Revista - Asociación Colombiana de Endocrinología

ISSN 2389-9786
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, Febrero de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
www.endocrino.org.co
Bogotá D.C., Colombia
EN ESTA EDICIÓN
Las publicaciones en endocrinología
Disfunción tiroidea posexposición a medio de contraste yodado
Autoinmunidad tiroidea. Nuevos conceptos en la fisiopatología
Vitamina D y salud ósea en la mujer posmenopáusica. Revisión
Presente y futuro del trasplante de islotes pancreáticos, un tratamiento innovador para la diabetes tipo 1
Primer trasplante de islotes realizado en Colombia, experiencia fundación Valle del Lili
Descripción de los hallazgos histopatológicos en la terapia inicial del cáncer de tiroides en un centro
de referencia en Bucaramanga, Colombia
Interferencia en la absorción de levotiroxina asociada al uso de orlistat
Hans Selye y la endocrinología social
Sarcoidosis muscular en una paciente con hipercalcemia no mediada por PTH, reporte de un caso
Adenoma hipofisiario en una paciente embarazada, evolución y manejo: Reporte de caso y revisión de
la literatura
Tratado de Tiroides
Una publicación de la
NUEVO
Insulina Basal
Metformina
asociado con metformina
disminuyó la HbA1c en 0.9%
(en pacientes con HbA1c promedio
al inicio del estudio de 8.1%) 1
El % de pacientes que alcanzaron
rangos objetivo de su HbA1c
(<7%) fue hasta del 69%. 2
Los pacientes presentaron además
reducción ponderal de
2 a 3.9 kg. 2
asociado a insulina basal
disminuyó la HbA1c en 0.7%,
logrando que el 56% de los pacientes
llegaran a metas (HbA1c < 7) (en pacientes
con HbA1c promedio al inicio del
estudio de 7.6%) 3
La acción de
, gracias a la
reducción de la Glucosa Postprandial,
complementa la acción de la insulina
basal y mejora el control glucémico.3
permite una reducción
de peso hasta de 1.8 kg en pacientes
con insulina basal.3
1. Ahren B, et al, Efficacy and Safety of Lixisenatide Once-Daily Morning or Evening Injections in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Metformin (GetGoal-M). Diab Care 2013; 36:2543–2550.
2. Ratner RE1, Rosenstock J, Boka G; DRI6012 Study Investigators. Dose-dependent effects of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in patients with Type 2 diabetes inadequately controlled
with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabet Med. 2010 Sep;27(9):1024-32. doi: 10.1111/j.1464-5491.2010.03020.x.
3. Riddle MC, et al. Adding Once Daily Lixisenatide type 2 Diabetes Inadequately Controlled by Established Basal Insulin. Diabetes care 36: 248-249, 2013.
Material dirigido al cuerpo médico. Información prescriptiva completa a disposición del cuerpo médico en la Dirección Médica de sanofi-aventis de Colombia S.A. Transversal 23 Nº 97-73 - Edificio City
Business-Piso 8. Bogotá D.C. Teléfono: 621 4400 - Fax: 744 4237. COLYX150307
LYXUMIA Lyxumia® 10 mcg Lixisenatida 50 mcg/ml (10 mcg/0,2 ml) Lyxumia® 20 mcg Lixisenatida 100 mcg/ml (20 mcg/0,2 ml) Solución inyectable en lapicera/pluma dosificadora pre-llenada. Vía de administración: subcutánea. Industria Alemana. VENTA
BAJO RECETA MÉDICA FÓRMULA Lyxumia® 10 mcg: Cada ml contiene 50 mcg de lixisenatida. Cada dosis (0,2 ml) contiene 10 mcg de lixisenatida. Vehículo/Excipientes: glicerol 85%, acetato de sodio trihidratado, metionina, metacresol, solución de ácido
clorhídrico/ hidróxido de sodio para ajuste de pH, agua para inyección c.s.p. 1 ml. Lyxumia® 20 mcg: Cada ml contiene 100 mcg de lixisenatida. Cada dosis (0,2 ml) contiene 20 mcg de lixisenatida. Vehículo/Excipientes: glicerol 85%, acetato de sodio
trihidratado, metionina, metacresol, solución de ácido clorhídrico/ hidróxido de sodio para ajuste de pH, agua para inyección c.s.p 1 ml. ACCIÓN TERAPÉUTICA Medicamento antidiabético - reductor de la glucosa en sangre. Código ATC:A10BX10 INDICACIONES Lyxumia® está indicado para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 para lograr el control glucémico en pacientes que no están controlados con la terapia estándar, de la siguiente forma: En combinación con los siguientes antidiabéticos
orales: metformina, una sulfonilurea o una combinación de estos agentes. En combinación con insulina basal: sola, en combinación con metformina o en combinación con una sulfonilurea. POSOLOGÍA Y MODO DE USO Posología La dosis inicial es de 10
mcg de Lyxumia® una vez al día durante 14 días. Luego, la dosis de Lyxumia® debe aumentarse a 20 mcg una vez al día, la cual es la dosis de mantenimiento. Cuando Lyxumia® se agrega al tratamiento existente con metformina, la dosis actual de metformina
puede continuar sin cambios. Cuando Lyxumia® se agrega al tratamiento existente con una sulfonilurea o una combinación de una sulfonilurea y una insulina basal, puede considerarse una reducción de la dosis de la sulfonilurea o de la insulina basal
para disminuir el riesgo de hipoglucemia (ver sección PRECAUCIONES). El uso de Lyxumia® no requiere monitoreo específico de la glucosa sanguínea. Sin embargo, cuando se utiliza en combinación con una sulfonilurea o una insulina basal, el monitoreo
de la glucosa sanguínea o el automonitoreo de la glucosa sanguínea pueden llegar a ser necesarios para ajustar las dosis de la sulfonilurea o de la insulina basal. Preparación y manejo Inspeccione Lyxumia® antes de cada uso. Lyxumia® sólo debe utilizarse
cuando la solución es transparente, incolora y sin partículas visibles. Lyxumia® no debe utilizarse si se ha congelado. Lyxumia® puede usarse con agujas desechables calibre 29 a 32 para lapicera/pluma. No se incluyen agujas para la pluma. Se deben dar
instrucciones al paciente para que después de utilizar la aguja la deseche de acuerdo con los requerimientos locales y para que guarde la pluma sin la aguja puesta. Esto ayuda a prevenir la contaminación y la posible obstrucción de la aguja. La pluma
debe utilizarse exclusivamente para un paciente. Cualquier producto medicinal no utilizado o material de desecho deben descartarse de acuerdo con los requerimientos locales. Modo de uso Lyxumia® se administra una vez al día dentro de la hora previa
a la primera comida del día o la comida de la noche. Si una dosis de Lyxumia® se omite, debe inyectarse dentro de la hora previa a la siguiente comida. Lyxumia® se debe inyectar por vía subcutánea en el muslo, el abdomen o en la parte superior del brazo.
Lyxumia® no debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular. Compatibilidades/Incompatibilidades En ausencia de un estudio de compatibilidad, lixisenatida no puede mezclarse con otros productos medicinales. Poblaciones especiales Población
pediátrica: Aún no se han evaluado la seguridad y la eficacia de Lyxumia® en pacientes menores de 18 años de edad. Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): No se requiere ajuste de la dosis con base en la edad. (ver sección FARMACOCINÉTICA) Deterioro
hepático: No es necesario hacer ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático. (ver sección FARMACOCINÉTICA) Deterioro renal: No se requiere ajuste de la dosis para pacientes con deterioro renal leve (depuración de creatinina: 50-80 ml/min).
Hay experiencia limitada con deterioro renal moderado (depuración de creatinina: 30-50 ml/min) y debe tenerse precaución en esta población. No hay experiencia terapéutica en pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina < 30
ml/min) o enfermedad renal en etapa terminal y, por lo tanto, no se recomienda el uso de Lyxumia® en estas poblaciones. (ver sección FARMACOCINÉTICA). CONTRAINDICACIONES Lyxumia® es contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida
a la sustancia activa, lixisenatida, o a cualquiera de los excipientes de la formulación. PRESENTACIONES: Lyxumia® 10 mcg: Caja con 1 lapicera/pluma pre llenada descartable con 3 ml, proveyendo 14 dosis de 10 mcg. Lyxumia® 20 mcg: Caja con 1, 2 y 6
lapiceras/plumas pre llenadas descartable con 3 ml cada una, proveyendo 14 dosis de 20 mcg. NO USAR DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA. Fabricado en Alemania por: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstraße 50 H500, H590, H600, 65926
Frankfurt am Main. Imp./ Distr.: sanofi-aventis de Colombia S.A., Bogotá. Venta bajo fórmula médica. Registros Sanitarios: INVIMA 2013M-0014627 e INVIMA 2013M-0014608
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
Créditos
Editor General
Enrique Ardila Ardila, MD. (Bogotá, Colombia)
Comité Editorial
Luz Ángela Casas Figueroa, MD. (Cali, Colombia)
Roberto Franco Vega, MD. (Bogotá, Colombia)
Alfredo Federico Jácome Roca, MD. (Bogotá, Colombia)
William Rojas García, MD. (Bogotá, Colombia)
Comité Científico Consultor
Ernesto Bernal-Mizrachi, MD. (Ann Arbor, Estados
Unidos)
Jorge Eduardo Caminos Pinzón, MSC. PhD. (Bogotá,
Colombia)
Marco Danon, MD. (Miami, Estados Unidos)
Gustavo Duque Naranjo, MD. PhD. FRACP. (Sydney,
Australia)
Camilo Jiménez Vásquez, MD. (Houston, Estados Unidos)
Guido Lastra González, MD. (Columbia, Estados Unidos)
Fernando Lizcano Losada, MD. PhD. (Bogotá, Colombia)
Carlos Olimpo Mendivil Anaya, MD. PhD. (Bogotá,
Colombia)
Andrés Julián Muñoz Muñoz, MD. (Ann Arbor, Estados
Unidos)
Alexia Peña Vargas, MD. PhD. FRACP. (Adelaide, Australia)
Myriam Sánchez de Gómez, MSC. (Bogotá, Colombia)
Índice
Editorial
Las publicaciones en endocrinología
Enrique Ardila
Artículo de Revisión
Disfunción tiroidea posexposición a medio de contraste yodado
Cristian Iván García Rincón
Autoinmunidad tiroidea. Nuevos conceptos en la fisiopatología
Arturo Orrego Monsalve
Vitamina D y salud ósea en la mujer posmenopáusica. Revisión
Oscar Rosero Olarte
Presente y futuro del trasplante de islotes pancreáticos, un
tratamiento innovador para la diabetes tipo 1
Angie Sabogal et al.
Artículo Original
Primer trasplante de islotes realizado en Colombia, experiencia
fundación Valle del Lili
Gabriel J. Echeverri et al.
Coordinación Editorial
Natalia Andrea Arcila Murcia
Descripción de los hallazgos histopatológicos en la terapia
inicial del cáncer de tiroides en un centro de referencia en
Bucaramanga, Colombia
Asociación Colombiana de Endocrinología,
Diabetes y Metabolismo
Presidenta: Dra. Luz Ángela Casas Figueroa, MD. (Cali,
Colombia)
Vicepresidente: Dr. William Rojas García, MD. (Bogotá,
Colombia)
Secretario: Dr. Alejandro Alberto Castellanos Pinedo,
MD. (Montería, Colombia)
Director Financiero: Dr. Leonardo Javier Rojas Melo,
MD. (Bogotá, Colombia)
Fiscal Médico: Dr. Francisco Óscar Rosero Olarte, MD.
(Villavicencio, Colombia)
Presidente Capítulo Bolívar Grande: Dr. Orlando Carlos
Castañeda López, MD. (Cartagena, Colombia)
Presidente Capítulo Caribe: Dr. Tulio Florentino Juárez
Romero, MD. (Barranquilla, Colombia)
Presidente Capítulo Central: Dr. Luis Fernando Dorado
Palacios, MD. (Bogotá, Colombia)
Presidente Capítulo Eje Cafetero: Dr. Alejandro Pinzón
Tovar, MD. (Neiva, Colombia)
Presidente Capítulo Noroccidente: Dr. Esdras Martín
Vásquez Mejía, MD. (Medellín, Colombia)
Presidente Capítulo Nororiente: Dr. Rafael Castellanos
Bueno, MD. (Bucaramanga, Colombia)
Presidenta Capítulo Suroccidente: Dra. Katherine
Restrepo Erazo, MD. (Cali, Colombia)
Carta al Editor
Junta Directiva 2013 – 2015
Producción e impresión
Producciones Científicas, LTDA.
Revisión médica: Carlos Eduardo Rodríguez L, MD.
Diseño y diagramación: Óscar E. Agudelo, José V. Casallas
Corrección de estilo: Nancy Farfán Barreto
Comercialización: Marcela Martínez
([email protected]),
Vannesa Flórez ([email protected]).
Juan Carlos Rojas Castillo et al.
Interferencia en la absorción de levotiroxina asociada al uso de
orlistat
Carlos Esteban Builes Montaño; Carlos Alfonso Builes Barrera
Historia de la Endocrinología
Hans Selye y la endocrinología social
Alfredo Jácome Roca
Caso Clínico
Sarcoidosis muscular en una paciente con hipercalcemia no
mediada por PTH, reporte de un caso
Fernando Rivera Toquica et al.
Página del Residente
Adenoma hipofisiario en una paciente embarazada, evolución y
manejo: Reporte de caso y revisión de la literatura
María Gimena Mejía López et al.
Novedades Bibliográficas
Tratado de Tiroides
Alfredo Jácome Roca
Recomendaciones a los Autores
Revista Colombiana de Endocrinología,
Diabetes y Metabolismo
Congresos y Eventos
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Editorial
Las publicaciones en endocrinología
L
as publicaciones en medicina y en general en ciencias aumentan
y son cada vez más importantes y exigentes en el mundo, y de la
calidad de éstas depende que los investigadores quieran enviar
sus resultados.
En endocrinología son muy pocas las revistas publicadas en
América Latina, y Colombia tuvo el privilegio de tener una de muy
buena calidad, la cual se publicó hasta la década de los ochenta, afortunadamente en este momento, con el esfuerzo mancomunado de
las directivas de nuestra asociación y del comité editorial, estamos
haciendo de nuevo nuestra aparición dentro del mundo de las publicaciones médicas colombianas. Esperamos que la revista de la ACE
sea cada vez más importante y logremos acceder a una excelente calificación por parte de los índices nacionales e internacionales y en
la opinión de todos nuestros colegas, tarea que dependerá de todos
nosotros.
La endocrinología, rama de la medicina y de la biología, ha llegado a un desarrollo de importantes proporciones, especialmente en
lo referente a la fisiología y la biología molecular, constituyéndose
en la ciencia que estudia los mecanismos que controlan todo el medio interno, por lo cual no sólo reviste interés para los médicos, sino
también para todos los científicos dedicados a las ciencias básicas.
Los principales motivos por los cuales los pacientes acuden al
endocrinólogo son la obesidad, la diabetes y los trastornos tiroideos,
el resto de las alteraciones endocrinas son de baja incidencia y en
algunos casos constituyen, porque no decirlo, curiosidades médicas.
Este grupo de patologías tiene una incidencia alta dentro de las morbilidades más comunes, además de que en la mayoría de los casos
hacen parte de las enfermedades crónicas y en algunos casos silenciosas, las cuales son características del mundo contemporáneo y
juegan un papel determinador de la calidad de vida de la población.
En este número de la revista ACE queremos destacar los artículos: Descripción de los hallazgos histopatológicos en la terapia inicial
del cáncer de tiroides en un centro de referencia en Bucaramanga, escrito por Juan Carlos Rojas y colaboradores de la Clínica Carlos Ardila
Lülle de dicha ciudad(1) y, Presente y futuro del trasplante de islotes
pancreáticos. Un tratamiento innovador para la diabetes tipo 1(2), además de la presentación de un caso clínico: Primer trasplante de islotes
realizado en Colombia. Experiencia Fundación Valle del Lilli(3), en el
cual se aplicó la técnica descrita, escrito por Gabriel Jaime Echeverri
y colaboradores.
El cáncer diferenciado de tiroides representa aproximadamente
el 2% de todos los cánceres diagnosticados en los Estados Unidos.
La incidencia entre los años 2004 y 2008 fue de 5,5 por 100.000 en
hombres y de 16,3 por 100.000 en mujeres. La Sociedad Americana de Cáncer estima que 56.460 casos nuevos de cáncer de tiroides
fueron diagnosticados en 2012, incluyendo 43.210 mujeres y 13.250
hombres, con 1.780 muertes, para una mortalidad global del 3%. Es
el cáncer más común en mujeres en los Estados Unidos. En Colombia,
de acuerdo con los datos publicados por Globocan en el 2000, la tasa
ajustada de incidencia de cáncer de tiroides para hombres fue de 1
por 100.000 habitantes y en mujeres, de 3,7 por 100.000 habitantes. De acuerdo con los datos del Instituto Nacional de Cancerología,
representa la séptima neoplasia más frecuentemente diagnosticada.
Para el año 2001, se presentaron 30 casos incidentes en hombres y
110 casos en mujeres, de los cuales el 90% fueron carcinomas bien
diferenciados de tipo papilar(4).
El trabajo realizado por Rojas es un estudio descriptivo transversal en el cual analizaron los informes de patología de los pacientes
intervenidos con diagnóstico de carcinoma de tiroides en el periodo
comprendido entre los años 2001 y 2013 en la Clínica Carlos Ardila Lulle de Bucaramanga. Evaluaron 268 piezas quirúrgicas, encontrándose 247 casos de carcinoma papilar, seguido de 16 registros de
folicular, 5 de medular y 5 de anaplásico y un solo caso de linfoma
de tiroides. Cabe anotar que la proporción y distribución de dicha
neoplasia en este grupo por lo demás importante, está muy de acuerdo con la distribución y frecuencia de lo reportado en la literatura
internacional. Además, debemos enfatizar que este tipo de neoplasia
es asintomática en la mayoría de los casos y que su aparición en los
hombres deberá ser motivo de alerta, además de que su pronóstico
es favorable en la mayoría de los casos dependiendo del tipo histológico y del momento en que se realice su diagnóstico(1).
El trasplante de islotes pancreáticos como vemos en el trabajo
realizado por Echeverri y colaboradores, constituye una opción terapéutica prometedora para algunos pacientes diabéticos tipo 1 con
historia de hipoglicemia frecuentemente no percibida y labilidad glicémica severa(2,3). La diabetes mellitus continúa siendo una entidad
de mucho impacto en el mundo entero (más del 10% de la inversión
en salud está relacionada con esta patología). Hace ya más de 100
años se realizó el primer trasplante de islotes por parte del doctor
Watson Williamson y el primero con éxito fue solo en 1980. Gracias al
progreso en la técnica quirúrgica y en la terapia de inmunosupresión
ha sido posible evitar el uso de insulina durante periodos importantes(5). Las premisas y protocolos experimentales de los años veinte en
Canadá, realizados por Banting y Best, están tomando un rumbo prometedor y, por qué no decirlo, salvador para este tipo de pacientes.
El caso descrito por este grupo de investigadores en el cual se realizó
un trasplante de islotes procedente de un donante cadavérico aunque
no logró independencia total de la insulina, sí condujo a una reducción significativa de sus cifras metabólicas y a una disminución de
los episodios de hipoglicemia. Tenemos que felicitar a este grupo de
investigación por estos resultados y estimularlos para que continúen
con sus investigaciones, las cuales redundarán, por supuesto, en una
mejoría de la calidad de vida de todos nuestros pacientes.
1. Rojas JC., Niño DC., Wandurraga EA, García ME., Camacho PA., Roa JA., et al. Descripción
de los hallazgos histopatológicos en la terapia inicial del cáncer de tiroides en un centro de referencia en Bucaramanga, Colombia. Rev ACE Vol(2);1:40-43.
2. Sabogal E., Casas LA., Arango LG., Feriz K., Guzmán G., Gutiérrez O., et al . Presente y
futuro del trasplante de islotes pancreáticos. Un tratamiento innovador para la diabetes
tipo I. Rev ACE Vol(2);1:20-32.
3. Echeverri G., Sabogal A., Casas LA., Mesa L., Durán CE., Schweineberg J. et al. Primer tras-
plante de islotes realizado en Colombia. Experiencia Fundación Valle del Lilli. Rev ACE
Vol(2);1:33-39.
4. Ramírez TA., Sanabria AE. Cirugía para el cáncer papilar de tiroides. Tratado de tiroides.
Cap. 49 pp. 348-356. Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo. Producciones Científicas Ltda. Bogotá, 2014.
5. Pepper AR., Gala-Lopez B., Ziff O., Shapiro AJ. Current status of clinical islet trasplantation. World J. Transplant 2013. 3(4): 48-53.
Referencias
4
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Enrique Ardila
Editor
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
Artículo de Revisión
Disfunción tiroidea posexposición
a medio de contraste yodado
Cristian Iván García Rincón1; Luz Yaneth Becerra Salazar2; Germán Alberto Moreno Gómez3; Henry Mauricio
Arenas Quintero4
Médico especialista en Medicina Interna. Universidad Tecnológica de
Pereira, Risaralda. Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Antioquia.
2
Médica General. Hospital Departamental Santa Sofía de Caldas.
Manizales, Caldas.
3
Médico Magister en Epidemiología Clínica. Docente Titular del Programa
de Medicina Universidad Tecnológica de Pereira. Pereira, Risaralda.
4
Médico Endocrinólogo de la Clínica Comfamiliar Risaralda. Miembro
de Número Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y
Metabolismo. Docente de Cátedra Posgrado Medicina Interna. Universidad
Tecnológica de Pereira. Pereira, Risaralda
Conflictos de intereses: los autores de este artículo declaran no tener
conflicto de intereses
1
Resumen
L
a exposición a cantidades excesivas de yodo bloquea la
actividad de la enzima peroxidasa tiroidea (TPO), un fenómeno conocido como efecto de Wolff-Chaikoff. Clínicamente, éste puede llevar a hipotiroidismo. Por el contrario,
cuando un tirocito contiene valores bajos de yodo y es expuesto a elevadas concentraciones del mismo, aumenta de forma
significativa la producción de hormona tiroidea, llevando frecuentemente a hipertiroidismo clínico y bioquímico, fenómeno conocido como efecto de Jod-Basedow. Tanto el hiper como
el hipotiroidismo aumentan el riesgo de enfermedad arterial
coronaria, miopatía ventricular izquierda, anormalidades
electrofisiológicas, además de incrementar la mortalidad cardiovascular y por todas las causas.
Palabras clave: Disfunción tiroidea, medio de contraste
yodado, hipertiroidismo, hipotiroidismo.
Abstract
Exposure to excessive amounts of iodine blocks the activity
of the enzyme thyroid peroxidase (TPO), a phenomenon known
as Wolf-Chaikoff effect. Clinically, this effect can lead to hypothyroidism. On the other hand, when thyrocites have low iodine levels and are exposed to a high iodine concentration, they increase
significantly their production of thyroid hormone thus leading
to hyperthyroidism, a phenomenon known as Jod-Basedow effect. Both hypothyroidism and hyperthyroidism increase the risk
of coronary artery disease, left cardiomyopathy, electrophysiological abnormalities, and all-cause mortality.
Key words: Thyroid dysfunction, iodine contrast medium,
hyperthyroidism, hypothyroidism.
Introducción
Existen dos principales tipos de hormona tiroidea: tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Bajo circunstancias normales,
cerca del 90% de la producción tiroidea se hace en la forma de
T4 y 10% como T3. Los tirocitos concentran yodo contra gradiente. Para la síntesis de hormona tiroidea se requiere de un
mecanismo molecular complejo en el cual el NIS (cotransportador yoduro/sodio) juega un papel clave(1). El NIS es una proteína transportadora de la membrana basolateral del tirocito
que tiene la habilidad para concentrar yoduro en estas células,
en concentraciones incluso hasta 20-40 veces mayores a la
concentración sérica. Ha sido estudiado intensamente, ya que
es un factor crítico en muchos estados patológicos. Una vez en
los tirocitos, el yoduro es organificado en residuos de tirosina
presentes en la tiroglobulina (Tg). Este proceso tiene lugar en
la membrana apical de los tirocitos. La enzima peroxidasa tiroidea (TPO) —una selenoproteína— es clave en este proceso,
junto con el peróxido de hidrógeno(1).
El yodo es un elemento esencial en la síntesis de hormonas
tiroideas. La ingesta diaria recomendada para adultos es de
alrededor de 150 mcg. La glándula tiroides tiene mecanismos
intrínsecos regulatorios que mantienen la función tiroidea,
incluso en la presencia de exceso de yodo. Cuando se administran grandes cantidades de yodo a personas con función tiroidea normal, la síntesis de las hormonas tiroideas disminuye de
forma transitoria durante al menos dos días. Este efecto inhibitorio agudo es denominado de Wolff-Chaikoff, y se presenta
como consecuencia de la mayor concentración de yodo(2).
Los medios de contraste yodados (MCY) son agentes farmacológicos administrados de forma rutinaria. Durante los
últimos 20 años su uso se ha aumentado de forma dramática,
en paralelo con un aumento de 4 a 8 veces en el empleo de tomografías computarizadas (TC) contrastadas y angiografías
coronarias(3). Aunque se conocen complicaciones asociadas al
uso de medios de contraste, los estudios se han enfocado principalmente hacia la nefropatía inducida por medio de contraste, mientras las alteraciones a nivel de la función tiroidea han
sido relegadas a un segundo plano(3,4). Los medios de contraste
yodados hidrosolubles, en los pacientes con función renal normal, son casi completamente eliminados del cuerpo en las 24
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
horas subsecuentes a la inyección. En aquellos pacientes con
una tasa de filtración glomerular disminuida, la eliminación es
retardada. Sin embargo, no hay evidencia de un riesgo mayor
de tirotoxicosis en pacientes con función renal severamente
disminuida (tasa de filtración glomerular (TFG) menor de 20
ml/min)(2).
Las regulaciones de control de calidad, realizadas a los
medios de contraste yodados, toleran pequeñas cantidades de
impureza bajo la forma de yodo libre (hasta 50 mg/mL), en medios de contraste hidrosolubles. La concentración de yodo libre
es bastante menor a la cantidad de yodo unido orgánicamente al anillo de benzeno y su efecto a nivel del metabolismo de
la tiroides ha sido considerado insignificante. No obstante, el
uso de MCY no es recomendado en pacientes con enfermedad
de Graves, bocio multinodular y autonomía tiroidea, debido al
riesgo de tirotoxicosis. Se ha considerado que ni el hipotiroidismo, ni reducciones en T3 —síndrome de T3 bajo—, requieren precauciones especiales, pese a que incluso se han descrito
casos de hipotiroidismo subclínico transitorio después de la
inyección de MCY(5).
En pacientes con patología cardiaca, la conversión periférica reducida de T4 a T3, constituye un síndrome de T3 bajo, hallazgo frecuente principalmente en pacientes con falla cardiaca, infarto agudo de miocardio y después de cirugía cardiaca.
Tanto el hipotiroidismo como el síndrome de T3 bajo son
reportados como predictores independientes de pronóstico
adverso, no sólo en la población general, sino también en los
pacientes con patología cardiaca y están asociados a un aumento de eventos cardiovasculares duros, así como a mayor
mortalidad general(6,7). Esto debería tenerse en consideración
a la hora de realizar estudios imaginológicos con medios de
contraste yodados en pacientes con patología cardiovascular
o riesgo de la misma.
Disfunción tirodea y medio de contraste
yodado
Una dosis típica de MCY contiene aproximadamente
13.500 mg de yodo libre y 15-60 gramos de yodo unido, el cual
puede ser liberado como yodo libre en el organismo. Esto representa una carga de yodo aguda entre 90 y cientos de veces
mayor a la ingesta de yodo recomendada diariamente (150
mcg). El exceso de yodo libre en la sangre (ingerido o inyectado) puede causar tirotoxicosis en pacientes en riesgo(2,3,8) .
Pese al aumento en el uso de MCY y a una asociación biológicamente plausible entre su administración y la presencia
de disfunción tiroidea (hiper o hipotiroidismo), ha habido
pocos estudios al respecto(3), arrojando evidencia limitada,
fundamentalmente por: tamaño de muestras insuficiente, no
distinción entre hiper o hipotiroidismo, no restricción a casos
de enfermedad tiroidea incidente, seguimiento por corto término y, principalmente, ausencia de grupo control frente a los
cuales comparar el riesgo de disfunción tiroidea asociada a la
administración de MCY(3).
6
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
La exposición a cantidades excesivas de yodo bloquea la
actividad de la TPO, fenómeno de Wolff-Chaikoff(9), se presenta cuando se produce un aumento brusco en las concentraciones plasmáticas de yodo (como sucede tras la inyección
intravenosa de contraste yodado), y aumenta el yodo dentro
de la glándula tiroides por encima de un determinado nivel,
haciendo que se disminuya la organificación de este elemento, se aumente la relación monoyodotironina/diyodotironina
y por ende se disminuye la síntesis de hormonas tiroideas.
Clínicamente, éste puede llevar a hipotiroidismo. En condiciones normales, las concentraciones de hormonas tiroideas circulantes permanecen dentro del rango eutiroideo y en pocos
días, se recupera la síntesis hormonal (fenómeno de escape)
(2)
. Sin embargo, en los pacientes con enfermedad tiroidea (enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, etc.) o incluso
en aquellos quienes presentan disfunción tiroidea subclínica(9), estos mecanismos de adaptación a menudo fracasan, las
sobrecargas de yodo pueden desencadenar hipotiroidismo y
más raramente, hipertiroidismo. El exceso en el consumo de
yodo también reduce la liberación de T4 y T3 desde la glándula tiroides. Esto resulta en pequeñas disminuciones séricas de
T3 y T4, con aumentos compensatorios de las concentraciones
de TRH y TSH(2,10). Estos eventos son característicamente observados en los tirocitos llenos de yodo.
La reducción de la T3 libre (T3L) después de la inyección
de MCY puede ser explicada por dos mecanismos: por la respuesta tiroidea inhibitoria a la sobrecarga de yodo y por la
reducción periférica de la deyodación de T4. En el escenario
de la angiografía coronaria, el aumento en las concentraciones séricas de T4 libre (T4L) puede estar relacionado con el
desplazamiento de la unión de la T4 a la albúmina, provocado
esto por la administración intravenosa y el uso concomitante
de heparina durante el cateterismo cardiaco. El aumento de
la T4L puede también representar un mecanismo de retroalimentación, comprometiendo el hipotálamo(5).
Por el contrario, cuando un tirocito tiene valores de yodo
muy bajos y es expuesto a éste, aumenta de forma significativa
la producción de hormona tiroidea, llevando frecuentemente
a hipertiroidismo clínico y bioquímico, fenómeno conocido
como efecto de Jod-Basedow(1,11). Es poco claro el mecanismo
subyacente a este fenómeno, pero se presume que pueda ser
debido a una rápida yodación de la tiroglobulina (Tg) pobremente yodada, o por efectos de un tejido tiroideo con funcionamiento autónomo subyacente(1).
En condiciones fisiológicas normales, la captura y organificación de yoduro y la síntesis subsecuente y liberación de T3 y
T4 son reguladas de forma estrecha. No obstante, después de
la exposición a niveles suprafisiológicos, se puede sobrepasar
la capacidad regulatoria, precipitando hipertiroidismo por vía
Jod-Basedow. Este efecto se ha observado con 300-500 mg de
yodo, cantidad mucho menor a la dosis que se administra con
el medio de contraste. El efecto de Jod-Basedow es clásicamente descrito entre aquellos pacientes que tienen enfermedad
autoinmune tiroidea, en quienes la deficiencia de yodo enmas-
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
cara la expresión del hipertiroidismo, en pacientes con bocios
nodulares autónomos y en poblaciones geriátricas (en quienes
la prevalencia de enfermedad tiroidea nodular es más alta).
Aunque controversial, la tirotoxicosis inducida por yodo ha sido
reportada en pacientes sin enfermedad tiroidea subyacente(3).
El hipertiroidismo inducido por yodo no es una entidad de
etiología simple; puede ocurrir en pacientes con una variedad
de enfermedades tiroideas subyacentes, dentro de las cuales
las más importantes son: enfermedad de Graves y bocio multinodular, especialmente en ancianos y en quienes viven en
áreas con deficiencia de yodo. La incidencia de hipertiroidismo inducida por yodo en áreas deficientes ha sido estimada
alrededor de 1,7%, mientras en áreas con suficiencia de yodo,
la incidencia es mucho más baja. Muchos de los pacientes que
presentan tirotoxicosis en este contexto tienen enfermedad
tiroidea multinodular y la mayoría son clínicamente eutiroideos(2,10). Los pacientes en alto riesgo deberían ser cuidadosamente monitorizados por los clínicos, después de la exposición a medio de contraste yodado, sin embargo, la profilaxis en
este grupo no se recomienda de forma rutinaria(12,13).
Estudios clínicos de disfunción tiroidea inducidos por medio de contraste:
Existen pocos estudios al respecto. Las poblaciones en estudio y los resultados pueden diferir dependiendo de si el estudio
fue realizado en un área con deficiencia o suficiencia de yodo.
Así, por ejemplo, en áreas sin deficiencia de yodo(2), un estudio no mostró efectos en los niveles séricos de T3 y T4L hasta
56 días después de la angiografía coronaria y administración
de meglumina ioxaglato(14). De otro lado, siete pacientes con
bocio multinodular de una cohorte de 24.600 TC realizadas
en un periodo de tres años, requirieron admisión hospitalaria
por hipertiroidismo severo inducido por medio de contraste,
posterior a la administración de 3-12 mg de yodo libre en medio de contraste no iónico(15). Después de la realización de TC
de tiroides, usando 100 mL de iohexol, 8 de 22 pacientes con
enfermedad tiroidea presentaron un cambio temporal en la
función tiroidea(16). En poblaciones geriátricas australianas, la
tirotoxicosis inducida por yodo después de la administración
de iopamidol, 370 mg/dL, para imágenes con contraste, fue la
causa de 7 de 28 casos de hipertiroidismo observados durante
un periodo de 20 meses(17). En otro estudio del mismo grupo,
en 60 pacientes mayores de 70 años con hipertiroidismo, 23%
estuvieron expuestos a medio de contraste yodado en los seis
meses previos a la evaluación(18).
