensión de la enfermedad
en el ámbito clínico y de laboratorio. En este sentido cabe destacar que la Agencia Europea del Medicamento
ha aprobado el uso de miglustat (Zavesca®) como el primer tratamiento modificador de la enfermedad. La comunidad médica se enfrenta a dos retos importantes relacionados con el NP-C:
• La comprensión unificada y completa de la enfermedad, y su uso como base para guías terapéuticas que fomenten el tratamiento consistente y eficaz de la enfermedad en toda Europa.
• Llegar a un acuerdo común sobre el diagnóstico y el cribado, con el objetivo de obtener un diagnóstico temprano de todos los pacientes con NP-C, incluyendo a aquellos que hasta ahora habían pasado por alto o estaban mal diagnosticados.
El Simposio Científico ha supuesto la primera oportunidad para participar en una reunión interactiva centrada
totalmente en NP-C, compartir experiencias y escuchar a expertos en la materia. El programa incluyó las
siguientes sesiones:
• Conceptos básicos del NP-C: se abordaron la epidemiología, genética, fisiopatología, diagnóstico, características clínicas e historia natural de la enfermedad.
• Tratamiento actual del NP-C: una sesión dedicada a presentar y debatir los datos clínicos sobre miglustat.
• Identificación de los pacientes de NP-C: experiencias sobre el cribado en la población pediátrica y adulta
y proyectos potenciales para el futuro.
• Casos reales con NP-C: presentaciones de casos reales de NP-C y su tratamiento en la práctica clínica.
• Mesa redonda: en ella se debatieron, con herramientas de comunicación interactivas, las guías consensuadas de manejo y tratamiento de la enfermedad.
zavesca
®
5
Ponencia de Apertura
6
El impacto del NP-C: presentación de un reto
División de Neurología Infantil-adolescente, Clínica Mayo, Rochester, Minnesota, EE.UU.
Marc Patterson
El Dr. Patterson es Profesor de Neurología,
Pediatría y Genética Médica, preside la División de Neurología Infantil-Adolescente, y es
Director del Programa de Formación de Neurología Infantil de la Clínica Mayo. Nació en
Australia, y allí se formó como neurólogo antes de llegar a EE.UU. en 1988, donde siguió
su formación en la Mayo Graduate School of
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NP-C) es una patología de depósito
lisosomal que se atribuye a la disfunción del tráfico de múltiples macromoléculas en el sistema endosomal-lisosomal. El consiguiente secuestro
lisosómico del colesterol no esterificado y glucosfingolípidos desencadena
una cascada de efectos, como apoptosis acelerada, inflamación y alteración de la homeostasis del calcio. Aunque el hígado y los pulmones puedan
verse muy afectados en las primeras etapas del NP-C, la morbimortalidad es
causada en su mayoría por la neurodegeneración.
Medicine y el National Institutes of Health.
Entre 2001 y 2007 fue Profesor y Director de
Neurología Pediátrica en la Universidad de
Columbia, Nueva York. Las investigaciones
del Dr. Patterson se han centrado en los trastornos neurometabólicos, con especial interés
en particular las enfermedades lisosomales y
los trastornos genéticos de la glucosilación,
áreas de las que ha publicado y hablado am-
El NP-C es causado por mutaciones en dos genes cuyos productos se cree
que interaccionan en el tráfico intracelular de los esteroles. La mayoría
de pacientes tiene las mutaciones en el NPC1, que codifica una proteína
integral de membrana multipaso que se expresa en el endosoma y lisosoma maduro. Basándose en las experiencias clínicas y de laboratorio, esta
proteína no es adecuada para la transducción. Los pacientes con mutaciones en el NPC2, por el contrario, pueden ser candidatos a estrategias
sustitutivas.
pliamente.
Puesto que el NP-C aún no puede usarse la reparación o sustitución genética, se necesitan otras estrategias terapéuticas racionales. La reducción
de la carga de sustrato es un objetivo que se ha estudiado en el laboratorio
y en ensayos clínicos, y que se revisará con más detalle en esta conferencia. A pesar de los resultados positivos de la reducción de sustrato en el
NP-C, sigue existiendo la necesidad de reducir la enorme carga individual,
familiar y social que supone la enfermedad. También hay que superar otros
retos, como la necesidad de contar con mejores pruebas diagnósticas y
marcadores validados de la progresión de la enfermedad, e identificar los
mejores agentes para un tratamiento combinado.
zavesca
®
En el caso de las enfermedades neurológicas, la eficacia de la traslación
de los estudios animales a ensayos clínicos en humanos ha sido baja. Una
solución posible sería aumentar el rigor de los estudios animales. De forma
similar, identificar y controlar el “ruido” es vital a la hora de diseñar ensayos
clínicos sobre NP-C. Es esencial que haya cooperación internacional para
perfeccionar los conocimientos sobre la historia natural del NP-C y reunir
grupos de pacientes para futuros ensayos terapéuticos.
7
Sesión plenaria I. NP-C: comprendiendo la enfermedad
8
NP-C: introducción de un complejo trastorno de depósito lipídico
Hospital Nacional de Neurología y Neurocirugía, Londres, Reino Unido
Robin Lachmann
La enfermedad de Niemann-Pick de tipo C (NP-C) se describió inicialmente
como una lipidosis lisosomal con semejanzas clínicas a la enfermedad de
Niemann-Pick tipo A y B, pero distinta desde el punto de vista bioquímico,
en que se caracterizaba por la acumulación de colesterol no esterificado
en vez de esfingomielina. Cuando se clonó el gen NPC1 y se descubrió
que codificaba una proteína integral de membrana en vez de una hidrolasa
ácida, quedó claro que el NP-C no era un trastorno de depósito lisosomal.
Más tarde se demostró que en las células afectadas por NP-C se acumulan
gran variedad de lípidos. Aunque en los fibroblastos predomina la acumulación de colesterol, en otros tipos de células no es tan importante. En las
neuronas, destaca la acumulación de gangliósidos, y el NP-C comparte
características neuropatológicas con la gangliosidosis. El NP-C también está
relacionado con la glucoesfingolipidosis a nivel biológico celular y comparte
un defecto generalizado del tráfico lipídico. Aún no se comprende la función
precisa del NPC1. De forma interesante, la NPC2, una mutación responsable de cerca del 5% de los casos de NP-C, es una hidrolasa lisosómica que
influye directamente en el metabolismo del colesterol. Aunque las proteínas
implicadas en la NP-C no influyen directamente en la degradación de los
glucoesfingolípidos, están muy relacionadas desde el punto de vista patológico y biológico celular con la glucoesfingolipidosis, y su clasificación clínica
inicial junto con estos trastornos parece haber sido profética.
El Dr. Lachmann es uno de los dos Especialistas de la Unidad Metabólica Charles Dent
de Londres, Reino Unido, donde se tratan
más de 1000 pacientes adultos con distintas
enfermedades metabólicas hereditarias. Tras
licenciarse en 1990, el Dr. Lachmann siguió
su formación en Medicina Interna y Medicina Metabólica. Después se doctoró con una
investigación sobre la expresión genética
cerebral mediada por el virus herpes simple,
y ha realizado un estudio postdoctorado sobre los trastornos de acumulación lisosomal
de glucoesfingolípidos.
zavesca
®
9
Mapeo del NP-C: el largo camino hacia el diagnóstico
National Institute of Health and Medical Research (INSERM), Universidad de Lyon,
Laennec Medical School, Lyon, Francia.
Marie T. Vanier
La Dra. Vanier estudió medicina y se licenció
en Lyon, Francia, y Gotemburgo, Suecia. En
la actualidad es Directora de Investigaciones
en el INSERM y hasta este año ha sido directora del laboratorio de un hospital que lleva
ofreciendo servicios de diagnóstico para la
enfermedad de Niemann-Pick desde mediados de la década de 1970. Su trabajo sobre la
enfermedad del Niemann-Pick tipo C (NP-C)
ha contribuido a comprender mejor la acumulación de glucoesfingolípidos en modelos
humanos y animales, y al reconocimiento de
las formas neonatales de la enfermedad, que
son menos comunes. Además, la Dra. Vanier ha contribuido de forma notable en los
comienzos del desarrollo de pruebas diagnósticas prenatales, en la delineación y descripción de NPC2, y en estudios con relación
genotipo-fenotipo.
1. Vanier MT and Suzuki K. In Handbook of Neurology,
vol. 66, Elsevier, Amsterdam. 1996;133-162.
2. Patterson MC et al. In The Metabolic and Molecular
Bases of Inherited Disease, 8th Edition. McGraw-Hill,
New York. 2001;3611-3634.
3. Vanier MT, Millat G. Clin Genet. 2003;64:269-281.
4. Vanier MT et al. Biochim Biophys Acta. 1991;1096:328337.
5. Millat G et al. Mol Genet Metab. 2005:86:220-232.
6. Vanier MT. Prenat Diagn. 2002;22:630-632.
10
El diagnóstico de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NP-C) puede ser
complicado por el amplio espectro de fenotipos clínicos y la existencia de
variantes bioquímicas. La afectación neurológica suele ser lo que define en
general la gravedad de la enfermedad. No obstante, el inicio de los trastornos neurológicos puede retrasarse muchos años y los primeros síntomas
suelen ser sistémicos.1-3
La enfermedad hepática sintomática, cuando se presenta, se observa en
el periodo perinatal. La ascitis fetal (hidrops) o muerte temprana por insuficiencia hepática son raras, aunque la ictericia colestásica neonatal (con
esplenomegalia asociada) prolongada y de resolución espontánea parece
ser el primer síntoma más frecuente. La esplenomegalia aislada o la hepatoesplenomegalia en la infancia o la niñez es el segundo síntoma inicial más
común, aunque en esos momentos puede no considerarse el diagnóstico
de NP-C. En Francia, solamente un cuarto de los pacientes con NP-C mostró inicialmente una presentación neurológica o psiquiátrica, la mayoría en
la adolescencia o la edad adulta; un número importante no presentaba esplenomegalia en el momento de la exploración, lo que a menudo retrasaba
el diagnóstico.
