Nuevos derivados de 1,4-dióxido de quinoxalinas

Nuevos derivados de 1,4-dióxido de
quinoxalinas:
Compuestos con actividad antitumoral
L. M. Antón-Aparicio*/ A. Sellas*/ R. Balaguer* /F. Calvo*/ C. Dy*
S. Martín-Algarra* /J. Palop** /A. Monge**
RESUMEN
En 1962 .Haley y colaboradores
describieron las propiedades de
algunos derivados de 1,4-dióxido de
quinoxalina, que ejercen efecto
radioprotector en el ratón y
radiosensibilizador en el perro.
Los compuestos derivados de
1.4-dióxido de quinoxalina son
heterociclos, electrofilicos. de bajo
peso molecular y tienen acción a
nivel celular y molecular.
En el presente trabajo se ha valorado
la actividad antitumoral de
cinco de estos derivados, frente
al crecimiento de colonias a partir
de siembra de células tumorales
procedentes de biopsias de pacientes
con cancer.
Los estudios preliminares de la
acción antitumoral de los compuestos
valorados en este estudio señalan
un efecto importante en la
inhibición de formación de colonias
en diferentes tumores humanos.
Es de destacar la importante
sensibilidad de tumores en los que
clinicamente existe poca actividad
para los citostaticos: carcinoma
de pulmón, carcinoma de estómago
y sarcomas.
*
'f"'t
Dpto. de Oncología. Clínica Universitaria.
Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona.
Dptu.
Quíu1ica Orgáüica. Facultad de
Farmacia. Universidad de Navarra. Pamplona.
11 8
Introducción
Los conceptos de radioprotección y
radiosensibilización son relativamente
recientes en la literatura médica. Desde principios de la década de 1940 se
han utilizado derivados de azufre para
proteger soluciones enzimáticas del
efecto de los rayos X. Lartajet, por
otra parte, ha estudiado diversos compuestos tales como ácido tioglicólico,
glutation, triptófano y cisteína como
protectores de radiaciones en un bacteriófago 1 • Posteriormente otros agentes, como los alquilmercaptanos, han
manifestado actividad radioprotectora.
Adams y colaboradores en 1969 han
propuesto que los radioprotectores son
agentes capaces de fijar (capturar)
radicales libres ("free-radical scavenger") 2 •
Por otra parte, los radiosensibilizadores han sido definidos como agentes
electrofilicos, dadores de radicales libres, con efecto oxígeno-mimético, de
forma que se ha determinado una relación de electroafinidad y radiosensibilización. Los derivados de nitroimidazoles han sido estudiados extensamente como radiosensibilizadores a partir
de los años 1970 3 • De estos últimos,
metronidazol y misonidazol han llegado a estudios clínicos 4- 6 • Los resultados" in vitro" no han podido ser confirmados clínicamente, habiéndose
contracto una gran toxicidad neuroló-
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gica que limita sus indicaciones e imposibilita alcanzar dosis terapéuticas
adecuadas.
En 1962, Haley y colaboradores
han descrito las propiedades de ciertos
derivados de 1,4-dióxido de quinoxalina, que ejercen efecto radioprotector
en el ratón y radiosensibilizador en el
perro 7 • 8 • Los compuestos derivados
de 1,4-dióxido de quinoxalina son heterociclos, electrofilicos, de bajo peso
molecular y tienen acción a nivel celular y molecular, aunque no han sido
estudiados satisfactoriamente todavía 9 •
En el presente trabajo se ha valorado la actividad de algunos derivados de
1,4-dióxido de quinoxalina frente al
crecimiento de colonias a partir de
siembra de células tumorales procedentes de biopsias de pacientes con
cáncer. El estudio de la inhibición en la
formación de colonias "in vitro" se ha
considerado como un experimento
simple y rápido para detectar sustancias con capacidad biológica frente al
cáncer 10 •
Material y métodos
Los compuestos 1,4-dióxido de quinoxalina estudiados han sido sintetizados en el departamento de Química
Orgánica de la Facultad de Farmacia
de la Universidad de Navarra, y han
sido previamente descritos 11 • 12 •
50
El método de obtención corresponde a una reacción de Beirut modificada,
que en esencia trata de llegar a los
sistemas de N 1 , N 4 dióxido de quinoxalina por reacción de benzofurano
con distintos compuestos carbonílicos
en medios básicos, fundamentalmente
morfo lona 13 •
Cuando es necesario, los compuestos se modifican en la cadena lateral
con la introducción de restos nitrogenados. Las cadenas laterales afectan
fundamentalmente a las posiciones 2 y
3, que se han mostrado las más interesantes 14 • Esta última circunstancia se
dirige en el sentido de incorporai:. un
tercer ciclo condensado con estas posiciones, actualmente en fase de aproximación sintética 15 • Los compuestos
que se describen en su comportamiento como FMC-1, FMC-4, FMC-12,
FMC-14 y FMC-22 responden a las
estructuras dibujadas en la figura 1.