Los estudios en áreas deficientes de yodo también han sido
escasos. Así, la prevalencia y patogénesis de tirotoxicosis después de la administración de medio de contraste fue evaluada
entre 1971 y 1979(19), encontrando que en 89 (15%) de 663
pacientes con tirotoxicosis, la condición podría ser relacionada
con la administración del medio de contraste yodado (el 95%
de los casos sucedió después de 12 semanas). En 63% de los
pacientes hubo bocio subyacente y la mayoría de estos pacientes fueron ancianos. En otro estudio de pacientes no aleatoriza-
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
dos, sólo 2 de 788 presentaron hipertiroidismo en las siguientes 12 semanas de la coronariografía(20). Por el contrario, en
otro estudio, la administración de medio de contraste yodado
no iónico a 102 pacientes eutiroideos no produjo hipertiroidismo en paciente alguno, a pesar del gran número de pacientes
con bocio y nodularidades tiroideas detectadas previamente a
la administración del medio de contraste; este mismo estudio
mostró que la morfología tiroidea por ecografía, no fue un factor pronóstico para el desarrollo de hipertiroidismo.
En 1996, Hehrmann et al.(21) reportaron que después de 21
días de administración de grandes dosis de medio de contraste existe una pequeña disminución, seguida por un aumento
en los límites normales en T4L, y una disminución, seguida
por un incremento rápido (menos de cinco días), en los límites normales de TSH. Más recientemente, Fassbender et al.(22)
estudiaron 102 pacientes sometidos a angiografía coronaria,
hallando en el análisis de subgrupos un pequeño aumento de
los niveles de TSH en aquellos pacientes con glándulas tiroides
pequeñas, pero valores séricos disminuidos en aquellos pacientes con glándulas tiroides aumentadas de tamaño. Adicionalmente, observaron un aumento discreto en los niveles de
T4L en aquellos pacientes con glándulas tiroides aumentadas
de tamaño y niveles de TSH normales bajos.
En 2004, Gartner y Weiseel(23) realizaron un estudio con
22 pacientes a quienes evaluaron temprano después de la administración de medio de contraste yodado, hallando un aumento en los niveles de TSH tres a cinco días después de la administración del medio de contraste, con aumentos por fuera
del límite superior de la normalidad en alrededor del 18% en
aquellos pacientes con valores basales de TSH normales-altos,
sin evidenciar alteraciones en la medición de los valores séricos de las hormonas tiroideas (T3 o T4L). Lo anterior, en el
contexto del estudio, sugiere la posibilidad de hipotiroidismo
subclínico transitorio, condición vista más frecuentemente en
aquellos pacientes con tiroiditis autoinmune (de Hashimoto)(24).
Así, a la luz de los resultados del estudio, en muchos pacientes
eutiroideos no se observan cambios en los parámetros funcionales tiroideos, aunque se pueden observar casos de hiper o
hipotiroidismo transitorios. Es necesario tener en cuenta que
la administración de medio de contraste a poblaciones geriátricas puede conducir a hipertiroidismo subclínico de larga
duración, con aumento de los niveles de T4L y disminución
de la TSH sérica por periodos tan largos como ocho semanas
luego de la inyección, lo cual se presume que pueda estar favorecido por nódulos autónomos no diagnosticados en las glándulas tiroides de estos pacientes.
En 2008, Mekaru et al.(25) publicaron un estudio en el que
evaluaron el efecto sobre la función tiroidea, de un medio de
contraste yodado liposoluble (lipiodol), empleado en histerosalpingografía en pacientes sometidas a estudio de infertilidad entre 1996 y 2006, en una institución de salud japonesa, a
quienes se les medía TSH y T4L antes y varios meses después
del procedimiento. En total, se estudiaron 214 pacientes, divididas en tres grupos con base en los valores iniciales: 180
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
7
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
eutiroideas, 28% hipotiroidismo subclínico y 13% hipertiroidismo subclínico. El número de pacientes en el grupo de
hipotiroidismo subclínico que desarrollaron hipotiroidismo
después del procedimiento (36%) fue significativamente mayor que las que lo hicieron en el grupo de eutiroideas (2,2%).
Adicionalmente, tres de los pacientes inicialmente con hipotiroidismo subclínico requirieron terapia con remplazo hormonal tiroideo durante su seguimiento, sugiriendo la necesidad
de evaluación de perfil de hormonas tiroideas antes y después
de procedimientos con MCY en este tipo de pacientes.
En enero de 2012, Rhee et al.(3) publicaron el primer gran
estudio controlado de la asociación entre exposición a medio
de contraste y la incidencia de enfermedad funcional tiroidea,
observando una asociación significativa entre la exposición al
medio de contraste e hipertiroidismo incidente, hiper e hipotiroidismo manifiesto incidente, pero no hipotiroidismo incidente en general. La asociación observada entre la exposición
al medio de contraste y el hipertiroidismo incidente es explicada, probablemente, por las cargas de yoduro incluidas en el
medio de contraste.
Independiente del mecanismo, la asociación observada entre la exposición al medio de contraste yodado y el hipertiroidismo incidente es de importancia clínica considerable, dados
los efectos que el hipertiroidismo prolongado tiene sobre el
sistema cardiovascular y en términos de supervivencia(3,6,7,26).
El exceso de yodo también puede llevar a hipotiroidismo a
través de la alteración del transportador de sodio yoduro, de la
organificación del yodo y de la síntesis y secreción de hormona
tiroidea mediante el efecto de Wolff-Chaikoff. En el estudio de
Rhee et al., no se observó asociación entre exposición a medio
de contraste e hipotiroidismo incidente en general, incluyéndose
como potenciales explicaciones un error tipo II, la ausencia de un
efecto biológico o el encubrimiento de un efecto fisiológico transitorio debido al intervalo de tiempo prolongado entre la exposición al medio de contraste y el seguimiento en las medidas de
TSH(3). Además, posterior a la presentación del efecto de WolffChaikoff, los pacientes frecuentemente recuperan la función tiroidea normal sobre semanas a meses, lo cual puede ser la explicación plausible de la asociación existente entre la exposición
al medio de contraste y el hipotiroidismo incidente observado
cuando el intervalo entre las medidas basales y de seguimiento
se realizan a corto tiempo pero no en largos periodos(18).
En 2013, Paolo Marraccine et al.(5) publicaron un estudio en
el que evaluaron la prevalencia de disfunción tiroidea en aquellos
pacientes sometidos a la administración de medio de contraste
yodado para la realización de coronariografía, hallando que: 1).
La concentración de yodo libre en cinco soluciones comerciales
de medio de contraste yodado se encontró por debajo de los límites tóxicos (de daño) establecidos (hasta 50 mg/mL) por las entidades de regulación del control de calidad; pese a ello, observaron un aumento inesperado en la concentración de yodo urinario
después de la administración del medio de contraste, el cual no
puede ser explicado exclusivamente por el yodo libre administrado en la solución, arguyendo como explicación razonable, la de8
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
yodación del medio de contraste yodado circulante. 2). Adicionalmente, estos autores documentan en su serie de 1.752 pacientes,
disfunción tiroidea previa a la administración del medio de contraste yodado en cerca del 40% de la población en estudio, encontrando el síndrome T3 bajo en 28,1% e hipotiroidismo en 10,3%
de la población, documentando que, durante un seguimiento de
63,5 meses en promedio. Estas dos entidades se convierten en
factores de riesgo independientes para eventos cardiovasculares
mayores, así como para mortalidad total. De forma simultánea,
los autores encontraron que 1,9% de los pacientes presentaban
hipertiroidismo; este bajo porcentaje explicable por la no inclusión de muchos de los pacientes con hipertiroidismo subyacente,
ante el riesgo de tirotoxicosis, además de la premedicación con
metimazol, yodo radioactivo y perclorato de potasio. 3). De manera concomitante, los autores observaron que la administración de
medio de contraste puede adicionalmente modificar el perfil de
las hormonas tiroideas; en particular, los pacientes con síndrome
de T3 bajo tuvieron una reducción significativa en T3 libre (T3L)
sérica, 48 horas después de la coronariografía, encontrándose
además cambios en los valores de T4L y TSH(5).
En ese mismo año, Ozcan et al. publicaron un estudio observacional en el cual evaluaron 101 pacientes eutiroideos
quienes fueron programados para angiografía coronaria, hallando en el seguimiento que los valores de TSH estuvieron
bajos en 6,9% de ellos a las cuatro semanas y en 5,9% a las
ocho semanas, con descensos estadísticamente significativos,
sin cambios en los valores de T4L y T3, sugiriendo con ello
la asociación de hipertiroidismo subclínico con la administración de MCY en pacientes sometidos a cateterismo cardiaco(27).
La incidencia de hipotiroidismo postangiografía encontrada en los niños menores de 3 años en una evaluación realizada
por Del Cerro Marín et al. en 2000, justificaría en principio la
realización de un control de función tiroidea tras dicha exploración. La presencia de múltiples malformaciones asociadas a
cardiopatía es el factor de riesgo más claramente relacionado,
tanto al desarrollo de hipotiroidismo como a la mayor duración de éste. Puesto que las situaciones de hipotiroidismo de
duración mayor de tres semanas se produjeron sólo en los
portadores de múltiples malformaciones, los autores sugieren
que, al menos en este tipo de pacientes, debería ser obligada
la tamización de función tiroidea tras la angiografía con contraste yodado, ya que algunos de estos niños pueden precisar
tratamiento sustitutivo(28).
En términos generales, existen dos mecanismos fisiológicos
implicados en la disfunción tiroidea posterior a la administración de MCY: efecto de Wolff-Chaikoff y efecto de Jod-Basedow.
Con relación al hipertiroidismo inducido por yodo, se consideran como potenciales poblaciones en riesgo: pacientes que vivan en áreas con deficiencia de yodo, ancianos y antecedentes
de bocio nodular o difuso no tóxico. Por el contrario, las poblaciones que habitan en áreas con suficiencia de yodo, tienen antecedentes de tiroidectomía parcial, enfermedad de Graves tratada, tiroiditis subaguda, posparto o de Hashimoto, podrían ser
susceptibles de desarrollar hipotiroidismo inducido por yodo(29)
Revista
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Volumen 2, número 1, febrero de 2015
Tabla 1. Disfunción tiroidea y medio de contraste yodado
Disfunción tiroidea
Hipotiroidismo
Hipertiroidismo
Mecanismo
fisiopatológico
propuesto
Falla en el escape al
efecto Wolff-Chaikoff
Efecto de Jod-Basedow
Yodo en el área
Usualmente suficiente
Usualmente insuficiente
Potencial población en
riesgo
Tiroidectomía parcial
Enfermedad de Graves
tratada
Tiroiditis subaguda o
posparto
Tiroiditis de Hashimoto
Ancianos
Bocio nodular
Bocio difuso no tóxico
Enfermedad de Graves
Prevalencia
Variable, pocos
estudios.
Desconocida en nuestro
medio
Variable, pocos
estudios.
Desconocida en nuestro
medio
(ver tabla 1). Tanto el hiper como el hipotiroidismo aumentan
el riesgo de enfermedad arterial coronaria, miopatía ventricular
izquierda, anormalidades electrofisiológicas, además de mortalidad cardiovascular y por todas las causas (3,6,7,26).
Los datos de los estudios anteriores refuerzan la necesidad de una evaluación concienzuda de los pacientes que serán
sometidos a la administración de medio de contraste yodado,
dada la posibilidad, en el caso de cateterismo cardiaco, de hallar pacientes con disfunción tiroidea establecida hasta en el
40% de los casos y en el contexto de imágenes tomo y urográficas, la posibilidad de condicionar alteraciones en el perfil de
hormonas tiroideas de dichos pacientes.
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Stathatos N. Thyroid Physiology. Medical Clinics of North America
2012;96(2):165-173.
Van der Molen AJ, Thomsen HS, Morcos SK. Effect of iodinated contrast media on
thyroid function in adults. Eur Radiol 2004;14(5):902-907.
Rhee C.M, Bhan I, Alexander E.K, Brunelli S.M. Association between iodinated
contrast media exposure and incident hyperthyroidism and hypothyroidism. Archives of Internal Medicine 2012;172(2): 153-159.
Katzberg RW, Haller C. Contrast-induced nephrotoxicity: clinical landscape. Kidney Int Suppl 2006;100:S3-S7.
Marraccini P, Bianchi M, Bottoni A, Mazzarisi A, Coceani M, Molinaro S, Lorenzoni
V, Landi P y Iervasi G. Prevalence of thyroid dysfunction and effect of contrast
medium on thyroid metabolism in cardiac patients undergoing coronary angiography. Acta radiol 2012;54(1):42-7.
Haentjens P, Van Meerhaegue A, Poppe K, Velkeniers B. Subclinical thyroid dysfunction and mortality: an estimate of relative and absolute excess all-cause
mortality based on tie-to-event data from cohort studies. Eur J Endocrinol
2008;159(3): 329-341.
Sgarbi JA, Matsumura LK, Kasamatsu TS, Ferreira SR y Maciel RMB. Subclinical thyroid dysfunctions are independent risk factors for mortality in a 7.5- year followup: The Japanese-Brazilian thyroid study. Eur J Endocrinol 2010;162(3): 569-77.
Moisey RS, McPherson S, Wright M, Orme SM. Thyroiditis and iodide mumps following an angioplasty. Nephrol Dial Transplant 2007;22(4):1250-1252
Almandoz JP y Gharib H. Hypothyroidismo: etiology, Diagnosis, and management.
Med Clin North Am 2012;96(2):203-221.
Roti E, Uberti ED. Iodine excess and hyperthyroidism. Thyroid 2001;11(5):493–
500.
Woeber KA. Iodine and thyroid disease. Med Clin North Am 1991;75(1):169–78.
Van der Molen AJ. Effect on thyroid function. Medical Radiology 2009;139-146.
Hintze G, Bolmbach O, Fink H, Burkhardt U y Kobberling J. Risk of iodine-induced
thyrotoxicosis after coronary angiography: an investigation in 788 unselected
subjects. Eur J Endocrinol 1999;140(3):264-267.
Grainger RG, Pennington GW. A study of the effect of sodium/meglumine ioxaglate (Hexabrix) on thyroid function. Br J Radiol 1981;54(645):768–772
De Bruin TJW. Iodide induced hyperthyroidism with computed tomography con-
Conclusiones
La exposición súbita a altas cargas de yodo puede alterar
la regulación hormonal tiroidea, resultando en hipotiroidismo
(efecto de Wolff-Chaikoff) o hipertiroidismo (efecto de JodBasedow) como se ha explicado previamente. La disfunción
tiroidea inducida por medio de contraste yodado es rara. Se ha
preconizado previamente que la inyección de medio de contraste no afecta las pruebas de función tiroidea en pacientes
con tiroides normal. Sin embargo, esta presunción debería ser
reconsiderada a partir de los resultados de estudios realizados
en los últimos años.
En este contexto y, dado el uso frecuente de los medios de
contraste yodados, en la práctica son necesarios más estudios
dirigidos a establecer asociaciones, relaciones de causalidad y
a aclarar los potenciales mecanismos fisiopatológicos subyacentes, con el fin de instaurar medidas dirigidas a prevenir la
disfunción tiroidea posterior a la administración de medios de
contraste yodados.
Aunque en la actualidad no contamos con guías para la disfunción tiroidea posterior a exposición a medios de contraste
yodados, sugerimos la realización de pruebas de función tiroidea en mayores de 65 años, niños y mujeres que deseen fertilidad, que vayan a ser llevados a estudios con contraste o ya
hayan sido expuestos a medios de contraste yodados, por las
implicaciones clínicas que la disfunción tiroidea tiene en estos
grupos especiales.
trast fluids. Lancet 1994; 343(8906):1160–1161.
16. Nygaard B, Nygaard T, Jensen LI et al. Iohexol: effects on uptake of radioactive
iodine in the thyroid and on thyroid function. Acad Radiol 1998;5(6):409–414.
17. Martin FI, Tress BW, Colman PG, Deam DR. Iodine-induced hy-perthyroidism due
to non-ionic contrast radiography in the elderly. Am J Med 1993;95(1):78–82.
18. Martin FI, Deam DR. Hyperthyroidism in elderly hospitalized patients. Clinical
features and treatment outcomes. Med J Aust 1996;164(4):200–203.
19. Stiedle B. Iodine-induced hyper-thyroidism after contrast media. Animal experimental and clinical studies. Fortschr Geb Rontgenstrahlen Nuklearmed Erganzugsbd 1989;128:6–14.
20. Hintze G, Blombach O, Fink H, Burkhardt U, Köbberling J. Risk of iodine-induced
thyrotoxicosis after coronary angiography: an investigation in 788 unselected
subjects. Eur J Endocrinol 1999;140(3):264–267.
21. Hehrmann R, Klein D, Mayer D et al. Hyperthyreoserisiko bei Kontrastmitteluntersuchungen. Aktuel Radiol 1996;6:243–248.
22. Fassbender WJ, Vogel C, Doppl W et al. Thyroid function, thyroid immunoglobulin status, and urinary iodine excretion after enteral contrast-agent administration by endoscopic ret-rograde cholangiopancreatography. Endoscopy
2001;33(3):245–252.
23. Gartner W, Weissel M. Do iodine-containing contrast media induce clinically relevant changes in thyroid function parameters of euthyroid patients within the
first week? Thyroid 2004;14(7):521–4.
24. Roberts CG, Ladenson PW. Hypothyroidism. Lancet 2004;363(9411):793–803.
25. Mekaru K, Kamiyama S, Masamoto H, Sakumoto K, Aoki Y. Thyroid function after
hysterosalpingography using an oil-soluble iodinated contrast medium. Gynecol
Endocrinol. 2008;24(9):498-501.
26. Seigel SC, Hodak SP. Thyrotoxicosis. Med Clin North Am 2012;96(2):175-201.
27. Ozkan S, et al. Thyroid functions after contrast agent administration for coronary
angiography: a prospective observational study in euthyroid patients. Anadolu
Kardiyol Derg. 2013;13:363–369.
28. Del Cerro Marín J, et al. Alteraciones de la función tiroidea en niños con cardiopatía congénita tras la realización de cateterismo con contraste yodado. Rev Esp
cardio 2000;53:517-24.
29. Pearce EN. Iodine-induced thyroid dysfunction: comment on “association between iodinated contrast media exposure and incident hyperthyroidism and hypothyroidism”. Arch Intern Med. 2012 Jan 23;172(2):159-61.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
9
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Artículo de Revisión
Autoinmunidad tiroidea
Nuevos conceptos en la fisiopatología
Arturo Orrego Monsalve
Médico Internista Endocrinólogo, Miembro Honorario de la Asociación
Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo.
L
a glándula tiroides juega un papel esencial en la homeostasis metabólica. La enfermedad de Graves y la tiroiditis
de Hashimoto tienen una prevalencia de 2% y constituyen las entidades autoinmunes más frecuentes en humanos(1).
Estas entidades se originan por la pérdida de la tolerancia a
los antígenos tiroideos en personas genéticamente susceptibles en asociación con factores ambientales(2).
Se ha obtenido un importante progreso en el conocimiento
de los genes responsables de las enfermedades tiroideas autoinmunes. Además, se ha profundizado en los últimos años
en los factores y procesos comprometidos en la ruptura de la
tolerancia a los antígenos propios.
Hasta el momento no existe evidencia de que la enfermedad de Graves espontánea se presente en especies diferentes
a la humana, en cambio la tiroiditis autoinmune ocurre espontáneamente en ciertos mamíferos y aves. La comprensión de
la tolerancia a los autoantígenos y su ruptura que conduce a la
producción de la autoinmunidad tiroidea puede esclarecerse
con el examen de las siguientes preguntas en ambas entidades,
la espontánea y la inducida en animales experimentales(3). 1)
¿Cuáles autoantígenos son responsables de la autoinmunidad
que se desarrolla en humanos y otros animales? 2) ¿Qué procesos deben utilizarse en la producción de autoinmunidad en
mamíferos no humanos? 3) ¿Por qué se produce autoinmunidad tiroidea en algunos humanos tratados para otras enfermedades? 4) ¿Se puede bloquear la autoinmunidad inducida,
experimentalmente?(2,3).
Para tratar de responder estas preguntas se deben tener
presentes no sólo las bases inmunológicas de la tolerancia
sino también las características particulares de los autoantígenos tiroideos(3). Debe tenerse en cuenta que entre las enfermedades autoinmunes, las tiroideas son las únicas en las cuales
ha sido posible identificar, sin lugar a dudas, los autoantígenos
capaces de jugar un papel en su patogénesis. Notablemente,
los receptores de la TSH, la peroxidasa tiroidea (TPO*) y la
tiroglobulina (Tg) llevan dentro de sí características únicas e
inusuales que juegan un papel crítico en la ruptura de la tolerancia inmune que conduce a la autoinmunidad tiroidea(3-9).
Figura 1. Características y concentración de los antígenos intratiroideos: Tiroglobulina, peroxidasa
y receptor de la TSH (TSHR). La expresión de Tg, TPO y TSHR está medida en tiroides de roedores
A. Autoantígenos tiroideos
Tiroglobulina
(tg)
Peroxidasa
tiroidea (TPO)
Receptores de la TSH
(subunidad A)
Soluble
Unión a membrana
Soluble
Tamaño KDa
2x300
2x100
Aprox. 60%
Concentración tiroidea
++++
++
+
Glucosilación
12%
10%
Aprox. 40%
Sí
No
Sí
Tipo de proteína
Unión a receptor de manosa
Polimorfismo
Capacidad inmunogénica
Sí
No
Sí
Alta
Alguna
Alguna
Modificado de Endocrine review. 2014;25:59-105.
10
B.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Receptor de la TSH
(Holorreceptor)
*Pos sus iniciales en inglés
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Autoantígenos tiroideos
Los tres mayores autoantígenos son: la tiroglobulina, los
receptores de la TSH* (TSHR*) y la peroxidasa tiroidea; todos
estos autoantígenos son moléculas glucosiladas, complejas
que sufren, durante la traducción, modificaciones necesarias
para llevar a cabo su papel en la función tiroidea y por su habilidad para estimular el sistema inmune(3) (figura 1).
Tiroglobulina
Es el antígeno tiroideo más abundante, cuya presencia
posteriormente se demostró en el timo. Es una molécula soluble compuesta de dos monómeros de 330-kDa que sufre yodación. Esta etapa es crítica para el normal funcionamiento de la
tiroglobulina como una prohormona portadora de T3 y T4. La
presencia de yodo no es necesaria para que sea reconocida por
los autoanticuerpos(3).
Peroxidasa tiroidea
Esta enzima es la primera involucrada en la síntesis hormonal. Está compuesta por dos subunidades, cada una de
107-kDa, con un grupo prostético. La porción hemo es esencial para la actividad enzimática, pero no es indispensable en
el reconocimiento por autoanticuerpos(10,11).
Receptores de la TSH (TSHR)
Los receptores de la TSH son miembros de la rodopsina de
la familia de la proteína G. La porción extracelular está compuesta por una región rica en leucina. Después de llegar a la
superficie del tirocito el receptor sufre un clivaje intramolecular en dos o más sitios, con pérdida de un péptido C; esta
modificación da origen a una subunidad A extracelular acoplada por medio de uniones bisulfuro a la subunidad B que comprende la región restante unida al dominio transmembrana.
La acumulación de evidencia sobre los receptores de la TSH
y sus anticuerpos ha demostrado que es la subunidad A, y no
otra región, el autoantígeno en la enfermedad de Graves(3,5).
No existe evidencia contundente de que el NIS* (cotransportador sodio-yoduro) se comporte como un autoantígeno tiroideo(12,13,14). Tampoco se ha demostrado que los anticuerpos contra
el factor de crecimiento insulínico-1 (IGF-1*) desempeñen papel
importante en la patogénesis de la oftalmopatía de Graves(15,16).
Propiedades de la Tg, la TPO y la
subunidad A de los receptores de la TSH
como factores inmunogénicos
El número de péptidos disponibles para la unión a los complejos mayores de histocompatibilidad (MHC*) y la presentación a la células T depende en parte del tamaño y de la disponibilidad de las proteínas. Como es de esperar, se pueden obtener
más péptidos de la proteína Tg, presente en mayor abundancia,
*Por sus iniciales en inglés
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
que de la TPO, la cual es intermedia en tamaño y cantidad. Muchísimos menos péptidos se originan en la subunidad A de los
receptores de la TSH, que no solamente existen en menor proporción que la Tg y la TPO sino que también están presentes en
cantidades menores en la glándula tiroides(7,11,17).
La glucosilación es importante para la unión de los antígenos a la superficie de la manosa de los receptores (TSHR)
y para la internalización resultante(18), proceso que intensifica
la eficiencia de la respuesta de las células T(19). El polimorfismo de la Tg y de los TSHR, pero no de la TPO, potencializa la
autoinmunidad tiroidea(8,9,20,21). Combinando estas características, la Tg es más inmunogénica que la TPO o la subunidad A
de la TSHR(2,3).
Inmunidad tiroidea en humanos
Los anticuerpos estimulantes de la tiroides (TSAbs*) que
activan los receptores de TSH son la causa directa de la enfermedad de Graves(5). En un pequeño número de individuos, los
anticuerpos bloqueadores de la TSH (TBAbs*) que son inhibidores de los receptores de la TSH pueden producir atrofia
tiroidea e hipotiroidismo(22,23). Los TSHR, como probablemente
también algunas células T específicas de los receptores de la
TSH y ciertas citocinas, juegan un papel en la oftalmopatía y en
la dermopatía de Graves(24).
En el lado opuesto del espectro, la autoinmunidad debida a
la TPO y a la Tg cursan con infiltración linfocítica de la glándula
tiroides y en ocasiones con hipotiroidismo(9,10). Muchos adultos,
especialmente las mujeres, presentan anticuerpos clase IgG contra la TPO y la Tg, pero raramente progresan a hipotiroidismo(24).
La autopsia ha demostrado la presencia de infiltración linfocítica
tiroidea y de anticuerpos antitiroideos circulantes en ausencia
de enfermedad clínica(25). La detección de estos anticuerpos en
suero refleja una enfermedad subclínica (tiroiditis) en una glándula con una gran reserva funcional, demostrada por ultrasonido en pacientes vivos(26). Consecuentemente, el término tiroiditis
de Hashimoto se refiere a individuos con anticuerpos antitiroideos, incluso en ausencia de enfermedad clínica(27). Se debe reconocer que muchos pacientes con enfermedad de Graves pueden
ser portadores de anticuerpos contra la TPO y a veces contra la
Tg, lo que sugiere una superposición en la ruptura de la tolerancia contra más de uno de los antígenos tiroideos(27).
La tolerancia inmune
En el desarrollo de la tolerancia están comprometidos
procesos complejos que incluyen mecanismos periféricos y
centrales capaces de eliminar o suprimir la reactividad de las
células T (28-32).
Tolerancia central
Las células T inmaduras llegan al timo donde sufren varios
cambios negativos y positivos de selección, tras los cuales saRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
11
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
len como células T CD4+ o CD8+ deprivadas de la capacidad
de unirse a autopéptidos. Este proceso ocurre en la corteza del
timo(28). Los receptores de las células T están compuestos de
dos cadenas (α y β) (figura 2).
La tolerancia central está basada en una selección negativa
de células T autorreactivas en la médula del timo(29).
Células T regulatorias
La depleción de las células T autorreacctivas por la tolerancia central no necesariamente elimina todas las células de
este tipo. Otro mecanismo potente que produce tolerancia
compromete las células T regulatorias (Treg). Estas células se
forman en el timo, pueden ser “naturales” o inducidas. Tanto
las naturales como las inducidas expresan típicamente CD4,
CD25 y el factor de transcripción Foxp3(30). Las citocinas toman parte en la acción de las células Treg.
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Células dendríticas tolerogénicas
Estas células contribuyen a la inmunidad y podrían ser
consideradas como factores en la autoinmunidad(32).
Regulador autoinmune (AIRE)
La expresión de un número de autoantígenos dentro del
timo está regulada por AIRE. En su ausencia se hace presente la
autoinmunidad, como ocurre en la distrofia APECED* (poliendocrinolopatía con distrofia ectodérmica más candidiasis)(33,34).
Conceptos más aceptados y menos
cuestionados en la patogénesis de las
enfermedades autoinmunes tiroideas
La autoinmunidad tiroidea involucra la pérdida de la tolerancia a proteínas tiroideas en individuos genéticamente susceptibles, en asociación con factores ambientales y en presencia de autoantígenos con características particulares(3-34). La
Células B
tiroglobulina, la peroxidasa tiroidea y los receptores de la TSH
Las células B portadoras de receptores para autoantígenos
tienen diferentes capacidades inmunogénicas en relación con
se convierten en tolerantes por varios mecanismos como la
su tamaño, el poder de la glucosilación, la concentración intradeleción clonal, la anergía (inactivación funcional), la edición
tiroidea y si son solubles o están unidos a las membranas(2-9).
de receptores y probablemente por competición con factores
La tiroiditis espontánea ocurre en varios mamíferos, pero
de crecimiento(31).
la enfermedad de Graves se desarrolla únicamente en humanos(3). La tiroiditis puede producirse
Figura 2. Tolerancia central y “educación” de las células T en el timo en presencia de AIRE
en roedores por métodos conven(regulador autoinmune) y en su ausencia. Los ratones deficientes de AIRE presentan
cionales o por medio de procesos
disminución en los niveles de algunas autoproteínas en las células epiteliales de la médula
de inmunización recientes(3). Sin
del timo, lo que produce la reactividad de las células T y la producción de anticuerpos. En
el humano, la diferencia de AIRE produce la poliendocrinopatía autoinmune asociada a la
embargo, la enfermedad de Gradistrofia ectodérmica y a candidiasis (APECED)
ves se produce únicamente con la
inyección de células que expresan
anticuerpos contra los receptores
A. Células T inmaduras
B. Células T inmaduras
de la TSH o utilizando plásmidos o
adenovirus como vectores(3,9). En la
tolerancia central la presentación
de autoantígenos dentro del timo
bloquea las células T inmaduras
con alta afinidad por autoantígenos
Péptidos
Péptidos
AIRE
AIRE
autoantígenos
autoantígenos
peptídicos. Las células T regulatoTimo
Timo
rias producen mecanismos alternativos en la inhibición de las células
T autoinmunes en la periferia. La
tolerancia central producida por la
expresión intratímica, es alta para
la tiroglobulina y baja para la peroxidasa tiroidea y los receptores
de TSH. Las células T regulatorias
(Treg) no están comprometidas en
la tolerancia a los receptores de la
Células T
Anticuerpos
Células T
Anticuerpos
algunos autorreactivos
TSH, en cambio manejan el control
del balance entre la enfermedad de
Modificado de Endocrine review. 2014;25:59-105.
Graves y la tiroiditis(2,3). La ruptura
12
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
de la tolerancia a los TSHR necesita la contribución del Complejo Mayor de Histocompatibilidad y del polimorfismo en los humanos(7). La pérdida de tolerancia a la tiroglobulina antes que la
peroxidasa tiroidea indica que la Tg es más inmunogénica que la
segunda y que domina el proceso autoinmune(3). La tolerancia es
inducida por la administración de autoantígenos tiroideos antes
de que se establezca la autoinmunidad(3). La administración de
interferón alfa para hepatitis C potencializa la autoinmunidad
tiroidea en pacientes con inmunidad intacta. La enfermedad de
Graves que se produce con la depleción de células T se debe a
la reconstitución de la inmunidad(3). La mayoría de los factores
ambientales, inclusive el exceso de yodo, potencializan, pero no
inducen autoinmunidad tiroidea(3). Probablemente ocurre lo
mismo con los microorganismos. Son múltiples los mecanismos
que explican la pérdida de la tolerancia a las proteínas tiroideas.
Si se desea inducir tolerancia para prevenir enfermedades tiroideas autoinmunes se debe tener en cuenta la predicción del
riesgo genético del individuo al mismo tiempo que se deben utilizar antígenos específicos en la terapia preventiva(35).
Referencias
1. Hollowell JG Staehling NW,Flanders WD, et al. Serum TSH, T4, and thyroid
antibodies in United States (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:489-499.
2. Tomer Y, Huber A. The etiology of autoinmune thyroid disease: a story of
genes and environment. J autoinmmun. 2009;32:231-239.
3. McLachlan SM,Rapoport B. Breaking tolerance to thyroid antigens:Changing
concepts in thyroid autoimmunity. Endocrine review.2014;25:59-105.
4. McLachlan SM, Rapoport B. Thyroid peroxidase as an autoantigen. Thyroid
2007;17:939-948.
5. Rapoport B, McLachlan SM, Thethryrotropin receptor in Graves´disease. Thyroid. 2007;17:938-948.
6.Czarnocka
B.
Thyroperioxidase,
Thyroglobulin,
Na
(+)/I(-)
symporter,pendrinin thyroid autoimmunity. Front Biosci (Land mark Ed).
2011; 16:783-802.
7. Muixi, Carrascal M, Alvarez I, et al. Thyroglobulin peptides associate in vivo to
HLA-DR in autoinmune thyroid gland. J Immunol. 2008;181:795-806.
8. Chazenbalk GD, Pichurin PN, GuoJ,et al. Interactions between the mannose
receptor and thyroid autoantigens.Clin Exp Immunol.2005;139:216-224.
9. Brand OJ, Barret JC,Simmonds MJ, et al. Association of the thyroid stimulating hormone receptor gene (TSHR) with Graves disease. Human Mol Genet.
2009;18:1704-1713.
10. Grennan Jones F, Wolsten holme A, Fowler S, et al. High level expression of
recombinant immunoreactive thyroid peroxidase in the high five insect cell
line. J Mol Endocrinol. 1996;17:165-174.
11. Le Fourn V,Ferrand M, Franc JL. Endoproteolitic cleavage of human thyroperioxidase: role of the propeptide in the protein folding process . J Biol Chem.
2005;280:4568-4577.
12. Dai G, Levy O, Carrasco N.Cloning And characterization of the thyroid Iodide
transporter. Nature. 1996;379:458-460.