La presencia de células espumosas en la médula ósea o de cuerpos citoplasmáticos polimórficos en la piel o el hígado pueden indicar NP-C, pero
el diagnóstico básico de laboratorio debe confirmar la presencia de fibroblastos en la piel. Las pruebas de biología celular intentan demostrar el
defecto del tráfico del colesterol que causa la mutación del gen NPC1 (en
el 95% de los casos de NP-C) o NPC2.1-3 Mediante la tinción con filipina
tras provocación con LDL, las células NP-C presentan una acumulación
de colesterol no esterificado en los lisosomas. En el 80% de los casos las
anomalías son claras, pero en el 15-20% de los pacientes con mutaciones específicas en el gen NPC1 solamente se observan anomalías leves o
moderadas, lo que resulta en un fenotipo bioquímico “variante”.4 El diagnóstico definitivo de estos pacientes es complicado y a menudo requiere secuenciación genética. Realizar el genotipo de los pacientes es esencial para
el futuro diagnóstico prenatal, y puede ser útil para tratar a los pacientes.5-6
Como aún no se dispone de pruebas de laboratorio simples, el diagnóstico
de NP-C suele retrasarse, no estar bien determinado, e incluso a veces se
pasa por alto.
Demarcación del NP-C: diferenciación de las decisiones clínicas
adecuadas
Federación de Enfermedades del Sistema Nervioso y Centro de Referencia de
Enfermedades Lisosomales, Hospital Pitié-Salpêtrière, París, Francia.
Frederic Sedel
La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es un trastorno neurovisceral.
Aunque los síntomas viscerales de la enfermedad pueden aparecer en el
nacimiento, los síntomas neurológicos aparecen meses e incluso décadas
después. Hay una estrecha relación entre la edad de inicio de los síntomas
neurológicos y la gravedad de la enfermedad: cuanto antes aparezcan los
síntomas, más grave será la enfermedad. Esta observación llevó a clasificar
la enfermedad en 4 categorías basándose en la edad de aparición de los
síntomas neurológicos: infantil precoz (antes de los 2 años), infantil tardía
(2-6 años), juvenil (6-15 años) y adulta (mayores de 15 años). Aunque
las formas infantil tardía y juvenil son bastante homogéneas, las formas
adultas muestran una enorme variabilidad fenotípica y son más difíciles de
reconocer.
No todos los signos de la enfermedad tienen el mismo valor diagnóstico.
Algunos síntomas clínicos son inespecíficos y pueden observarse desde la
forma infantil tardía hasta la adulta. Entre ellos se incluyen problemas de
manipulación, dificultades de aprendizaje, ataxia de la marcha, pérdida de
audición, disartria y disfagia. Aunque inespecíficos, otros signos dependen
de la edad: la epilepsia se observa con más frecuencia en las formas infantil tardía y juvenil, mientas que los problemas psiquiátricos y la demencia
suelen ser típicos de la forma adulta. No obstante, existen otros signos más
específicos de la enfermedad que pueden observarse en todos los pacientes
(excepto en aquellos con presentación infantil precoz) y son muy indicativos
de NP-C. Entre ellos se incluyen los antecedentes de hepatopatía colestásica
en la infancia, esplenomegalia, parálisis supranuclear de la mirada vertical
y cataplexia. El valor de cada signo en la decisión clínica se determina mediante diagnóstico diferencial.
El Dr. Sedel lleva trabajando desde 2003 para
la Federación de Enfermedades del Sistema
Nervioso, en el Hospital Pitié-Salpêtrière,
París. Poco después de terminar la tesis
(2000-2003) en el “Laboratoire de biologie
cellulaire de la Synapse”, en la Universidad
de París, empezó a estudiar las enzimopatías
congénitas (IEM, por sus siglas en inglés)
con el Profesor Jean-Marie Saudubray en
el Hospital infantil Necker, París. En 2003
creó, con la ayuda del Profesor Saudubray,
un Departamento de Neurología dedicado a
adultos con IEM. Los objetivos principales de
este nuevo departamento son: el diagnóstico
de formas neurológicas de IEM de aparición
tardía, el cuidado de los pacientes adultos
procedentes de departamentos pediátricos,
la identificación de nuevas formas de IEM de
inicio en la edad adulta, y la investigación de
anomalías metabólicas (metabolómica) en
las cada vez más frecuentes enfermedades
neurodegenerativas.
Progresión de la enfermedad
Gravedad de la enfermedad
Fase neurológica
6 meses a 50 años.
Fase preneurológica
. Signos viscerales
. Retraso psicomotor
. Torpeza
. Problemas para leer
o bajar las escaleras
. Cataplexia
. Signos psiquiátricos
. Parálisis supranuclear de la mirada vertical
. Epilepsia
. Demencia
. Ataxia cerebelosa
. Trastornos del movimiento
. Disartria
zavesca
®
Tiempo
11
Historia natural del NP-C: un estudio de cohortes,
multicéntrico, retrospectivo
Clinical Science, Actelion Pharmaceuticals, Basilea, Suiza.
Ruben Giorgino
El Dr. Giorgino estudió medicina en la Universidad Católica de Roma, Italia, donde
realizó además la residencia en obstetricia y
ginecología, y defendió la tesis doctoral sobre
osteoporosis menopáusica. Está interesado en el desarrollo de nuevas herramientas
diagnósticas para el cribado y seguimiento de
enfermedades óseas metabólicas, y también
ha estudiado la biología celular ósea en la
Free University de Amsterdam, Países Bajos.
En 1998 empezó su carrera en el sector en
Procter and Gamble Pharmaceuticals, cambiando después a Novartis Clinical Research
en 2002. En abril de 2005, el Dr. Giorgino se
unió a Actelion Pharmaceuticals en Allschwil,
Suiza, donde trabaja actualmente como
Director de Ciencias Clínicas y es responsable de los proyectos de desarrollo clínico de
Zavesca® (miglustat).
1. Iturriaga C et al. J Neural Sci. 2006;249(1):1 -6.
12
La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es un trastorno genético raro
y devastador que se caracteriza por un deterioro neurológico progresivo.
No obstante, los datos sobre la progresión de las manifestaciones neurológicas son limitados, en particular entre los distintos grupos de edad de aparición de la enfermedad. A continuación presentamos un estudio de cohortes
observacional y retrospectivo diseñado para evaluar la progresión de la
enfermedad neurológica en pacientes de NP-C.
Se solicitó a los médicos que realizaran de forma retrospectiva un cuestionario online sobre cada paciente en el momento del diagnóstico y en hasta
3 visitas durante el seguimiento. Se utilizó una escala específica de discapacidad para NP-C publicada anteriormente para medir la progresión de la
enfermedad. La escala engloba 4 parámetros clave de la progresión neurológica de la enfermedad: deambulación, manipulación, habla y deglución.1
La progresión de la enfermedad se evaluó basándose en la tasa anual de
cambio en cada uno de los 4 parámetros y de la puntuación final mediante
el modelo de análisis lineal mixto. La progresión de la enfermedad también
se analizó estratificando a los pacientes según el número de parámetros
en que empeoraban durante el periodo de observación. Se obtuvieron y se
presentarán los datos de 57 pacientes.
Sesión plenaria II. Nuevas esperanzas para el tratamiento
del NP-C
zavesca
®
13
Ensayos clínicos en NP-C
División de Neurología Infantil-adolescente, Clínica Mayo, Rochester, Minnesota, EE.UU.
Marc Patterson
El Dr. Patterson es Profesor de Neurología, Pediatría y Genética Médica, preside la
División de Neurología Infantil-Adolescente,
y es Director del Programa de Formación
de Neurología Infantil de la Clínica Mayo.
Nació en Australia, y allí se formó como
neurólogo antes de llegar a EE.UU. en 1988,
donde siguió su formación en la Mayo
Graduate School of Medicine y el National
Institutes of Health. Entre 2001 y 2007 fue
Profesor y Director de Neurología Pediátrica
en la Universidad de Columbia, Nueva York.
Las investigaciones del Dr. Patterson se han
centrado en los trastornos neurometabólicos,
con especial interés en particular las enfermedades lisosomales y los trastornos genéticos de la glucosilación, áreas de las que ha
publicado y hablado ampliamente.
1. Patterson MC et al. Neurology 1993;43:61-64.
2. Patterson MC et al. Lancet Neurol 2007;6:765-772.
Miglustat – Resultados a 12 meses
. Estabilización o mejora de las
variables principal y secundarias
. Seguridad comparable
a la de ensayos clínicos previos
14
Se han realizado dos ensayos clínicos controlados sobre la enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C). En el primero, publicado en 1993, se
estudió la hipótesis de que el colesterol no esterificado era el metabolito más nocivo, y que su reducción llevaría a obtener beneficios clínicos.1
Se estudiaron combinaciones de tratamientos reductores del colesterol en
25 pacientes. La combinación más eficaz redujo los niveles hepáticos y
séricos de colesterol, pero en estudios posteriores de seguimiento y en
animales no se observaron pruebas de los beneficios de este abordaje.