El método para valorar la citotoxicidad de estos compuestos ha sido
descrito por Hamburger y Salmon 15 ,
que estudia el crecimiento de colonias
de células tumorales en agar, determinando la sensibilidad en base a la
inhibición de formación de colonias
con respecto a controles tratados. Todos los cultivos se han realizado por
triplicado. Se considera significativa
toda inhibición igual o superior al
50 % con respecto al control (no
tratado).
Tabla l.
cn:::rcº
Resultados
Los resultados preliminares de la
acción antitumoral de los compuestos
valorados en este estudio señalan un
efecto en la inhibición de formación de
colonias en diferentes tumores humanos. La acción sobre cada uno de los
tipos tumorales se refleja en la tabla I.
FMC-1
1
o
\) CH,
N)_C= N-NH-COO-CH
/-CH-'
('J
FMC-4
0
Discusión
o
(n::
?
N)-CH -CH= N- NH
'
b
Es de destacar la importante sensibilidad de tumores en los que clínicamente existe poca actividad para los
citostáticos: carcinoma de pulmón,
carcinoma de estómago y sarcomas.
La actividad observada "in vitro"
con derivados de 1,4-dióxido de quinoxalina aconseja continuar los estudios experimentales abarcando también la radioprotección y la radiosensibilización.
FMC-14
n-N0
0
1
2
NO,
O''
o
CH,
r/YN-::::¡-c=N-NH- '
1
FMc-12
1
o
Bibliografía
o
'
a::rCH,
1.
FMC-22
1
o
Fig. 1.-Fórmu/as de nuevos derivados de quinoxalinas.
2.
Lartajet R y Epharti E. Proteetive action of
certain substance against inactivation ofa
bacteriophage by X-rays. CR Soc Biol 142:
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Adams GE y Coke MS. Electro-affinic
sensitization, l. A st111ctural basisfor che-
INHIBICION EN LA FORMACION DE COLONIAS* (%)
(co11ce11tració11 final en microgramos)
FMC-1
Tipo de Tumor
Ca. gástrico
Ca. gástrico
Ca. colon
Ca. anaplásico ce!. pequeñas de pulmón
Adenocarcinoma de pulmón
Ca. epidermoide de pulmón
Mesotelioma
Fibrosarcoma
Fíbrosarcoma
Melanoma
Ca. renal
Ca. mama
Ca. tiroides
Leucemia L. C.
Glioblastoma
Glioblastoma
*
**
***
51
FMC-4
66
52
00
36
63
85
26
43
35
23
65
16
35
37
42
30
62
37
26
27
81
69
68
61
47
14
82
+14**
40
51
45
27
FMC-11
JO
JO
76
27
00
34
75
87
68
61
64
47
65
31
54
44
29
20
70
49
30
+30**
78
77
71
43
26
43
77
26
44
49
18
21
FMC-14
FMC-11
JO
10
80
37
30
+10
75
85
78
39
28
72
86
30
48
48
53
35
83
55
61
25
78
-***
76
65
50
76
84
25
63
60
64
55
87
26
13
+6
77
66
66
45
32
43
70
45
38
00
49
41
80
37
39
6
72
88
83
78
48
49
50
20
30
00
35
32
83
57
48
16
69
84
80
77
52
66
72
40
42
44
35
32
La inhibición en la formación de colonias se refiere a un testigo no tratado. Todos los cultivos se han realizado por triplicado.
Los signos+ indican incremento en la formación de colonias con respecto al control (testigo no tratado).
Los signos que nn se ha
el ensayo.
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NEW ANALOGUES OF 1,4-DIOXIDE OF QUINOXALINE:
COMPOUNDS WITH ANTITUMOR ACTIVITY
Summary
In 1962 Haley et al. described sorne properties of 1,4-dioxido of quinoxaline derivates
that exert radioprotective effect in rats and radiosensitizing effect in dog.
The described c?mpounds of 1,4 dioxide of quinoxaline are heterocyclic, electrophilic,
of low molecular we1ght and act on cellular and molecular level.
In this paper the antitumoral activity ofsome 1,4-dioxide quinoxaline derivatives on the
growing colonies of the tumoral cell seeding taken from biopsy patients with cancer is
evaluated.