13. Raspé E, Costagliola S, Ruf J, et al. Identification of the thyroid Na+/I- contrasporter as a potential autoantigen in thyroid autoinmune disease. Eur J Endocrinol. 1995;132:399-405.
14. Ajjan RA, Kemp EH, Waternan EA, et al. Detection of binding and blocking autoantibodies to the human sodium symporter in patients with autoimmune
thyroid disease. J Clen Endocrinol Metab. 2000;85:2020-2027.
15. Smith TJ. JsIGF-1 receptor a tarjet for autoantibodies generation in Graves´
disease?. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:515-518.
16. Varewijck AJ,Boelen A, Lamberts SW et al. Circulating IgGs may modúlate IGF1 receptor stimulating activity in a subset of patients with Graves´ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:769-776.
17. Misharin AV, Rapoport B, McLachlan SM. Thyroid antigen, no central tolarence, control reponses to immunization in BALB/c C57BL/6mice. Thyroid.
2009,19:503-509.
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
Conclusiones
Es improbable que pueda invocarse un mecanismo único
que explique la pérdida de tolerancia a las proteínas tiroideas
como causa de la autoinmunidad contra esta glándula. Se tiene
evidencia de que la tolerancia central (expresión intratímica de
proteínas tiroideas), las células T reguladoras, los anticuerpos
antitiroideos, tan particulares, asociados a susceptibilidad genética juegan factores esenciales. A pesar de su importancia,
todos los factores ambientales potencializan, pero no inducen
autoinmunidad tiroidea. Si se desea trabajar en la prevención
de la autoinmunidad tiroidea debe tenerse seguridad en la predicción de los individuos en riesgo e identificar los antígenos
específicos, con el fin de establecer futuros protocolos para inducir autotolerancia tiroidea. A este respecto, la ventaja con la
autoinmunidad tiroidea es que los autoantígenos comprometidos en las enfermedades tiroideas autoinmunes son específicos
y están claramente identificados.
18. Stahl P, Gordon S. Expression of a mannosil.-fucosil receptor for endocytosis
on cultured primary macrophages an their hybrids. J Cell Biol. 1982;93:49-56.
19. Engering AJ. Cella M, Fluitsma D, et al. The mannose receptor function as a
high capacity and broad specifity antigen receptor in human dendritic cell.
Eur J Immunol. 1997;27:2417-2425.
20. Tomer Y, Greenberg DA, Concepción E, et al.Thyroglulinis a thyroid specific
gene for the familial autoinmune thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab.
2002;87:404-407.
21. McLachan SM. Interactions between the mannose receptor and thyroid autoantigens. Clin Exp Immunol. 2005;139: 216-224
22. Orgiazzi J, Williams DE, Chopra IJ, et al. Human thyroid adenyl ciclase stimulating activity in immunoglobulin G of patients with Graves´ disease. J Clin Endocrinol Metab. 1976;42:341-354.
23. Endo K, Kasagi K, Konishi J, et al. Detection and properties of TSH binding inhibitors immunoglobulins in patients with Graves´ disease and Hashimoto´s
Thyroiditis. J Clin Endicrinol Metab . 1978;46:734-739.
24. Khoo TK, Bahn RS. Pathogenesis of Graves´ophthalmopathy: the role of autoantibodies. Thyroid. 2007;17:1013-1018.
25. Prentice IM, Phillips DI, Sarsero D, et al. Greographical distribution of subclinical autoinmune thyroid disease in Britain: a study using highly sensitive direct
assay for autoantibodies to thyroglobulin and thyroid peroxidase. Acta Endocrinol (Copenh). 1990;123:493-498.
26. Acar T,Ozbek SS, Erdogan M, Ozgen AG, et al. Us finding in euthyroid patients
with positive antithyroid autoantibodies test compared to normal and hypothiroid cases. Diagn Interv Radiol. 2013;19:265-270.
27. Marcocci C, Chiovato L, Mariotti S, et al, Changes of circulating autoantibodies
levels during and after the therapy with Graves´ disease. J Endocrinol Invest.
1982;5:13-19
28. Yassai M, Ammon K, Goverman J, et al. A molecular marker for thymocitespositive selection of CD4 single-positive thymocites with shorter TCRB CDR3
during T cell development . J Inmmunol.2002;168:3801-3807.
29. Kappler JW, Roehm N, Marrack P. T cell tolerance by clonal elimination in the
thymus. Cell . 1987;49:273-280.
30. Laurenco EV, La Cava A. Natural Regulatory T cell in autoimmunity. Autoimmunity.2011;44:33-42.
31. Thomas JW. Antigen-specific responses in autoimmunity and tolerance. Immunol Res.2001;23:235-244.
32. Guery L, Hugues S. Tolerogenic and activatory plasmocitoid dendritic cell in
autoimmunity. Front Immunol. 2013;4:59-64.
33. Finnish German. APECED Consortium .An autoinmune disease, APECED,
caused for mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains. NalGenet. 1997;17:399-403.
34. Zhang M, Vacchio MS, Vistica BP, et al. T cell tolerance to neo-self antigen expressed cells: the soluble form is more effective tan the membrane-bound
form. J Immunol. 2003; 170:3954-3962.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
13
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Artículo de Revisión
Vitamina D y salud ósea en la mujer
posmenopáusica. Revisión
Oscar Rosero Olarte
Médico Especialista en Medicina Interna y Endocrinología
Universidad Militar Nueva Granada
Fiscal Médico Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes
y Metabolismo. Secretario Asociación Colombiana de Osteoporosis y
Metabolismo Mineral ACOMM. Director Médico Instituto de Osteoporosis
de los Llanos.
Fundador Asociación de Diabetes del Llano
Correspondencia:
Correo electrónico: [email protected]
Conflicto de intereses:
El presente artículo no contó con fuentes de financiación externa.
El autor ha sido conferencista para Farma de Colombia y Merck Sharp
and Dome en temas de Vitamina D y ha participado en Advisory Board de
Vitamina D para Sanofi.
Resumen
L
a vitamina D es un determinante importante de la salud
ósea y de la función neuromuscular. Recientemente se
ha catalogado el déficit de vitamina D como un problema
epidémico de proporción mundial.
Evidencia reciente sugiere que el aporte de vitamina D en
dosis suficiente disminuye el riesgo de fracturas, así como el
riesgo de presentar caídas en pacientes ancianos.
Mantener un nivel adecuado de vitamina D es una práctica
simple y poco costosa que contribuye a disminuir las consecuencias que su déficit representa para la salud ósea.
Palabras clave: Vitamina D, osteoporosis, densidad mineral ósea, hiperparatiroidismo secundario, sarcopenia.
Abstract
Vitamin D is an important determinant of bone health and
neuromuscular function. Vitamin D deficiency is now recognized
as a worldwide epidemic.
Recent evidence suggests that vitamin D intake in a sufficient dose decreases the risk of fractures and falls among elderly
patients.
It takes a simple and low-cost practice to maintain vitamin
D at suitable levels, thus contributing to decrease the consequences that its deficit entails for bone health.
Key Words: Vitamin D, osteoporosis, bone mineral density,
secondary hyperparathyroidism, Sarcopenia.
14
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Introducción
La vitamina D está ampliamente distribuida en la naturaleza, es fotosintetizada en muchas plantas y animales expuestos a luz solar. Su mayor papel en animales vertebrados y humanos es incrementar la absorción de calcio y fósforo para la
mineralización del esqueleto. La deficiencia de vitamina D se
manifiesta en los niños como raquitismo y en los adultos como
osteomalacia(1).
Recientemente la vitamina D ha capturado la atención
como un determinante de la salud ósea y la función neuromuscular, así mismo ahora se reconoce el déficit de vitamina D como un problema de proporciones epidémicas a nivel
mundial(2). En los últimos 20 años se han publicado numerosos artículos con respecto al déficit de vitamina D y sus consecuencias en la población anciana, de la misma forma se puede
asumir hoy en día que en el paciente anciano con osteoporosis,
la debilidad muscular y las caídas pueden ser reflejo del déficit
de vitamina D.
El objetivo de este artículo es revisar la prevalencia de la
deficiencia de vitamina D en mujeres posmenopáusicas, sus
consecuencias, prevención y tratamiento.
Fisiología de la vitamina D y
mineralización ósea
La vitamina D se obtiene a partir de la dieta y por acción
de la luz solar en la piel (figura 1). Durante la exposición solar,
los fotones de luz ultravioleta B (UVB) penetran la epidermis
y la dermis, donde son absorbidos por el 7-dehidrocolesterol
que se encuentra en la membrana plasmática de estas células,
el 7-dehidrocolesterol por acción de UVB se convierte a precolecalciferol que a su vez se convierte en colecalciferol, siendo
lanzado fuera de la membrana plasmática al espacio extracelular donde se fija a la proteína transportadora de vitamina D
(DBP*)(2).
El primer paso en la activación metabólica de la vitamina
D es la hidroxilación del carbono 25, que ocurre principalmente en el hígado a través del citocromo p-450, el segundo paso
en la bioactivación de la vitamina D es la formación de 1α-25hidroxivitamina D (1,25(OH)2D) a partir de la 25-hidroxivitamina D, proceso que ocurre bajo condiciones fisiológicas en el
riñón(3).
*Por sus iniciales en inglés
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
La 1α,25-hidroxivitamina D interactúa con el receptor
nuclear de vitamina D (VDR*) que a su vez se une al receptor de ácido retinoico, formando un complejo que es
reconocido por secuencias genéticas específicas conocidas
como elementos de respuesta a vitamina D (VDRE*), para
abrir la información genética responsable de sus acciones
biológicas(4).
En el intestino, la 1,25(OH)2D induce la expresión de un canal epitelial de calcio, una proteína fijadora de calcio (calbindina) y una variedad de otras proteínas que ayudan a transportar el calcio de la dieta a la circulación(4), también incrementa
el transporte activo de fósforo a través de la estimulación de la
expresión del cotransportador Na-P y cambios en la composición de la membrana del enterocito que incrementan la fluidez
y el transporte de fosfato(5).
La vitamina D es esencial para el desarrollo y mantenimiento del esqueleto mineralizado, estimulando a los osteoblastos para producir osteocalcina y fosfatasa alcalina, lo que
indica un proceso activo de osteogénesis(6) y a su vez la 1,25
(OH) 2D también interactúa con su VDR en el osteoclasto estimulando la expresión del ligando de unión al receptor activador de NF-kB (RANKL)(7), regulando de esta forma tanto la
formación como el remodelado óseo, proceso dinámico requerido para una adecuada salud ósea.
Figura 1. Producción cutánea de vitamina D y su metabolismo. Durante la exposición
solar el 7-dehidrocolesterol (7-DHC) en la piel absorbe la radiación solar UVB
y es convertido a precolecalciferol (PRE-D3), y este bajo efecto del calor sufre
transformación a colecalciferol. La vitamina D que ingresa con la dieta o por
transformación cutánea entra a la circulación y es transformada en el hígado por
acción de la 25-hidroxilasa en 25-hidroxivitamina D 3 (25(OH) D3), esta entra
nuevamente a la circulación y a nivel renal se convierte a 1,25-dihidroxivitamina D
3 (1,25-(OH) 2D3) por acción de la 1α-hidroxilasa. La 1,25-(OH) 2D3 ejerce su efecto
sobre diversos órganos, regulando el metabolismo del calcio.
UVB Y UVA SOLAR
7-DHC
Pre D 3
Dieta
Vitamina D 3
25-Hidroxilasa
(–)
La tabla 1 muestra las causas más
frecuentes del déficit de vitamina D.
1α hidroxilasa
Riñón
Consecuencias del déficit
de vitamina D para la salud
ósea
(–)
1,25(OH)2D3
1,25(OH)2D3
(–)
PTH
PTH
Intestino
Hueso
Calcificación
Glándulas
paratiroides
CALCIO Y FÓSFORO
EN SANGRE
La eficiencia en la producción de vitamina D en la piel disminuye con la edad;
sin embargo, la absorción continua siendo adecuada incluso en edad avanzada(8).
La hidroxilación hepática de la vitamina D se preserva con la edad pero
puede estar comprometida por enfermedades hepáticas, no ocurre así con la
1α-hidroxilación renal que puede disminuir con la edad, paralela a la disminución en la función renal(6).
La disminución de la absorción de
calcio se ha atribuido a una disminución
en los niveles séricos de 1,25-(OH) 2D.
Igualmente, con la edad disminuye la
DBP así como la albúmina(4).
Causas de deficiencia de
Vitamina D
Hígado
25(OH)D3
Cambios en el metabolismo
de la vitamina D con la edad
Absorción
Bajas concentraciones de vitamina
D llevan a disminución en la absorción
del calcio que conduce a un incremento
en la secreción de PTH que estimula la
producción de 1,25-(OH) 2D, lo que se
denomina “hiperparatiroidismo secundario”. Este incremento en la PTH causa
aumento en el recambio óseo con el objetivo de movilizar los depósitos de calcio óseo para mantener la homeostasis
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
15
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
Tabla 1. Causas de déficit de vitamina D
Déficit de ingesta o absorción
1. Baja Ingesta
2. Inadecuada exposición solar
Malabsorción
1. Gastrectomía – Cirugía bariátrica
2. Síndromes de malabsorción: fibrosis quística, enfermedad de
Crohn, enteritis por radiación, enfermedad inflamatoria intestinal
Defectos en la 25 – Hidroxilación
1. Falla hepática
2. Fármacos: anticonvulsivantes, antituberculosos, glucocorticoides, antimicóticos, medicaciones para VIH
Defectos en la 1-α -25 Hidroxilación
1. Insuficiencia renal
2. Hipoparatiroidismo
3. Raquitismo resistente a vitamina D tipo I
4. Raquitismo hipofosfatémico
5. Osteomalacia tumoral
Falla en la respuesta al calcitriol
1. Raquitismo resistente a vitamina D tipo II
Modificado de J Clin Endocrinol Metab. 2011, 96(7):1911–1930
del metabolismo del calcio, llevando a la consiguiente pérdida
de masa ósea(6).
El hiperparatiroidismo secundario se ha propuesto como
el principal mecanismo por el cual el déficit de vitamina D predispone a fracturas de cadera, habiéndose demostrado que el
incremento de PTH en pacientes ancianos se asocia con déficit
de vitamina D(9). Esta relación inversa entre 25-(OH) vitamina
D y PTH se ha observado no sólo en ancianos sino también en
mujeres posmenopáusicas con edades entre 45 y 65 años(10).
Se han publicado muchos reportes sobre la relación entre
osteomalacia y fractura de cadera. En el estado de déficit de
vitamina D, el nuevo osteoide formado no puede ser adecuadamente mineralizado, produciendo osteomalacia. Aunque la
osteoporosis es una enfermedad silente hasta que ocurren las
fracturas, la osteomalacia se asocia con dolor óseo que puede
ser diagnosticado como fibromialgia, miosisits o síndrome de
fatiga crónica(11). La causa de este dolor es que el osteoide no
mineralizado se hidrata y provee poco soporte para fibras sensoriales en el periostio(12).
Numerosos estudios han establecido una relación directa
entre la concentración sérica de 25-(OH) D y la densidad mineral ósea (DMO) en cadera; la correlación fue positiva cuando
los niveles séricos de 25-(OH) D se encontraron por debajo de
30 ng/mL(13).
Otra interpretación de la asociación entre bajas concentraciones de 25-(OH) D y baja DMO es el estilo de vida sedentario,
éste puede causar pérdida ósea por inmovilidad y poca exposición a luz solar(6). De la misma forma se han podido correlacio16
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
nar los niveles bajos de vitamina D sérica con la presencia de
fracturas osteoporóticas. En un estudio de fracturas osteoporóticas realizado en cuatro centros de Estados Unidos, los niveles
de 25-(OH) D por debajo de 22,8 ng/mL se asociaron con un
incremento del riesgo de fractura (RR 2,1 ajustado para edad y
peso) de la misma forma se pudo determinar que el 50% de las
pacientes tenían niveles de 25-(OH) D < 30 ng/mL(14). En Noruega, en un estudio con 21.774 hombres y mujeres con seguimiento durante 10 años, se encontró una relación inversa entre los
niveles de 25 (OH) D y el riesgo de fractura de cadera, determinando que los pacientes con niveles por debajo de 16,8 ng/mL
tenían 38% más de riesgo de fractura de cadera al compararlos
con los que tenían niveles superiores a 27,1 ng/mL(15).
La sarcopenia es un síndrome caracterizado por una progresiva y generalizada pérdida de masa de músculo esquelético así como de su fortaleza, con un riesgo incrementado de
eventos adversos como limitación física, pobre calidad de vida
y muerte(16). La marcada disminución de la fuerza muscular
en los ancianos se relaciona con pérdida de masa muscular,
menos músculo, menos fuerza. Con la edad también cambia
el metabolismo de la vitamina D, entre los 75 y 80 años disminuye la producción de 1-25 (OH) 2 D, por pérdida de función
renal, afectando el transporte de calcio al interior de los músculos(17). La vitamina D ejerce efectos rápidos y genómicos en
las células musculares. Estos efectos se relacionan con el manejo del calcio intracelular, la diferenciación y la composición
de las proteínas musculares contráctiles(18).
Diagnóstico y prevalencia de la deficiencia
de vitamina D
La hidroxilación de la vitamina D hepática está pobremente regulada, mientras que la actividad de la 1α-hidroxilasa es
altamente regulada por el calcio ingerido directamente a través de cambios en el calcio sérico o indirectamente alterando
los niveles de hormona paratiroidea (PTH). De esta forma, los
niveles de 25-(OH) D se incrementan en proporción al ingreso
de vitamina D, por esta razón los niveles plasmáticos de 25(OH) D se usan comúnmente como un indicador del estatus
de vitamina D(3).
Aunque no hay consenso con respecto a los niveles séricos
óptimos de 25-(OH) D, la deficiencia es definida por muchos
expertos como un nivel por debajo de 20 ng/mL (50 nmol/L)
(19)
. Sin embargo, esto depende de variables como el clima, la
exposición solar y los hábitos de vestido, que determinan variaciones entre países.
Un nivel de 25-(OH) D de 21 a 29 ng/mL (52 a 72 nmol/l)
puede ser considerado como insuficiencia relativa de vitamina D y un nivel por encima de 30 ng/mL se puede considerar
como adecuado(20).
Con base en estas definiciones se estima que más de 1.000
millones de personas alrededor del mundo presentan deficien-
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
cia o insuficiencia de vitamina D(2), y más del 50% de mujeres
posmenopáusicas que toman medicación para osteoporosis
tienen niveles subóptimos de vitamina D ( <30 ng/mL)(21).
En un estudio al final del invierno, el 42% de mujeres entre
19 y 45 años en Estados Unidos tenían niveles de 25-(OH) D
por debajo de 20 ng/mL(22), en otro estudio chileno con 555
mujeres posmenopáusicas se encontró que el 47,5% de las pacientes estudiadas presentaban hipovitaminosis D(23).
Las personas que viven cerca al Ecuador que se exponen a
la luz solar sin protector solar, usualmente presentan niveles
de 25-(OH) D por encima de 30 ng/mL. Sin embargo, en un estudio realizado en Hawai entre personas jóvenes sanas con exposición solar en promedio de 28,9h/semana se encontró un
valor promedio de 25-(OH) D de 31,6 ng/mL y usando como
punto de corte 30 ng/mL, el 51% de esta población tenía bajos
niveles de vitamina D(24).
En Colombia se han publicado tres estudios en relación
con los niveles de vitamina D en mujeres posmenopáusicas,
uno realizado en la ciudad de Bogotá, encontró niveles por debajo de 32 ng/ml en el 69,5% de las pacientes estudiadas(25),
otros dos realizados en Medellín mostraron una prevalencia
de insuficiencia de vitamina D de 55,1%(26) y 77%(27), lo que
indica que el problema del déficit de vitamina D no sólo afecta
países con baja exposición solar, sugiriendo la importancia de
una adecuada determinación y suplementación en nuestras
mujeres en la posmenopausia.
Prevención y tratamiento
La deficiencia de vitamina D puede ser tratada con exposición solar o irradiación UV, incremento del consumo de la vitamina D en la dieta o con suplementos orales o parenterales.
Los resultados deben ser valorados con base en el incremento de los niveles séricos de 25-(OH) D, en la disminución
de la PTH o la disminución de los marcadores de remodelado
óseo. Como la 25-(OH) D posee una vida media prolongada,
los resultados sólo pueden ser determinados de 3 a 6 meses
después de iniciada la terapia(6).
Exposición solar y radiación ultravioleta B: La exposición
de los brazos y piernas durante 5 a 30 minutos entre las 10 a.m.
y las 3 p.m. 2 veces a la semana es frecuentemente adecuada(28).
Sin embargo, la Asociación Americana de Dermatología desde el
año 2009 no recomienda la exposición solar como método para
obtener vitamina D por el riesgo de cáncer de piel derivado de
la exposición solar sin protección adecuada(29).
Suplementacion oral
Efecto de la vitamina D en la producción de hormona
paratiroidea: En las personas ancianas con deficiencia de vitamina D los niveles séricos de PTH usualmente disminuyen
después de la suplementación con vitamina D. En un estudio
con pacientes psicogeriátricos con niveles basales de 25-(OH)
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
D de 8 ng/mL la PTH disminuyó 30% después de la suplementacion o irradiación UV (30). Una disminución similar aunque
superior, en este caso cercana al 50% fue observada en 72 mujeres ancianas con deficiencia de vitamina D tras la suplementación con vitamina D 3 (800 UI/d) y calcio (1000 mg/día)(31)
y más recientemente se demostró una reducción significativa
de la PTH tanto en administración parenteral como oral en pacientes mayores de 65 años(32).
Efectos en recambio óseo
La disminución en la función paratiroidea producida por
los suplementos de vitamina D es seguida por una disminución en los marcadores de remodelado óseo. La combinación
de vitamina D y calcio tiene mayor efecto suprimiendo el recambio óseo. La suplementación durante un año de vitamina
D3, tanto en dosis de 800 UI como en dosis de 6.500 UI, fue
seguida de una disminución del 50% del N-Telopéptido urinario, una disminución de 20% en la osteocalcina sérica y una
disminución de 10% en la fosfatasa alcalina ósea(33).
Efectos sobre la densidad mineral ósea (DMO)
La terapia con vitamina D puede incrementar la DMO en
varias regiones del esqueleto. En un estudio se compararon
dosis de vitamina D de 100 UI y 400 UI/día en mujeres posmenopáusicas; el grupo con dosis altas mostró menor pérdida
ósea en cuello femoral que el grupo de dosis bajas (-1,0% vs
-2,5%, p<0,01)(34). Un metanálisis recientemente publicado
mostró un pequeño beneficio en mejoría de la densidad mineral ósea en cuello femoral (diferencia media ponderada de
0,8%, 95%, IC 0,2-1,4) lo que sugiere mayor efecto sobre el
hueso cortical que en el trabecular(35).
Efecto sobre la fuerza muscular
La debilidad muscular proximal es síntoma de osteomalacia, la suplementación con vitamina D puede mejorar la fuerza
muscular con disminución en la incidencia de caídas. Un metanálisis de cinco estudios doble ciego, aleatorizados, controlados que involucró a 1.237 individuos ancianos (edad promedio
70 años) tratados con varios análogos de vitamina D durante
un periodo de 2 meses a 3 años, indicó que el tratamiento con
vitamina D reduce el riesgo de caída en 22% comparado con
placebo o tratamiento con calcio solo. El número necesario a
tratar (NNT) fue de 15 o el equivalente a tratar 15 pacientes con
vitamina D durante un año para prevenir la caída en una persona(36). Otro metanálisis, esta vez con 45.782 pacientes, demostró que la suplementación con vitamina D reduce el riesgo de
caídas de forma significativa; sin embargo, este beneficio no se
evidenció sin la coadministración de calcio suplementario(37).
Efecto en el riesgo de fractura
Aproximadamente el 33% de las mujeres entre 60 y 70
años tienen osteoporosis y el 66% a los 80 años. Se estima
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
17
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
que el 47% de las mujeres mayores de 50 años pueden presentar una fractura osteoporótica en algún momento de la
vida restante(38). En Colombia, la prevalencia e incidencia de la
osteoporosis se desconoce debido al subregistro diagnóstico,
la cifra estimada de egresos hospitalarios por osteoporosis en
nuestro país es cercana al 0,02%(38).
Un metanálisis evaluó los resultados de la suplementación
con vitamina D en el riesgo de fractura, en él se evaluaron cinco estudios aleatorizados sobre el riesgo de fractura de cadera
(n=9.294) y 7 estudios que valoraban el riesgo de fractura no
vertebral (n=9.820). Una dosis de 700-800 UI/día de vitamina D redujo significativamente el riesgo de fractura de cadera
en 26% y el riesgo de fractura no vertebral en 23%, sin que
se observara beneficio significativo con dosis de 400 UI/día,
postulando que dosis de menos de 700 UI día no tienen efecto
sobre riesgo de fractura(39).
Un metanálisis más reciente que incluyó 11 estudios doble
ciego, aleatorizados, con 31.022 personas mayores de 65 años,
también encontró mayor tasa de reducción del riesgo de fracturas de cadera y otros sitios con dosis entre 792 y 2000 UI/día(40).
Dosis óptimas de vitamina D
Las fuentes alimentarias de vitamina D son limitadas e incluyen fuentes naturales como pescado, yema de huevo y alimentos fortificados como la leche y los cereales (tabla 2)(2). Sin
embargo, sus concentraciones son tan bajas que difícilmente
se llegaría a la ingesta diaria recomendada.
Tabla 2. Fuentes de vitamina D
Fuente
Contenido de vitamina
Salmón fresco (3,5 oz)
600-1000 UI vitamina D3
Sardinas enlatadas (3,5 oz)
300 UI vitamina D3
Atún enlatado (3,5 oz)
250 UI vitamina D3
Yema de huevo
20 UI vitamina D 2
Leche fortificada
100 UI/8 oz vitamina D3
Margarina fortificada
430 UI/3.5 oz vitamina D3
Multivitaminas
Promedio 200-400 UI vitamina D3
Adaptado de N Eng J Med 2007; 357:266-281.
La Endocrine Society en el año 2011 publicó las recomendaciones de ingesta diaria de vitamina D 3, que para el caso de
las mujeres se muestran en la tabla 3(41).
Una situación diferente es la dosis en caso de deficiencia
(<20 ng/mL), la cual sería de 6000 UI diarias durante ocho
18
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Tabla 3. Dosis diaria recomendada para mujeres
Endocrine Society
Grupo de edad
Requerimiento
diario
UL
9-18 años
600 – 1.000 UI
4.000 UI
19 - >70 años
1.500 – 2.000 UI
10.000 UI
UL, Límite máximo tolerable de ingesta. Fuente: J Clin Endocrinol Metab. 2011,
96(7): 1911–1930
semanas, para luego continuar con 1.500 a 2.000 UI/día de
sostenimiento. Tratando de mantener los niveles de 25-(OH)
D mayor de 30 ng/mL(41).
Intoxicación por vitamina D
La intoxicación por vitamina D es extremadamente rara,
ya que la retroalimentación por 1,25(OH)2D3 limita los niveles
circulantes, minimizando la intoxicación potencial por vitamina D (3); sin embargo, esta puede ocurrir por ingesta inadvertida de dosis excesivamente altas.
Dosis de más de 50.000UI/día de vitamina D 3, elevan los
niveles de 25-(OH) D por encima de 150 ng/ml y se asocian
con hipercalcemia e hiperfosfatemia(42).
Conclusiones
El déficit de vitamina D se constituye en una epidemia de
alcance mundial. Anteriormente se consideraba que afectaba
países con estaciones y baja exposición a los rayos solares;
sin embargo, la evidencia actual muestra que también afecta a
personas que habitan en los trópicos con adecuada exposición
solar.
La vitamina D es fundamental para la adecuada salud ósea
y recientes publicaciones han demostrado su efecto, no sólo
sobre marcadores subrogados de salud esquelética sino también sobre el riesgo de fractura.
Actualmente se cuenta con buenas pruebas comerciales
para la medición de 25-(OH) D, la vigilancia del estatus sérico
de vitamina D debe formar parte integral del estudio de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y debemos familiarizarnos con esta prueba.
La evidencia sugiere que la dosis diaria recomendada actualmente de vitamina D 3 debe ser de 800 UI por día, dado el
bajo aporte suministrado por la dieta y el riesgo de quemaduras y cáncer de piel asociado a la exposición solar, sería prudente recomendar a las mujeres posmenopáusicas mejorar el
aporte de vitamina D a través de suplementos orales.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Holick MF. Vitamin D: Photobiology, metabolism, mechanism of action, and
clinical applications. Flavus M. editor. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. American society for Bone and
Mineral Research. Washington D.C. 2003; 129-137.
Holick MF. Vitamin D Deficiency. N Engl J Med 2007; 357:266-281.
Dusso A, Brown J, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Renal Physiol; 2005; 289:
F8-F28.
Bouillon R. Vitamin D From photosyntesis, metabolism and action to clinical applications. De Groot LJ, Jamerson LJ. editors. Endocrinology. Philadelphia; WB Saunders; 2001; 1009-1035.
Kurnik B, Hruska K. Mechanism of stimulation of renal phosphate transport
by 1,25-dihydroxycholecaiciferol. Biochim Biophys Acta; 1985; 817: 42-50.
Lips P. Vitamin D Deficiency and Secondary Hyperparathyroidism in the Elderly: Consequences for Bone Loss and Fractures and Therapeutic Implications. Endocrine Reviews; 2001; 22(4): 477-501.
Stejskal D, Bartek J, Pastrokova R, et al. Osteoprotegerin, RANK, RANKL. Biomed Papers; 2001; 145:61-64.
Lips P. The effect of vitamin D supplementation on vitamin D status and
Parathyroid Function in elderly subjects. J Clin Endocrinol Metab; 1988; 67:
644-650.
Bruce D, St John A, Nicklason F, et al. Secondary Hyperparathyroidism in Patients from Western Australia with Hip Fracture: Relationship to Type of
Hip Fracture, Renal Function, and Vitamin D Deficiency. J American Geriatrics Society; 1999; 47 (3): 354-359.
Chapuy MC, Preziosi P, Maamer M, et al. Prevalence of Vitamin D Insufficiency in an Adult Normal Population. Osteoporos Int; 1997; 7:439-443.
Okumus M, Koybası M, Tuncay F, et al Fibromyalgia syndrome: is it related
to vitamin D deficiency in premenopausal female patients? Pain Manag
Nurs. 2013 Dec;14(4):e156-161.
Jesus CA, Feder D, Peres MF. The role of vitamin D in pathophysiology and
treatment of fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep. 2013; 17(8):355-362.
Guilsun Kim, Ki Won Oh, Eun-Hee Jang et al. Relationship between Vitamin
D, Parathyroid Hormone, and Bone Mineral Density in Elderly Koreans. J
Korean Med Sci 2012; 27: 636-643.
Le Boff MS, Kohlmeier L, Hurwitz S. Occult vitamin D deficiency in postmenopausal US woman with acute hip fracture. JAMA; 1999; 281:1505-1511.
Kristin Holvik, Luai A. Ahmed, Siri Forsmo. Low Serum Levels of 25-Hydroxyvitamin D Predict Hip Fracture in the Elderly: A NOREPOS Study J Clin
Endocrinol Metab 2013 98:8, 3341-3350. Alfonso J. Cruz-Jentoft1, Jean Pierre Baeyens, Jürgen M. Bauer et al
Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosisReport
of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age
Ageing 2010: 39 (4): 412-423.
Holick MF. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for
Health. Mayo Clin Proc; 2006; 81: 353-373.
Christian M. Girgis, Roderick J. Clifton-Bligh et al. The Roles of Vitamin D
in Skeletal Muscle: Form, Function, and Metabolism. Endocr Rev. 2013
Feb;34(1):33-83.
Dawson H, Heaney RP, Holick MF. Estimation of optimal vitamin D status.
Osteoporos Int; 2005; 16: 713-716.
Priemel M. Von Domarus C, Klatte TO. Bone mineralization defects and vitamin D deficiency: Histomorphometric analysis of iliac crest bone biopsies
and circulating 25-hydroxyvitamin D in 675 patients. J Bon Miner Res 2010;
25, 2, :305–312.
Holick MF, Siris E, Binkley N. Prevalence of Vitamin D Inadequacy among
Postmenopausal North American Women Receiving Osteoporosis Therapy.
J Clin Endocrinol Metab; 2005; 90: 3215-3224.
Nesby-O’Dell S, Scanlon K, Cogswell M. et al. Hypovitaminosis D prevalence
and determinants among African American and white women of reproductive age. Am J Clin Nutr; 2002; 76: 187-192.
Rodríguez J, Valdivia G, Trincado P. Fracturas vertebrales osteoporosis y vi-
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
tamina D en la postmenopausia. Estudio en 555 mujeres en Chile. Rev Med
Chile; 2007; 135: 31-36.
Binkley N, Novotny R, Krueger D. Low Vitamin D Status despite Abundant
Sun Exposure. J Clin Endocrinol Metab; 2007; 92: 2130-2135.
Deyanira, González Devia; Claudia, Zúñiga Libreros; William, Kattah Calderón. Insuficiencia de vitamina D en pacientes adultos con baja masa ósea y
osteoporosis en la Fundación Santa Fe de Bogotá 2008-2009 / Vitamin D
insufficiency in adults patients with low bone mass and osteoporosis in the
Fundación Santa Fe de Bogotá 2008-2009. Rev.Colomb.Reumatol.; 17(4);
212-218; 2010-09
Molina JF, Molina J, Jorge, Escobar JA. et al Niveles de 25 hidroxivitamina D
y su correlación clínica con diferentes variables metabólicas y cardiovasculares en una población de mujeres posmenopáusicas. Acta Med Colomb
2011; 36: 18-23.
María Patricia, Hormaza; Diana, Cuesta; Lina María, Martínez; Mónica María, Massaro; María Nazareth, Campo; María del Pilar, Vélez; Gabriel Jaime,
Rendón; Camilo Andrés, Agudelo. Niveles séricos de 25 hidroxivitamina
d en mujeres no menopáusicas, menopáusicas y posmenopáusicas. Rev
Colomb Obstet Ginecol; 62(3); 231-236; 2011-09.