El segundo estudio se presentó en 2007, y en él se analizaba el efecto de
miglustat (un inhibidor de la glucosilceramida sintasa) sobre varios marcadores de gravedad de la enfermedad en 29 pacientes con NP-C mayores
de 12 años. En un grupo no controlado se incluyeron 12 pacientes de 4-12
años de edad.2 Estudios anteriores realizados en ratones y gatos con NP-C
demostraron que miglustat redujo la acumulación de glucoesfingolípidos
en el cerebro, retrasando así la aparición de los síntomas y aumentando las tasas de supervivencia. En este estudio en humanos se midieron
los movimientos oculares sacádicos horizontales (MOSH) como criterio de
valoración principal, y la marcha, la audición, la deglución y la cognición
(según el examen mini-mental) como criterios de valoración secundarios.
Los pacientes del estudio fueron aleatorizados para recibir 200 mg de miglustat tres veces al día o el tratamiento habitual.
Los pacientes que recibieron miglustat experimentaron una mejoría o estabilización en los MOSH en comparación con los sujetos del grupo control y también mostraron tendencias positivas en otros marcadores de la
enfermedad. Miglustat se toleró bien, y no se observaron nuevos indicios de
toxicidad medicamentosa. El posterior seguimiento a largo plazo del grupo
original y los estudios retrospectivos en pacientes con NP-C tratados con
miglustat en distintos centros clínicos confirmaron su seguridad y sugieren
la estabilización sostenida de la enfermedad en muchos pacientes.
Miglustat ha sido aprobado en la Unión Europea para el tratamiento de
las manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes adultos y pediátricos con NP-C. Es fundamental seguir realizando estudios con miglustat para definir su papel en la práctica clínica y seguir controlando su
seguridad y eficacia.
Miglustat en pacientes con NP-C: un estudio retrospectivo
multicéntrico
Hospital Sant Joan de Déu y Universidad de Barcelona, España
Mercedes Pineda
En un ensayo clínico se ha sugerido que miglustat puede reducir la progresión
de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C).1
Presentamos los resultados de un estudio retrospectivo internacional que evalúa
la progresión neurológica de la enfermedad en pacientes de NP-C tratados con
miglustat.
En el estudio se incluyeron pacientes que recibían o habían recibido
miglustat. Se pidió a los médicos que realizaran un cuestionario con los datos
demográficos de los pacientes, el historial de tratamientos, la progresión de la
enfermedad y el estado de salud general. Se utilizó una escala de discapacidad
específica para la enfermedad con la que se evaluó la deambulación (ataxia),
la manipulación (distonía), la articulación del habla (disartria) y la deglución
(disfagia) en el momento del diagnóstico, al inicio del tratamiento y en la última
visita.2
Se incluyeron 66 pacientes de 25 centros de todo el mundo. Los pacientes habían estado en observación una media de 3,1 años entre el diagnóstico de NP-C
y el inicio del tratamiento. La media (DE) de edad en el momento del diagnóstico
era de 9,7 (7,6) años, rango 0-32 años, y la edad de inicio del tratamiento era
de 12,8 (9,5) años, rango 0,6-43 años. La media (intervalo) de exposición a miglustat era de 533 (18-1646) días y la dosis media (DE) (ajustada a la edad) era
de 350,9 (183,6) mg/día. Todos los parámetros de la escala de la enfermedad
mejoraron o se mantuvieron estables en la mayoría de pacientes. Se consideró
que tres cuartas partes de los pacientes (75,4%) respondieron bien al tratamiento
(>3 parámetros de la escala de la enfermedad se mantuvieron estables o mejoraron), de los cuales el 90,9% eran mayores de 11 años. La mayoría de aquellos
que respondieron mal (34,6%) eran pacientes menores de 6 años. Se observó
una mejora de la evaluación global por parte de los médicos en el 38,5% de los
60 pacientes evaluables, mientras que no se observaron cambios o deterioro en
la puntuación en el 38,5% de los pacientes. 52 de los 60 pacientes tratados con
miglustat mostraron su intención de continuar en tratamiento.
La conclusión es que el tratamiento con miglustat mejoró o estabilizó la capacidad funcional y el estado de salud general de la mayoría de pacientes con NP-C.
La edad en el momento del diagnóstico fue un factor pronóstico de la respuesta
al tratamiento; la progresión de la afectación neurologíca se retrasó en los pacientes diagnosticados en los primeros años de vida, la enfermedad se estabilizó
en aquellos pacientes diagnosticados en las últimas etapas de la infacia, y mejoró en aquellos diagnosticados en la fase juvenil / adulta.
La Profesora Pineda es médico adjunto del
Departamento de Neuropediatría del Hospital
Sant Joan de Déu, y profesora de Pediatría del
Departamento de Pediatría de la Universidad
de Barcelona, España. La Profesora Pineda
se licenció en medicina en la Universidad de
Barcelona y ha ejercido la profesión desde
entonces. Ha estudiado las enfermedades de
acumulación lisosomal y otras enfermedades
metabólicas, en particular la enfermedad de
Niemann-Pick C y la enfermedad de Gacher.
La Profesora Pineda está interesada en dilucidar los mecanismos neuropatológicos de los
trastornos metabólicos y las relaciones específicas entre genotipo y fenotipo.
1. Patterson MC et al. Lancet Neural. 2007;6(9):765-772.
2. Iturriaga C et al. J Neural Sci. 2006;249(1):1-6.
zavesca
®
15
Tratamiento clínico del NP-C
Centro de Coordinación Regional de Enfermedades Raras de la Región Friuli-Venezia
Giulia, Hospital Universitario “Santa Maria della Misericordia”, Udine, Italia
Bruno Bembi
El Dr. Bembi es Director del Centro de Coordinación Regional de Enfermedades Raras
de la Región Friuli-Venezia Giulia del Hospital
Universitario “Santa Maria della Misericordia”
en Udine, Italia. Es el representante regional
de la Conferencia Técnica Permanente de los
Estados-Regiones sobre Enfermedades Raras
y en la Red Interregional de Enfermedades
Raras del Noreste de Italia. El Dr. Bembi está
implicado en varios ensayos multicéntricos y
es responsable de proyectos de investigación
dirigidos a descubrir abordajes terapéuticos
para trastornos lisosomales.
La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es un trastorno de depósito
lisosomal caracterizado por distintas manifestaciones clínicas, que varían
desde los fenotipos perinatales graves con rápida insuficiencia hepática
grave y fulminante a la forma asintomática en adultos, muy rara. Hasta
hace poco, el tratamiento era básicamente de soporte, y se basaba en
farmacoterapia y en el control de los síntomas neurológicos y la comorbilidad, ya que no se disponía de tratamientos modificadores de la enfermedad. La era de la terapia lisosomal ha cambiado las perspectivas clínicas de
muchos pacientes con trastornos lisosomales, en particular las de aquellos
con NP-C, a quienes el tratamiento con miglustat ha aportado una nueva
esperanza en la estabilización de la enfermedad. El manejo de los eventos
relacionados con el tratamiento constituye una de las mayores inquietudes
de la terapia.
Los efectos gastrointestinales son el principal problema de tolerabilidad
asociado a miglustat, y se observan al comienzo del tratamiento o de forma
intermitente durante el mismo. La diarrea es un síntoma común, probablemente debida a que el medicamento inhibe la actividad de la disacaridasa
en el intestino, lo que causa diarrea osmótica. La mayoría de casos son
leves, y deberían resolverse en las primeras semanas de tratamiento. Los
efectos gastrointestinales pueden tratarse normalmente con tratamiento
sintomático (p. ej., antidiarreicos como loperamida) o modificación de la
dieta (inicio de una dieta baja en lactosa y otros carbohidratos). La reducción temporal de la dosis puede ayudar a algunos pacientes, aunque se ha
observado que la diarrea mejora con el tiempo, se reduzca o no la dosis de
miglustat.
El nuevo escenario terapéutico del NP-C requiere definir cuidadosamente los objetivos terapéuticos deseables para cada paciente, sus familias
y los distintos sistemas sanitarios. En vista de estas consideraciones, en
esta presentación se abordarán los aspectos prácticos del tratamiento de
pacientes con NP-C.
16
Mejorando el conocimiento del NP-C: la estrategia del registro
Hospital Infantil, Universidad Gutenberg, Maguncia, Alemania
Eugen Mengel
El Registro de la Enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es un proyecto
multicéntrico, prospectivo, observacional a largo plazo diseñado para obtener datos del curso y de la historia natural de la enfermedad relativos a todos
los tipos de tratamiento y cuidados en la práctica clínica. Además, permitirá
anotar y seguir la información de prescripción médica de miglustat relativa a la seguridad (advertencias, precauciones, reacciones adversas/efectos
no deseados del medicamento, embarazo) de aquellos pacientes expuestos
a milgustat.
El registro incluirá a pacientes con NP-C, sea cual sea su tratamiento.
Se invitará a que los médicos incluyan a todos los pacientes con NP-C, los
incidentales (recién diagnosticados) y prevalentes (diagnosticados previamente), que se presenten en las visitas ambulatorias u hospitalarias. Este
registro será el primero de su clase en cuanto a contenido y diseño para
pacientes con NP-C.