The
study of the ª!1titumora! effect of the compounds evaluated in this study
shows
.m.h1b1tmg effect of colomes format10n on different human tumors. It is emphasized
the
o'. tumo!-1rs in which there is a slight activity of cytostatic agents: lung
carcmoma, gastnc carcinoma and sarcoma.
IM/IV
Primer
de larga duración
COMPOSICION: Viales con 500 mg y 1g de cefonicid
en forma de sal sódica estéril. Presentaciones intramusculares: ampollas de lidocaina al 1% como disolvente . Presentaciones intravenosas: ampollas de
solución de bicarbonato al 4%, como disolvente .
INDICACIONES: Antibiótico cefalosporínico bactericida de amplio espectro. Infecciones vías respiratorias, vías urinarias, piel, tejidos blandos, óseas y
articulares producidas por gérmenes sensibles y septicemias asociadas a neumonías neumocócicas o
infecciones urinarias por E. Coli . MONOCID es estable frente a un gran número de beta-lactamasas .
POSOLOGIA: Adultos: La dosis usual en la mayoría
de las infecciones es de 1 g cada 24 horas IV. En
insuficiencia renal, la dosis inicial es la misma, con '
una dosis de mantenimiento según el siguiente cuadro: Disfunción Renal: Leve. Aclaramiento creatinina:
79-50 ml/min. Infecciones moderadas: 500-750 mg/24
h. Infecciones graves: 1,0-1,5 g/24 h.-Disfunció!l
renal: Moderada a grave. Aclaramiento creatinina: 4910 ml/min . Infecciones moderadas: 500 mg/24 h.
Infecciones graves: 750 mg-1 g/24 h.-Disfunción
renal: Muy grave: 10--0 ml/min. Infecciones moderadas: 500 mg/3-5 días. Infecciones graves: 1,0 g/3-5
días. En las profilaxis quirúrgica, 1 g administrado una
hora antes en aquellas intervenciones que la precisen.
Dosis diarias adicionales de 1 g durante dos días más,
pueden ser necesarias en pacientes sometidos a cirugía cardíaca o artroplastias protésicas. En las operaciones de cesárea la administración de MONOCID se
hará únicamente después de que el cordón umbilical
haya sido ligado. USO EN EMBARAZO, LACTANCIA
Y NlfiiOS: No ha sido aún establecida la inocuidad de
MONOCID durante el embarazo. En caso de administrarse MONOCID a madres lactantes, suspender temporalmente la lactancia. No se ha establecido aún la
eficacia y seguridad de MONOCID en niños. CONTRAINDICACIONES: MONOCID® (cefonicid) está
contraindicado en pacientes con probada hipersensibilidad a las cefalosporinas. ADVERTENC:IA: La
ampolla disolvente de la presentación intramuscular
contiene lidocaína, en consecuencia, no debe
emplearse por vía intravenosa o en pacientes alérgicos a la lidocaína. PRECAUCIONES: MONOCID®
debe administrarse con precaución a pacientes con
hipersensibilidad conocida a los antibióticos betalactámicos y a aquellos que hayan demostrado alguna
forma de alergia, particularmente a los fármacos .
Debe vigilarse la función renal en pacientes graves,
recibiendo dosis terapéuticas altas del producto o
cuando se administre simultáneamente con aminoglicósidos . EFECTOS SECUNDARIOS: MONOCID® es
generalmente bien t.olerado; se han descrito en
escaso número, reacciones hemáticas tales como
eosinofilia y trombocitosis reversibles, y
raramente, neutropenia. Hepáticas: elevaciones de transaminasas, LDH y fosfatasa alcalina. Digestivas:
diarrea. De hipersensibilidad, tales .como: fiebre, erupciones, prurito y eritema. En tratamientos prolongados, sobreinfección por microorganismos no sensibles . PRESENTACIONES: MONOCID ® INTRAVENOSO, envase de 1 g. PVP: 1.950 ptas.; envase de 500
mg. PVP: 985 ptas. Ambos con disolvente de solución
de bicarbonato al 4%, ampolla conteniendo 2,5 mi.
MONOCID® INTRAMUSCULAR, envase de 1 g. PVP:
1.950 ptas.; envase de 500 mg. PVP: 985 ptas. Ambos
con disolvente de solución de lidocaina al 1%, conteniendo 2,5 mi. y 2 mi., respectivamente. ENVASES
CLINICOS, 100 viales de 1 g. 1.V. o 1.M. 129.665 ptas.;
100 viales de 500 mg. l.V. o l.M. 65.489 ptas. Para más
información, dirigirse a la Dirección Médica de SK&F,
el Juan Bravo, 3-C , ·62 . 28006 MADRID. Teléfonos:
447 22 62 y 447 38 58.
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0 %$
Monocld' 1g.
Intravenoso
120
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