Chel VGM, Ooms ME, Pooo-Snijders L, et al. Ultraviolet Irradiation Corrects
Vitamin D Deficiency and Suppresses Secondary Hyperparathyroidism in
the Elderly. J Bone Miner Res; 1998; 13: 1238-1242.
The American Academic of dermatology. Position Statement on Vitamin
D.http://www.aad.org/Forms/Policies/Uploads/PS/PSVitamin%20D%20
Postition%20Statement.pdf
Brazier M, Kamel S, Maamer M. et al. Markers of bone remodelling in the
elderly subject: effects of vitamin d insufficiency and its correction. J Bone
Miner Res; 1995; 10: 1753-1761.
Prestwood KM, Pannullo AM, Kenny AM, et al. The effect of a short course
of calcium and vitamin D on bone turnover in older women. Osteoporos Int;
1996; 6:314-319.
Sakalli H, Arslan D , Yucel AE. The efect of oral and parenteral vitamin D
supplementation in the elderly: a prospective, double-blinded, randomized,
placebo-controlled study.; Rheumatol Int; 2012: 32:2279–2283.
Grimnes G, Joakimsen R, Figenschau Y, Torjesen PA, Almås B, Jorde R. The
effect of high-dose vitamin D on bone mineral density and bone turnover
markers in postmenopausal women with low bone mass--a randomized
controlled 1-year trial. Osteoporos Int. 2012: 23(1):201-11.
Ooms M, Roos J, Bezemer P, et al. Prevention of bone loss by Vitamin D
supplementation in elderly women: a randomized double-blind trial. J Clin
Endocrinol Metab; 1995; 80:1052-1058.
Reid IR, Bolland MJ, Grey A. Effects of vitamin D supplements on bone mineral density: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2014 11;383
(9912):146-55.
Boonen S, Bischoff F, Cooper C, et al. Addressing the musculoskeletal components of fracture risk with calcium and vitamin D: a review of the evidence. Calcif Tissue Int; 2006; 78: 257-270.
Murad MH, Elamin KB, Abu Elnour NO, Elamin MB, Alkatib AA, Fatourechi
MM et al. Clinical review: The effect of vitamin D on falls: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(10):2997-3006
Kattah W. Epidemiología de osteoporosis algunos datos de la población
mundial. Revista Colombiana de Menopausia; 1995; 1 (2) 33-35.
Bischoff H, Willett W, Wong J, et al. Fracture prevention With vitamin D
supplementation. JAMA; 2005; 293; 2257-2264.
Heike A. Bischoff F, Walter C. Willett, E,Lips P, Meunier PJ, Ronan A. et al. A
Pooled Analysis of Vitamin D Dose Requirements for Fracture Prevention. N
Engl J Med 2012; 367:40-49.
Holick MF, Binkley N, Bischoff-Ferrari, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP,
et al. Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011,
96(7):1911–1930.
Fahad Alshahrani, Naji Aljohani. Vitamin D: Deficiency, Sufficiency and Toxicity. Nutrients. 2013; 5 (9):3605-3616.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
19
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Artículo de Revisión
Presente y futuro del trasplante de islotes pancreáticos,
un tratamiento innovador para la diabetes tipo 1
Angie Sabogal1, Luz A. Casas2, Luis G. Arango3, Karen Feriz2, Guillermo Guzmán3, Óscar Gutiérrez4,
Carlos Durán5, Alejandra Jerez6, Óscar Serrano7, Luis Caicedo7 y Gabriel J. Echeverri7
Médica Rural, Ingeniera Biomédica, Centro para la investigación en
cirugía avanzada y trasplantes (CICAT), Universidad ICESI, Fundación
Valle del Lili, Escuela de Medicina, Cali, Colombia.
2
Médica, especialista en Medicina Interna y Endocrinología, Fundación
Valle del Lili, Escuela de Medicina, Universidad ICESI, Cali, Colombia. 3
Médico, especialista en Medicina Interna y Endocrinología, Fundación
Valle del Lili, Escuela de Medicina, Universidad ICESI, Cali, Colombia.
4
Médico, especialista en Medicina Interna, maestría en Farmacología,
Universidad del Valle, Escuela de Medicina, Cali, Colombia.
5
Médico, especialista en Medicina Interna y Nefrología, Fundación Valle del
Lili, Escuela de Medicina, Cali, Colombia. 6
Médica, Universidad ICESI, Fundación Valle del Lili, Escuela de Medicina,
Cali, Colombia.
7
Médico, especialista en Cirugía de Trasplante de Órganos Abdominales,
Fundación Valle del Lili, Escuela de Medicina, CICAT, Universidad ICESI,
Cali, Colombia.
1 Autor para correspondencia:
Dr. Gabriel Jaime Echeverri J. MD,
Cirujano hepatobiliar y de trasplantes
Fundación Valle del Lili
Universidad Icesi
Email: [email protected]
Introducción
E
l trasplante de islotes pancreáticos (TI*) se ha convertido en una opción terapéutica prometedora para algunos pacientes diabéticos con historia de hipoglicemia
frecuentemente no percibida y labilidad glicémica severa(1). A
pesar de ser un procedimiento relativamente joven en el área
de trasplante de órganos y células, en las dos últimas décadas el
TI pasó de ser una curiosidad quirúrgica en el área de trasplantes a posicionarse como una realidad terapéutica. Esto gracias
al desarrollo de novedosos protocolos de TI que proponen una
nueva terapia de inmunosupresión, preparación de islotes de
alta calidad, recepción de tejido proveniente de múltiples donantes y selección cuidadosa de candidatos para trasplante(2).
Los principales avances obtenidos en la década pasada en el
TI fueron introducidos por el Protocolo de Edmonton en el año
2000(3), el cual incluyó varias modificaciones, entre ellas el uso
de un esquema de inmunosupresión libre de corticoesteroides
y una masa de trasplante de 11.000 IE/kg (IE: islotes equivalentes), mejorando significativamente los resultados hasta entonces
obtenidos en pacientes sometidos a TI. De los datos evaluados
20
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
en los 65 pacientes sometidos a TI bajo este protocolo, se destaca que la mayoría logró independencia de la insulina durante
el primer año y mejoría en la inestabilidad glicémica a los cinco años postrasplante. Sin embargo, sólo 7,5% de los pacientes
adquirieron independencia de la insulina luego de cinco años(4).
Estos resultados permitieron revelar el TI al ámbito científico
como un campo investigativo promisorio, con grandes necesidades de avances futuros para conseguir una preservación de la
función de los islotes trasplantados a largo plazo(4), lo que promovió ampliamente la investigación sobre el tema y la creación
de centros especializados desde entonces alrededor del mundo.
La habilidad de los receptores de TI para lograr y mantener
independencia de la insulina varía entre los centros de trasplante y es influenciada por factores tanto del donante como
del receptor(5,6). Según los últimos reportes, la independencia
de la insulina puede ser alcanzada en la mayoría de los receptores, pero a menudo requieren de dos o más procedimientos
de trasplante; además la independencia no es a largo plazo.
De acuerdo con el séptimo reporte anual del CITR* (Collaborative Islet Trasplant Registry) sobre la actividad mundial de TI
con aloinjerto, en el año 2010 se registraron 571 receptores que
recibieron 1.072 infusiones de islotes provenientes de 1.187 donantes. El 66% de los procedimientos de TI fueron realizados en
Norteamérica; el resto en Europa y Australia. De los receptores,
31% recibió una única infusión de islotes, 47% recibió dos, 20%
recibió tres y tan solo 2% recibió de cuatro a seis infusiones(7).
La independencia de la insulina se reduce con el tiempo,
de aproximadamente 70% al año del trasplante a aproximadamente 10% a los cinco años(8). No obstante, pese a que la
mayoría de pacientes no logran mantenerse independientes
de la insulina, sí se benefician de una mayor estabilidad de la
glucosa en sangre como resultado del trasplante, cuyo funcionamiento se confirma por una secreción sostenida de péptido
C y reducción de los requerimientos de insulina exógena(5).
Adicionalmente, algunos estudios pequeños y a corto plazo
sugieren estabilización de la patología microvascular como la
retinopatía y la neuropatía(9). Los resultados sobre desenlaces
renales son variados; sin embargo, reportes recientes sugieren
que la tasa de ultrafiltración glomerular alcanzada no difiere
significativamente de la observada en población no diabética(10,11). Inclusive se ha encontrado que el TI mejora la calidad
*Por sus iniciales en inglés
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
de vida, por reducción de eventos de hipoglicemia severa y la
disminución del uso de insulina exógena(12), aunque puede tener un impacto negativo a causa de los efectos adversos de los
medicamentos inmunosupresores requeridos(13).
Es relevante destacar que, aunque la investigación sobre
el trasplante de páncreas (TP) es mucho más madura y este
procedimiento ha demostrado beneficios a largo plazo, también implica gran morbilidad y mortalidad quirúrgica para los
pacientes, principal razón por la que ha crecido el interés por
el TI como una nueva opción terapéutica, debido a su seguridad quirúrgica, mayor que la del TP(14). En este contexto, al
comparar el TP y el TI, ambos requieren de inmunosupresión
a largo término, la cual está asociada a varios riesgos y efectos
adversos (EA). Sin embargo, es imprescindible indicar que los
EA generalmente son moderados y se solucionan con ajustes
en las dosis o cambio de la medicación. Y aunque se reportan
infecciones que ponen en peligro la vida y malignidades asociadas con la inmunosupresión, son poco frecuentes. Por lo
tanto, los riesgos frente a las ventajas pueden adquirir menor
peso al analizar cuidadosamente los posibles beneficios del TI
frente al TP en pacientes seleccionados(13).
El alotrasplante de islotes consiste básicamente en infusiones de islotes aislados de páncreas cadavéricos, suministrados
a través de la vena porta hacia el hígado, ya sea solo o en asociación con trasplante renal. Cuando el TI es exitoso, se logra
normoglicemia con reducción o eliminación de la hipoglicemia, por encima de lo que se puede lograr con el gold standard
de terapia médica, las inyecciones de insulina o incluso con la
terapia con bomba de insulina(8,15).
Por las razones aducidas, el TI tiene gran impacto social
y económico, más si se tiene en cuenta que alrededor de 382
millones de personas en el mundo sufren de diabetes(16). La
prevalencia de diabetes mellitus tipo 1 es el 5% de todos los
casos de diabetes en los Estados Unidos(17). En Colombia, la
incidencia de diabetes mellitus tipo 1 es de 3-4 por 100.000
niños menores de 15 años y la prevalencia se estima en un
0,07%(18). Esta patología está ligada a una considerable carga
económica sobre los pacientes y sistemas de salud. Se estima
que más de 10% de la inversión global en salud es destinada
a gastos relacionados directamente con la diabetes. A su vez,
90% de esta inversión está representada por diabetes tipo 2,
lo que sugiere que hay que enfatizar más en los esfuerzos encaminados a la prevención y al tratamiento temprano de esta
patología en todas sus formas(19).
Adicionalmente, aunque el paradigma actual en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 está basado en la terapia
intensiva con insulina, ésta es de difícil adherencia, costosa
e incrementa los eventos de hipoglicemia severa, los cuales
a su vez ocasionan secuelas cardiovasculares y/o cognitivas
indeseadas. Todo ello provoca además efectos negativos en la
autoestima y el funcionamiento social de los pacientes(20). A pesar de la mejora constante de la calidad de la atención de la dia-
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
betes, por ahora pensar en una curación real no es factible y los
pacientes se encuentran enfrentados a graves complicaciones.
En consecuencia, el TI ha adquirido gran importancia
como opción terapéutica por encima de los tratamientos usados tradicionalmente en pacientes diabéticos con control complicado de la glicemia. Por lo cual, la presente revisión pretende exponer un recuento histórico, el estado actual, los avances
realizados y los retos futuros en el proceso de implementación
e investigación del TI.
Historia del trasplante de islotes
Paul Langerhans (1869) identificó los islotes pancreáticos,
describiéndolos como islotes discretos o islotes rodeados por
tejido exocrino. El primer intento de TI fue desarrollado por
el Dr. Watson-Williams hace 100 años en el BRI (Bristol Royal
Infirmary) de Inglaterra, en un joven moribundo de 15 años
a causa de una cetoacidosis diabética no controlada, en quien
se implantó un xenoinjerto proveniente de una oveja. Aunque
hubo una mejoría temporal en el control de la glucosa antes del
fallecimiento, el injerto seguramente se hubiera perdido por la
falta de inmunosupresión(21). Los primeros TI con aloinjertos
que incluyeron terapia inmunosupresora fueron reportados
por Najarian en 1977(22). Pero sólo hasta 1980 fue reportado un
TI exitoso, el cual se mantuvo durante un año, y fue realizado
con una técnica de purificación de islotes provenientes de un
donante cadavérico. Posteriormente, en el año 2000, Shapiro
reportó TI con un desenlace 100% exitoso en siete pacientes.
Los buenos resultados obtenidos estuvieron relacionados con
la modificación de las indicaciones terapéuticas del TI sugeridas
por el Protocolo de Edmonton que, en general, propuso: el uso
de sirolimus y tacrolimus, evitando el uso de corticoides como
inmunosupresión, restricción en el peso del receptor y múltiples infusiones de islotes provenientes de diferentes donantes,
obteniendo un número mayor de IE (islotes equivalentes) que
aumenten la posibilidad de independencia de la insulina(3).
Con base en los prometedores resultados obtenidos con
el protocolo Edmonton se han constituido nuevos programas
de investigación en trasplante de islotes, de esta forma el número de trasplantes se ha incrementado significativamente
en los últimos años (figura 1). Sin embargo, la independencia
de la insulina no perdura en el tiempo, aunque la mayoría de
pacientes son controlados con dosis bajas de insulina, disminuyendo así el riesgo de recurrencia de hipoglicemia durante
tres a cinco años postrasplante. Alrededor de 25% de los pacientes requieren una nueva infusión de islotes postrasplante
al segundo o tercer año(1).
De acuerdo con el reporte de los CITR, los resultados son
cada vez mejores, y se destaca que la prevalencia de eventos de
hipoglicemia severa disminuye dramáticamente en los pacientes sometidos a TI, además de que presentan una mejoría sustancial de los niveles de HbA1c. En los reportes más recientes
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
21
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Figura 1. Línea del tiempo de los eventos determinantes en el desarrollo del trasplante de islotes
1869
1921
1980
2001
2009
2010
Paul Langerhans,
estudiante de
medicina en
Berlín, encontró
los grupos de
células en
páncreas.
Banting, Best,
Macleod y Collip
descubrieron la
insulina.
Pittsburgh
reportó el primer
TI de donante
cadavérico
exitoso durante
un año.
Miami, replicó
éxito del
protocolo de
Edmonton,
realización de
cultivo celular de
islotes durante
tres días.
Primer trasplante
de islotes en
Colombia,
Fundación Valle
del Lili (Unidad
de trasplante,
Fundación Valle
del Lili y Grupo
de investigación
Invitro Univalle)
Posselt usó Ac.
monoclonales
anti-LFA-1 e lg
CTL4 en
receptores con
único donante
con altas tasas de
independencia.
1893
1977
2000
Williams realizó
el primer intento
de TI con
xenoinjerto
proveniente de
una oveja.
Najarian realizó
los primeros TI
con terapia
inmunosupresora.
Shapiro,
Protocolo de
Edmonton,
reportó
independencia a
la insulina en
siete pacientes
durante un año.
se destaca que en su mayoría los pacientes presentaron una
HbA1c <6,5% y la ausencia de episodios de hipoglicemia severa pasó de 2% preinfusión a 51-60% a un año posinfusión(7).
Los esfuerzos actuales están encaminados en gran parte a
mejorar la efectividad del TI, en aspectos como falla del injerto, técnica quirúrgica del trasplante y lugar de implantación
del injerto. En cuanto a la eficiencia del TI se está trabajando
arduamente para evitar la pérdida a largo plazo de la independencia de la insulina en los pacientes. Se ha encontrado una
relación directa entre la respuesta inflamatoria denominada
reacción inflamatoria instantánea mediada por sangre (IBMIR*) y la gran pérdida de islotes que ocurre después de la
infusión. Dicha respuesta inflamatoria inicia con la activación
del complemento y la cascada de la coagulación, que lleva a
formación de coágulos e infiltración de leucocitos en los islotes, comprometiendo la integridad del injerto y causando su
eventual destrucción.
Este daño inicial y la posterior reacción de rechazo de trasplante ocasionan falla temprana de los islotes y traen como consecuencia periodos cortos de independencia de la insulina. Para
evitarlo se están desarrollando varias propuestas, entre las cuales están: heparinización peritrasplante, tratamiento inmunosupresor más potente, desarrollo de biotejidos que encapsulen
el injerto, xenoinjertos, cultivos celulares de islotes de Langerhans y protocolos de aislamientos del injerto más avanzados(23).
A pesar de que hasta el momento no se ha conseguido independencia de la insulina a largo plazo en pacientes sometidos a TI, es innegable su desarrollo como tratamiento médicoquirúrgico y la evolución investigativa de la última década,
que ocasionó el paso de una independencia de la insulina no
mayor a un año reportada en los estudios de Shapiro et. al.,
en el 2000, a la independencia de la insulina de cinco años reportada en publicaciones recientes. Esto revela que la brecha
22
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
2005
Kyoto primer TI
con donante vivo
exitoso.
CITR reportó
independencia la
insulina de hasta
cinco años, 650
pacientes
intervenidos.
entre TP y TI cada vez es más estrecha, y el establecimiento del
TI como una opción terapéutica real está cercano(19).
Estado actual
Para entender el desarrollo experimental en el área de TI,
primero definiremos algunos conceptos. En cuanto a los criterios del seguimiento experimental de los pacientes sometidos
a TI, se ha definido que la independencia total de la insulina
se obtiene cuando los pacientes presentan adecuado control
de la glicemia sin uso de insulina exógena. El adecuado funcionamiento del injerto de islotes se definió como un nivel de
péptido-C en sangre >0,3 ng/ml e independencia total de la
insulina. El estado parcial del injerto está definido como un
nivel de péptido-C en sangre de >0,3 ng/ml y requerimiento
de insulina exógena. La pérdida del injerto es definida por el
incremento del péptido-C pero seguido de un decrecimiento
<0,3 ng/mL y suplencia total con insulina(24).
En la actualidad, el TI que más se está realizando en el
mundo es el aloinjerto de islotes en diabéticos tipo 1 (tabla 1).
Los pacientes seleccionados para TI generalmente se encuentran en tratamiento con terapia intensiva con insulina, pese a
lo cual presentan mal control metabólico (tabla 2). Aunque
según el reporte del DCCT* (Diabetes Control and Complications Trial), la terapia intensiva con insulina mejora la HbA1c,
reduce el riesgo de retinopatía en 76% y de neuropatía en
50%, los pacientes tienen un alto riesgo de sufrir episodios de
hipoglicemia severa(1,2), por lo cual el TI se destaca como una
terapia alternativa para estos pacientes, ya que evita el riesgo
de una cirugía mayor como el TP.
A pesar de que la mayoría de pacientes no logran independencia de la insulina a largo plazo al ser sometidos a TI, existe
fuerte evidencia que indica que el TI tiene un impacto similar al
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Tabla 1. Tipos de trasplantes clínicos de islotes(21)
Autoinjerto de islotes en pacientes bajo total o casi total pancreotomía
Aloinjerto de islotes posterior a pancreotomía total
Aloinjerto de islotes en diabéticos tipo 1
Aloinjerto de islotes fetales o xenoinjerto en diabéticos tipo 1
Aloinjerto de islotes en diabéticos tipo 2
Tabla 2. Características del paciente con indicaciones de TI(21)
• Menores de 60 años
• Sensibilidad a la insulina con diagnóstico previo de diabetes tipo 1
• Control de glicemia en sangre altamente inestable a pesar de un
régimen de insulina óptimo (labilidad glicémica severa)
Pobre reconocimiento de hipoglicemia subjetiva
• Episodios recurrentes, frecuentes y severos de hipoglicemia
• Péptido C negativo < 0,3 ng/mL
• Índice de masa corporal < 30 kg/m2
• Niveles plasmáticos de HbA1c < 10%
• Presión arterial < 160/100 mmHg
• Sin evidencia de infarto de miocardio en los seis meses previos al
procedimiento
• Sin evidencia angiográfica de enfermedad coronaria no tratable
• Sin historia reciente de malignidad
• Sin infección activa
• Fracción de eyección ventricular izquierda > 30% reportada con
ecocardiograma
• Proteinuria macroscópica < 300 mg/24 h
• Tasa de filtración glomerular (TFG) > 80 (hombres) / > 70 (mujeres) mL/min/1.73m2
• Retinopatía proliferativa clínicamente estable
• Panel de anticuerpos reactivos (PRA) < 20%
• Pacientes con trasplante renal previo
del tratamiento médico para revertir y estabilizar complicaciones secundarias en el paciente diabético. En un estudio de cohorte, prospectivo, cruzado, del grupo de Vancouver, el impacto
del TI es comparable con la mejor terapia médica (incluyendo la
terapia intensiva con insulina, el adecuado control de la presión
arterial y de la dislipidemia)(23). Thomson et al., recientemente
demostraron que el TI, en comparación con el grupo de tratamiento médico intensivo, es un factor protector de la tasa
de filtración glomerular y reduce las complicaciones microvasculares, entre ellas la progresión de la retinopatía. Adicionalmente, se observó una mejoría no significativa estadísticamente en la velocidad de la conducción nerviosa posterior al
trasplante de islotes(25).
De hecho, según los reportes mundiales, los resultados son
cada vez mejores. Según los estudios, la independencia de la
insulina tres años postrasplante mejoró de 27% en la era tem-
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
prana (1999-2002, n=214) a 37% en la era media (2003-2006
n=255) y a 44% en la era más reciente (2007–2010, n=208;
P=0,006 para los años por era, P=0,01 para cada era). El péptido
C de 0,3 ng/mL, indicativo de la función del injerto, se mantiene
más tiempo en la era reciente (P=0,001). La estabilización rápida de la glucosa en sangre también mejoró en la era reciente.
Adicionalmente, existe una reducción modesta de la ocurrencia
de EA. La tasa de reinfusión de islotes es más baja: 48% para el
primer año, en el periodo comprendido entre 2007–2010 vs.
60–65% en el periodo de 1999–2006 (P=0,01)(6).
Aunque la tasa de reinfusión de islotes ha disminuido, sigue siendo alta como consecuencia del rechazo del injerto; es
decir, el problema del rechazo persiste y el requerimiento de
múltiples infusiones es un agravante. Hasta el momento, se
sabe que la sensibilización a la exposición del HLA está determinada por la presencia de anticuerpos anti-HLA clase I en el
receptor. El panel de anticuerpos reactivos (PRA) realizado
antes de la infusión de islotes y al primer año y a los seis años
post-TI está directamente correlacionado con el aumento o la
disminución de la falla del injerto de islotes. El número acumulado de alelos HLA reactivos se incrementa con cada infusión de islotes adicional; se reporta que, la mediana de tres por
una sola infusión se incrementa a nueve por tres infusiones.
El PRA pre-TI no predice la falla del injerto de islotes. Sin embargo, el desarrollo de PRA >20 % post-TI está asociado con
el incremento de 3 a 6 veces (p<0,001) del hazard ratio (HR)
de falla del injerto. Pacientes con pérdida completa del injerto
que descontinuaron la inmunosupresión tienen un HR significativo de PRA ≥ 20% en comparación con aquellos pacientes
con injertos funcionales que también mantienen la inmunosupresión(26).
La exposición repetitiva del HLA clase I del donante y el
receptor para encontrar mayor compatibilidad en la segunda o
tercera infusión de islotes resulta en una frecuencia menor de
desarrollo de anticuerpos HLA clase I de novo, cuando se compara con el incremento de la sensibilidad al HLA del donante
en los casos donde no se realizaron pruebas de compatibilidad
previa. El desarrollo de anticuerpos de HLA clase I durante la
inmunosupresión está asociado con falla del injerto. El riesgo
de sensibilización puede ser reducido con la minimización del
número de donantes usados por receptor y en ausencia de un
donador compatible específico, se debe repetir la prueba de
compatibilidad de HLA clase I con cada infusión subsecuente
de islotes(26).
En este sentido ocurrió un gran avance desde el 2000 con
el desarrollo del protocolo de Edmonton, en el cual la abolición de los esteroides, la inducción con anticuerpos anti-IL2RI, el uso de altas dosis de rapamicina y bajas dosis de inhibidores de la calcineurina trajeron como consecuencia mayor
supervivencia del injerto. Posteriormente, usando el régimen
terapéutico original del protocolo de Edmonton, el grupo de la
Universidad de Lille demostró que además de la terapia inmuRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
23
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
nosupresora, la función primaria del injerto es determinante
de su función a largo término. Encontraron que la función óptima del injerto primario está asociada con una supervivencia
prolongada del injerto y mejor control metabólico(15). El objetivo del grupo de Lille consistió en conseguir la función óptima
del injerto lo más rápido posible, realizando dos o tres infusiones de islotes de forma secuencial los primeros tres meses.
En esta cohorte de 14 sujetos, seguidos en promedio durante
3,3 años, 11 (78,5%) de los pacientes consiguieron una función primaria óptima del injerto y estuvieron libres de insulina, en comparación con 3 (21%) que alcanzaron una función
primaria subóptima del injerto inmediatamente terminado el
periodo de infusión de islotes. Sorprendentemente, la tasa de
independencia de insulina a largo plazo, de toda la cohorte fue
de 57%(15). El grupo denominado Groupe Rhin-Rhône-AlpesGenève pour la transplantation d’ilots de Langerhans (GRAGIL)
reportó recientemente que los receptores de islotes de un único donante tienen independencia de la insulina y una positividad del péptido C más corta comparados con pacientes que
recibieron dos trasplantes de islotes secuenciales, enfatizando
en la importancia de la masa de islotes trasplantada para la
función del injerto a largo término(27). Esto hace suponer que
aunque la masa de islotes inicial sugerida de aproximadamente 11.000 IE/Kg es determinante, existen otras variables
de gran importancia como la calidad de los islotes, la función
primaria del injerto y el estado inmunológico del paciente que
determinan la independencia a la insulina a largo plazo alcanzada por los pacientes.
Adicionalmente, se ha observado que la reserva de células
beta encontradas inmediatamente post-TI ha mejorado ampliamente con el uso de un protocolo que integra la inducción
de globulina antitimocítica y la inhibición de factor de necrosis
tumoral(24). Además, el efecto de los agentes de depleción de
células T en conjunto con inhibidores de TNF conlleva a independencia de la insulina de forma más duradera: 50–62% de
los receptores son independientes de la insulina desde 3 a 5
semanas después de la última infusión de islotes, en comparación con un 34 a 43% de los pacientes que no recibieron esta
medicación(6).
En un estudio similar publicado por la Universidad de Minnesota se reportaron resultados prometedores con la combinación de varios protocolos de agentes depresores de células
T y TNF durante la inducción. La tasa de independencia de la
insulina fue de 50% a los cinco años. Este mismo resultado fue
obtenido por otros grupos y por el CITR, por lo cual, los resultados aparentemente son independientes del efecto del centro
en el cual fue realizado el TI(28).
De igual forma, la inmunosupresión de inducción pos-infusión estuvo significativamente asociada con cinco años de
independencia de la insulina post-TI (p=0,03), no relacionada con la inmunosupresión de mantenimiento u otros factores. Estos hallazgos soportan el gran potencial del uso de una
24
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
terapia de inducción potente para obtener independencia de
la insulina post-TI de forma prolongada, con anti-CD3 Ab o
TCDAb+TNF-α(28).
Terapia de inmunosupresión de
mantenimiento
En cuanto a los protocolos de inmunosupresión de mantenimiento, según el registro mundial de los pacientes sometidos
a TI, únicamente 52% recibieron durante la primera infusión
daclizumab, sirolimus, o tacrolimus como terapia de inmunosupresión. Daclizumab fue el único anticuerpo de células T usado en un 59% durante primeras infusiones. La globulina antitimocítica fue administrada, sola o en combinación, en 14% de
las primeras infusiones(7). En particular, se reportó que a corto
plazo el sirolimus y la Ig IL-2 más la Ig IL-15 citolítica antagonista mutada administrada en post-TI resulta en un mantenimiento prolongado del injerto libre de medicamentos(29).
Otros protocolos innovadores de terapia inmunosupresora han sido utilizados por la Universidad de California en
San Francisco y la Universidad Emory, en los cuales combinan
bloqueadores coestimulantes como efalizumab (anticuerpos
monoclonales anti-LFA-1) y belatacept o abatacept (inmunoglobulina CTL4), evitando o minimizando el uso de esteroides
e inhibidores de calcineurina, lo cual resulta en altas tasas de
independencia a largo plazo, en receptores de islotes provenientes de un donante único(30,31).
Aunque experimentalmente se demostró que los inhibidores de la calcineurina (CNI*) en altas dosis producen toxicidad
a las células beta, todas las estrategias inmunosupresoras exitosas han incluido CNI y se ha demostrado éxito terapéutico a
bajas dosis. Se ha reportado que 100% de los pacientes con TP
bajo regímenes terapéuticos que incluyen CNI, presentan capacidad secretora normal de las células beta(32), sugiriendo que
estos agentes se pueden utilizar e incluso ser necesarios para
el éxito de la terapia inmunosupresora en TI(6). Estos resultados
demuestran el gran esfuerzo en investigación invertido en la
obtención de mejores protocolos de inmunosupresión.
En contraste, pese a que los mecanismos de regulación de
las células beta en el páncreas siguen siendo pobremente entendidos, hay varias teorías que se oponen a los protocolos de
inmunosupresión actualmente usados para mantenimiento y
explican el porqué de la limitada supervivencia de los injertos
de islotes. Nir et al. realizaron un estudio en ratones diabéticos en el cual observaron la regeneración de células beta y
administró doxiciclina. Encontraron que la administración de
doxiciclina resulta en la apoptosis del 80% de las células beta.
Observaron un efecto similar para los tratamientos con sirolimus y tacrolimus, los cuales además de que son inhibidores de
la regeneración de células beta promueven su pérdida. Por lo
tanto, estos resultados indican que la inmunosupresión afecta
negativamente la proliferación de células beta.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
Todo lo anterior puede estar relacionado con el hecho de
que pese a las nuevas alternativas propuestas, no se han conseguido resultados exitosos de forma indefinida, razón por la
cual se han evaluado varias estrategias para promover la tolerancia al injerto de islotes en modelos múridos, que incluyen el
uso de linfocitos T supresores (Tregs), células madre mesenquimales (MSCs) o células dendríticas inmaduras (DCs). Sin
embargo, la mayoría de las estrategias han fallado cuando son
probadas en primates no-humanos(23).
Técnicas de aislamiento de islotes
Otro eje central de la investigación de TI gira entorno a la
calidad del aislamiento de los islotes; Jansson y Carlsson encontraron que la perfusión de sangre y la tensión de oxígeno
en el tejido se reducen en los islotes, lo cual está relacionado
con la alta disrupción de tejido vascular de los islotes aislados.
Otros factores fisiológicos estresantes propuestos que disminuyen la eficacia del TI incluyen: baja eficiencia de aislamiento, disrupción de la membrana basal y respuesta inflamatoria
mediada por el huésped (Patel et al., 2014). En relación con
esta necesidad de aislamiento de células beta, en el pasado
se creía que los mejores resultados se obtenían al aislar los
islotes y realizar el trasplante lo más rápido posible. En contraste, en años recientes, la preferencia gira hacia realizar un
cultivo corto de las células, esto sustentado en que las células
no viables son removidas de esta manera; así se disminuye la
expresión del factor de expresión tisular que puede ocasionar
inflamación no específica y pérdida de los islotes después del
trasplante desencadenando IBMIR(33).
A lo anterior se debe sumar que la disminución de la supervivencia del trasplante está relacionada con el hecho de
que cada receptor de TI requiere de 2 a 4 páncreas de donante
cadavérico, lo cual disminuye toda la calidad del tejido. Razones por las cuales gremios y pioneros en el campo de la medicina regenerativa se están esforzando por sobrepasar estas
limitaciones existentes no sólo en el TI, sino en las múltiples
estrategias para tratar la diabetes. Los esfuerzos colectivos
están encaminados al desarrollo de tecnologías de encapsulación, investigando la importancia de la membrana extracelular
y redefiniendo los métodos de recelularización con el fin de
crear tejidos capaces de remplazar el páncreas, permitiendo
con ello la independencia de la insulina a largo plazo (Patel et
al., 2014).
Técnicas quirúrgicas de trasplante de
islotes (infusión)
Otro aspecto fundamental del TI está relacionado con la
técnica quirúrgica (figura 2). La infusión percutánea tiene
grandes ventajas, pero ocasionalmente puede resultar en hemorragia intraperitoneal y trombosis venosa de ramas portales. Sin embargo, reportes recientes demuestran que estas
complicaciones han ocurrido con menos frecuencia en la presente era(6).
En relación con ello, en el séptimo reporte anual del CITR
informan de una aparente alta incidencia de EA relacionados
con el procedimiento(7,31). En 1.072 infusiones de islotes, la incidencia de EA a los 30 días fue de 36,8%, de los cuales 27,8%
estuvieron relacionados con el procedimiento de infusión de
islotes; de ellos, 19,4% fueron categorizados como EA severos.
Se debe tener en cuenta que el TI es un procedimiento que está
bajo un nivel inusual de escrutinio, lo que hace que la morbilidad sea sobreestimada. Una mirada a los reportes del CITR
Figura 2. Trasplante de islotes con aproximación quirúrgica a través de la vena porta para realizar el injerto a nivel hepático; A)
Autoinjerto de islotes en paciente con pancreatitis, infusión de células nativas funcionales por la vena porta, B) Aloinjerto de islotes
provenientes de donante (vivo o cadavérico) a paciente con diabetes, infusión de células funcionales por la vena porta
A
Paciente con
pancreatitis
B
Donante
Páncreas
Hígado
Hígado
Jeringa
Aislamiento
de islotes
Aislamiento
de islotes
Vena
Porta
Páncreas
Aislamiento de islotes
nativos de Langerhans
Aislamiento de islotes
nativos de Langerhans
Receptor
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
25
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
revela que 71,4% de los EA severos fueron identificados como
anormalidades del laboratorio, principalmente elevación transitoria de las pruebas de función hepática y leucopenia.