Los pacientes incluidos en el registro pasarán por evaluaciones clínicas y
recibirán la atención estándar que determine el médico, todo en un entorno
real. El estado de incapacidad de los pacientes se describirá basándose en
una escala de discapacidad que cubrirá los siguientes aspectos funcionales:
deambulación, manipulación, habla y deglución.1 Los pacientes no serán
sometidos a intervenciones ni tratamientos experimentales por participar en
el registro. Por lo tanto, el registro no supondrá un protocolo de tratamiento,
ni tampoco servirá para recomendar un programa de visitas. No obstante,
se incluirán recordatorios con fines educativos para los pacientes tratados
con miglustat.
El Dr. Mengel estudió medicina en la PhillipsUniversity de Marburgo, y en la Goethe-University de Frankfurt, Alemania. De 1993 a
2001 se formó como pediatra en el Hospital
Infantil de la Universidad de Maguncia. El Dr.
Mengel también se ha formado en medicina metabólica pediátrica y hematología. En
1994, se unió al grupo “Lysosomal Storage
Disorders” del Dr. Michael Beck, que se centra en las enfermedades de Niemann-Pick y
de Gaucher. Desde 2001, el Dr. Mengel es
especialista en enzimopatías congénitas y
ha participado como investigador principal
en ensayos clínicos internacionales sobre las
enfermedades de Niemann-Pick, Pompe y
Gaucher, y como investigador junior en ensayos de terapia de sustitución enzimática en la
enfermedad de Fabry, de Pompe y la mucopolisacaridosis I, II y VI.
1. Iturriaga C et al. J Neural Sci. 2006;249:1-6.
zavesca
®
17
Sesión Plenaria III. El rumbo correcto hacia el tratamiento
18
Identificación de los pacientes pediátricos con NP-C: el caso británico
Unidad de Genética Bioquímica Willink, Hospital Real Infantil de Manchester,
Manchester, Reino Unido
Jacqueline Imrie
La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es una rara enfermedad
neurodegenerativa. Según la bibliografía, es de esperar que haya 4 ó 5
nuevos casos al año en el Reino Unido. No obstante, en 2007 se confirmaron 11 nuevos casos, 7 en 2008, y desde principios de este año ya hay
2 casos. Existen 76 pacientes con NP-C registrados en el Reino Unido de
entre 1 y 54 años.
El NP-C forma parte del diagnóstico diferencial de cualquier niño que presente ictericia prolongada, con o sin enfermedad hepática. Esta enfermedad también debe considerarse en niños con organomegalia no filiada, con
o sin afectación neurológica, y en aquellos adolescentes y adultos con parálisis de la mirada vertical y/o signos neurológicos. Los análisis de sangre
rutinarios deben incluir pruebas de quitotriosidasa, elevada con casi total
seguridad en pacientes con NP-C.
Tras graduarse en 1981 como Enfermera Pediátrica en Leeds, Reino Unido, la Sra. Imrie
ha trabajado en distintas áreas, como pediatría general, oncología, trasplantes de médula
ósea, fibrosis quística y cuidados intensivos
neonatales. En 1993 se trasladó a la Unidad Willink del Royal Manchester Children’s
Hospital, donde trabaja con niños y adultos
con distintos trastornos metabólicos, y fue
la primera “Enfermera de apoyo” para familias con la enfermedad de Niemann-Pick
en 1999. Durante todo este tiempo, la Sra.
Imrie también se ha licenciado en bioquímica, genética y otras materias en la Open Uni-
Varios factores influyen en el reconocimiento y posterior diagnóstico del
NP-C, y uno de los más importantes es aumentar la concienciación entre
la comunidad médica. El Niemann-Pick Disease Group del Reino Unido
juega un papel muy importante en este aspecto, y genera bibliografía
relevante, además de formar/ayudar a las enfermeras especialistas y enfermeras de investigación. Estas actividades han posibilitado que muchos
otros profesionales se conciencien de esta enfermedad, como por ejemplo
los hepatólogos.
versity, y ha obtenido un máster en ciencias
El plan “National Grid Training Scheme for Metabolic Diseases” forma
durante 3 años grupos seleccionados de pediatras. Entre las responsabilidades de estos pediatras se incluye la comunicación de información
sobre enfermedades metabólicas, incluyendo el NP-C, y el reconocimiento
y diagnóstico de los casos sospechosos de forma temprana.
gación científica en esta área.
El “National Commissioning Group” ha instaurado un sistema de 6 centros
dedicados a la excelencia en la atención de pacientes con enfermedades
metabólicas y a compartir sus experiencias por todo el país. Los especialistas en enfermedades metabólicas supervisan un grupo de pacientes, a
diferencia de muchos médicos, que atienden a 1 ó 2 pacientes de forma
individual. Además, en estos centros se fomenta la investigación y el desarrollo de nuevas competencias.
sobre Asesoría Genética. Ha participado en
la creación de la base de datos nacional de
la enfermedad de Niemann-Pick y una línea
de ayuda, y ahora la Sra. Imrie aconseja a
familias de todo el país. Ha sido nombrada
Enfermera de Investigación sobre la Enfermedad de Niemann-Pick. En la actualidad
está implicada en la promoción de la investi-
zavesca
®
19
NP-C y psiquiatría: la conexión inesperada
Departamento de Genética Médica, Universidad de Tübingen, Tübingen, Alemania
Peter Bauer
El Dr. Bauer se licenció en medicina en
1997. Realizó su tesis sobre cardiología en
el Charité de Berlín y en el Instituto Cardiológico de Alemania, Berlín, con la profesora
Vera Regitz-Zagrosek, y comenzó su carrera clínica en 1997, en el Departamento de
Neurología de la Universidad de Rostock,
Alemania. En 2001, el Dr. Bauer se trasladó
a Tübingen, Alemania, donde trabajó como
investigador en el Departamento de Genética
Médica (dirigido por el Profesor Olaf Riess).
Tras colegiarse en genética humana, pasó a
ser Subdirector Médico y Director de genética Humana en 2007. Como investigador está
interesado en la genética de las enfermedades neurodegenerativas.
Screening de mutaciones NPC1
N=485
NPC1 positivos
n=28
Screening de mutaciones NPC2
n=209
· Missense, n=21
· Nonsense, n=7
· Homocigóticas, n=2
· Nuevas, n=5
NPC2 positivos
n=3
Pacientes diagnosticados con NP-C
n=31
20
La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es un trastorno de depósito
neurovisceral autosómico recesivo. Causa un amplio espectro de síntomas clínicos, que suelen presentarse entre los 4 y los 10 años de edad.
No obstante, cada vez hay más pruebas de que las manifestaciones clínicas del NP-C en la edad adulta son más frecuentes de lo que se creía. Sin
embargo, se sabe muy poco sobre la edad de inicio, los primeros síntomas
y la progresión del NP-C en adultos, especialmente en lo relativo a síntomas
neuropsiquiátricos.
Secuenciamos el gen NPC1 de 485 pacientes jóvenes y adultos caucásicos
(intervalo de edades: 12-51 años) tratados en unidades hospitalarias psiquiátricas o neurológicas por enfermedades psiquiátricas, ataxia o epilepsia
con deterioro cognitivo. Se observaron mutaciones de NPC1 en 25 de los
pacientes. Además, en 7 de los pacientes solo se pudo detectar una mutación de NPC1. Mediante tinción con filipina se pudo demostrar la acumulación patológica de colesterol en los fibroblastos de 3 de los pacientes de
quienes pudimos analizar células cultivadas. Por tanto, asumimos que al
menos había 28 pacientes con NPC1 en nuestro grupo. También se analizó
el genoma de 209 pacientes sin mutaciones del NPC1 en busca de mutaciones en el gen NPC2. En 3 casos se detectaron mutaciones relevantes
desde el punto de vista clínico, que se corresponde con el 10% de los casos
de NP-C que diagnosticamos.
En este grupo de pacientes, la edad media en la que se presentaban por
primera vez los síntomas de NPC1 era de 20,9 años, y la edad media en el
momento del diagnóstico era de 27,6 años. Todos los pacientes con NPC1
positivo habían tenido al menos un síntoma psiquiátrico, como depresión,
obsesión, alucinaciones auditivas o delirios paranoides. Además, todos los
pacientes presentaban al menos un síntoma neurólogico típico (el más frecuente fue epilepsia mioclónica; 16/28; 57%). Los síntomas viscerales fueron menos frecuentes (25% de los pacientes).
Se deben realizar más pruebas de NPC1 a todos los pacientes con
manifestaciones neuropsiquiátricas poco claras, en particular a aquellos
que presenten una combinación de alucinaciones o paranoias y síntomas
neurológicos como epilepsia, distonía y trastornos de la marcha.
Diagnóstico rápido del NP-C: cómo evitar el trasplante hepático
Unidad Clínica de Trastornos Metabólicos Hereditarios, Hospital Infantil de Birmingham, NHS Foundation Trust, Birmingham, Reino Unido
Chris Hendriksz
La enfermedad de Niemann Pick C (NP-C) se ha detectado en aproximadamente el 8% de los pacientes investigados en un centro de trasplante
hepático.1 Aunque se desconoce la incidencia exacta de insuficiencia
hepática en casos de NP-C, se cree que puede estar en torno al 10% de
todos los casos.2 Se presentó un número anecdótico de casos de NP-C (2
en nuestro centro en los últimos 5 años) con insuficiencia hepática aguda,
y se trataron mediante trasplante de hígado antes de disponer del diagnóstico. El desenlace fue malo, lo que sugiere que la insuficiencia hepática
aguda es un factor pronóstico negativo en el NP-C. Además, un trasplante
innecesario consume un órgano que podría emplearse en un paciente más
adecuado. Por tanto, el diagnóstico rápido es esencial en casos de NP-C con
insuficiencia hepática aguda.