Las complicaciones más comunes del procedimiento quirúrgico de infusión de islotes descritos son: hemorragia, trombosis de la vena porta, perforación u obstrucción intestinal
y colecistitis. De hecho, las complicaciones significativas son
especialmente vistas después del trasplante por aproximación percutánea, radiológica y extremadamente raras cuando
se usa una aproximación quirúrgica abierta. La mortalidad es
notoriamente baja, tres muertes en un año (0,5%), ninguna de
ellas relacionadas con el procedimiento en sí(19).
Trasplante de islotes vs trasplante de
páncreas
Es relevante destacar que al comparar los resultados actuales de independencia de la insulina a largo plazo, obtenidos
en TI durante la nueva era son muy similares a los del TP (52%
de independencia de la insulina a cinco años en pacientes sometido a TP), reportados al centro de investigación en trasplantes. Por lo cual, se puede afirmar que existe una brecha
cada vez más estrecha entre estas dos opciones terapéuticas
(Niclauss et al., 2014). Finalmente, al comparar el TI con el TP
respecto a los costos, se encuentra que son similares para los
procedimientos, pero un poco más bajo es el de TI, especialmente cuando es realizado con un solo donante. Sin embargo, debe reconocerse que la carga financiera recae en cierta
forma en el TI por las normas regulatorias que deben cumplir
las instituciones que procesan los islotes. También existe una
gran brecha financiera entre ambos procedimientos porque
no existe un reembolso del TI por el sistema de salud en la
mayoría de los países(34). Este ha sido un factor que limita grandemente el desarrollo del TI alrededor del mundo(19).
Perspectivas y desafíos futuros
Posterior a la publicación del ensayo clínico en el que se
implementó el Protocolo de Edmonton, éste fue acogido por
sus buenos resultados y llevado a experimentación en varios
centros. Los reportes actuales indican desenlaces favorables
con el desarrollo de esta técnica; sin embargo, incluso con
el progreso de los pacientes hasta el momento, teniendo en
cuenta las nuevas modificaciones y experimentación, el TI
hasta el momento no ha logrado mantener indefinidamente la
independencia a la insulina(35).
Nuevos desafíos
Estos malos resultados a largo término han forzado un
cambio de la visión investigativa en el sentido de la evaluación
terapéutica, ya que desde el punto de vista técnico no se han
resuelto los problemas de aislamiento y la viabilidad (trasplante de islotes autólogos con más de 20 años de indepen-
26
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
dencia de la insulina), ya que desde la perspectiva inmunológica este trasplante expira dentro de un corto tiempo. Por esta
razón, el entusiasmo inicial ha sido remplazado por un nuevo
periodo de reflexión y análisis de los resultados, que busca resolver algunos de los problemas y desafíos encontrados, como:
• Producir nuevas fuentes de células productoras de insulina.
• Preservación de la glándula pancreática antes del aislamiento.
• Optimización del método de aislamiento.
• Preservación de islotes antes de la implantación al receptor.
• Control de reacción inflamatoria en el sitio del implante.
• Desarrollo de nuevas combinaciones inmunosupresoras
que permitan la viabilidad a largo término sin inducir
tolerancia inmunitaria.
• El desarrollo y la implementación de métodos para la
medición de los estándares y resultados en el TI.
• Encontrar mejores sitios de implantación de islotes.
• Opciones terapéuticas y xenotrasplante.
La escasez de donantes de páncreas, los efectos adversos
asociados con la terapia de inmunosupresión, el rechazo del
injerto de tipo innato o aloinmune y la recurrencia de autoinmunidad son las principales limitantes de la aplicación generalizada de TI. Se han propuesto varias estrategias clínicas y
experimentales para disminuir la falta de donantes; entre ellas
se encuentran receptores de donante único de islotes, la inclusión de donantes cadavéricos que sufrieron paro cardiaco,
pancreatomía parcial de donante vivo y el desarrollo de fuentes alternativas y sostenibles de islotes como xenotrasplante
de islotes porcinos y diferenciación de células madre o células
progenitoras a células beta.
Recientemente se ha reconocido al xenotrasplante de islotes obtenidos del páncreas porcino como una opción con gran
potencial(36). Se han logrado avances significativos en la generación de porcinos genéticamente manipulados. Los islotes
obtenidos están libres del principal xenoantígeno agalactosil
y expresan proteínas como la Hcd46, la cual se destaca por ser
una proteína regulatoria del complemento humano(37). Se han
desarrollado otros transgenes específicos en porcinos y múridos por su relación con mecanismos fisiológicos relevantes en
los humanos, como el inhibidor del factor tisular humano (hTFPI), el cual tiene como objetivo la inhibición de la coagulación
e inflamación asociada con IBMIR y el CD39 humano. El hTFPI
disminuye la activación plaquetaria y previene la formación
de coágulos a través de su actividad ATPasa, como se ha observado en modelos múridos transgénicos(38). El aislamiento
de trasplantes de cerdos ha demostrado disminución de la antigenicidad e incremento de la supervivencia en modelos de
primates no humanos sometidos a TI(37,39,40).
Seis grupos han reportado de forma independiente trasplantes de islotes de cerdo a primates no humanos, en los
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
cuales se ha mantenido la normoglucemia durante más de seis
meses y se están esperando mejores resultados por la manipulación genética a los islotes trasplantados en Pittsburgh(41).
Bottino et al., por su parte, usaron islotes de cerdo genéticamente modificados en primates no humanos, pusieron en evidencia la disminución de la destrucción de islotes en comparación con los islotes de cerdo trasplantados sin modificaciones;
sin embargo, el injerto genéticamente modificado sólo sobrevivió hasta cinco meses(37). Recientemente, se han hecho algunos desarrollos experimentales en xenotrasplantes con receptores humanos en China, Rusia, y México(42,43). En el 2005, el
grupo de México reportó el seguimiento durante cuatro años
de 12 pacientes diabéticos que no estaban recibiendo terapia
de inmunosupresión, y que recibieron de uno hasta tres implantes subcutáneos que contenían islotes pancreáticos porcinos y células de Sertoli. Las células de Sertoli son inmunoprivilegiadas, por lo cual fueron adicionadas, ya que confieren
inmunoprotección al tejido endocrino trasplantado. El seguimiento mostró una reducción en los requerimientos de insulina en 50% de los pacientes, pero la disminución de la HbA1c
fue menor al 50% en los pacientes que no tenían respuesta
favorable al trasplante. El péptido C porcino no fue detectado
en orina ni en sangre, por lo que la significancia del estudio
sigue siendo indeterminada. Respecto a ello, importantes temas éticos se han planteado en torno al xenotrasplante. Por
ejemplo, el programa en China fue suspendido y la asociación
internacional de xenotrasplante se ha opuesto seriamente a
los estudios adelantados en México y en Rusia, argumentando
que la seguridad del paciente y del público en general no está
suficientemente garantizada, especialmente en relación con la
trasmisión de retrovirus porcinos endógenos(44). Sin duda, se
necesitan más estudios experimentales antes de realizar ensayos clínicos en humanos.
Trasplante de islotes de donante vivo
En 2005, Matsumoto et al. desarrollaron el primer TI con
donante vivo en un paciente con pancreatitis crónica a causa de
la enfermedad de Brittle. El procedimiento logró un control adecuado de la glicemia y no tuvo complicaciones mayores tanto
en el donante como en el receptor(45). Sin embargo, el resultado no puede ser generalizado a la población con diabetes tipo
1 cuando la enfermedad en el receptor no es el resultado de un
proceso autoinmune. Adicionalmente, en el donante la pancreotomía parcial implica una cirugía mayor asociada con riesgos de
morbilidad y mortalidad. A largo término, los donantes tienen
un riesgo aumentado de desarrollar diabetes mellitus(46).
Células madre pluripotentes
Otra posible fuente de células beta son las células madre
de tipo mensenquimal que presentan la capacidad de transformarse en células productoras de insulina(47). Estas células se
destacan por tener propiedades inmunomodulatorias y antiin-
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flamatorias, mediante las cuales pueden controlar la respuestas autoinmune al prevenir la injuria sobre nuevas células.
Fuentes alternativas de células beta incluyen células madre
embrionarias humanas. Recientemente, se ha demostrado que
la molécula pequeña (2)-indolactam V induce la diferenciación
de este tipo de células madre a células pancreáticas progenitoras in vitro(48). El uso de células beta derivadas de células
pluripotenciales tiene grandes ventajas como la obtención de
células en condiciones biológicas superiores a las aisladas del
tejido pancreático de donante vivo o cadavérico, lo que permite
garantizar la infusión de una gran masa de células funcionales,
disminuyendo procesos de desgaste metabólico y apoptosis. Se
encuentran en desarrollo estrategias para modificar procesos
celulares, de manera que permitan la obtención de células beta
derivadas que induzcan tolerancia en el receptor(49).
Células epiteliales del ducto pancreático
Otra estrategia son las células ductales pancreáticas; estas pueden ser aisladas de donantes humanos y ser transdiferenciadas en células beta(50). Experimentos similares
desarrollados en ratones han demostrado que las células
epiteliales del ducto biliar(51), las células acinares(52) y las
células hepáticas(53) se pueden transdiferenciar a células beta. Además, se ha encontrado que las células madre
pluripotentes derivadas de fibroblastos humanos pueden
ser transformadas en células beta, ofreciendo otra alternativa que es particularmente atractiva debido a su potencial
para prevenir el rechazo alogénico(54).
Donante cadavérico a corazón parado
Una posible propuesta consiste en aumentar la cantidad de
donantes cadavéricos apropiados. En ese sentido se han reportado estudios de Japón en los cuales para TP se usa donante
cadavérico que ha sufrido paro cardiaco, para lo cual se ha aplicado el sistema regional de enfriamiento de órgano durante la
recolección para reducir el tiempo de isquemia. Para reducir
la apoptosis del tejido pancreático durante la preservación en
frío se realiza la inyección ductal de solución de preservación.
Para la preservación se ha usado la solución de Kyoto, la cual
representa ventajas frente a otras soluciones de preservación,
debido a que ésta inhibe la tripsina con menor interferencia
con la colagenasa. Ya que sugieren que la tripsina tiene un alto
impacto en la degradación del tejido, principalmente a nivel
ductal, reduciendo la llegada de la solución de colagenasas, lo
cual permite el aislamiento de los islotes. Los resultados prometedores en la preservación del órgano permiten anticipar
que se podrán obtener buenos resultados en TI(55).
En este sentido, mientras varios laboratorios están desarrollando posibles fuentes de tejido, dada la severa escasez
de donantes de páncreas, otros centros investigan la forma
de mejorar la recolección de células de islotes de la totalidad
del páncreas, dado que este paso sigue siendo una limitante
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colombiana
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en el desarrollo del TI. Tanto la eficiencia del procedimiento
como la viabilidad celular posterior a la recolección son relativamente pobres. Hay varios pasos en todo el proceso de TI que
son claves y pueden ser dirigidos para mejorar la recolección
de islotes y la protección post-TI. Los pasos están relacionados
con la preservación del páncreas pretrasplante, la digestión
enzimática, purificación, cultivo y envío, los cuales deben ser
refinados(56).
Métodos alternativos de preservación de islotes
En otros estudios relacionados con la preservación del
tejido, se propone el uso del método de preservación de dos
capas. En este método se usa una combinación de compresión
normobárica con oxigenación y preservación en frío con solución UW, más una solución trasportadora de oxígeno perfluoroquímico, en el cual se suspende el órgano entre las dos
capas del líquido no miscible. Se demostró que al comparar
dos grupos que usan la misma técnica de preservación, pero
uno de ellos es especializado en TI, los grupos especializados
obtienen mejores resultados en el aislamiento de los islotes y
proceso de trasplante(57).
El reto entonces consiste en la transferencia de conocimiento y experiencia para el establecimiento de los nuevos
centros de procesamiento de islotes, de manera que los centros regionales puedan alcanzar el número requerido y lograr
la calidad suficiente de las preparaciones de los islotes. La necesidad de infraestructura específica, personal especializado y
la adquisición de expertos especializados en el procesamiento
de los islotes tienen un impacto económico y administrativo
que requiere de un tiempo de desarrollo considerable(56). Además, se ha demostrado que la mejor estrategia es construir
centros de investigación que permitan desarrollar un trabajo
local de alta calidad sin recurrir a centros remotos de procesamiento, estas estrategias implementadas para ensayos clínicos
han sido exitosas, tanto en Estados Unidos como en Europa
con excelentes desenlaces(58,59).
Trasplante endoscópico de islotes
En cuanto a la optimización del procedimiento quirúrgico
del TI, se ha observado que el hígado no es el lugar ideal para
el injerto, porque el procedimiento está relacionado con complicaciones, a las cuales hay que sumarles los riesgos causados
por la baja suplencia de oxígeno en el hígado para el injerto,
exposición a toxinas absorbidas del tracto gastrointestinal y
el IBMIR, produciendo una pérdida temprana de la infusión de
los islotes realizada(56,60). Al respecto, se han considerado otros
sitios, como el espacio de la submucosa gástrica; este espacio
ofrece potenciales ventajas sobre la vena porta, porque existe menor riesgo de sangrado o trombosis, los islotes no son
inyectados directamente en la sangre, evitando IBMIR. Especialmente, esta ubicación es accesible por medio de endoscopia, ocasionando que el proceso se convierta en mínimamente
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de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
invasivo; por lo que el retrasplante puede ser realizado varias
veces sin incurrir en mayores riesgos y con mejores costos(60).
Sin embargo, aunque presentan ventajas desde el punto de
vista técnico, en los estudios se reporta alta incidencia de episodios de hipoglicemia, lo que genera alta preocupación, por
lo cual son necesarios más estudios(60). Al respecto, en estudios recientes se reportó que en animales de experimentación
tratados con terapia de inmunosupresión pretrasplante y que
presentan diabetes, existe un altísimo riesgo de infección, debido a que se desarrolla un proceso de colonización gástrica
de microorganismos consumidores de glucosa y productores
de lactato. Lo que explicaría que la presencia de síndromes de
hipoglicemia severa observados en los modelos de animales
sometidos a TI con implantación en la submucosa gástrica es
a causa de procesos infecciosos y no están relacionados con el
sitio de implantación(52). Por su parte, Fujita et al. demostraron
que es posible realizar biopsias de seguimiento a injertos de
islotes pancreáticos ubicados en el antro pilórico de cerdos
por medio de la técnica endoscópica de forma segura y eficiente(61). De acuerdo con lo anterior, la técnica de implantación endoscópica con injerto en la submucosa gástrica ofrece ventajas
superiores frente a la implantación a nivel hepático.
Sitios alternativos de implantación
Se han planteado otros sitios alternativos para la implantación, incluyendo el omento, páncreas, tracto gastrointestinal y
tejido muscular(62). Sin embargo, las aproximaciones alternativas se encuentran aún en experimentación, hasta el momento
no han demostrado que una ubicación sea mejor a la que se
está usando actualmente(62,63).
Encapsulación de islotes
Así mismo, se ha propuesto la encapsulación de los islotes
para aumentar la supervivencia del trasplante, siendo actualmente esta propuesta una de las principales áreas de investigación. El uso de materiales de encapsulación semipermeable
como gel de alginato o dispositivos de membrana, podrían
proteger a los islotes contra la respuesta aloinmune mientras,
al mismo tiempo permitirían censar los niveles de glucosa y
secretar insulina(64,65). Esta técnica de encapsulación permitiría adecuada difusión de oxígeno y de nutrientes al tejido,
siendo inmunoselectiva y permitiendo el funcionamiento adecuado. Con estas propiedades se lograría no sólo la implantación de aloinjertos duraderos sino también de xenoinjertos(66).
Recientemente, cuatro pacientes recibieron infusión intraperitoneal de islotes alogénicos encapsulados. A pesar de no
recibir inmunosupresión, todos los pacientes tuvieron prueba
positiva para péptido-C, tanto basal como después de estimulación y las pruebas de anti-MHC clase I, II y de anticuerpos
GAD65 fueron negativas después de tres años de trasplante.
Las mediciones diarias de glucosa, como los niveles de HbA1c
mejoraron significativamente después del trasplante, con dis-
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Diabetes&Metabolismo
minución del requerimiento de insulina en todos los casos,
pero sólo se consiguió independencia de la insulina en un paciente y ésta fue transitoria(23).
Control terapéutico del IBMIR
También se ha propuesto el uso de varios fármacos, como
infliximab, que controlen la reacción inflamatoria en el sitio de
implantación (contra el factor de necrosis tumoral) y el bloqueo de la enzima que induce el NO(67). En relación con esto,
se ha hecho mucho énfasis en nuevos regímenes de inmunosupresión que inhiban la inmunidad innata y la adaptativa para
proteger a los islotes de la destrucción inmunológica mediada
en el post-TI temprano, lo que aumenta la masa de células beta
implantadas, la capacidad de secreción de insulina y la reserva
de islotes a largo plazo. Como se mencionó anteriormente, ensayos clínicos han documentado el logro de independencia de
la insulina con pocos islotes e independencia de la insulina de
forma sostenida cuando en la inducción son usados anti-CD3
o TCDAb y TNF-α-I. La capacidad de secreción de la insulina
en respuesta a arginina potenciada con glucosa (un marcador
indirecto de la masa de células beta) es superior en pacientes
que recibieron durante la inmunosupresión de inducción gTCDAb +TNF-α-I en comparación con los pacientes que recibieron IL-2RAb(28).
Al respecto se ha observado que los principales factores
globales de contribución a la mejoría de los desenlaces incluyen receptores de mayor edad, con requerimientos iniciales
de insulina bajos y el uso de depleción de células T durante la
inducción, particularmente con inhibidores TNF-α. Por lo cual,
las discusiones futuras en su mayoría estarán encaminadas a
encontrar estrategias de terapias inmunológicas potentes durante la terapia inductora que promuevan la supervivencia y
el funcionamiento a largo plazo del injerto(68). Con propuestas
como la sustitución de tacrolimus por un agente inmunosupresor no-diabetogénico, pero que mantenga una sinergia con
sirolimus, deoxyspergualina, que permita la posibilidad de
detener la inmunorrespuesta alogénica y autógena a través
de anti-CD3 y anticuerpos hOKT3-gamma-1, el bloqueo de la
señal coestimuladora de las células T y la encapsulación de los
islotes, etc.(35).
Incentivos para la implementación y uso clínico del TI
Por último, existe un gran reto relacionado con cambiar
la percepción que se tiene sobre el TI, para lograr mayor patrocinio, facilitar mayor investigación e implementación de
la técnica. Aunque es cierto que se habían reportado tasas
de independencia de la insulina de hasta de cinco años de
10%(23). En los últimos años, gracias a la depleción de células
T durante la inducción, se han observado tasas de hasta 50%
de independencia a cinco años después de TI en cuatro centros independientes en el mundo(7). Pese a estos éxitos, sigue
existiendo una percepción muy equivocada del TP y el TI, por
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lo cual falta educación e información sobre el tema, incluyendo a todo el gremio de servicios de la salud. Por lo cual, las
bases de datos como el CITR se convierten en herramientas
poderosas para obtener consensos mundiales convincentes
sobre los efectos del TI en la morbilidad y mortalidad de los
pacientes con diabetes.
Aunque la percepción de varios endocrinólogos y diabetólogos es que aun hoy en día la mortalidad de la insulina exógena es menor que la de la inmunosupresión a largo plazo(69),
este tratamiento puede convertirse en la única opción terapéutica exitosa para algunos pacientes con diabetes mellitus
tipo 1, y desde un punto de vista aún más optimista en un potencial tratamiento curativo.
Por ejemplo, se encuentra que en contraste con la única
meta del TP relacionada con la independencia a la insulina, el
CITR reportó cinco objetivos para el TI, dentro de los cuales se
encuentra: independencia de la insulina (> 14 días consecutivos) que en promedio se consigue en 44% de los pacientes
hasta los tres años; disminuir la incidencia de hipoglicemia severa <10%; registro de péptido C >0,3 ng/mL en 90%; HbA1c
<6,5% o disminución del 2% en 75% de los pacientes; y mejoría de los niveles de glucosa en ayunas(3). En relación con lo
anterior, el último reporte del CITR del 2012 informa que los
resultados de TI recopilados son variables en cuanto al éxito y
durabilidad, esto por diversas causas, entre ellas, la diversidad
de los protocolos, las técnicas de aislamiento y la experiencia
de los centros especializados.
Se plantea al respecto que, para conseguir posicionar al TI
como la terapia de remplazo, las mejoras deben estar enfocadas en las técnicas de aislamiento, de manera que sea un criterio que sólo las infusiones con alto número de IE se usen para
realizar el procedimiento(69). Para la resolución de varias de las
problemáticas se comenzó con el desarrollo de una base de
datos que contiene toda la información de los pacientes bajo
TI de forma completa y consistente como el CITR. El análisis
de este registro permitirá el incremento de la seguridad del TI
a través de la información de todos los efectos adversos que
se presenten en todos los pacientes. Además, del desarrollo
de análisis científicos, enfatizando en el hecho de que todos
los TI pueden ser protocolizados con el fin de incrementar su
seguridad; además de la obtención de información de todo lo
concerniente a los trasplantes y retrasplantes de islotes desarrollados. Que adicionalmente, incluya un registro de todos los
donantes, las características de aislamiento y el procesamiento de las muestras, información de los receptores y el protocolo usado(70).
De esta manera se fomenta en el cuerpo científico el deber
de publicación de todos los resultados, que permita mantener
informadas a las instituciones involucradas y a la comunidad
científica acerca de ellos y de esta forma estimular los estudios
prospectivos en este campo(35).
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Conclusiones
Está claro que el nivel de éxito que ha alcanzado la investigación en TI era inimaginable hasta hace unos años, pese a
ello, es insuficiente hasta el momento en relación con las expectativas de los investigadores y los pacientes diabéticos.
Para entender la magnitud de los avances obtenidos sólo basta
con mencionar que fue posible obtener independencia de la
insulina durante un tiempo considerable sin incurrir en mayores complicaciones en pacientes con diabetes tipo 1, los cuales
presentaban severos problemas del control de la glicemia pese
al uso de las mejores terapias médicas disponibles. También es
imprescindible recordar que al comienzo de los años noventa
el porcentaje de TI era inexistente y, pasados tres años, menos del 50% de los trasplantes eran de órganos. Sin embargo,
en la última década fue posible plantear y desarrollar el TI en
humanos posicionándolo como una terapia innovadora con alcances prometedores y beneficios replicables(35).
Se destacan dentro de los avances el crecimiento constante del porcentaje de pacientes con independencia de la
insulina, junto con el aumento del tiempo de la supervivencia
del injerto a través de los años, reportado por el CITR; el desarrollo de mejores métodos de aislamiento, sitios alternativos de implantación como la submucosa gástrica, mejores
protocolos de inmunosupresión, el uso de xenotrasplantes,
materiales de encapsulamiento y cultivos de células beta. Sin
dejar de lado el sobresaliente hecho del aumento considera-
Referencias
1. Pepper AR, Gala-Lopez B, Ziff O, Shapiro AJ: Current status of clinical islet
transplantation. World J Transplant 2013, 3(4):48-53.
2. Shapiro AM: State of the art of clinical islet transplantation and novel protocols of immunosuppression. Curr Diab Rep 2011, 11(5):345-354.
3. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E, Warnock GL, Kneteman
NM, Rajotte RV: Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes
mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J
Med 2000, 343(4):230-238.
4. Corrêa-Giannella ML, Amara ASRd: Pancreatic islet transplantation. Diabetology & Metabolic Syndrome 2009, 1(9).
5. Shapiro AM, Ricordi C, Hering BJ, Auchincloss H, Lindblad R, Robertson
RP, Secchi A, Brendel MD, Berney T, Brennan DC, et al: International trial
of the Edmonton protocol for islet transplantation. N Engl J Med 2006,
355(13):1318-1330.
6. Barton FB, Rickels MR, Alejandro R, Hering BJ, Wease S, Naziruddin B, Oberholzer J, Odorico JS, Garfinkel MR, Levy M, et al: Improvement in Outcomes
of Clinical Islet Transplantation: 1999-2010. In Diabetes Care. Volume 35;
2012: 1436-1445.(vol 7).
7. CITR: The Collaborative Islet Transplant Registry 2010 Annual Report. In
CITR Reports. Edited by Seventh. www.citregistry.org/reports/reports.
htm.: Collaborative Islet Transplant Registry; 2011.
8. Ryan EA, Paty BW, Senior PA, Bigam D, Alfadhli E, Kneteman NM, Lakey JR,
Shapiro AM: Five-year follow-up after clinical islet transplantation. Diabetes
2005, 54(7):2060-2069.
9. Del Carro U, Fiorina P, Amadio S, De Toni Franceschini L, Petrelli A, Menini
S, Martinelli Boneschi F, Ferrari S, Pugliese G, Maffi P, et al: Evaluation of
polyneuropathy markers in type 1 diabetic kidney transplant patients and
effects of islet transplantation: neurophysiological and skin biopsy longitudinal analysis. Diabetes Care 2007, 30(12):3063-3069.
10. Senior PA, Zeman M, Paty BW, Ryan EA, Shapiro AM: Changes in renal function after clinical islet transplantation: four-year observational study. Am J
Transplant 2007, 7(1):91-98.
11. Fung MA, Warnock GL, Ao Z, Keown P, Meloche M, Shapiro RJ, Ho S, Worsley
D, Meneilly GS, Al Ghofaili K, et al: The effect of medical therapy and islet cell
30
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de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
ble de centros especializados en TI y pacientes intervenidos
por año.
Sin embargo, quedan muchos desafíos por enfrentar, como
la escasez de órganos, y en relación con el TI, el perfeccionamiento de técnicas de aislamiento de islotes, minimización de
los problemas relacionados con el sitio de implantación, disminución del rechazo del injerto, y la autoinmunidad, además
de la optimización de la terapia de inmunosupresión. Por lo
cual los esfuerzos futuros estarán encaminados a mejorar todos estos aspectos(4).
Notablemente, los reportes recientes son lo suficientemente prometedores para tener una visión optimista de los
resultados a largo plazo. Por lo cual, es posible afirmar que
está cerca el hecho de establecer el TI como una opción generalizada, financiable, y con aceptación clínica para la curación
de la diabetes tipo 1.
En nuestro país, la Fundación Valle del Lili ha demostrado
ser capaz de llevar a cabo un manejo endocrinológico integral
en pacientes diabéticos, del cual hacen parte los últimos avances como bombas de infusión de insulina y esquemas farmacológicos, así como tratamiento quirúrgico mediante trasplante
simultáneo de riñón-páncreas con supervivencia del paciente
de 93% al año y de 81% a los cinco años(71), o terapias tan innovadoras como el trasplante de islotes. Esto ha sido posible
gracias a la conformación de grupos de investigación interdisciplinarios comparables con los de más alto nivel mundial.
transplantation on diabetic nephropathy: an interim report. Transplantation 2007, 84(1):17-22.
12. Poggioli R, Faradji RN, Ponte G, Betancourt A, Messinger S, Baidal DA, Froud
T, Ricordi C, Alejandro R: Quality of life after islet transplantation. Am J
Transplant 2006, 6(2):371-378.
13. Paty BW, Koh A, Senior P: Pancreas and Islet Transplantation. Canadian
Journal of Diabetes 2013, 37:S94-S96.
14. Shapiro AMJ, Ryan EA, Lakey JRT: Clinical islet transplant—state of the art.
Transplantation Proceedings 2001, 33(7–8):3502–3503.
15. Vantyghem MC, Marcelli-Tourvieille S, Fermon C, Duhamel A, Raverdy V, Arnalsteen L, Kerr-Conte J, Noel C, Fontaine P, Pattou F: Intraperitoneal insulin
infusion versus islet transplantation: comparative study in patients with
type 1 diabetes. Transplantation 2009, 87(1):66-71.
16. IDF Diabetes Atlas Sixth Edition (www.idf.org/diabetesatlas)
17. Simon Knight TV, Peter Friend: Pancreas transplantation. 2014, 32(7):383–
388.
18. Aschner P: Epidemiología de la diabetes en Colombia. Av Diabetol 2010,
26:95-100.
19. Niclauss N, Morel P, Berney T: Has the Gap Between Pancreas and Islet
Transplantation Closed? Transplantation 2014.
20. Zinger A, Leibowitz G: Islet transplantation in type 1 diabetes: hype,
hope and reality - a clinician’s perspective. Diabetes Metab Res Rev 2014,
30(2):83-87.
21. Chaib E, Gama-Rodrigues J, MARJ, Saad WA, Cecconello I: Human islet transplantation - state of the art. Einstein 2005; 3(4):281-28 2005, 3(4):281-285.
22. Najarian JS, Sutherland DE, Matas AJ, Steffes MW, Simmons RL, Goetz FC:
Human islet transplantation: a preliminary report. Transplant Proc 1977,
9(1):233-236.
23. Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi A, Remuzzi G: Chapter 40 - Current Status of Islet Transplantation. In Regenerative Medicine Applications in Organ
Transplantation. Edited by Orlando G, Lerut J, Soker S, Stratta RJ. Boston:
Academic Press; 2014: 583-598.
24. Anazawa T, Saito T, Goto M, Kenmochi T, S.Uemoto, Itoh T, Yasumani Y, Kenjo
A, Kimura t, K.Ise, et al: Long-Term Outcomes of Clinical Transplantation of
Pancreatic Islets With Uncontrolled Donors After Cardiac Death: A Multicenter Experience in Japan. Transplantation Proceedings 2014, 46:1980-1984.
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
25. Thompson DM, Meloche M, Ao Z, Paty B, Keown P, Shapiro RJ, Ho S, Worsley
D, Fung M, Meneilly G, et al: Reduced progression of diabetic microvascular complications with islet cell transplantation compared with intensive
medical therapy. Transplantation 2011, 91(3):373-378.
26. Naziruddin B, Wease S, Stablein D, Barton FB, Berney T, Rickels MR, Alejandro R: HLA class I sensitization in islet transplant recipients: report
from the Collaborative Islet Transplant Registry. Cell Transplant 2012,
21(5):901-908.
27. Borot S, Niclauss N, Wojtusciszyn A, Brault C, Demuylder-Mischler S, Muller
Y, Giovannoni L, Parnaud G, Meier R, Badet L, et al: Impact of the number
of infusions on 2-year results of islet-after-kidney transplantation in the
GRAGIL network. Transplantation 2011, 92(9):1031-1038.
28. Bellin MD, Barton FB, Heitman A, Alejandro R, Hering BJ: Potent induction immunotherapy promotes long-term insulin independence after islet
transplantation in type 1 diabetes. Am J Transplant 2012, 12(6):1576-1583.
29. Koulmanda M, Qipo A, Fan Z, Smith N, Auchincloss H, Zheng XX, Strom TB:
Prolonged Survival of Allogeneic Islets in Cynomolgus Monkeys After ShortTerm Triple Therapy. Am J Transplant 2012, 12(5):1296-1302.
30. Posselt AM, Szot GL, Frassetto LA, Masharani U, Tavakol M, Amin R, McElroy
J, Ramos MD, Kerlan RK, Fong L, et al: Islet transplantation in type 1 diabetic patients using calcineurin inhibitor-free immunosuppressive protocols
based on T-cell adhesion or costimulation blockade. Transplantation 2010,
90(12):1595-1601.
31. Turgeon NA, Avila JG, Cano JA, Hutchinson JJ, Badell IR, Page AJ, Adams AB,
Sears MH, Bowen PH, Kirk AD, et al: Experience with a novel efalizumabbased immunosuppressive regimen to facilitate single donor islet cell transplantation. Am J Transplant 2010, 10(9):2082-2091.
32. Rickels MR, Mueller R, Teff KL, Naji A: ?-Cell Secretory Capacity and Demand in Recipients of Islet, Pancreas, and Kidney Transplants. In J Clin Endocrinol Metab. Volume 95; 2010: 1238-1246.(vol 3).
33. Johansson H, Lukinius A, Moberg L, Lundgren T, Berne C, Foss A, Felldin M,
Kallen R, Salmela K, Tibell A, et al: Tissue factor produced by the endocrine
cells of the islets of Langerhans is associated with a negative outcome of
clinical islet transplantation. Diabetes 2005, 54(6):1755-1762.
34. Meeting Report: 14th World Congress of the International Pancreas transplantation and Islet Transplantation Association (IPITA) 2013 | Cellr4
(http://www.cellr4.org/article/625)
35. Casanova D: Pancreatic islets transplantation in the treatment of diabetes
mellitus: present and future. Cir Esp 2009, 85(2):76-83.
36. Cowan PJ, Robson SC, d’Apice AJ: Controlling coagulation dysregulation in
xenotransplantation. Curr Opin Organ Transplant 2011, 16(2):214-221.
37. Bottino R, Wijkstrom M, van der Windt DJ, Hara H, Ezzelarab M, Murase N,
Bertera S, He J, Phelps C, Ayares D, et al: Pig-to-Monkey Islet Xenotransplantation Using Multi-Transgenic Pigs. Am J Transplant 2014, 14(10):22752287.
38. Dwyer KM, Mysore TB, Crikis S, Robson SC, Nandurkar H, Cowan PJ, D’Apice
AJ: The transgenic expression of human CD39 on murine islets inhibits clotting of human blood. Transplantation 2006, 82(3):428-432.
39. Phelps CJ, Koike C, Vaught TD, Boone J, Wells KD, Chen SH, Ball S, Specht SM,
Polejaeva IA, Monahan JA, et al: Production of alpha 1,3-galactosyltransferase-deficient pigs. Science 2003, 299(5605):411-414.
40. Miwa Y, Yamamoto K, Onishi A, Iwamoto M, Yazaki S, Haneda M, Iwasaki K,
Liu D, Ogawa H, Nagasaka T, et al: Potential value of human thrombomodulin and DAF expression for coagulation control in pig-to-human xenotransplantation. Xenotransplantation 2010, 17(1):26-37.
41. van der Windt DJ, Bottino R, Kumar G, Wijkstrom M, Hara H, Ezzelarab M,
Ekser B, Phelps C, Murase N, Casu A, et al: Clinical islet xenotransplantation:
how close are we? Diabetes 2012, 61(12):3046-3055.