En la actualidad, las pruebas de tinción con filipina, de esterificación del
colesterol o la secuenciación convencional tardan demasiado como para
ayudar a tomar la decisión de si proceder al trasplante hepático. Tras
haber trasplantado un hígado a un paciente con NP-C por primera vez,
implantamos un programa de detección para prevenir más casos en el que
se combinaba a) la evaluación clínica de esplenomegalia, b) pruebas de
quitotriosidasa plasmática, c) aspirado de médula ósea,3 y d) pruebas moleculares de mutaciones comunes en caucásicos. Sin embargo, este abordaje no impidió que se trasplantara a un segundo paciente con NP-C.
Para ofrecer un dignóstico lo suficientemente rápido de NP-C desarrollamos un chip de secuenciación de ADN que emplea la plataforma estándar
Affymetrix. Este método permite cribar de forma rápida las secuencias de
ADN de mutaciones conocidas y nuevas, y se puede realizar en 5 días
laborales. Pudimos optimizar y validar el chip usando ADN de paciente
con mutaciones conocidas de NP-C y el chip funcionó igual de bien que la
tecnología de secuenciación convencional. En la actualidad, se está trabajando para estimar la fiabilidad del chip usando un grupo más amplio de
pacientes con mutaciones conocidas de NP-C y nuevos pacientes potenciales con NP-C.
El Dr. Hendriksz es Director de la unidad de
Trastornos de Depósito Lisosomal (LSD, por
sus siglas en inglés) del Hospital Infantil de
Birmingham, en el Reino Unido. El Dr. Hendriksz se trasladó a Birmingham en 2004
para unirse al servicio de trastornos metabólicos de dicho hospital, por aquél entonces en
expansión. En 2007 creó el Servicio de Trastornos de Depósito Lisosomal, que se convirtió en centro nacional sobre estos trastornos
metabólicos, y desde entonces trata a diario
a pacientes con enzimopatías congénitas, en
particular con trastorno de depósito lisosomal. El Dr. Hendriksz está implicado en varios
proyectos de investigación, principalmente
sobre trastornos de depósito lisosomal.
Diagnóstico rápido de NP-C
Cómo evitar el trasplante de hígado
· NP-C representa aproximadamente el 8% de los
pacientes investigados en un centro de trasplante hepático1
· Se desconoce la incidencia de insuficiencia hepática en NP-C, aunque se predice que está alrededor del 10% de todos los casos2
· El trasplante de hígado aporta pobres resultados
en NP-C
· Se necesita un diagnóstico rápido para evitar el
trasplante agudo
zavesca
®
1. Yerushalmi et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr.
2002:35(1 ):44-50.
2. Kelly etal. J Pediatr. 1993;123(2):42-47.
3. Rodrigues et al, Arch Dis Child. 2006;
91 (10):841 -844.
21
Potencial de cribado en NP-C
Instituto Albrecht-Kossel de Neurorregeneración, Centro de Enfermedades Mentales,
Universidad de Rostock, Alemania
Arndt Rolfs
El Dr. Rolfs estudió medicina en las universidades de Maguncia y Viena, y se licenció
en ambas en 1985. Tras trabajar en la Free
University de Berlín, recibió una beca para
ocupar un puesto en el Instituto Max Planck
de Genética Molecular en Berlín. En 1993
fue nombrado “Director médico” del Departamento de Neurología y Profesor de Neurología y Psiquiatría de la Universidad de
Rostock, Alemania. Al mismo tiempo, el Dr.
Rolfs fue Director del Laboratorio de Neurobiología. Tras varios años de trabajo clínico
y como investigador, fue nombrado Director
del Instituto Albrecht-Kossel de Neurorregeneración en 2008.
1. Patterson MC. Semin Pediatr Neural 2005;12:144-151.
2. Vance JE. FEBS Lett 2006;580:5518-5524.
3. Garver WS et al. Am J Med Genet A 2007;143A:
1204-1211.
4. Sevin M etal. Brain 2007;130:120-133.
¿Cuáles son los fenotipos prometedores
para un screening sistemático de NP-C?
. Hepatoesplenomegalia con quitotriosidasa normal
. Convulsiones mioclónicas y cataplexia
. Demencia progresiva precoz
. Síntomas psicóticos en combinación con signos
neurológicos (oftalmoplejía supranuclear vertical,
ataxia, distonía)
. Leucoencefalopatía leve de etiología confusa
22
La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es un trastorno neurovisceral
que suele presentarse en la última etapa de la infancia y lleva a la muerte en
la segunda década de vida.1 Hasta hace poco, la enfermedad se reportaba
con una frecuencia bastante baja en la población general (en torno a 1 de
cada 150.000 nacidos vivos).2 La edad media en el momento del diagnóstico es de aproximadamente 10 años, y la edad media del fallecimiento ronda
los 16 años.3 Los signos clínicos principales son la hepatoesplenomegalia
moderada o grave, ictericia neonatal y parálisis supranuclear vertical de la
mirada. La enfermedad suele cursar con otros signos, como ataxia pronunciada, disartria, deterioro cognitivo y disfagia, especialmente en las formas
adultas.4
Igual que sucede con otras muchas enfermedades raras, se desconoce la incidencia real en la población general y en las poblaciones de riesgo debido a
una combinación de los siguientes factores: (1) poco conocimiento entre los
médicos y los pacientes; (2) falta de información; (3) fenotipo clínico heterogéneo, incluso con casos asintomáticos; (4) percepción de que el diagnóstico
requiere mucho tiempo; (5) percepción de que es un diagnóstico caro.
Como los órganos afectados con más frecuencia son el hígado, el bazo
y el cerebro, es necesario instaurar programas de cribado sistemático para
aquellos pacientes que presenten síntomas relacionados con estos órganos. Por desgracia, no se puede usar un único biomarcador; incluso la
quitotriosidasa, que es un marcador de diagnóstico bien reconocido de otros
trastornos de depósito lisosomal, no sirve para detectar pacientes con NP-C,
en particular aquellos que manifiestan la enfermedad de forma tardía.
El único método diagnóstico fiable y sencillo para detectar el NP-C es la secuenciación de la totalidad de los genes NPC1 y NPC2.
Aunque se han dado varios casos de NP-C de aparición en la edad adulta con formas oligosintomáticas, la mayoría de informes aportan datos de
pequeños grupos de pacientes. Por lo tanto, se necesitan con urgencia
datos fiables para evaluar la frecuencia de los síntomas neuropsiquiátricos en
pacientes adultos con signos psiquiátricos y neurológicos.
Sesión plenaria IV. Perfeccionando el conocimiento en NP-C
zavesca
®
Caso I: evaluación de la deglución mediante videofluoroscopía
Departamento de Pediatría, Hospital Universitario Nacional de Taiwan, Taipei, Taiwan
Wuh-Liang Hwu
El Dr. Hwu se licenció en 1984 y se doctoró en 1997 en la Universidad Nacional de
Taiwan. Además de haber ocupado varios
puestos académicos en el Hospital Universitario Nacional de Taiwan, el Dr. Hwu obtuvo
una beca postdoctorado en el Departamento
de Genética de la Johns Hopkins University,
Baltimore, Maryland, EE.UU., y fue asesor
científico de la Clínica Mayo, Rochester, Minnesota, EE.UU. El Dr. Hwu es miembro de
varias sociedades, como la Taiwan Society
of Pediatrics, la American Society of Human
Genetics y la International Society of Neonatal
Screening. Fue presidente de la Taiwan Human Genetics Society de 1999 a 2002, y es
miembro del consejo de la Asia-Pacific Society of Human Genetics.
24
Cinco niños de entre 11 y 17 años de edad con enfermedad de NiemannPick C se trataron con miglustat 100-150 mg, tres veces al día. Todos los
casos presentaban afectación neurológica: deterioro mental, problemas
motores y disfagia. Todos los pacientes siguieron una dieta estricta baja en
sacarosa, y en raras ocasiones presentaron diarrea. Hubo un caso de dolor
neurológico, pero no se pudo demostrar su relación con el medicamento. Se
evaluó la deglución con videofluoroscopía (VFS) cada 3 meses, y se realizaron otras pruebas, como el examen mini-mental del estado mental (MMSE,
por sus siglas en inglés) y de los movimientos oculares.
Se observaron mejoras en los síntomas en la mayoría de pacientes durante
los 6 primeros meses de tratamiento. La reducción de la disfagia, corroborada por las puntuaciones en la VFS, mejoró notablemente la calidad de vida
de dichos pacientes. Durante el periodo de observación se interrumpió el
tratamiento por problemas de suministro, lo que causó un el empeoramiento
agudo de los síntomas neurológicos. En estos momentos no se pueden realizar pronósticos a largo plazo con la información del estudio.
Caso II: presentaciones poco comunes en NP-C
Departamento de Neurología Pediátrica, Hospital Infantil Hacettepe, Ankara, Turquía
Meral Topçu
Presentamos hallazgos clínicos y neurológicos atípicos en 15 pacientes
(9 chicos y 6 chicas) con NP-C confirmada con pruebas moleculares.
Se realizó el seguimiento de ocho de los pacientes en el Departamento
de Gastroenterología Pediátrica. De ellos, 1 presentó esplenomegalia y
trastornos neurológicos progresivos, y el resto se presentó en la infancia
con hepatitis colestásica neonatal, ascitis fetal y hepatoesplenomegalia. El
diagnóstico inicial, cuando los otros 7 pacientes de este grupo fueron remitidos al Departamento de Neurología Pediátrica, fue parálisis cerebral
y/o epilesia. La edad media de todos los pacientes cuando se manifestó la
enfermedad fue de 6 años (intervalo: 2-11 años) y la edad del diagnóstico
fue de 10 años (intervalo: 4-18 años). El lapso de tiempo medio entre la
aparición de los síntomas y el diagnóstico fue de 3,8 años (intervalo: 1 -12
años). En todas las familias excepto en una se observó consanguinidad
de primer grado. En la actualidad, la edad media de los pacientes es de
13 años (intervalo: 4-23 años).
Los signos clínicos en el momento del diagnóstico fueron parálisis de la
mirada y alteraciones de los movimientos (n=2), hipotonía, ataxia y parálisis
de la mirada (n=1), trastorno convulsivo resistente a medicamentos con
actividad continua en forma de pico y onda durante el sueño, automutilación, hiperactividad y retraso mental grave con problemas conductuales (n=1), narcolepsia y esplenomegalia (n=1), problemas de aprendizaje,
temblor en las manos, afectación pseudobulbar con disartria y problemas
de alimentación (n=1), y temblor y caída de la cabeza (n=1). Las resonancias fueron normales (n=2), mostraron atrofia cerebelar (n=1), leucodistrofia periventricular posterior, atrofia cerebral y del hipocampo (n=1), y atrofia
cerebelar y del cuerpo calloso (n=1).
La profesora Topçu es Directora del Departamento de Neurología Pediátrica del Hacettepe
Children’s Hospital y lleva trabajando con los
trastornos neurometabólicos y neurodegenerativos en niños desde 1989. La profesora
Topçu ha creado los registros turcos de enfermedades de depósito lisosomal, lipofuscinosis neuronal ceroidea (NCL, por sus siglas
en inglés), academias orgánicas, trastornos
peroxisomales y síndrome de Rett. La profesora Topçu ha contribuido al mapeo del gen
responsable de la megalencefalia vacuolizante
con quistes subcorticales. Más recientemente
ha llevado a cabo estudios genotípicos-fenotípicos en casos de NCL y Aciduria L-2-hidroxiglutárica. La profesora Topçu es una de los
fundadores del la Turkish Child Neurology
Association, Directora de la Turkish Child Neurology Foundation, Directora Médica y fundadora de la Turkish Rett Syndrome Association,
y un miembro activo de varias organizaciones
científicas y médicas.
Para el diagnóstico de NP-C se podrían considerar como signos la hepatoesplenomegalia y ascitis fetal en el periodo perinatal y la infancia, hipotonía, ataxia y parálisis de la mirada pasados los 2 años, y problemas de
movimientos extrapiramidales y parálisis de la mirada vertical en la última
etapa de la adolescencia.
zavesca
®
25
Caso III: evaluación mediante espectroscopía por resonancia magnética
Federación de Enfermedades del Sistema Nervioso y Centro de Referencia de
Enfermedades Lisosómicas, Hospital Pitié-Salpêtrière, París, Francia.
Frederic Sedel
El Dr. Sedel lleva trabajando desde 2003 para
la Federación de Enfermedades del Sistema
Nervioso, en el Hospital Pitié-Salpêtrière,
París. Poco después de terminar la tesis
(2000-2003) en el “Laboratoire de biologie
cellulaire de la Synapse”, en la Universidad
de París, empezó a estudiar las enzimopatías
congénitas (IEM, por sus siglas en inglés)
con el Profesor Jean-Marie Saudubray en
el Hospital infantil Necker, París. En 2003
creó, con la ayuda del Profesor Saudubray,
un Departamento de Neurología dedicado a
adultos con IEM. Los objetivos principales de
este nuevo departamento son: el diagnóstico
de formas neurológicas de IEM de aparición
tardía, el cuidado de los pacientes adultos
procedentes de departamentos pediátricos,
la identificación de nuevas formas de IEM de
inicio en la edad adulta, y la investigación de
anomalías metabólicas (metabolómica) en las
cada vez más frecuentes enfermedades neurodegenerativas.
26
Las resonancias magnéticas (RMN) del cerebro tienen un valor diagnóstico
limitado en la enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C), ya que la resonancia
puede ser normal, puede mostrar signos no específicos de atrofia cerebral,
en particular en el cerebelo, o pequeñas anomalías en la sustancia blanca
parietal. Por otro lado, la espectroscopía por resonancia magnética (ERM)
sí es anómala en pacientes con NP-C. Aunque los picos de metabolitos tienen un valor diagnóstico limitado, pueden suponer marcadores cuantitativos
útiles para controlar la eficacia del tratamiento. Tres adultos con NP-C fueron tratados con miglustat durante 30 meses. La eficacia del tratamiento se
evaluó con métodos clínicos y ERM del cerebro. Todos los pacientes presentaron mejoras clínicas o estabilización. Además, se observó una reducción
constante en el tiempo del índice colina/creatina en los 3 pacientes. Aunque
estos resultados preliminares requieren la confirmación con un grupo más
grande de pacientes, sugieren que miglustat tiene un efecto beneficioso sobre la disfunción cerebral en pacientes con NP-C y que la ERM puede usarse de forma rutinaria como marcador secundario no invasivo de la eficacia
del tratamiento.
Caso IV: contra todo pronóstico, caminar con NP-C
Unidad de Neurogenética, División de Genética Médica, Universidad de São Paulo,
Ribeirão Preto, Brasil
Charles Marques Lourenço
La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es un raro defecto congénito del
metabolismo y se caracteriza por un defecto en el transporte intracelular
del colesterol. Existen distintas manifestaciones fenotípicas, como síntomas
neonatales, ataxia cerebelar de aparición temprana con deterioro cognitivo,
y presentaciones neuropsiquiátricas de adulto. Los trastornos de la marcha
son unas de las primeras manifestaciones neurológicas del NP-C, y suelen
estar relacionados con la progresión clínica de la enfermedad. En ausencia
de un tratamiento específico, la pérdida de la capacidad de deambular es
uno de los aspectos más incapacitantes de la enfermedad. Por tanto, evaluar la marcha en los pacientes con NP-C es crucial durante el periodo de
seguimiento. En esta presentación se revisan los problemas para caminar
de los pacientes con NP-C en vistas de la nueva terapia de reducción de
sustrato, que no sólo ha cambiado el curso inexorable del trastorno, sino
que también supone nuevos retos para los médicos que tratan a pacientes
con NP-C.
El Dr. Lourenço es especialista en neurometabolismo en la unidad de neurogenética del
Hospital de Ribeirão Preto. Es miembro de
la unidad lisosomal de dicho hospital, y está
al cargo del centro de infusión, donde trata a
pacientes con trastornos de depósito lisosomal. El Dr. Lourenço está interesado en los
aspectos clínicos y moleculares de las leucodistrofias, la paraparesis espástica hereditaria,
las ataxias espinocerebelosas hereditarias, los
trastornos lisosómicos del cerebro (neurolipidosis), y las enzimopatías congénitas de presentación en la edad adulta. En la actualidad,
el Dr. Lourenço está realizando un máster en
neurogenética, en particular sobre las ataxias
espinocerebelosas de aparición temprana, en
la Universidad de São Paulo, Brasil.
zavesca
®
27
Ponencia final
28
Nuevas perspectivas de la fisiopatología de la NP-C
Departamento de Farmacología, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido
Frances Platt
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 (NPC1) es un trastorno de depósito lisosomal neurodegenerativo causado por mutaciones en el gen que
codifica la proteína endosomal/lisosomal NPC1. La función de NPC1 no
se comprende todavía y sigue siendo controvertida. No obstante, sabemos
que cuando NPC1 no funciona, se acumula una variedad compleja de
lípidos, incluyendo esfingosina, glucoesfingolípidos, esfingomielina y colesterol. Se desconoce cuál de estos lípidos es básico en la patogénesis, pero
su determinación es la clave para desarrollar tratamientos eficaces en este
trastorno.
Por ello, hemos estudiado la biología molecular y bioquímica de las células
NPC1 para comprender mejor los mecanismos que llevan a la acumulación de lípidos y determinar qué acontecimientos desencadenan la cascada patogénica que resulta de la función defectuosa de NPC1.
Sabemos que las células mutantes de NPC1 tienen un compatimento
acídico muy reducido (endosoma/lisosoma tardío) donde se almacena el
calcio en comparación con las células normales. En un modelo celular
con NP-C inducido con fármacos, la acumulación de esfingosina en el
compartimento acídico hizo que dichos orgánulos se vaciaran de calcio,
lo que produjo la acumulación secundaria de colesterol, esfingomielina y
glucoesfingolípidos.
La Profesora Platt se doctoró en Fisiología
Animal en la Universidad de Bath, Reino Unido, y obtuvo una beca de postdoctorado en
la Facultad de Medicina de la Universidad
Washington de St. Louis, Missouri, EE.UU.