42. Valdes-Gonzalez RA, Dorantes LM, Garibay GN, Bracho-Blanchet E, Mendez
AJ, Davila-Perez R, Elliott RB, Teran L, White DJ: Xenotransplantation of porcine neonatal islets of Langerhans and Sertoli cells: a 4-year study. Eur J
Endocrinol 2005, 153(3):419-427.
43. Wang W: A pilot trial with pig-to-man islet transplantation at the 3rd XiangYa Hospital of the Central South University in Changsha.
44. Sykes M, Pierson RN, 3rd, O’Connell P, D’Apice A, Cowan P, Cozzi E, Dorling
A, Hering B, Leventhal J, Soulillou JP: Reply to ‘Critics slam Russian trial to
test pig pancreas for diabetes’. In Nat Med. Volume 13. United States; 2007:
662-663.(vol 6).
45. Matsumoto S, Okitsu T, Iwanaga Y, Noguchi H, Nagata H, Yonekawa Y, Liu X,
Kamiya H, Ueda M, Hatanaka N, et al: Follow-up study of the first successful living donor islet transplantation. Transplantation 2006, 82(12):16291633.
46. Claiborn KC, Stoffers DA: Toward a cell-based cure for diabetes: advances in
production and transplant of beta cells. Mt Sinai J Med 2008, 75(4):362-371.
47. Bonner-Weir S, Weir GC: New sources of pancreatic beta-cells. Nat Biotechnol 2005, 23(7):857-861.
48. Chen S, Borowiak M, Fox JL, Maehr R, Osafune K, Davidow L, Lam K, Peng
LF, Schreiber SL, Rubin LL, Melton D: A small molecule that directs differentiation of human ESCs into the pancreatic lineage. Nat Chem Biol 2009,
5(4):258-265.
32
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
49. Ira J. Fox, George Q. Daley, Steven A. Goldman, Johnny Huard, Timothy J.
Kamp, Trucco M: Long-Term Outcomes of Clinical Transplantation of Pancreatic Islets With Uncontrolled Donors After Cardiac Death: A Multicenter
Experience in Japan. 2014, 345:1980-1984.
50. Bonner-Weir S, Taneja M, Weir GC, Tatarkiewicz K, Song KH, Sharma A,
O’Neil JJ: In vitro cultivation of human islets from expanded ductal tissue.
Proc Natl Acad Sci U S A 2000, 97(14):7999-8004.
51. Nagaya M, Katsuta H, Kaneto H, Bonner-Weir S, Weir GC: Adult mouse intrahepatic biliary epithelial cells induced in vitro to become insulin-producing
cells. J Endocrinol 2009, 201(1):37-47.
52. Zhou Q, Brown J, Kanarek A, Rajagopal J, Melton DA: In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to beta-cells. Nature 2008,
455(7213):627-632.
53. Aviv V, Meivar-Levy I, Rachmut IH, Rubinek T, Mor E, Ferber S: Exendin-4
promotes liver cell proliferation and enhances the PDX-1-induced liver to
pancreas transdifferentiation process. J Biol Chem 2009, 284(48):3350933520.
54. Tateishi K, He J, Taranova O, Liang G, D’Alessio AC, Zhang Y: Generation of
insulin-secreting islet-like clusters from human skin fibroblasts. J Biol Chem
2008, 283(46):31601-31607.
55. Noguchi H: Pancreas Procurement and Preservation for Islet Transplantation: Personal Considerations. J Transplant 2011, 2011.
56. Ichii H, Ricordi C: Current Status of Islet Cell Transplantation. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2009, 16(2):101-112.
57. Noguchi H, Levy MF, Kobayashi N, Matsumoto S: Pancreas preservation by
the two-layer method: does it have a beneficial effect compared with simple
preservation in University of Wisconsin solution? Cell Transplant 2009,
18(5):497-503.
58. Goss JA, Goodpastor SE, Brunicardi FC, Barth MH, Soltes GD, Garber AJ,
Hamilton DJ, Alejandro R, Ricordi C: Development of a human pancreatic
islet-transplant program through a collaborative relationship with a remote
islet-isolation center. Transplantation 2004, 77(3):462-466.
59. Kempf MC, Andres A, Morel P, Benhamou PY, Bayle F, Kessler L, Badet L, Thivolet C, Penfornis A, Renoult E, et al: Logistics and transplant coordination
activity in the GRAGIL Swiss-French multicenter network of islet transplantation. Transplantation 2005, 79(9):1200-1205.
60. Echeverri GJ, McGrath K, Bottino R, Hara H, Dons EM, van der Windt DJ,
Ekser B, Casu A, Houser S, Ezzelarab M, et al: Endoscopic gastric submucosal transplantation of islets (ENDO-STI): technique and initial results in
diabetic pigs. Am J Transplant 2009, 9(11):2485-2496.
61. Fujita M, McGrath KM, Bottino R, Dons EM, Long C, Kumar G, Echeverri GJ,
Hata J, Haruma k, Cooper DKC, Hara H: Tecnique of endoscopy biopsy of
islet allografts transplanted into the gastric submucosal space inpigs. Cell
Transplant 2013, 22(12).
62. van der Windt DJ, Echeverri GJ, Ijzermans JN, Cooper DK: The choice of
anatomical site for islet transplantation. Cell Transplant 2008, 17(9):10051014.
63. Merani S, Toso C, Emamaullee J, Shapiro AM: Optimal implantation site for
pancreatic islet transplantation. Br J Surg 2008, 95(12):1449-1461.
64. Figliuzzi M, Plati T, Cornolti R, Adobati F, Fagiani A, Rossi L, Remuzzi G, Remuzzi A: Biocompatibility and function of microencapsulated pancreatic
islets. Acta Biomater 2006, 2(2):221-227.
65. Beck J, Angus R, Madsen B, Britt D, Vernon B, Nguyen KT: Islet encapsulation: strategies to enhance islet cell functions. Tissue Eng 2007, 13(3):589599.
66. O’Sullivan ES, Vegas A, Anderson DG, Weir GC: Islets transplanted in immunoisolation devices: a review of the progress and the challenges that
remain. Endocr Rev 2011, 32(6):827-844.
67. Stevens RB, Ansite JD, Mills CD, Lokeh A, Rossini TJ, Saxena M, Brown RR,
Sutherland DE: Nitric oxide mediates early dysfunction of rat and mouse
islets after transplantation. Transplantation 1996, 61(12):1740-1749.
68. Chhabra P, Sutherland DER, Brayman KL: Overcoming barriers in clinical
islet transplantation: Current limitations and future prospects. Current
problems in surgery 2014, 51(2):49-86.
69. Gruessner RWG, Gruessner AC: What Defines Success in Pancreas and Islet
Transplantationd-Insulin Independence or Prevention of Hypoglycemia? A
Review. Transplantation Proceedings 2014, 46:1898-1899.
70. Close N, Alejandro R, Hering B, Appel M: Second Annual Analysis of the Collaborative Islet Transplant Registry. Transplant Proc 2007, 39(1):179-182.
71. Serrano ÓJ, Villegas JI, Echeverri GJ, Posada JG, Mesa L, Schweineberg J,
Durán C, Caicedo LA: Trasplante Simultáneo de riñón y páncreas en pacientes con diabetes mellitus de tipo 1, Clínica Fundación Valle del Lili, Cali,
2001-2013. Rev Colomb Cir, 29.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
Artículo Original
Primer trasplante de islotes realizado en Colombia,
experiencia fundación Valle del Lili
Gabriel J. Echeverri1, Angie N. Sabogal2, Luis A. Caicedo1, 3, Luz. A. Casas4, Liliana Mesa,5, Johanna
Schweineberg5, Carlos Durán6, Juan G. Posada6, Luis G. Arango7, Karen M. Feriz4, Alfonso J. Holguín8,
Oscar Gutiérrez9, Alejandra Jerez10, Jorge I. Villegas1, Oscar J. Serrano1
Médico, especialista en Cirugía de Trasplante de Órganos Abdominales,
Fundación Valle del Lili, Escuela de Medicina, Centro para la investigación en
cirugía avanzada y trasplantes (CICAT), Universidad ICESI, Cali, Colombia.
2 Médica Rural, Ingeniera Biomédica, CICAT, Universidad ICESI, Fundación
Valle del Lili, Escuela de Medicina, Cali, Colombia.
3
Director Departamento de Cirugía y Jefe Unidad de Trasplantes, Fundación
Valle del Lili, Cali, Colombia.
4
Médica, especialista en Medicina Interna y Endocrinología, Fundación Valle
del Lili, Escuela de Medicina, Universidad ICESI, Cali, Colombia. 5
Médica, especialista en Medicina Interna y Nefrología, Fundación Valle del
Lili, Escuela de Medicina, Universidad ICESI, Cali, Colombia. 6
Médico, especialista en Medicina Interna y Nefrología, Fundación Valle del
Lili, Escuela de Medicina, Universidad ICESI, Cali, Colombia. 7
Médico, especialista en Medicina Interna y Endocrinología, Fundación Valle
del Lili, Escuela de Medicina, Universidad ICESI, Cali, Colombia.
8
Médico, especialista en Radiología Intervencionista, Fundación Valle del Lili,
Escuela de Medicina, Universidad ICESI, Cali, Colombia. 9
Médico, especialista en Medicina Interna, maestría en Farmacología,
Universidad del Valle, Escuela de Medicina, Cali, Colombia.
10
Médica, candidata a Doctorado en Biomédica, Universidad ICESI,
Fundación Valle del Lili, Escuela de Medicina, Cali, Colombia.
1
Autor para correspondencia:
Dr. Gabriel Jaime Echeverri J. MD,
Cirujano hepatobiliar y de trasplantes, Fundación Valle del Lili
Universidad Icesi
Email: [email protected]
Introducción
D
e acuerdo con las estadísticas suministradas en el 2014
por la Federación Internacional de Diabetes, la prevalencia de pacientes con diabetes está en aumento a nivel mundial, actualmente alrededor de 382 millones de personas sufren de esta patología(1). En relación con la diabetes tipo
1 se estima que corresponde al 5% de todos los casos diagnosticados de diabetes en adultos(2). Para el caso de Colombia, la
incidencia de diabetes tipo 1 es de 3-4 por 100.000 niños menores de 15 años y la prevalencia se estima en 0,07%(3). Para
el municipio de Santiago de Cali, según datos de la oficina de
estadística de la Secretaría de Salud Pública, la diabetes (tipo
1 y 2) se encuentra entre las diez primeras causas de muerte
en la ciudad, ocupando el octavo lugar en el grupo de hombres
y el séptimo entre las mujeres(4). Cabe resaltar que la prevalencia de diabetes para Cali es del 6,76%, seguida del 5,4% para el
departamento del Valle del Cauca, cifra mucho más alta cuando se compara con la prevalencia nacional que es de 2%(5).
Específicamente, cuando nos referimos a la diabetes tipo 1,
es una patología autoinmune crónica, que se presenta con una
predisposición genética específica y en un 0,4% aparece sin
antecedentes familiares(6). Su presentación se hace de forma
inesperada, a causa de la destrucción rápidamente progresiva
de las células beta pancreáticas, por esta razón requiere la suplencia total de insulina exógena de forma crónica. Lo anterior
ocasiona que la enfermedad esté ligada a una carga económica
alta para los pacientes, sus familias y el sistema de salud. A nivel global se estima que más del 10% de la inversión en salud
se destina a gastos relacionados directamente con diabetes(7).
En cuanto al tratamiento médico de la diabetes tipo 1, la
recomendación actual está basada en la terapia intensiva con
insulina exógena, sin embargo, este tratamiento se caracteriza
por ser de difícil adherencia, costoso, y por conllevar a un incremento considerable de los eventos de hipoglicemia severa.
Estos eventos aumentan en alto grado el riesgo de sufrir deterioro cardiovascular y cognitivo. Por lo tanto, existe una gran
necesidad de encontrar mejores alternativas de tratamiento
para estos pacientes, que impliquen menores riesgos biológicos y ofrezcan mejor calidad de vida.
Dentro de las opciones terapéuticas se encuentra el trasplante de islotes (TI), procedimiento quirúrgico que en la última década ha tenido un gran desarrollo y se ha considerado
recientemente como una opción real y factible para aquellos
pacientes con diagnóstico de diabetes que presentan pobre
control glicémico, pese a estar bajo regímenes de insulina intensivos(8). Los pacientes con indicaciones para TI (ver tabla
2 de la página 23) típicamente se encuentran bajo el mejor
tratamiento médico disponible, sin embargo, persisten con labilidad glicémica y eventos frecuentes de hipoglicemia severa.
Es importante mencionar que dentro de las opciones terapéuticas que se deben considerar para los pacientes con
diabetes y pobre control glicémico, se encuentra el trasplante
de páncreas (TP) y en el caso de los pacientes con diabetes
tipo 1 y enfermedad renal terminal, la mejor opción de control
metabólico es el trasplante simultáneo de riñón y páncreas(10).
El TP es un tratamiento que ha demostrado beneficios a largo
plazo en cuanto a independencia de la insulina; sin embargo,
implica una gran morbilidad y mortalidad quirúrgica para los
pacientes(11). La tasa de fallas técnicas se encuentra alrededor
de 8 a 9%, la razón más frecuente es trombosis vascular, seguiRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
33
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
da de infección y pancreatitis(10), por lo que recientemente ha
crecido el interés por el TI como una alternativa terapéutica,
ya que se realiza una aproximación quirúrgica más segura(11).
El alotrasplante de islotes consiste básicamente en infusiones de islotes aislados de un páncreas cadavérico, trasplantados por vía de la vena porta hacia el hígado (ver figura 2 de
la página 25); puede ser realizado como único tratamiento
o en asociación con un trasplante renal, en varios casos se
realiza en pacientes inmunosuprimidos que han sido llevados
previamente a trasplante renal. El obtener un desenlace exitoso posterior al TI significa normoglicemia con reducción o
eliminación de la hipoglicemia, por encima de lo que se puede
lograr con el gold standard médico terapéutico (múltiples inyecciones de insulina o terapia con bomba de insulina)(12,13).
De acuerdo con el séptimo reporte anual del CITR* (Collaborative Islet Trasplant Registry) sobre la actividad mundial de
TI con aloinjerto, se tenía un registro de 571 receptores al año
2010, quienes recibieron 1.072 infusiones de islotes provenientes de 1.187 donantes. Los procedimientos de TI fueron realizados en Norteamérica (66%) y en Europa y Australia (34%).
Recientemente, se ha reportado un tasa de independencia de la
insulina de 50% a cinco años(14). Datos de centros especializados en este procedimiento reportan que en pacientes que recibieron múltiples y seriadas infusiones de islotes fue posible un
57% de independencia de la insulina a largo plazo(13). Mediante
protocolos innovadores de terapia inmunosupresora ha sido
posible obtener altas tasas de independencia a largo plazo, en
receptores de islotes provenientes de un donante único, estos
protocolos combinan bloqueadores coestimulantes como efalizumab (anticuerpos monoclonales anti-LFA-1) y belatacept o
abatacept (inmunoglobulina CTL4), evitando o minimizando el
uso de esteroides e inhibidores de calcineurina (CNI*)(15,16). Se
ha demostrado éxito terapéutico a bajas dosis de CNI. Se reportó que 100% de los pacientes con TP bajo regímenes terapéuticos que incluyen CNI presentan capacidad secretora normal
de las células beta(17), sugiriendo que estos agentes se pueden
utilizar e incluso ser necesarios para el éxito de la terapia inmunosupresora en TI(18). Estos resultados demuestran el gran
esfuerzo en investigación invertido en la obtención de mejores
protocolos de inmunosupresión.
Se destaca que pos-TI la prevalencia de eventos de hipoglicemia severa disminuye dramáticamente y se determinó que
el TI es un factor protector de la tasa de filtración glomerular,
con una mayor reducción de las complicaciones microvasculares a largo plazo cuando se compara con los pacientes que
reciben tratamiento médico intensivo con insulina(19).
Sin embargo, existe un alto porcentaje de pérdida de islotes; se ha encontrado una relación directa entre la respuesta
inflamatoria denominada reacción inflamatoria instantánea
mediada por sangre (IBMIR*) y la gran pérdida de islotes que
ocurre inmediatamente después de la infusión. Dicha respuesta inflamatoria inicia con la activación del complemento y la
cascada de coagulación, que conlleva a formación de coágulos
e infiltración de leucocitos en los islotes, comprometiendo así
36
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
la integridad del injerto, llevando a su destrucción. Este daño
inicial y la posterior reacción de rechazo de trasplante ocasionan falla temprana de los islotes y traen como consecuencia
periodos cortos de independencia de la insulina(20).
El objetivo de esta publicación es presentar el primer caso
de TI realizado en Colombia, que requirió un trabajo multidisciplinario para implementar el proceso de aislamiento de
islotes de Langerhans de donante cadavérico, que hizo posible
obtener el injerto de islotes que se infundieron al paciente por
medio de una intervención quirúrgica realizada por el equipo interdisciplinario de la Unidad de Trasplantes y la Unidad
de Endocrinología de la Fundación Valle del Lili, en asociación
con la Universidad del Valle y la Universidad de Pittsburgh,
en abril de 2009. Consideramos que es importante motivar
el desarrollo de terapias de última generación en el país, que
permitan ofrecer a los pacientes con diabetes las mejores alternativas disponibles a nivel mundial.
Reporte de caso
Paciente de sexo masculino de 28 años, procedente de Cali,
afrocolombiano, con antecedente de diabetes tipo 1 diagnosticada desde los 11 años. Adicionalmente, hipertensión arterial
desde los 17 años, dislipidemia y síndrome convulsivo. Ingresó a hemodiálisis por insuficiencia renal crónica (IRC) a los 23
años hasta el 2008, cuando recibió trasplante renal de donante
cadavérico y se inició tratamiento inmunosupresor consistente en tacrolimus 3 mg/día, micofenolato 720 mg/día y prednisolona 5 mg/día. Concomitantemente para el manejo de su
diabetes recibía tratamiento con insulina glargina 40 UI/día e
insulina lispro 3 UI preprandiales, con pobre control glicémico
y múltiples ingresos al servicio de urgencias por hipoglicemias
severas con neuroglicopenia, pérdida de la conciencia y síndrome convulsivo secundario.
El páncreas para trasplante fue obtenido de un donante cadavérico, de sexo femenino de 15 años de edad, con un peso
de 40 Kg, talla 140 cm, IMC de 20,41, cuya causa de muerte cerebral fue hidrocefalia obstructiva. El procesamiento de los islotes de Langerhans a partir de tejido pancreático recolectado
el 29 de abril tuvo un tiempo de isquemia en frío de seis horas
y se realizó la preservación del tejido con HTK, Custodiol®. El
aislamiento se realizó en el cuarto limpio de la Universidad del
Valle en conjunto con el grupo de investigación médico de la
Universidad del Valle y en colaboración con la Universidad de
Pittsburgh, siguiendo el protocolo de procesamiento de páncreas descrito por los grupos de trasplante de islotes de Pittsburgh y del Instituto de Investigación de la Diabetes (DRI*). Fue
posible obtener un total de 300.000 IE por lo cual la infusión de
islotes para el paciente (peso 57 Kg, talla 169 cm, IMC 19,96)
de acuerdo con su peso fue de 5.263 IE/Kg, con una viabilidad
de 70%, islotes agregados mayor del 90% con recuperación
aproximada del 90% posdigestión. La pureza de los islotes obtenida fue del 30 al 35%, se procedió a empaquetar en bolsa
según protocolo con ciprofloxacina de 20 µg/mL, 2 mg en 100
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
Tabla 1. Parámetros registrados posinfusión de islotes; se
mantuvo al paciente con infusión de dextrosa al 10% en agua
destilada, sin insulina
Posinfusión
15 minutos
30 minutos
Péptido C (ng/mL)
<0,1
1,53
2,45
Insulina (UI/mL)
23,4
33,5
31,5
Glicemia (mg/dL)
170
189
185
Figura 1. Datos obtenidos de los análisis sanguíneos realizados
posteriormente a la infusión de islotes para insulina, glicemia y
péptido C en intervalos de 15 minutos hasta completar una hora
de seguimiento
Pruebas de análisis realizadas postrasplante de islotes
200
60 minutos
Péptido C (ng/mL)
2,47
1,54
Insulina (UI/mL)
31,1
25,4
Glicemia (mg/dL)
183
174
mg/dL-UI/mL
140
2,0
120
1,5
100
80
1,0
60
40
0,5
20
0
0
10
20
30
40
50
0
60
70
Tiempo en minutos
Insulina UI/mL
Glicemia mg/dL
Péptido C ng/mL
Figura 2. Valores de hemoglobina glicosilada encontrados desde
el 2009 hasta el año 2014
14,0
13,5
13,0
12,5
12,0
11,5
11,0
10,5
10,0
9,5
9,0
8,5
8,0
7,5
7,0
6,5
6,0
5,5
5,0
Hemoglobina glicosilada
Trasplante de islotes
2008
2009
2010
2011
2012
Años
2013
2014
2015
Figura 3. Glicemia basal promedio registrada desde el año 2009
hasta el año 2014
300
250
*
200
mg/dL
Posteriormente, se realizaron mediciones a los 45 y 60 minutos de los parámetros previamente mencionados con la infusión de dextrosa al 10% en agua destilada, con el fin de corroborar el adecuado funcionamiento del injerto de islotes. Los datos
obtenidos se ven en la tabla 2.
Como tratamiento inmunosupresor se aumentó la dosis
de tacrolimus a 4 mg/día para alcanzar niveles entre 5-7 ng/
mL en sangre. El paciente fue trasladado a la Unidad de Cuidados Intensivos en donde permaneció durante cinco días. Adicionalmente, se administró piperacilina-tazobactam durante
las 48 horas pos-TI, previa toma de hemocultivo y urocultivo;
dado que los resultados de estos estudios fueron negativos se
suspendió la antibioticoterapia. Posteriormente, el paciente
estuvo en hospitalización durante seis días, periodo en el que
se ajustaron las dosis de insulina. Se le dio salida al paciente
con glicemias entre 91-157 mg/dL y con requerimientos de
insulina lantus 48 UI y lispro 2-6-2 UI preprandiales. Se realizó
ecografía Doppler de seguimiento en la circulación portal, en
la cual no se encontraron complicaciones.
2,5
160
Tabla 2. Parámetros registrados posinfusión de islotes; se
mantuvo al paciente con infusión de dextrosa al 10% en agua
destilada sin insulina
45 minutos
3,0
180
ng/mL
mL, 4 mg en 200 mL/s en total y heparina de 100 unidades/kg
en bolo. Se realizó cultivo de los islotes por 12 horas.
El grupo de trasplantes de la Fundación Valle del Lili procedió a llevar al paciente al procedimiento quirúrgico, a quien
previamente se le realizó inducción con alemtuzumab 30 mg.
Se llevó a cabo un abordaje con incisión de minilaparotomía
de McBurney en fosa ilíaca derecha, vía vena ileal y vena porta;
con ayuda de radiología intervencionista se realizó la infusión
de los islotes a goteo lento durante 30 minutos, con supervisión permanente de endocrinología. No se registraron complicaciones durante el procedimiento.
Se estableció un protocolo de seguimiento en el que se
realizaron mediciones de glicemia, insulina y péptido C cada
15 minutos hasta completar una hora pos-TI. Para la primera
media hora el paciente se encontraba con goteo de dextrosa al
10% en agua destilada sin insulina, obteniendo los siguientes
datos (tabla 1 y figura 1).
HbA1C (%)
Revista
colombiana
150
100
50
0
2009
2010
2011
* Año en el que se realizó el trasplante de islotes
2012
2013
2014
Año
En los controles médicos se registró periódicamente el
valor de la hemoglobina glicosilada y glicemia basal (figuras
2 y 3).
Adicionalmente, de acuerdo con los registros clínicos se
recopilaron los datos relacionados con el tratamiento de insulina administrado desde el 2008 hasta el 2014. Con el objetivo
de poder establecer una mejor relación entre los resultados de
análisis sanguíneos obtenidos y el régimen terapéutico al cual
fue sometido el paciente (figura 4).
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
37
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
Figura 4. Unidades de insulina por peso administradas al
paciente entre el año 2009 y el 2014
4,0
Larga y corta duración
Lispro
Glargina
Trasplante de islotes
3,5
UI/kg
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0
2008
2009
2010
2011
Años
2012
2013
2014
Figura 5. Microfotografía de islotes pancreáticos con tinción de
ditizona (aumento 10X)
Figura 6. Implantación de islotes pancreáticos en la submucosa
gástrica por medio de endoscopia digestiva alta
Discusión
De acuerdo con el seguimiento realizado al paciente, no se
registraron complicaciones ni efectos adversos relacionados con
el procedimiento quirúrgico. Fue posible evidenciar, después de
los 30 minutos de la infusión de los islotes, signos de la respuesta inflamatoria denominada reacción inflamatoria instantánea
mediada por sangre (IBMIR) y se registraron niveles de péptido
C>0,3 ng/mL y secreción de insulina entre 23,4 y 31,5 UI/mL.
No fue posible obtener un periodo de independencia total
de la insulina posterior al TI, este hecho puede estar relacionado con el número de islotes equivalentes infundidos que fue
inferior a las recomendaciones de 11.000 a 15.000 IE/kg(21).
38
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
De acuerdo con la literatura, un punto clave es la recepción
de páncreas provenientes de múltiples donantes, esto permite la
obtención de una masa suficiente para alcanzar los islotes equivalentes requeridos para el paciente(22,23). Recientemente se reportó que los receptores de islotes de un único donante tienen
independencia de la insulina y positividad del péptido C más cortas, comparados con pacientes que recibieron dos trasplantes de
islotes secuenciales, lo que enfatiza la importancia de la masa de
islotes trasplantada para la función del injerto a largo término(24).
Pese a no obtener independencia de la insulina en este paciente, fue posible evidenciar que posterior al TI hubo mejoría
sustancial en el control metabólico dado por mejores resultado en los análisis sanguíneos para glicemia basal promedio y
hemoglobina glicosilada (figuras 2 y 3). Cabe destacar que,
aunque se observan mejores valores de glicemia basal promedio y hemoglobina glicosilada en los años recientes a la realización del tratamiento, los datos para el 2013 son mejores que
los registrados previamente al tratamiento, lo que hace suponer que los beneficios metabólicos aún persisten.
Adicionalmente, se registró menor frecuencia de ingreso al
servicio de urgencias por año relacionados con eventos de hipoglicemia severa. Así mismo, se disminuyeron complicaciones
severas como la neuroglicopenia o los episodios convulsivos.
Con el objetivo de entender los datos relacionados con
control metabólico se estudió la administración de unidades
de insulina por kilogramo, encontrando una disminución sostenida en el tiempo de los requerimientos de insulina (figura
4). De manera que es posible afirmar que los resultados obtenidos para glicemia basal promedio y hemoglobina glicosilada
no se deben a mayores aportes de insulina exógena, por otro
lado podrían ser explicados por el TI al que fue sometido el
paciente.
Desafortunadamente no se realizaron mediciones de IVGTT, OGTT, test de arginina ni de niveles periódicos de péptido C,
para evidenciar la función de los islotes pancreáticos a lo largo
del tiempo, lo que no nos permite tener una evidencia clara del
funcionamiento de las células beta posterior a la intervención.
Una de las posibles causas de la muerte de las células beta
en los TI es el IBMIR(13,25) al exponer los islotes directamente a
la sangre y la posibilidad de que no estemos utilizando el sitio
adecuado para el trasplante(13,26); por esta razón se han investigado diferentes opciones(27), que ofrezcan un lugar anatómico
de máxima implantación del injerto, uso eficaz de la insulina
producida y seguridad máxima para el paciente. El trasplante
subcutáneo garantiza seguridad y ha sido clínicamente aplicable, otro sitio es el omento que ofrece drenaje de la insulina
producida a la vena porta para utilización directa en el hígado,
también se encuentra como una opción el trasplante de islotes
en la submucosa gástrica por vía endoscópica (figuras 5 y 6),
siendo una de las alternativas más prometedoras por la seguridad que ofrece el procedimiento y la posibilidad de realizar
varias intervenciones(28). Los esfuerzos futuros están encaminados al diseño de dispositivos que induzcan neovascularización y protejan los islotes del rechazo celular(27).
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Durante el seguimiento periódico realizado desde el 2008
hasta la fecha en consulta externa, se reportó que pos-TI la
función renal del paciente ha permanecido estable, pero en los
últimos meses, se han evidenciado episodios de hipoglicemia
severos con pérdida de conciencia. Por este motivo, el concepto
terapéutico emitido por el Grupo de Trasplantes de la Fundación
Valle del Lili fue: incluir al paciente en la lista activa para trasplante de páncreas después de riñón; previa discusión del caso
de forma amplia y concienzuda es evidente que el efecto que
pudo haber representado el TI de islotes, ya no es evidente desde
el punto de vista clínico. Además, se descartó llevar nuevamente
al paciente a protocolo de infusión de islotes por múltiples razones, entre ellas la consideración administrativa de no tener este
tipo de trasplante incluido en el plan obligatorio de salud (POS).
Conclusiones
El TI constituye una terapia alternativa prometedora para
los pacientes con diabetes mellitus tipo 1. La realización de
este procedimiento y su posterior desarrollo en el país constituye un gran logro; de ahí la importancia de la publicación
de la experiencia obtenida en la Fundación Valle del Lili, que
muestra no sólo las dificultades existentes para el desarrollo
de nuevas técnicas quirúrgicas sino el nacimiento de nuevos
centros de investigación médica que promueven la implementación de los últimos avances terapéuticos, con el objetivo que
facilitar el acceso de los mismos en Colombia.
Es imprescindible destacar lo fundamental del trabajo
multidisciplinario desarrollado por el grupo de la Universidad
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
IDF Diabetes Atlas Sixth Edition (www.idf.org/diabetesatlas)
National Diabetes Statistics Report 2014. Estimates of Diabetes and Its Burden in the
United States (http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/statsreport14/national-diabetesreport-web.pdf)
Aschner P: Epidemiología de la diabetes en Colombia. Av Diabetol 2010, 26:95-100.
Cali AdSd: Cali en cifras 2011. In; 2012.
Análisis de situación de Salud Colombia 2013 (http://www.minsalud.gov.co)
van Belle TL, Coppieters KT, von Herrath MG: Type 1 diabetes: etiology, immunology,
and therapeutic strategies. Physiol Rev 2011, 91(1):79-118.
Niclauss N, Morel P, Berney T: Has the Gap Between Pancreas and Islet Transplantation Closed? Transplantation 2014.
Pepper AR, Gala-Lopez B, Ziff O, Shapiro AJ: Current status of clinical islet transplantation. World J Transplant 2013, 3(4):48-53.
Chaib E, Gama-Rodrigues J, MARJ, Saad WA, Cecconello I: Human islet transplantation
- state of the art. Einstein 2005; 3(4):281-28 2005, 3(4):281-285.
Serrano ÓJ, Villegas JI, Echeverri GJ, Posada JG, Mesa L, Schweineberg J, Durán C, Caicedo LA: Trasplante Simultáneo de riñón y páncreas en pacientes con diabetes mellitus
de tipo 1, Clínica Fundación Valle de Lili, Cali, 2001-2013. Rev Colomb Cir, 29.
Shapiro AMJ, Ryan EA, Lakey JRT: Clinical islet transplant—state of the art. Transplantation Proceedings 2001, 33(7–8):3502–3503.
Ryan EA, Paty BW, Senior PA, Bigam D, Alfadhli E, Kneteman NM, Lakey JR, Shapiro AM:
Five-year follow-up after clinical islet transplantation. Diabetes 2005, 54(7):20602069.
Vantyghem MC, Marcelli-Tourvieille S, Fermon C, Duhamel A, Raverdy V, Arnalsteen L,
Kerr-Conte J, Noel C, Fontaine P, Pattou F: Intraperitoneal insulin infusion versus islet
transplantation: comparative study in patients with type 1 diabetes. Transplantation
2009, 87(1):66-71.
Bellin MD, Barton FB, Heitman A, Alejandro R, Hering BJ: Potent induction immunotherapy promotes long-term insulin independence after islet transplantation in type
1 diabetes. Am J Transplant 2012, 12(6):1576-1583.
Posselt AM, Szot GL, Frassetto LA, Masharani U, Tavakol M, Amin R, McElroy J, Ramos
MD, Kerlan RK, Fong L, et al: Islet transplantation in type 1 diabetic patients using
calcineurin inhibitor-free immunosuppressive protocols based on T-cell adhesion or
costimulation blockade. Transplantation 2010, 90(12):1595-1601.
Turgeon NA, Avila JG, Cano JA, Hutchinson JJ, Badell IR, Page AJ, Adams AB, Sears MH,
Bowen PH, Kirk AD, et al: Experience with a novel efalizumab-based immunosuppressive regimen to facilitate single donor islet cell transplantation. Am J Transplant 2010,
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
del Valle, la Universidad de Pittsburgh y la Fundación Valle
del Lili para conseguir objetivos comunes. En la actualidad no
sólo debe existir una confluencia de las áreas del conocimiento
sino además de las instituciones que permita el desarrollo e
implementación de un manejo óptimo de las patologías.
Es relevante que este es el primer caso reportado de TI
realizado en Colombia, por lo que es de gran importancia su
publicación, promoviendo de esta forma la construcción de la
experiencia y el aprendizaje para la implementación de nuevos tratamientos en el área de trasplantes de células. Razones
que son invaluables, cuando se piensa en las múltiples consecuencias positivas que trae el TI con un desenlace exitoso
como mejoría de la calidad de vida del paciente. En el futuro es
importante incrementar el número de casos, con el fin de obtener más experiencias que contribuyan al desarrollo de este
tipo de procedimientos en nuestro centro y poder llegar a conclusiones propias que permitan ofrecer esta terapia al grupo
poblacional que se puede beneficiar.
Agradecimientos
Agradecemos al personal del laboratorio de procesamiento de células de la Universidad del Valle (Fundación INVITRO), al Dr. William Criollo, de la Universidad del Valle, por
su asistencia en el proceso de aislamiento, a la Dra. Rita Bottino, de la Universidad de Pittsburgh, por su colaboración en
la estandarización del método de aislamiento de islotes pancreáticos, y a la Dra. Anabel Vanín por su asistencia en el procedimiento quirúrgico de trasplante de islotes pancreáticos.