Tras unirse al Departamento de Bioquímica
de la Universidad de Oxford, la Profesora Platt
obtuvo la beca Lister Institute Senior Reseach
en 1996, y fue nombrada Profesora Adjunta
en 1999.
Los intereses principales de la Profesora Platt
son la biología y patobiología de los glucoesfingolípidos, y sus investigaciones llevaron al
desarrollo de miglustat para el tratamiento de
los trastornos de acumulación de glucoesfingolípidos. En 1999, la Profesora Platt, junto
con el Dr. Terry Butters, fue galardonada con
el Alan Gordon Memorial Award por los avances en el tratamiento de las enfermedades
metabólicas. Se trasladó al Departamento de
Farmacología de la Universidad de Oxford en
2006.
Por tanto, el almacenamiento de esfingosina es un factor desencadenante de la patogénesis del NPC1 que altera la homeostasis del calcio, produciendo la acumulación secundaria de esfingolípidos y colesterol. Este
fenotipo único del calcio supone un nuevo objetivo terapéutico, ya que el
aumento del calcio citosólico con curcumina normalizó los fenotipos celulares afectados por NPC1 y prolongó la supervivencia de los ratones enfermos de NPC1. Además, los datos sugieren que la función de NPC1 puede
ser transportar esfingosina por la membrana que limita el lisosoma.
Estos nuevos hallazgos sobre la patogénesis celular de NPC1 también ayudan a aclarar por qué el tratamiento con miglustat beneficia a los pacientes
con este trastorno. Hablaremos sobre ello en la presentación.
zavesca
®
29
Sesión de clausura
División de Neurología Infantil-adolescente, Clínica Mayo, Rochester, Minnesota, EE. UU.
Marc Patterson
El Dr. Patterson es Profesor de Neurología,
Pediatría y Genética Médica, preside la División de Neurología Infantil-Adolescente, y
es Director del Programa de Formación de
Neurología Infantil de la Clínica Mayo. Nació
en Australia, y allí se formó como neurólogo
antes de llegar a EE.UU. en 1988, donde siguió su formación en la Mayo Graduate School
of Medicine y el National Institutes of Health.
Entre 2001 y 2007 fue Profesor y Director de
Neurología Pediátrica en la Universidad de
Columbia, Nueva York. Las investigaciones
del Dr. Patterson se han centrado en los trastornos neurometabólicos, con especial interés
en particular las enfermedades lisosomales y
los trastornos genéticos de la glucosilación,
áreas de las que ha publicado y hablado ampliamente.
En esta conferencia se ha revisado a fondo el conocimiento sobre la enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) en 2009. En el medio siglo que ha pasado
desde su primera descripción clínica reconocible, los fundamentos clínicos,
patológicos y moleculares del NP-C han sido explorados por una comunidad
internacional de investigadores clínicos y de laboratorio que sigue creciendo.
Se ha descrito el amplio espectro de sus presentaciones y su diagnóstico
se puede confirmar combinando pruebas patológicas, bioquímicas y moleculares. Por primera vez se ha aprobado un tratamiento modificador de la
enfermedad para las manifestaciones neurológicas de este trastorno.
Aún quedan muchos retos, que han sido abordados en este simposio.
Debemos asegurarnos de que nuestros colegas de pediatría y otras especialidades de adultos estén alerta ante la posibilidad de que sus pacientes
padezcan NP-C si presentan síntomas hepáticos, pulmonares, neurológicos
y psiquiátricos. La creación de un registro internacional de la enfermedad
y el estudio observacional continuado en los Institutos Nacionales de Salud
de EE.UU. son pasos clave para garantizar que cualquier persona diagnosticada de NP-C tenga la oportunidad de participar en las investigaciones. El
conocimiento que se obtenga de estas colaboraciones puede relacionarse
con los avances en el ámbito del laboratorio para desarrollar mejores técnicas diagnósticas, identificar biomarcadores de gravedad y progresión de la
enfermedad y reunir grupos bien caracterizados de pacientes adecuados
para participar en futuros ensayos clínicos.
Incluso si se usan los abordajes descritos anteriormente, estudiar una enfermedad tan variable y rara sigue siendo difícil. Es esencial realizar estudios
con rigor científico y reconocer que los diseños de ensayos y métodos estadísticos tradicionales pueden no ser las mejores herramientas para tal fin.
Es posible que sean necesarias nuevas técnicas para seguir avanzando,
como por ejemplo una “medicina individualizada”. Ya se han cumplido varios
objetivos, pero aún queda mucho por hacer para alcanzar la meta de eliminar el sufrimiento y la carga emocional y financiera que supone el NP-C para
las familias y la sociedad.
30
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Zavesca 100 mg cápsulas duras. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene 100 mg de miglustat. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes.
FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. Las cápsulas son de color blanco, llevan impreso “OGT 918” en negro en la tapa y “100” en negro en el cuerpo de la cápsula. DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas. Zavesca está indicado
en el tratamiento oral de pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1 leve o moderada. Zavesca se utilizará únicamente en aquellos casos en los que no sea adecuado el tratamiento enzimático sustitutivo (ver sección
Advertencias y precauciones especiales de empleo). Zavesca está indicado para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes adultos y pacientes pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick C (ver
sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Posología y forma de administración El tratamiento debe ser dirigido por un médico con conocimientos sobre el tratamiento de la enfermedad de Gaucher o de la enfermedad de Niemann-Pick C, respectivamente. Zavesca puede tomarse con o sin comida. Posología en enfermedad de Gaucher Tipo 1. Para el tratamiento de pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1, se recomienda una
dosis inicial de 100 mg administrada tres veces al día. Temporalmente, puede resultar necesario reducir la dosis a 100 mg una o dos veces al día en caso de producirse diarrea. No se cuenta con experiencia del uso de Zavesca en
pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Zavesca en niños o adolescentes con enfermedad de Gaucher tipo 1. No se dispone de experiencia en el uso de Zavesca
en pacientes mayores de 70 años de edad. Posología en enfermedad de Niemann-Pick C. La dosis recomendada para el tratamiento de pacientes adultos y adolescentes con enfermedad de Niemann-Pick C es de 200 mg tres veces
al día. La dosis en pacientes menores de 12 años de edad debería ajustarse en base al área de superficie corporal, como se ilustra a continuación: La reducción temporal de la dosis puede ser necesaria en algunos pacientes debido
a la diarrea. El beneficio para el paciente del tratamiento con Zavesca debe ser evaluado regularmente (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Hay experiencia limitada con el uso de Zavesca en pacientes
con enfermedad de Niemann-Pick C menores de cuatro años. Insuficiencia Renal Los datos farmacocinéticos indican un aumento de la exposición sistémica al miglustat en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con aclaramiento de creatinina corregido de 50‑70 ml/min/1,73 m2, debe iniciarse la administración de Zavesca con una dosis de 100 mg dos veces al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, y a una dosis de 200 mg dos
veces al día (ajustado según el área de superficie corporal en pacientes menores de 12 años) en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C. En pacientes con aclaramiento de creatinina corregido de 30‑50 ml/min/1,73 m2,
deberá iniciarse la administración de Zavesca con una dosis de una única cápsula de 100 mg al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 y una dosis de 100 mg dos veces al día (ajustado según el área de superficie
corporal en pacientes menores de 12 años) en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C. No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) (ver
sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Insuficiencia Hepática No se ha evaluado Zavesca en pacientes con insuficiencia hepática. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Advertencias y precauciones especiales de empleo Aunque no se ha contrastado el tratamiento con Zavesca directamente con la Terapia Enzimática de Sustitución (TES) en pacientes previamente no tratados con enfermedad
de Gaucher tipo 1, no existen indicios de que Zavesca tenga una eficacia y seguridad superior con respecto a TES. La TES es el tratamiento estándar para pacientes que precisan terapia para la enfermedad de Gaucher tipo 1. No se han evaluado específicamente ni la
Área de superficie corporal (m2)
Dosis recomendada
eficacia ni la seguridad de Zavesca en pacientes con enfermedad de Gaucher grave. Aproximadamente el 38% de los pacientes en
> 1.25
200 mg tres veces al día
ensayos clínicos con enfermedad de Gaucher tipo 1, y el 58% de los pacientes en un ensayo clínico en enfermedad de Niemann-Pick
C padecen temblor. En la enfermedad de Gaucher tipo 1, este temblor se ha descrito como un temblor fisiológico exagerado de las
> 0.88 - 1.25
200 mg dos veces al día
manos. Normalmente los temblores se presentan durante el primer mes, resolviéndose, en muchos casos durante el tratamiento, al
> 0.73 - 0.88
100 mg tres veces al día
cabo de entre uno y tres meses. La disminución de la dosis puede mejorar el temblor, por lo general en unos días, si bien a veces
> 0.47 - 0.73
100 mg tres veces al día
puede resultar necesario interrumpir el tratamiento. Se recomienda un control regular de los niveles de vitamina B12 debido a la alta
prevalencia de déficit de vitamina B12 en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1. Se han notificado casos de neuropatía perifé≤ 0.47
100 mg una vez al día
rica en pacientes tratados con Zavesca en presencia y ausencia de patologías concomitantes, como pueden ser el déficit en vitamina
B12 y la gammapatía monoclonal. La neuropatía periférica parece ser más común en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I en