10(9):2082-2091.
17. Rickels MR, Mueller R, Teff KL, Naji A: ?-Cell Secretory Capacity and Demand in Recipients of Islet, Pancreas, and Kidney Transplants. In J Clin Endocrinol Metab. Volume 95;
2010: 1238-1246.(vol 3).
18. Barton FB, Rickels MR, Alejandro R, Hering BJ, Wease S, Naziruddin B, Oberholzer
J, Odorico JS, Garfinkel MR, Levy M, et al: Improvement in Outcomes of Clinical Islet
Transplantation: 1999-2010. In Diabetes Care. Volume 35; 2012: 1436-1445.(vol 7).
19. Thompson DM, Meloche M, Ao Z, Paty B, Keown P, Shapiro RJ, Ho S, Worsley D, Fung M,
Meneilly G, et al: Reduced progression of diabetic microvascular complications with
islet cell transplantation compared with intensive medical therapy. Transplantation
2011, 91(3):373-378.
20. Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi A, Remuzzi G: Chapter 40 - Current Status of Islet
Transplantation. In Regenerative Medicine Applications in Organ Transplantation. Edited by Orlando G, Lerut J, Soker S, Stratta RJ. Boston: Academic Press; 2014: 583-598.
21. Corrêa-Giannella ML, Amara ASRd: Pancreatic islet transplantation. Diabetology &
Metabolic Syndrome 2009, 1(9).
22. Shapiro AM: State of the art of clinical islet transplantation and novel protocols of immunosuppression. Curr Diab Rep 2011, 11(5):345-354.
23. van der Windt DJ, Bottino R, Casu A, Campanile N, Cooper DK: Rapid loss of intraportally transplanted islets: an overview of pathophysiology and preventive strategies.
Xenotransplantation 2007, 14(4):288-297.
24. Borot S, Niclauss N, Wojtusciszyn A, Brault C, Demuylder-Mischler S, Muller Y, Giovannoni L, Parnaud G, Meier R, Badet L, et al: Impact of the number of infusions on 2-year
results of islet-after-kidney transplantation in the GRAGIL network. Transplantation
2011, 92(9):1031-1038.
25. Johansson H, Lukinius A, Moberg L, Lundgren T, Berne C, Foss A, Felldin M, Kallen R,
Salmela K, Tibell A, et al: Tissue factor produced by the endocrine cells of the islets
of Langerhans is associated with a negative outcome of clinical islet transplantation.
Diabetes 2005, 54(6):1755-1762.
26. van der Windt DJ, Marigliano M, He J, Votyakova TV, Echeverri GJ, Ekser B, Ayares D,
Lakkis FG, Cooper DK, Trucco M, Bottino R: Early islet damage after direct exposure
of pig islets to blood: has humoral immunity been underestimated? Cell Transplant
2012, 21(8):1791-1802.
27. van der Windt DJ, Echeverri GJ, Ijzermans JN, Cooper DK: The choice of anatomical site
for islet transplantation. Cell Transplant 2008, 17(9):1005-1014.
28. Echeverri GJ, McGrath K, Bottino R, Hara H, Dons EM, van der Windt DJ, Ekser B, Casu
A, Houser S, Ezzelarab M, et al: Endoscopic gastric submucosal transplantation of islets (ENDO-STI): technique and initial results in diabetic pigs. Am J Transplant 2009,
9(11):2485-2496.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
39
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Artículo Original
Descripción de los hallazgos histopatológicos
en la terapia inicial del cáncer de tiroides en un
centro de referencia en Bucaramanga, Colombia
Juan Carlos Rojas Castillo1. Daniela Camila Niño2, Edwin Antonio Wandurraga Sánchez3, María Emma García4,
Paul Anthony Camacho5, Jairo A. Roa6, Juan Guillermo Sarmiento7
Médico Interno. Universidad Autónoma de Bucaramanga.
Médica Interna. Universidad Autónoma de Bucaramanga.
3
Internista Endocrinólogo. Clínica Carlos Ardila Lülle. Profesor asociado
Universidad Autónoma de Bucaramanga.
4
Médica Patóloga. Laboratorio centro médico Carlos Ardila Lülle.
5
Médico Epidemiólogo. Subdirector departamento de investigaciones clínicas
FOSCAL.
6
Médico Unidad de Urgencias Hospital Universitario San Ignacio, BogotáColombia.
7
Médico Internista, Residente de Endocrinología. Pontificia Universidad
Javeriana.
Autor para correspondencia: [email protected]
1
2
Resumen
Objetivo: Establecer la frecuencia de las características
histopatológicas de los pacientes llevados a tiroidectomía con
diagnóstico definitivo de tumor maligno de tiroides.
Materiales y métodos: Estudio observacional, descriptivo,
de corte transversal, retrospectivo, realizado en un laboratorio de patología de la clínica Carlos Ardila Lülle (FOSCAL) en
Bucaramanga, Colombia, donde se recopilaron los reportes de
patología de los pacientes intervenidos por el servicio de cirugía, con diagnóstico de carcinoma de tiroides en el periodo
comprendido entre 2001 y 2013.
Resultados: Del total de 268 piezas quirúrgicas evaluadas,
se encontraron 247 casos de carcinoma papilar, seguido de 16
registros de carcinoma folicular, 5 de carcinoma medular, 5 de
carcinoma anaplásico y un solo caso de linfoma de tiroides.
Los pacientes mayores de 45 años presentaron mayor compromiso de la cápsula y del tejido peritiroideo. De acuerdo con
la guía latinoamericana para el manejo del cáncer de tiroides,
79,4% de los pacientes tenían al menos una característica de
alto riesgo de recurrencia.
Conclusión: La proporción del cáncer de tiroides en
relación con el tipo de tumor, la variante histológica y la frecuencia de aparición por sexo en la población estudiada mantiene un comportamiento similar a la descrita en la literatura
internacional. Sin embargo, es llamativo que la gran mayoría
de los casos estudiados tienen riesgo alto de recurrencia luego
de la terapia inicial.
40
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Palabras clave: Carcinoma, tiroides, neoplasias tiroideas,
patología.
Abstract
Objective: To establish the frequency of the histopathological characteristics in patients undergoing thyroidectomy with a
final diagnosis of malignant thyroid tumor.
Materials and methods: This was a retrospective, cross sectional, descriptive and observational study conducted at Clínica
Carlos Ardila Lülle (FOSCAL) in Bucaramanga, Colombia where
pathology reports were collected from patients diagnosed with
thyroid carcinoma between 2001 and 2013.
Results: Of the total 268 surgical specimens examined, 247
corresponded to papillary carcinoma, followed by 16 specimens of follicular carcinoma, 5 of medullary carcinoma, 5 of
anaplastic carcinoma and only one thyroid lymphoma. Patients over 45 years of age showed a greater involvement of
the thyroid capsule and perithyroid tissue. According to the
Latin American guidelines for the management of thyroid cancer, 79.4% of patients had at least one feature for high risk of
recurrence.
Conclusions: The incidence of thyroid cancer per type of
tumor, histologic variant, and gender distribution in the studied population is consistent with the international literature.
Nevertheless, the observation that the vast majority of the cases
studied present with a high risk of recurrence after initial treatment is intriguing.
Keywords: Carcinoma, Thyroid, Thyroid Neoplasms, Pathology.
Introducción
El cáncer de tiroides es la neoplasia endocrina más frecuente a nivel mundial. Se han publicado varias guías de manejo para la terapia inicial de esta patología(1,2,3), donde la tiroidectomía sigue siendo la piedra angular del tratamiento.
Cada año en los Estados Unidos se reportan 32.700 nuevos
casos de cáncer de tiroides, alrededor de 29.000 corresponden a carcinoma diferenciado de tiroides; de los cuales 40 a
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
89% (11.700 a 26.000 casos) son considerados con bajo riesgo
de recurrencia. La relación mujer/hombre es de 4 a 1, con una
mayor prevalencia entre los 25 y 65 años de edad. El cáncer de
tiroides global explica aproximadamente 1,5% del número total
de casos nuevos de cáncer para todos los sitios anatómicos, y
0,4% del número total de muertes relacionadas con cáncer por
año(4,5). Según datos presentados por el Instituto Nacional de
Cancerología (INC) de Bogotá, Colombia, la tasa ajustada de incidencia de cáncer de tiroides para el año 2002 fue de 1,8 por cada
100.000 hombres y de 6,9 por cada 100.000 mujeres(6). En el año
2006, se diagnosticaron 221 casos nuevos de cáncer de tiroides
en el INC, lo que representó 4% de todos los tipos de cáncer nuevos diagnosticados en esta institución, cifra que correspondió al
séptimo lugar en frecuencia dentro de todos los tipos de cáncer,
con una distribución de cinco mujeres por cada hombre(6).
Con el fin de establecer la frecuencia y características histopatológicas que pueden influir en el pronóstico y recurrencia de
la enfermedad en los pacientes de nuestra institución, decidimos realizar un estudio descriptivo para establecer la frecuencia de los hallazgos de patología tiroidea con evidencia de neoplasia maligna en el periodo comprendido entre 2001 y 2013.
Materiales y métodos
Se realizó un estudio observacional, descriptivo, de corte
transversal y retrospectivo. La información fue recolectada a
partir de los reportes brindados por uno de los dos laboratorios de patología de nuestra institución. Se tomaron los informes de los pacientes intervenidos por el servicio de cirugía
general con diagnóstico de carcinoma de tiroides dentro del
periodo de 2001 a 2013. Éstos son usualmente revisados por
dos patólogos del laboratorio antes del informe definitivo.
Las variables recopiladas de cada registro fueron: edad, sexo,
tipo de cáncer, variante histológica del carcinoma papilar, tamaño tumoral, presencia de tumores multifocales, lóbulo afectado
por el tumor de mayor tamaño, compromiso bilateral, invasión
linfovascular, realización de vaciamiento central y/o lateral,
compromiso tumoral de la cápsula y del tejido peritiroideo. Además, se evaluó la presencia de paratiroides y de tiroiditis linfocítica asociada. Para nuestro estudio, consideramos vaciamiento
central a la presencia de ganglios reportados en el material extraído y enviado al laboratorio, producto de una tiroidectomía
lo cual incluye los ganglios peritiroideos y además, aquellos rotulados como “vaciamiento central”. De igual manera, llamamos
vaciamiento central y lateral completo a los casos que tuvieran la
presencia de al menos 4 y 20 ganglios, respectivamente.
Análisis estadístico
Se realizó un análisis descriptivo mediante el software STATA VE 12.0 y se consideró un nivel de significancia del 5%. Las
variables categóricas se resumieron con proporciones. Se realizó una comparación con la prueba de Chi cuadrado y exacta
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
de Fisher por sexo y edad, categorizada en menores de 45 años
y mayores de 45 años para establecer la posible asociación de
éstas con el comportamiento histológico del cáncer de tiroides.
Resultados
En el estudio se incluyeron 268 registros de pacientes con
cáncer de tiroides; 223 (83,21%) de los casos correspondían
a mujeres, lo que representó una relación mujer/hombre de
4 a 1. La media de edad de los participantes fue 48,9 ± 13,20
años (rango: 17 a 80 años; figura 1). El tipo de cáncer más
frecuente fue el carcinoma papilar con 90,29%, seguido por
el folicular con 4,10% (figura 2). El tipo de cáncer por sexo
mostró una frecuencia para el carcinoma papilar y folicular de
93,27% y 2,24% respectivamente, en las mujeres, y de 75,55%
y 13,33% en los hombres, respectivamente. (p=0,003).
Respecto a la variedad histológica del cáncer papilar se
reportó a la variante clásica en 64,7% de los informes, seguido por la variante folicular en 30,67%. La media del tamaño
tumoral fue de 2,59 cm ± 2,02 (rango entre 0,1 cm y 12 cm).
Las demás características histopatológicas de importancia se
presentan en la tabla 1.
Respecto a la clasificación TNM, 118 reportes correspondían a T1, 67 fueron considerados T2, 71 registros T3 y 7 casos
T4. En cinco informes no se pudo determinar la clasificación
del tamaño tumoral. Respecto al compromiso nodal, 185 de
268 casos fueron clasificados como N0, y 38 y 45 como N1a y
N1b, respectivamente.
Figura 1. Distribución de los casos de cáncer de tiroides según edad
80
Cantidad de pacientes
Revista
colombiana
70
60
50
40
30
20
10
0
<20
21-30
31-40
41-50
51-60
61-70
71-80
Rangos de edad
Figura 2. Distribución de los casos de cáncer de tiroides según el
tipo histológico
Papilar
Folicular
Hürthle
Medular
Anaplásico
Linfoma
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
41
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
Figura 3. Número de casos según el año del procedimiento
(2001-2013)
Tabla 1. Frecuencia de los hallazgos histopatológicos en 268
reportes de patología con diagnóstico de cáncer de tiroides
Muestras
evaluadas
con variable
registrada (n)
Edad
• <45 años
• >45 años
247
Sexo
• Mujeres
• Hombres
268
92 (37,24)
155 (62,75)
223 (83,21)
45 (16,79)
Variante histológica Ca Papilar
• Clásica
• Folicular
• Célula alta
• Encapsulado
• Esclerosante
• Difusa
• Paraganglioma like
238
Tamaño
• ≤1 cm
• 1-2 cm
• 2-4 cm
• ≥4 cm
263
Multifocalidad global
265
56 (21,13)
Multifocalidad en el mismo lóbulo
tiroideo
265
34 (12,83)
Compromiso tumoral en ambos
lóbulos tiroideos
265
48(18,11)
Compromiso de la cápsula tiroidea
257
87 (33,85)
Compromiso de tejidos
peritiroideos
248
48(19,35)
Invasión linfovascular
247
58 (23,48)
Realización de vaciamiento central
268
111(41,41)
Vaciamiento central completo (al
menos cuatro ganglios)
111
85 (76,57)
Compromiso tumoral de los
ganglios del compartimento
central
111
66 (59,45)
Realización de vaciamiento lateral
268
56 (20,89)
Vaciamiento lateral completo (al
menos 20 ganglios)
56
39 (69,64)
Compromiso tumoral de los
ganglios del compartimento lateral
56
45 (80,35)
Tiroiditis linfocítica
268
47 (17,53)
Tejido paratiroideo
268
16 (5,97)
154( 64,70)
73 (30,67)
4 (1,68)
4(1,68)
1(0,42)
1(0,42)
1(0,42)
52(19,77)
86(32,69)
82(31,17)
43(16,34)
En el análisis bivariado se encontró que los pacientes ma-
yores de 45 años presentaron mayor compromiso capsular
con una razón de prevalencia (RP) de 1,55 [IC95%: 1,03 - 2,33]
y mayor invasión del tejido peritiroideo con una RP de 2,15
[IC95%: 1,09 - 4,22] respecto a los pacientes menores de 45
años. Por otro lado, las mujeres mostraron asociación con la
presencia de invasión de tejido peritiroideo con un RP de 0,56
[IC95%: 0,33 - 0,97] en comparación con los hombres.
Discusión
Se presenta de esta manera la experiencia de 12 años de
uno de los dos laboratorios de patología de nuestra institución
42
180
Casos (%)
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
160
Cantidad de pacientes
Característica
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
140
120
100
80
60
40
20
0
2001 - 2005
2006 - 2009
2010 - 2013
Años
respecto a los hallazgos histopatológicos de la neoplasia maligna tiroidea. El cáncer de tiroides es una condición médica
que ha presentado un gran aumento en su incidencia a nivel
mundial y Colombia no es la excepción(7,8). En nuestro trabajo observamos una tendencia ascendente y rápida de la frecuencia de esta enfermedad en los últimos años (figura 3), lo
cual puede corresponder a la mayor referencia de pacientes
a nuestra institución a través del tiempo evaluado, o como se
describe a nivel mundial, un fenómeno secundario al mayor
uso de imágenes diagnósticas como la ecografía que permite
encontrar lesiones de forma incidental y de tamaño muy pequeño(9). En nuestra serie, uno de cada cinco casos se trataba
de un microcarcinoma (hasta 10 mm).
En cuanto al tipo de tumor, la variante histológica del carcinoma papilar y el compromiso capsular, se mantiene la proporción similar a la descrita en la literatura(8) y por el INC(8), siendo
el carcinoma papilar con sus variantes clásica y folicular el más
frecuente. Con base en nuestros hallazgos es más probable encontrar un carcinoma folicular en la población masculina.
Encontramos que el compromiso ganglionar por tumor fue
evidente en 60% de los vaciamientos centrales; sin embargo,
no sabemos si dicho vaciamiento era profiláctico o terapéutico. Consideramos esta cifra muy significativa ya que aporta un
ingrediente importante a la discusión sobre el papel del vaciamiento central de rutina(10,11,12). Por otro lado, observamos una
baja realización de vaciamientos ganglionares centrales completos (la aparición de al menos 4 ganglios). Se cree que puede
estar en relación con un sesgo de información, ya que consideramos como vaciamiento central a la aparición de ganglios en
la patología, independiente de que se hubiese tratado de vaciamiento formal o de resección de ganglios peritiroideos.
Tener 45 años o más al momento de la cirugía se asoció en
nuestro estudio a mayor compromiso de la cápsula y del tejido
peritiroideo, los cuales son factores reconocidos de recaída tumoral(8,13,14). Un estudio colombiano demostró previamente hasta
2,79 y 4,52 veces más riesgo de recaída cuando se comprometía
la cápsula y el tejido peritiroideo, respectivamente(8). El sexo femenino se comportó como factor protector para invasión peritiroidea. De acuerdo con la guía latinoamericana para el manejo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
recibido o la presencia de recurrencia tumoral durante el seguimiento.
del cáncer de tiroides(2), 79,4% de los pacientes tenían al menos
una característica de alto riesgo de recurrencia. Esta cifra pudo
haber sido mayor, ya que no contábamos con la información de
metástasis a distancia. Lo anterior sugiere un seguimiento riguroso en nuestra población.
Una debilidad de nuestro estudio consiste en que no se dispuso de la información clínica, por ejemplo, de la presencia de
enfermedad metastásica a distancia, el estadio, el tratamiento
Los hallazgos histopatológicos en nuestros pacientes con
cáncer de tiroides muestran una distribución similar a la reportada en la literatura. Es altamente relevante que la mayoría de sujetos tienen un riesgo alto de recurrencia luego de la terapia inicial.
1.
8.
Referencias
3.
4.
5.
6.
7.
9.
10.
11.
12.
13.
Ross DS1, Tuttle RM. Observing micropapillary thyroid cancers. Thyroid.
2014 Jan;24(1):3-6.
Garavito G. Factores pronósticos para la recaída en pacientes con cáncer
papilar de tiroides. Rev Colomb Cancerol 2005;9 (2): 21-30.
Hall SF, Irish J, Groome P et al. Access, excess, and overdiagnosis: the case
for thyroid cancer. Cancer Med. 2014 Feb;3(1):154-61.
White ML,Gauger PG,Doherty GM. Central lymph node dissection in differentiated thyroid cancer. World J Surg. 2007 May;31(5):895-904.
So YK1, Seo MY, Son YI. Prophylactic central lymph node dissection for clinically node-negative papillary thyroid microcarcinoma: influence on serum
thyroglobulin level, recurrence rate, and postoperative complications. Surgery. 2012 Feb;151(2):192-8.
Moo TA, McGill J, Allendorf J et al. Impact of prophylactic central neck lymph
node dissection on early recurrence in papillary thyroid carcinoma. World J
Surg. 2010 Jun;34(6):1187-91.
Arora N, Turbendian HK, Scognamiglio T, et al. Extrathyroidal extension is
not all equal: implications of macroscopic versus microscopic extent in papillary thyroid cancer. Surgery 2008;144:942–947.
Carta al Editor
Interferencia en la absorción de
levotiroxina asociada al uso de orlistat
U
na mujer de 45 años con antecedentes de hipotiroidismo primario
autoinmune y obesidad consulta por primera vez al servicio de endocrinología por síntomas compatibles con hipotiroidismo a pesar
de encontrarse en tratamiento con levotiroxina (Tirogal®) 200 µg al día. Se
cambia la marca del medicamento a Eutirox® conservando la dosis y la paciente acude nuevamente a consulta 5 meses después con síntomas de tirotoxicosis (figura 1); en esta consulta se decide iniciar orlistat 120 mg tres
veces al día como tratamiento para su obesidad, así mismo se disminuye la
dosis de levotiroxina. Diez meses después refiere nuevamente síntomas de
hipotiroidismo y se encuentra nuevamente TSH elevada, para esta fecha la
dosis de levotiroxina había sido incrementada por su médico de atención
primaria. Se decide suspender el orlistat sospechando una interferencia en
la absorción inducida por el medicamento y disminuir la dosis de levotiroxina a la cantidad usual que tomaba la paciente. Seis semanas después la
paciente se encontraba nuevamente con una TSH baja y requirió un nuevo
Figura 1. Variación de la TSH de acuerdo a la administración de orlistat
Variación de la TSH (mUI/L)
2.
Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. American Thyroid Association (ATA) Guidelines
Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid;
2009 Nov;19(11):1167-214.
Pitoia F, Ward L, Wohllk N, et al. Recommendations of the Latin American
Thyroid Society on diagnosis and management of differentiated thyroid
cancer Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009 Oct;53(7):884-7.
Pacini F, Castagna MG, Brilli L, et al. ESMO Guidelines Working Group. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol. 2012 Oct;23 Suppl 7:vii110-9.
Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin
2009; 59: 225-249.
Gagel RF, Goepfert H, Callender DL. Changing concepts in the pathogenesis
and management of thyroid carcinoma. CA Cancer J Clin 1996; 46: 261-283.
Garavito G, Fierro LF, Rojas L et al. Protocolo de manejo de cáncer diferenciado
de tiroides 2009 – 2010. Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá- Colombia.
Conclusiones
42
39
36
33
30
27
24
21
18
15
12
9
6
3
0
Carlos Esteban Builes Montaño
Hospital Pablo Tobón Uribe, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.
Carlos Alfonso Builes Barrera
Hospital San Vicente Fundación, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia
39,5
Referencias
14,0
0,33
Primera consulta
ajuste de la dosis. Posteriormente fue sometida a cirugía bariátrica (sleeve
gástrico) para el manejo de su obesidad.
El orlistat interfiere con la absorción de múltiples medicamentos(1)
pero su interacción con la levotiroxina es escasamente reportada. El primer paciente descrito en la literatura presentó síntomas de hipotiroidismo
e incremento en la TSH sérica dos semanas después de iniciar el
medicamento y sus síntomas y niveles de TSH mejoraron 2 semanas después de la supresión del medicamento(2). El segundo caso reportado en la
literatura mostró como una paciente en tratamiento con orlistat requirió
incrementos graduales en la dosis de levotiroxina con el uso del medicamento y al suspenderlo nuevamente requirió disminución en la dosis.
Debido a los pocos casos reportados la forma de interacción no es muy
clara, se propone que el orlistat puede unirse a la levotiroxina limitando su
absorción o que éste sea sólo un efecto de la esteatorrea y malabsorción
producida por el orlistat o que la disminución en la absorción de sales de
yodo pudieran causar un hipotiroidismo y esto se tradujera en la necesidad de incrementar la dosis de levotiroxina, no se han documentado vías
metabólicas comunes en la cuales pudiera existir interferencia de dichos
medicamentos. Por el momento no existe ninguna recomendación de no
administrar ambos medicamentos de manera concomitante, la sugerencia
es que estos se administren con 4 horas de diferencia.
Semana 24
0,33
Semana 36
1.
0,02
Semana 60
Semana 68
2.
Liwanpo L, Hershman JM. Conditions and drugs interfering with thyroxine absorption. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. diciembre de
2009;23(6):781-92.
Madhava K, Hartley A. Hypothyroidism in thyroid carcinoma follow-up:
orlistat may inhibit the absorption of thyroxine. Clin Oncol (R Coll Radiol). septiembre de 2005;17(6):492.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
43
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Historia de la Endocrinología
Hans Selye y la endocrinología social
Alfredo Jácome Roca
Internista-Endocrinólogo. Miembro Honorario, Asociación Colombiana de
Endocrinología, Diabetes y Metabolismo. Miembro de Número, Academia
Nacional de Medicina, Bogotá.
L
a endocrinología se
enriqueció enormemente por la descripción del síndrome general
de adaptación, seguido de
aquella teoría del estrés del
húngaro Hans Selye, quien
finalizaría sus días como canadiense por adopción.
Para su época de estudiante de medicina en la
Universidad Alemana de
Praga, este hijo de un cirujano del Imperio Austro-Húngaro empezó a observar que sus pacientes —además de los
síntomas de la enfermedad por la cual consultaban— presentaban cansancio, pérdida del apetito y de peso, astenia y otras
manifestaciones que hoy tal vez incluiríamos en el síndrome
de fatiga crónica, algo que él llamaría “sentirse enfermo”. Una
vez graduado de médico, estudió en su universidad química
orgánica, obteniendo un doctorado. Después fue becario de
la Rockefeller en Johns Hopkins para estudios posdoctorales
y luego pasó a la Universidad de McGill, donde se desempeñó
como profesor de bioquímica.
Mientras trabajaba allí, uno de los proyectos del departamento consistía en administrar a ratones un macerado de
ovario o de placenta, en la búsqueda de alguna nueva hormona. Los animales de experimentación respondían con cambios
fisiopatológicos consistentes en hiperplasia de las glándulas
suprarrenales, atrofia del timo y de órganos linfáticos y hemorragias, especialmente del tracto digestivo (por úlceras gástricas superficiales). Como sus intentos por purificar alguna
sustancia hormonal causante de los cambios fallaron en su
totalidad, no podía comprender en realidad qué estaba produciendo esta patología. Selye tomó entonces la decisión de
ensayar otro tipo de productos o de sobrecargas al organismo,
para ver su efecto agudo en el ratón. Lo observado ocupó la
primera parte de una carta que envió al editor de la revista Nature, publicada en mayo 18 de 1936, en una sola página, poco
más de 500 palabras, a renglón seguido de cartas de otros au-
44
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
tores y sin incluir una sola referencia(1). Comenzaba así: Experimentos en ratas muestran que si el organismo es lesionado por
agentes nocivos agudos no específicos tales como la exposición
al frío, cirugía, producción de shock medular (sección medular),
ejercicio muscular excesivo, o intoxicaciones con dosis subletales
de diversos fármacos (adrenalina, atropina, morfina, formaldehído, etc.), aparece un síndrome típico, con síntomas independientes de la naturaleza del agente dañino o del tipo de fármaco
empleado, que representan más bien una respuesta genérica al
daño como tal.
Había entonces un común denominador en lo que se llama
“estar enfermo”. Acto seguido describió las etapas que consecutivamente se observaban en el ratón durante el experimento: una reacción inicial de alarma (que ahora sabemos que se
asocia con la liberación de hormonas del estrés, al activarse el
eje CRH-ACTH-Cortisol, contrarreguladoras de la insulina), un
estado de resistencia y finalmente una fase de agotamiento(2).
El investigador continúa con su resumida exposición, elucubrando sobre los fenómenos observados: Consideramos
que la primera etapa es una expresión general de alarma del
organismo cuando se enfrenta a una súbita situación crítica,
y por tanto que lo denominamos “reacción general de alarma. Dado que el síndrome, como un todo, parece representar
un esfuerzo generalizado del organismo para adaptarse a las
nuevas situaciones, se le podría denominar “síndrome general
de adaptación”. Podría ser comparado con otras reacciones
de defensa general tales como la inflamación o la formación de
anticuerpos inmunológicos… nos parece que las formas pronunciadas de esta reacción de tres etapas representan la respuesta
habitual del organismo a estímulos tales como cambios en la
temperatura, efectos de las drogas, ejercicio muscular, etc., pudiendo luego ocurrir una habituación a la situación.
Esta respuesta fisiológica a estímulos externos la denominó luego “Respuesta al Stress” y finalmente “stress” (estrés),
aunque de manera transitoria también recibió la denominación de “Síndrome de Selye”. Más tarde, en el mismo año, publicó un artículo más largo en el British Journal of Experimental
Pathology(2), en el que demostró que la involución del timo estaba mediada por las suprarrenales, ya que los animales adrenalectomizados no presentaban el fenómeno.
Selye no estuvo seguro durante años de si la palabra estrés
era la correcta para describir sus hallazgos. El término puede
usarse como sustantivo o verbo y tiene sus orígenes en el latín strictus (apretado, comprimido), en el inglés distress y en
el francés estrece con significados similares. Por supuesto, la
palabra estrés (de materiales) era usada desde siglos antes
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
por ingenieros. Hemos oído por ejemplo el término “fatiga del
metal”, como explicación de algunos desastres aeronáuticos;
esto no es otra cosa que por causa de la presión a que se somete el metal de los aviones, puede terminar cediendo después
de varias décadas, causando hendiduras, desprendimientos y
accidentes catastróficos. Cannon, su profesor, había usado la
palabra en sus estudios sobre la homeostasis(3,4). Cannon era
un fisiólogo, interesado en la fisiología del sistema nervioso
autónomo y en sus efectos sobre las vísceras, y en particular
del aparato digestivo. Este sistema gastrointestinal le fue particularmente útil a Pavlov para demostrar su reflejo condicionado (soporte de una teoría neural sobre el control orgánico),
pero también a Bayliss y a Starling con su teoría hormonal a
partir del descubrimiento de la secretina. Los estudios con la
epinefrina y el sistema nervioso autónomo habían progresado,
de tal manera que se llegó a saber que las emociones estimulaban el sistema simpático, del que hacía parte la médula suprarrenal que liberaba epinefrina, ayudando en la respuesta
de emergencia de la lucha o huída. Cannon había observado en
sus experimentos con gatos que un susto o el miedo paralizaban el aparato digestivo por medio de la epinefrina (después
se sabría que la acción beta de la epinefrina era inhibidora,
mientras que la alfa de la norepinefrina era estimuladora). Es
decir, ya estaba al tanto de lo que en la época se sabía de la epinefrina (que los laboratorios Parke-Davis popularizaron con
su marca “Adrenalina”) y había continuado con el estudio de
los efectos de algunos de estos neurotransmisores, que dieron
lugar entre otras cosas a la nueva ciencia de la farmacología(5).
Otro fisiólogo que influyó en sus ideas investigativas fue
Claude Bernard, quien desarrolló en el siglo XIX el concepto
del “medio interno” —de donde saldría el término “glándulas
de secreción interna”— por lo que muchos le consideran el padre de la endocrinología; esto a pesar del error cometido al
considerar al hígado una de estas glándulas, y a la producción
hepática de glucosa una secreción endocrina (la bilis era la secreción exocrina).
Otra anécdota —que tomé de la popular Wikipedia(6)—
habla de que “Selye vivía en una pensión con estudiantes de
doctorados de ingeniería que solían mencionar en los descansos sus trabajos acerca del “strain”, proceso de fatiga que sufren
los materiales con el tiempo; Selye les dijo que algo parecido le
ocurría con los ratones y que eso también sucedía con el resto
de los seres vivos. Cuando publicó en “Science” un resumen de
su trabajo con la palabra “stress”, éstos lo felicitaron, tanto por
publicar en esa importante revista, como por haber inventado
aquella maravillosa palabra. Él sorprendido, dijo que no la había inventado, que era la palabra que ellos como ingenieros usaban para describir la fatiga que sucede en los materiales. Lo que
había sucedido era que como su inglés aún no era perfecto se
había confundido pensando que se decía “stress”. Por su origen
europeo, Selye sin embargo llegó a dominar 7 u 8 idiomas, y
podía desempeñarse sin problemas en un país bilingüe como
Canadá. En años posteriores se refirió a que también generan
estrés las demandas de carácter social y las amenazas del en-
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
torno del individuo que requieren de capacidad de adaptación.
Es decir, que en estas personas también existe una “respuesta
no específica del organismo a cualquier demanda exterior”.
Varias enfermedades se relacionan con el estrés agudo,
como úlceras gástricas, estados de shock, estrés postraumático y depresión obstétrica, estados posquirúrgicos, quemaduras
e infecciones severas, mientras que otras podrían relacionarse
con estrés crónico: trastornos disfuncionales del aparato digestivo que llevan a síntomas dispépticos o a intestino irritable,
ansiedad generalizada, insomnio, cefalea tensional, disfunción
eréctil, enfermedades cardiovasculares y tendencia a las adicciones; aunque su participación es menos clara en esos casos,
el uso del término es bastante común(7-10). En 1945 Selye dio un
nuevo pero trascendente paso al dejar McGill para fundar el Instituto de Medicina y Cirugía Experimentales de la Universidad
de Montreal. Dejó también una importante biblioteca donde
coleccionó la explosión de trabajos investigativos que con el correr de los años —y aún en el presente y en el futuro— se hacen
sobre las múltiples implicaciones del tema en todas las especialidades médicas, salud pública, filosofía, sociología y política.
Durante años, la teoría fue considerada atractiva, pero mirada con escepticismo. Aún en épocas de Selye, se le dio mucho
manejo mediático, lo que hace que en la actualidad cualquier
persona esté familiarizada con el término.
A pesar de su importante hallazgo, Selye no recibió el premio Nobel (tampoco su mentor J.B. Collip, quien ayudó al desarrollo de la insulina) aunque sí lo recibió uno de sus alumnos
en Montreal, Roger Guillemin, por sus trabajos con péptidos
liberadores hipotalámicos. Sin quedarse anclado en su investigación primigenia, Selye hizo extensos estudios de la estructura y actividad de los glucocorticoides en los años treinta y
en los cuarenta(11,12), y de allí salió una primera clasificación
racional de los esteroides, que se dividieron en corticoides
(provenientes de la corteza suprarrenal), testoides o andrógenos y foliculoides o estrógenos(13). Reconoció las acciones
anti y proinflamatorias de los gluco y mineralocorticoides en
modelos animales, con los que siempre trabajó; inició la investigación en neuroesteroides con el hallazgo de que algunos de
ellos eran potentes agentes anestésicos(14). Cuando se otorgó
el Nobel de Medicina en 1950 a los químicos Edward Kendall y
Tadeus Reichstein y al clínico Philip Hench por el aislamiento
y primeras aplicaciones terapéuticas de la cortisona(15), Hans
Selye era ya reconocido como autoridad mundial en campos
como endocrinología, química de esteroides, cirugía experimental y patología. En su vida, publicó más de 1.500 artículos
de investigación y revisión, fue autor único de 32 libros y entrenó a 40 doctores en ciencias biológicas, incluyendo al Nobel
Guillemin. No es raro que la academia sueca haya premiado
a científicos que investigan temas que producen soluciones
prácticas o tratamientos concretos. En nuestro medio tuvo
entrenamiento con Selye, Hernán Mendoza Hoyos, un clínico
procedente del Hospital San Juan de Dios que también fue uno
de los fundadores de la Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo (figura 1).