comparación con la población general. Todos los pacientes deberán someterse a una evaluación neurológica basal y periódica. Los pacientes que desarrollen síntomas de entumecimiento y hormigueo deberán someterse nuevamente a una evaluación exhaustiva de los riesgos y beneficios del tratamiento. Se han comunicado trastornos gastrointestinales, principalmente diarrea, en más del 80% de los pacientes, bien al inicio del tratamiento o de forma intermitente durante el mismo (ver sección Reacciones adversas). Probablemente el mecanismo sea la inhibición de las disacaridasas en el tracto gastrointestinal. En la mayoría de los casos son leves y cabe esperar que se resuelvan
espontáneamente durante el tratamiento. En la práctica clínica se ha observado que la diarrea responde a modificaciones de la dieta (reducción de la ingesta de lactosa y de otros hidratos de carbono), a la administración de Zavesca entre comidas y/o al tratamiento con productos medicinales antidiarreicos como la loperamida. En algunos pacientes puede ser necesaria la reducción temporal de la dosis. De acuerdo con la práctica clínica, se deben descartar
otras etiologías en aquellos pacientes que presenten diarrea crónica u otros trastornos gastrointestinales persistentes que no respondan a estas medidas.. No se ha evaluado el uso de Zavesca en pacientes con antecedentes de patología gastrointestinal significativa, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal. Los pacientes varones deberán mantener una anticoncepción eficaz mientras dure el tratamiento con Zavesca. Los estudios realizados en ratas han
demostrado que miglustat tiene un efecto adverso sobre la espermatogénesis y parámetros espermáticos y que disminuye la fertilidad (ver sección Embarazo y lactancia). Hasta que no se disponga de más información, los pacientes
varones deberán suspender el tratamiento con Zavesca antes de realizar intentos de concepción y mantener métodos anticonceptivos fiables durante los tres meses siguientes a la suspensión. Teniendo en cuenta la experiencia limitada existente, Zavesca deberá emplearse con cautela en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Existe una estrecha relación entre la función renal y el aclaramiento de miglustat, y existe un importante aumento en la exposición al miglustat en pacientes con insuficiencia renal grave. Actualmente no se cuenta con experiencia clínica suficiente en estos pacientes para efectuar recomendaciones de posología. No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min/1,73m2). Enfermedad de Niemann-Pick C El beneficio del tratamiento con Zavesca para las manifestaciones neurológicas en pacientes con enfermedad
de Niemann-Pick C debe evaluarse regularmente, esto es, cada 6 meses; la continuación del tratamiento debe volver a evaluarse después de al menos un año de tratamiento con Zavesca. Se ha informado de una reducción del
crecimiento en algunos pacientes pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick C en la fase temprana de tratamiento con miglustat, donde el reducido incremento de peso inicial puede acompañarse de un reducido aumento de la
estatura. El crecimiento debería monitorizarse en pacientes pediátricos y adolescentes durante el tratamiento con Zavesca; el balance beneficio/riesgo debería ser reevaluado individualmente para la continuación de la terapia. En
algunos pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C tratados con Zavesca se observaron reducciones leves del recuento de plaquetas sin asociarse a hemorragias. En los pacientes incluidos en el ensayo clínico, un 40%-50% de
los pacientes tenían recuentos de plaquetas por debajo del límite inferior de normalidad basal. En estos pacientes se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Existen datos limitados que sugieren que la administración simultánea de Zavesca y Cerezyme en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 puede dar lugar a una disminución de la exposición al miglustat (en un pequeño estudio en grupos paralelos se observó una reducción de aproximadamente el 22% en Cmax y una disminución del 14% en el AUC de miglustat). Asimismo, en este estudio se constató un efecto nulo o limitado de Zavesca en la farmacocinética de Cerezyme. Embarazo y lactancia No existen datos suficientes sobre la utilización de miglustat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluida la distocia. Se desconoce
el riesgo potencial en seres humanos. Miglustat atraviesa la placenta por lo que no debe emplearse durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deberán emplear métodos anticonceptivos. No se sabe si el miglustat se excreta en
la leche materna. No se recomienda el uso de Zavesca durante la lactancia. Los pacientes varones deberán emplear métodos anticonceptivos fiables mientras estén tomando Zavesca y durante los tres meses siguientes a la finalización del tratamiento (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos de Zavesca sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han notificado mareos como reacción adversa frecuente, por lo que los pacientes que experimenten mareos no deberán conducir ni utilizar máquinas. Reacciones adversas En nueve ensayos
clínicos en diferentes indicaciones 206 pacientes fueron tratados con Zavesca a dosis de 50-200 mg tres veces al día durante una duración media de 2.2 años. De estos, 90 pacientes tenían enfermedad de Gaucher tipo I, y 40
tenían enfermedad de Niemann-Pick C. Las reacciones adversas fueron en general de intensidad leve a moderada y ocurrieron con una frecuencia similar en las diferentes indicaciones y dosis probadas. Las reacciones adversas más
frecuentes fueron gastrointestinales, con diarrea y otras molestias abdominales, así como pérdida de peso. A continuación se incluyen las reacciones adversas a medicamentos que se produjeron durante el tratamiento y que se
consideraron relacionadas con el mismo por el investigador. Estas reacciones adversas ocurrieron en >1% de los pacientes y se clasifican según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia (muy frecuentes ≥ 1/10, frecuentes ≥ 1/100, < 1/10). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Se ha observado una pérdida de peso en aproximadamente el 60% de los pacientes. El
nivel más bajo se registró a los 12 meses con un promedio de pérdida del 6‑7% del peso corporal seguida de una tendencia a recuperar el peso basal. Se ha estudiado Zavesca en indicaciones donde ciertos eventos notificados como
reacciones adversas medicamentosas, tales como síntomas/signos neurológicos y trombocitopenia, podrían ser también debidos a la condición subyacente. Se han notificado casos aislados de disfunción cognitiva durante los ensayos
clínicos con Zavesca en la enfermedad de Gaucher tipo I. No se ha establecido una relación causal con Zavesca. Sobredosis No se han notificado síntomas agudos de sobredosis. En ensayos clínicos en pacientes VIH positivos Zavesca se ha administrado a dosis de hasta 3000 mg/día durante periodos de hasta seis meses. Entre los efectos adversos observados se encuentran granulocitopenia, mareos y parestesia. También se ha observado leucopenia y
neutropenia en un grupo similar de pacientes que recibían dosis iguales o superiores a 800 mg/día. DATOS FARMACÉUTICOS Lista de excipientes Contenido de las cápsulas: Almidón glicolato sódico, Povidona (K30), Estearato magnésico. Cápsula: Gelatina, Agua, Dióxido de titanio (E171). Tinta de impresión: Óxido de hierro negro (E172) Goma laca. Incompatibilidades No
Trastornos gastrointestinales
Trastornos de la sangre
procede. Periodo de validez 3 años. Precauciones especiales de conservay del sistema linfático
ción No conservar a temperatura superior a 30ºC. Naturaleza y contenido
del envase Las cápsulas Zavesca están envasadas en tiras blíster de
Muy frecuentes
Diarrea, flatulencia, dolor
Frecuentes
Trombocitopenia
abdominal
ACLAR/ALU y se comercializan en una caja con un total de 84 cápsulas
repartidas en 4 tiras de blíster, con 21 cápsulas en cada. Precauciones
Frecuentes
Náuseas, vómitos, distensión/
Trastornos del metabolismo
especiales de eliminación Ninguna especial. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN
molestia abdominal, estreñiy de la nutrición
DE COMERCIALIZACIÓN Actelion Registration Ltd, BSI Building 13th
miento, dispepsia
Muy frecuentes Pérdida de peso
Floor, 389 Chiswick High Road, Londres W4 4AL, Reino Unido.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/02/238/001.
Trastornos músculoesqueléticos
Frecuentes
Anorexia, disminución del apetito
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
y del tejido conjuntivo
20 de noviembre de 2002 - 20 de noviembre de 2007. FECHA DE LA
Frecuentes
Espasmos musculares
Trastornos psiquiátricos
REVISIÓN DEL TEXTO Enero de 2009. La información detallada de este
medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. PRESENTACIOTrastornos generales y alteraciones en el lugar de
Frecuentes
Insomnio, disminución de la líbido
NES Y PVP(IVA4) Zavesca cápsulas duras de 100 mg, C.N.756304H:
administración
6797,04 €. COMERCIALIZADO EN ESPAÑA POR Actelion Pharmaceuticals
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes
Fatiga, astenia
España, SL, Vía Augusta 281, 3º-B, 08017 – Barcelona. REGIMEN DE
PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción méExploraciones complementarias
dica. Uso hospitalario. CONDICIONES DE PRESTACIÓN FARMACÉUTICA DEL
Muy frecuentes
Temblores
S.N.S Medicamento financiado por el S.N.S. Consulte la Ficha Técnica
Frecuentes
Neuropatía periférica, cefalea,
completa antes de prescribir. Para información adicional por favor contacte
Frecuentes
Estudios de conducción
parestesia, mareo, ataxia,
con el Departamento Científico de Actelion o llamando al 932531064.
hipoestesia
nerviosa anormales
Único tratamiento oral para la enfermedad de Gaucher*
ZAV16SEP09
Primer tratamiento específico para la enfermedad
de Niemann-Pick C*
zavesca
®
Vía Augusta 281, 3º B • 08017 Barcelona • Telf 93.206.18.74 • www.actelion.com
* Consultar ficha técnica antes de precrisbir