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
45
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
Considerando que el término estrés es demasiado popular,
y que la homeostasis debe dejarse para los parámetros bioquímicos cuya alteración puede rápidamente terminar con la
vida (pH, pO2, glicemia, etc.) años más tarde McEwen postuló el
nuevo término de “alostasis”, definido como “la manutención
de la estabilidad gracias a la adaptación a cambios esperados
o inesperados”(16). Los organismos vivos tienen rutinas para
conseguir y trasportar alimentos, aparearse, migrar, cambiar
plumas, hibernar. La organización social trae ventajas para el
suministro de servicios básicos y solidarios, pero trae desventajas como la jerarquización, competencia y subordinación,
situaciones en las que sobrevive el más fuerte. Cuando la demanda estresante, externa o interna es superior a la capacidad de respuesta, se presenta la sobrecarga alostática, que se
asocia con fenómenos y enfermedades como la depresión y
otras manifestaciones psiquiátricas, la deposición abdominal
de grasa (favorecida por hipercortisolismo); esto lleva a hiperinsulinismo, síndrome de ovarios poliquísticos, enfermedad
cardiovascular, diabetes, hipertensión, exacerbación de asma
bronquial, uso de sustancias adictivas (cigarrillo, alcohol, narcóticos), úlcera péptica, enfermedades autoinmunes, amenorrea hipotalámica, etc.(17-20).
El término estrés se volvió popular debido a que a Selye le
gustaba interactuar con los medios. Le atraían los reflectores,
le encantaba “mojar prensa”, pocos como él podían manipularla; era una luminaria. Uno de sus discípulos, el argentino
Pasqualini, dice lo siguiente: “Las conferencias de Selye eran
teatrales. Pude presenciar en varias oportunidades su demostración del efecto anestésico de las hormonas. Aparecía con
un ratón blanco en el bolsillo y un jarrón de peces rojos en una
mano. En cuanto comenzaba a hablar, inyectaba al ratón con
la hormona y lo dejaba sobre la mesa, al tiempo que esparcía
polvo de otra hormona sobre el agua de los peces. Al momento
señalado, el ratón caía dormido y los peces comenzaban a flotar
sobre la superficie del agua de la pecera. Selye tenía, sin duda,
una personalidad carismática y absorbente, lo cual le hacía ganar grandes amigos y no pocos enemigos”(21,22).
Por supuesto, él no fue el único con estas características;
también Christian Barnard —padre de los trasplantes cardiacos— que parecía un actor por el histrionismo que le imprimía a sus conferencias, pues al mostrar sus geniales manos,
ya deformadas por la artritis reumatoide, finalizaba con su
voz “en crescendo” y con lágrimas en sus ojos, algo que hacía
inevitable la ovación del público, hipnotizado por sus relatos.
En nuestro medio, este estilo no ha sido ajeno a Manuel Elkin
Patarroyo, e incluso a Rodolfo Llinás en sus últimos años. Pero
—volviendo al estrés— no hay duda de que el concepto es fascinante, es fácil entenderlo como explicación de las dificultades y sufrimientos cotidianos, es decir, se trata de una acepción “taquillera”. Libros de Selye como Stress without distress
y The stress of life fueron éxitos editoriales en su época(8,10).
Estos dos libros mezclan datos de sus investigaciones con
postulaciones filosóficas que indican la forma de obtener la felicidad en la vida. Nada nuevo en cuanto a que ya se ha hablado
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Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
del Yin y el Yang, la división maniquea de buenos y malos, la
visión cristiana del perdón y del amor versus la ley del Talión,
el antagonismo de placer y el sufrimiento, la abundancia y la
escasez, el poder y la esclavitud, el macho que domina a la
hembra y a sus súbditos. La felicidad (o el bienestar) de los
países se puede medir con indicadores como el “Gini” que difieren del producto interno bruto y su distribución (a menudo
inequitativa). Con su endocrinología social, Selye postula que
la felicidad se obtiene gracias a un “egoísmo altruista” que promueve la interdependencia de los seres humanos y que evita
un gasto rápido y excesivo de la “energía adaptativa” ante la
incapacidad de manejar satisfactoriamente el estrés cotidiano
que conduce a un envejecimiento prematuro y a la enfermedad. La fisiología endocrina al servicio de la salud mental, la
felicidad obtenida en virtud de un acercamiento a lo que ocurre en la naturaleza.
Es usual que el adulto con estrés y depresión tenga antecedentes traumáticos en la niñez. Entre ellos podemos anotar
la violencia intrafamiliar, el abuso físico y sexual, las carencias
afectivas y nutricionales, la separación de los padres, la falta
de educación y de oportunidades, el embarazo adolescente, el
inicio sexual y toxicomanías tempranas, lo que lleva a un círculo vicioso en la descendencia del adulto con estrés(19,20).
Al parecer, la red de genes involucrados en la adaptación
y la supervivencia son adecuados para el hombre primitivo
–donde la vida estaba diariamente en riesgo– pero inadecuados para el hombre moderno. Para responder a la amenaza
a la supervivencia hay que combatir la desnutrición, la deshidratación, las infecciones, minimizar la exposición al peligro, anticiparse al enemigo y prevenir las lesiones tisulares.
Se trata de conservar la energía, las proteínas, las calorías, los
líquidos y electrolitos, potenciar el sistema inmune. Pero en la
actualidad, el estrés crónico o biopsicosocial lleva a obesidad y
síndrome metabólico con sedentarismo, a hipertensión y baja
en las defensas, a las alergias, a la ansiedad, a depresión e insomnio, a las toxicomanías, a la fatiga crónica, a enfermedades
típicas del desarrollo. El hombre primitivo, para conseguir una
comida frugal y con mucha fibra tenía que realizar mucho ejercicio físico, que le impedía el sobrepeso y lo mantenía activo.
Pero moría luchando, en las guerras tribales o en las sequías
y fenómenos naturales. Según Selye, es necesario dosificar el
gasto de la energía adaptativa, evitando las luchas inútiles,
quizá comprando la tranquilidad. Además, no es solo el hombre el que está enfermo; de manera análoga también lo está la
sociedad(18).
Dice Jackson: “A pesar de que pensadores como Huxley,
Stephens o Ingle expresen sus reservas acerca de la aplicabilidad de los principios biológicos a los problemas sociopolíticos, varias características de la analogía orgánica siguen
siendo conceptos fértiles no solo para los científicos sino
para analistas sociales y para novelistas”. El análisis de estos fenómenos encierra algo de verdad pero también algo de
ficción(23).
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Figura 1. Hans Selye, Efraim Otero Ruiz y Hernán
Mendoza Hoyos, en el Club Médico de Bogotá.
Selye y la calcifilaxia
En 1961, Selye construyó un modelo experimental en el
que pudo precipitar una calcificación sistémica en ratas nefrectomizadas, algo parecido a lo que ocurre con un síndrome
Referencias
1.
Selye H. A syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature 1936;
138:32.
2. Selye H. Thymus and adrenals in the response of the organism to injuries and
intoxication. Brit J Exp Path 1936; 17: 234-48.
3. Cannon WB., Pereira JR. Increase of Adrenal Secretion in Fever. Proc Natl Acad
Sci USA. 1924; 10:247-248.
4. Cannon WB. Stresses and strains of homeostasis. Am. J. Med. Sci. 1935;
189:1-4.
5. Jácome-Roca A. Historia de lass Hormonas. Academia Nacional de Medicina,
Bogotá. 2005.
6. http://es.wikipedia.org/wiki/Hans_Selye
7. Goldstein DS, Kopin IJ. Evolution of concepts of stress. Stress.
2007;10(2):109-20.
8. Selye H. The stress of my life. A scientist´s memoirs. Toronto: McClelland &
Stewart, 1977.
9. The legacy of Hans Selye and the origins of stress research: A retrospective 75
years after his landmark brief “Letter” to the Editor of Nature Stress. 2012;
15 (5): 472-478.
10. Selye H. Stress sans détresse. Montréal: Les Éditions La Presse, 1974.
11. Selye H. Morphological changes in the fowl following chronic overdosage with
various steroids. J Morph 1943; 73: 401-21.
12. Selye H. The general adaptation syndrome and the diseases of adaptation. J
Clin Endocrinol 1946; 6: 117-230.
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
que habían informado Bryant y White en 1898(25). La calcifilaxia —término acuñado por Selye— es una enfermedad de
causa desconocida asociada al depósito de calcio en las paredes de los vasos de pequeño y mediano calibre, con la consiguiente necrosis isquémica progresiva y gangrena del territorio que irrigan, con alta mortalidad. Esta calcinosis rara tiene
importancia clínica en pacientes urémicos y en hemodiálisis,
definiéndola como una hipersensibilidad inducida por un grupo de agentes sensibilizantes, cuando además está presente
un grupo de estimuladores después de un periodo crítico de
tiempo. Por aquella época precisamente, Selye visitó a Colombia (figura 1). Sus conferencias quedaron plasmadas en
un número de la revista de la Sociedad (con carátula blanca
y fotografías a color de los ratones de experimentación), que
incluyó diversas investigaciones suyas sobre calcifilaxia en ratones, calcificación órgano-específica relacionada con nefrectomía, hormona paratiroidea o vitamina D en exceso. También
son agentes estimuladores de la calcificación sistémica la albúmina de huevo y las sales de metales. Después se han informado muchos casos que han ampliado la documentación
sobre este fenómeno relacionado con el hiperparatiroidismo
secundario e hipercalcemia que se ve en los urémicos y que
mejora con calcitriol. Esta calcifilaxia parece ser diferente a las
metástasis cálcicas observadas en el síndrome.
Aunque el austro-canadiense investigó muchos tópicos,
sin duda el lanzamiento de su concepto sobre estrés biológico
fue su mayor aporte a la humanidad.
13. Selye, H. Pharmacological classification of steroid hormones. Nature 1941;
148,84-85.
14. Selye H. (1941). Anaesthetic effects of steroid hormones. Proc. Soc. Exp. Biol.
46, 116–121.
15. Nobel Prize.
16. McEwen BS. Stressed or stressed out: what is the difference? J Psychiatry Neurosci 2005; 30: 315-318.
17. Le Moal M. Historical approach and evolution of the stress concept: a personal
account. Psychoneuroendocrinol. 2007;32 Suppl 1:S3-9.
18. Jácome-Roca A. Estrés y enfermedad, Enfoque psiconeuroinmunoendocrino.
Medicina (Bogotá) 2010; 32 (3): 233-242.
19. Trucco M. Estrés y trastornos mentales, aspectos neurobiológicos y psicosociales. Rev Chil Neuropsiquiatr 2002; 40 (S2): 8-19.
20. Swaab DF,Bao AM, Lucassen PJ. The stress system in the human brain in depression and neurodegeneration. Ageing Res Rev 2005; 4: 141-194.
21. Pasqualini CD. Stress y resiliencia, Hans Selye y el encuentro de las dos culturas Medicina (Buenos Aires) 2013; 73: 504-505.
22. Pasqualini CD. Lainvestigación básica según Hans Selye MEDICINA (Buenos
Aires) 2007; 67: 767-770.
23. Jackson M. The pursuit of happiness, The social and scientific origins of Hans
Selye’s natural philosophy of life. Hist Human Sci. Dec 2012; 25(5): 13–21.
24. Weenig RH. Pathogenesis of calciphylaxis: Hans Selye to nuclear factor kappaB. J Am Acad Dermatol. 2008;58(3):458-71.
25. Selye, H., Gentile, G., Prioreschi, P. (1961) Calciphylaxis: Cutaneous molt induced by calciphylaxis in the rat. Science 134,1876-1877.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
47
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Caso Clínico
Sarcoidosis muscular en una paciente con hipercalcemia
no mediada por PTH, reporte de un caso
Fernando Rivera Toquica1, Henry Mauricio Arenas Quintero2
Médico, Residente de III año de Medicina Interna, Universidad Tecnológica
de Pereira
2
Médico Endocrinólogo, Docente de cátedra posgrado Medicina Interna,
Universidad Tecnológica de Pereira, miembro de número Asociación
Colombiana de Endocrinología, Metabolismo y Diabetes, Director Clínica
de Tiroides clínica Comfamiliar Pereira, Risaralda.
1
Correspondencia: Dr. Henry Mauricio Arenas Quintero
E-mail: [email protected]
Financiación: Para el desarrollo del manuscrito no se requirió ninguna fuente de financiación.
Conflicto de intereses: Ningún autor declara conflicto de intereses.
Resumen
L
a sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa sistémica de etiología desconocida, cuyos síntomas iniciales
pueden ser inespecíficos y de intensidad variable, o incluso en muchos casos es asintomática. Cualquier órgano puede estar afectado, sin embargo, se observa con mayor frecuencia compromiso pulmonar y de ganglios linfáticos, seguido por
la afectación a nivel oftálmico, cutáneo y hepático, el compromiso muscular aislado es poco frecuente. La sarcoidosis suele
ser un diagnóstico de exclusión y en ocasiones puede imitar
lesiones malignas, por lo que se debe considerar como un
diagnóstico diferencial en muchas patologías, dada la gran variedad de manifestaciones. Presentamos el caso de una mujer
de 34 años quien consultó por oligomenorrea, documentándose de manera incidental hipercalcemia no mediada por PTH,
finalmente llegando al diagnóstico de una sarcoidosis muscular por medio de los hallazgos en el PET con 18-FDG, lo que
permitió la realización de biopsia de músculo glúteo mayor
izquierdo para confirmación histopatológica del diagnóstico.
Palabras clave: Sarcoidosis muscular, hipercalcemia, tomografía por emisión de positrones, reporte de caso.
Abstract
Sarcoidosis is a systemic granulomatous disease of unknown
etiology, whose initial symptoms may be non-specific and variable in severity, or even asymptomatic in many cases. Any organ can be affected, but the lung and the lymphatic system are
mostly involved, followed by the eyes, skin and liver, with isolated muscular involvement being rare. Sarcoidosis is an exclusion
diagnosis and, in some cases, it could mimic malignancies, so it
48
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
should be considered in the differential diagnosis of many conditions, given its diverse manifestations. We present the case of a
34 years old female who complained of oligomenorrhea, with
the incidental discovery of a non-PTH-mediated hypercalcemia.
Finally, the diagnosis of muscular sarcoidosis was made using
18 FDG-PET followed by histopathology confirmation.
Keywords: Muscular sarcoidosis, hypercalcemia, positron
emission tomography, case report.
Introducción
La sarcoidosis es una enfermedad sistémica de causa desconocida, en la cual un sujeto con predisposición genética es
expuesto a un factor ambiental desencadenando una respuesta inmunitaria anormal. Su presentación es más común en
mujeres y en ciertos grupos raciales, como el afroamericano
y escandinavo. Puede ocurrir a cualquier edad, observándose generalmente en adultos menores de 50 años, con un pico
de incidencia entre los 20 y 40 años(8), tiene una prevalencia
alrededor de 4,7 a 64 por 100.000 habitantes y una incidencia de 1,0 a 35 por 100.000 habitantes por año. Se caracteriza
por la formación de granulomas inmunes no caseificantes en
diferentes órganos, lo que le confiere un grado especial de dificultad al momento del diagnóstico dada la gran variedad de
manifestaciones derivadas del compromiso multisistémico.
La sarcoidosis puede comprometer articulaciones, músculos y huesos, ocasionando una variedad de manifestaciones
músculo-esqueléticas a través de diferentes mecanismos. Se
estima que el músculo esquelético en la sarcoidosis está involucrado en alrededor del 50 al 80% de los pacientes, pero menos
del 5% de los individuos presentan síntomas, por lo que en muchos de los casos puede no ser diagnosticada, el síntoma más
común es la fatiga y la debilidad muscular proximal simétrica.
La hipercalcemia en la sarcoidosis se explica por la sobrexpresión de la enzima 1-alfa hidroxilasa por parte de los
macrófagos presentes en los granulomas, su incidencia varía
debido a diferentes factores tanto inherentes al huésped como
al medio ambiente(2-5,15-17). Presentamos el caso de una paciente
con sarcoidosis muscular generalizada asintomática detectada
por tomografía por emisión de positrones (PET) con 18-fluorodeoxiglucosa (18-FDG) realizada durante el estudio de hipercalcemia no mediada por hormona paratiroidea (PTH).
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Descripción del caso
En junio de 2012, una mujer de 32 años procedente de la
ciudad de Pereira, Risaralda, consulta a medicina general por
un cuadro clínico de tres meses de evolución de pérdida involuntaria de 7 kilogramos de peso sin pérdida del apetito, además de oligomenorrea asociada a galactorrea, astenia y adinamia de dos meses de evolución. Dentro de sus antecedentes de
importancia, había sido hospitalizada en octubre de 2008 por
un cólico renal agudo, en esa oportunidad se documentó una
ureterolitiasis distal izquierda por un cálculo de 2 mm el cual
fue manejado de manera conservadora por parte de urología,
dando la posibilidad de expulsión.
Al examen físico se encontraba una paciente alerta, consciente, sin signos de dificultad respiratoria en reposo, con
una tensión arterial de 140/90 mmHg, frecuencia cardiaca
85 lpm, frecuencia respiratoria 19 rpm, temperatura 36,4°C,
saturación de oxígeno 97%, peso 59 kg, talla 1,66 metros, índice de masa corporal 21,4 kg/m2, mucosa oral húmeda, no
soplos carotídeos, no masas, ni adenopatías, tiroides grado IA,
móvil, blanda, no dolorosa a la palpación, mamas con galactorrea escasa a la expresión, ruidos respiratorios sin agregados,
ambos campos pulmonares bien ventilados, extremidades sin
edemas, fuerza 5/5 y reflejos osteotendinosos 2/4 en las 4 extremidades, no se evidencia déficit sensitivo; el resto del examen físico sin otros hallazgos de importancia.
Dentro de los paraclínicos iniciales del 21 de junio de 2012
se documentó creatinina: 1,60 mg/dL, prolactina: 123,9 ng/mL
(valor de referencia 2 - 29 ng/mL), TSH: 3,48 mUI/mL, 2 pruebas
de embarazo negativas, uroanálisis con hematuria, por lo que se
solicitó una ecografía renal y de vías urinarias que documentó
pequeño cálculo de 3,3 mm en grupo calicial medio derecho sin
evidencia de signos obstructivos. Un mes después fue valorada
por ginecología donde se consideró dados los síntomas de la
paciente: galactorrea sin estímulo y oligomenorrea con niveles
elevados de prolactina, solicitar resonancia magnética de silla
turca con gadolinio con el fin de descartar prolactinoma, la cual
fue reportada dentro de límites normales con una hipófisis de
6,1 mm de diámetro, por lo que se descartó inicialmente lesión
a ese nivel como causante del cuadro clínico actual. Concomitantemente fue valorada por nefrología por la presencia de hipertensión arterial (HTA) e insuficiencia renal (IR) de tiempo y
evolución desconocida, solicitan estudios adicionales, reportando volumen de orina 2,1 litros, proteínas en orina de 24 horas:
163,8 mg/24h, proteínas totales: 7,9 g/dL, albúmina: 4,1 g/dL,
globulinas: 3,32 g/dL, creatinina: 1,79 mg/dL, fósforo: 2,8 mg/
dL (VR 2,7-4,5 mg/dL), sodio 142 mEq/L, potasio 4,3 mEq/L y
calcio sérico: 15 mg/dL (VR 8,5-10,2 mg/dL). Ante la presencia
de enfermedad renal crónica (ERC) e hipercalcemia verdadera
(calcio sérico corregido por la albúmina 14,9 mg/dL y calcio iónico 1,51 mmol/l), es reevaluada por nefrología, considerando
que la elevación leve de la prolactina posiblemente sea secun-
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
daria a la ERC e inicia estudios para hipercalcemia. En agosto
de 2012 la paciente asiste a control con reporte de PTH: 9,3 pg/
mL (VR: 15,0 - 65,0 pg/mL), calcio: 364,0 mg/24hrs (VR: 100,0 321,0 mg/24hrs), electroforesis de proteínas en suero sin picos
monoclonales significativos excepto región gamma, concluyendo que la paciente cursaba con hipercalcemia no mediada por
PTH, por lo que nefrología consideró malignidad como primera
opción. Se realiza endoscopia de vías digestivas altas, la cual fue
negativa para malignidad y se decide remitir a endocrinología.
En septiembre de 2012 fue valorada por nuestro servicio
de endocrinología donde consideramos que la paciente ameritaba ampliación del estudio hacia patología maligna vs granulomatosa dado que cursaba con hipercalcemia e hipercalciuria no mediadas por PTH, por lo que se solicitaron niveles de
25-hidroxivitamina D (25[OH]D3) y 1,25-dihidroxivitamina D
(1,25[OH]2D3), encontrando 25[OH]D3: 38,8 ng/mL (normal) y
1,25[OH]2D3: 147 ng/mL (elevada) con un calcio sérico de 14,9
mg/dL, dados los hallazgos consideramos la posibilidad diagnóstica de linfoma o enfermedad granulomatosa como origen
de la patología de la paciente, por lo que fue valorada de manera conjunta con hematología donde se consideró descartar
gammapatía monoclonal ante el discreto aumento observado
en la región gamma en la electroforesis de proteínas en suero
(1,84 g/l, correspondiente al 23%). Se le solicitaron niveles
en suero de cadenas livianas kappa: 438,40 (VR: 138-375) y
lambda: 280,10 (VR: 93-242), proteínas de Bence-Jones: negativas, inmunoglobulinas G, E, M: dentro de límites normales e
inmunofijación de proteínas no detectables, por lo que se descartó posibilidad de mieloma múltiple, además biopsia y aspirado de médula ósea que no documentó infiltración de plasmocitos, médula normocelular, cariotipo 46XX, sin infiltración
neoplásica. Ante la no evidencia del origen de la hipercalcemia, se decide hospitalizar para nefroprotección y realización
de estudios tomográficos (Tomografía axial computarizada
(TAC) de cuello, tórax, abdomen y pelvis), en los cuales no se
evidenció compromiso pulmonar ni nodal relevante, así como
tampoco se documentó hepatoesplenomegalia que orientara
hacia un síndrome linfoproliferativo causante de la hipercalcemia, por lo que se descartó neoplasia hematolinfoide.
La paciente estuvo en observación durante 6 meses con calcio elevado, sin síntomas adicionales y sin pérdida de peso. Finalmente, ante la incertidumbre diagnóstica, manifestaciones
de adinamia, astenia y cefalea global por parte de la paciente,
función renal estable pero disminuida para la edad y calcio persistentemente elevado se solicitó un PET con 18-FDG, el cual
reportó múltiples áreas hipermetabólicas que comprometían
músculos en el esqueleto axial y apendicular sin alteraciones
de la estructura anatómica, considerándose como posibilidad
diagnóstica proceso granulomatoso o miopatía (figura 1), por
lo que posteriormente se realizó biopsia de músculo glúteo
mayor izquierdo que fue reportada como granuloma sarcoideo
(figura 2).
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Revista
colombiana
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Figura 1. PET con 18-FDG (A) y (B). Muestra hipermetabolismo difuso en músculos
del esqueleto axial y apendicular. (C) Sitio de mayor metabolismo a nivel de región
glútea o músculo cuadriceps izquierdo (flecha blanca)
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Discusión
La prevalencia de la hipercalcemia
depende de la población estudiada. La hipercalcemia persistente ha sido reportada
hasta en 1% de individuos en la población
general, y hasta en 3% en pacientes hospitalizados. El hiperparatiroidismo primario
es la causa más común de hipercalcemia en
la población ambulatoria (54%), de los cuales casi el 85% corresponden a un adenoma paratiroideo. En el caso de la población
hospitalaria, la hipercalcemia secundaria a
malignidad es la causa más común (50%),
el resto de causas son menos comunes (tabla 1)(10,20,21). La hipercalcemia puede resultar debido a niveles inapropiadamente altos
de PTH (hiperparatiroidismo primario), aumento de 1,25[OH]2D3 (enfermedad granulomatosa y linfomas), péptido relacionado
con la paratohormona (PTH-rp) (malignidad) u osteólisis local (malignidad).
Cada vez que evaluamos a un paciente
Figura 2. Biopsia de músculo glúteo mayor izquierdo. Fibras musculares (flechas
con hipercalcemia, lo primero que debemos
negras gruesas). Hallazgos microscópicos demuestran inflamación granulomatosa
hacer es confirmar esta hipercalcemia con
con células gigantes multinucleadas (cabeza de flechas) la mayoría de ellas de
una segunda toma de calcio sérico y descarcuerpo extraño con algunos cuerpos asteroides sin necrosis (flechas negras
tar la pseudohipercalcemia (por medio de la
delgadas) y rodeadas por inflamación linfocítica con fibrosis alrededor que sugiere
corrección del calcio sérico total con los nigranuloma sarcoideo.
veles de albúmina). El objetivo es tratar de
diferenciar la hipercalcemia mediada por la
hormona paratiroidea de la hipercalcemia
no mediada por ésta. Esto se hace mediante una evaluación clínica y paraclínica, en la
cual se debe incluir: duración de la hipercalcemia, presencia o ausencia de síntomas,
historia familiar, uso de medicamentos, y la
medición de la PTH intacta, que es la prueba
más importante en el diagnóstico diferencial
de la hipercalcemia. Un valor elevado o normal/alto de PTH orienta hacia un hiperparatiroidismo primario, a diferencia de un valor
bajo o normal/bajo que sugiere hipercalcemia no mediada por PTH, circunstancia en la
que se indica la necesidad de evaluar otras
causas menos comunes de hipercalcemia, incluyendo medición de PTH-rp y metabolitos
Se consideró que la hipercalcemia e hipercalciuria no mede la vitamina D, etc. (figura 4).
diada por PTH eran secundarias a una sarcoidosis muscular de
La sarcoidosis fue descrita por primera vez en 1877 por el
tipo no específico, por lo que se inició manejo con prednisona
dermatólogo
inglés J. Hutchinson(1). Es una enfermedad mul10 mg vía oral día, observando excelente respuesta con destisistémica granulomatosa de causa desconocida, en la que se
censo progresivo de los niveles de calcio y creatinina (figura
presume que, dada la frecuencia del compromiso de la piel, los
3). Presentó como complicación de la inmunosupresión cuaojos y los pulmones, la causa esté en el medio ambiente(9). Se
dro de reactivación de toxoplasmosis ocular tratada con clindamicina con adecuada respuesta.
ha establecido un componente genético dentro de la fisiopa50
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
tología de la enfermedad, ya que ciertos
alelos HLA parecen conferir susceptibilidad a la sarcoidosis, tales como HLA DR
11, 12, 14, 15 y 17, mientras que otros
2,5
como HLA DR1, DR4, y posiblemente
HLA DQ*0202 confieren un efecto pro2,0
tector(13); sin embargo, la pesquisa de
sarcoidosis entre los familiares no se
1,5
recomienda, dado que menos del 1%
desarrollan la enfermedad(11). La sarcoi1,0
dosis se caracteriza por la presencia de
granulomas epitelioides no caseifican0,5
tes, los cuales pueden aparecer en cualquier órgano del cuerpo. Los pulmones y
0
los ganglios linfáticos intratorácicos son
“21/06/2012” “30/07/2012” “28/08/2012” “17/05/2013” “20/12/2013” “06/03/2014”
los órganos que con mayor frecuencia se
Creatinina
1,60
1,79
1,99
1,72
1,12
1,12
Calcio iónico
1,51
1,50
1,59
1,29
1,21
ven afectados, casi en 90% de los pacientes, seguidos por compromiso a nivel oftálmico (11-83%), hepático (75% de las biopsias hepáticas en
Tabla 1. Causas de hipercalcemia
sarcoidosis), cutáneo (20-30%), renal (7-22%), cardiaco (3Mediados por hormona paratiroidea (PTH)
17%), esplénico (5-14%), sistema nervioso central (5-10%) y
• Hiperparatiroidismo primario (esporádico)
muscoloesquelético, el cual puede tener una afectación muy
• Familiar
variable, dependiendo de si el compromiso es óseo, articular
• Neoplasia endocrina múltiple (MEN) I o IIA
• Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
y/o muscular, oscilando entre 1 y 5%(3-7,15).
• Hiperparatiroidismo terciario
Como se enunció previamente, la sarcoidosis es una enfer• Malignidad coexistente e hiperparatiroidismo primario ectópico
(Tumor productor de PTH).
medad multisistémica inflamatoria que se inicia por la inteCáncer
racción entre un antígeno desconocido y una célula presenta• Hipercalcemia tumoral
dora de antígenos que provoca una respuesta errónea de los
• Mediada por péptido relacionado con la paratohormona (PTH-rp)
linfocitos T CD4+. Los órganos afectados son infiltrados por
• Osteólisis local (metástasis óseas)
linfocitos T CD4+, posteriormente sobreviene una compleja
Vitamina D
cascada con otras células inflamatorias, especialmente ma• Enfermedad granulomatosa (producción extrarrenal de 1,25[OH]2D)
crófagos, que llevan a la formación de granulomas y distor• Sarcoidosis, tuberculosis, beriliosis, coccidioidomicosis,
histoplasmosis.
sión del microparénquima normal. Los granulomas inmunes
• Linfoma (producción extrarrenal de 1,25[OH]2D)
se caracterizan por tener un centro folicular compuesto por
• Intoxicación por vitamina D
• Suplementos de vitamina D, metabolitos o análogos de vitamina D
células epitelioides y células T CD4 de tipo 1 (Th1), rodeados
Falla renal
por un anillo de fibroblastos, células B y linfocitos T CD8. Los
• Falla renal crónica con tratamiento con calcio y 1,25[OH]2D3 o
macrófagos activados se asemejan a las células epiteliales (de
análogos de vitamina D
ahí su nombre de granulomas epitelioides). Estas células son
• Rabdomiólisis y falla renal aguda
la fuente principal de producción de enzima convertidora de
• Trasplante renal (hiperparatiroidismo cuaternario)
angiotensina (ECA); si bien, ésta puede estar elevada en 60%
Otros trastornos endocrinos
de las sarcoidosis agudas y en 10% de pacientes con enferme• Hipertiroidismo descompensado
• Insuficiencia adrenal
dad crónica, sus niveles aislados no son específicos ni sensi• Feocromocitoma
bles para el diagnóstico de sarcoidosis, ni tampoco son útiles
• Acromegalia
en el seguimiento. A su vez, estas células son las culpables de
Medicamentos
que entre 10 y 20% de los pacientes con sarcoidosis presenten
• Diuréticos tipo tiazida
hipercalcemia, gracias a que estos macrófagos sobrexpresan la
• Litio
• Teriparatide
enzima 1-alfa hidroxilasa de manera independiente al meca• Intoxicación por vitamina A
nismo de retroalimentación negativa, favoreciendo la conver• Otros fármacos: foscarnet, tamoxifeno, teofilina.
sión de 25-hidroxivitamina D (25[OH]D) a 1,25-dihidroxiviOtros
tamina D (1,25[OH]2D3); esta actividad enzimática autónoma
• Nutrición parenteral
• Síndrome de leche alcalina
conlleva a una sobreproducción de 1,25[OH]2D3 (calcitriol) lo
• Inmovilización prolongada
que incrementa la absorción intestinal del calcio de la dieta y
mg/dL
Figura 3. Evolución paraclínica de la paciente. Inicio del tratamiento con esteroides
(flecha), evidenciando posteriormente descenso del calcio iónico y de la creatinina.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Revista
colombiana
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de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
En la sarcoidosis un gran porcentaje
de pacientes nunca experimentan manifestaciones, y en más de la mitad de los
Hipercalcemia
pacientes la remisión se produce dentro
de los 3 primeros años, y sólo alrededor
Repetir calcio sérico total y corregir según la concentración de
albúmina sérica o realizar calcio iónico
del 25% desarrollan una enfermedad
crónica(8,9). En el caso de la sarcoidosis
muscular se estima que el músculo esCalcio corregido o
Calcio corregido o
calcio iónico normales
calcio iónico elevados
quelético está involucrado en alrededor
del 50% al 80% de los pacientes, pero
menos del 5% de los individuos presenHipercalcemia
Pseudohipercalcemia
verdadera
tan síntomas, por lo que en muchos de
los casos puede no ser diagnosticada.
Anamnesis
Hemoconcentración
En la sarcoidosis muscular se pueden
Exploración
física
Hiperalbuminemia
Paraclínicos
Mieloma múltiple
distinguir 3 subtipos: miopatía crónica,
complementarios
que es la forma más común de presentación de miopatía sarcoide, caracterizada
Medir PTH intacta
Descartar:
por la presencia de mialgias, debilidad
Intoxicación por vitamina D o A.
proximal simétrica y atrofia muscular,
Medicamentos *ver tabla 1
Inmovilización prolongada
pudiendo encontrar a menudo los niveles de creatina cinasa (CK) normales,
pero en muchos casos éstos pueden esPTH normal
PTH baja
PTH elevaa
tar marcadamente elevados. Otra forma
poco común de miopatía por sarcoidosis
Hiperparatiroidismo
Medir vitamina D y
Medir calcio en orina
es la nodular palpable, caracterizada por
primario
metabolitos
de 24 horas
Considerar neoplasia
acumulación de numerosos granulomas
endocrina múltiple
y tejido conectivo denso en los nódulos,
clínicamente pueden ser muy dolorosas,
1,25[OH]2D3
25[OH]D
Bajo
Alto
elevada
elevada
<100 mg/24 horas
>4 mg/kg/24 horas
pero raramente causan debilidad, usualo Ca/Cr < 0,01
mente son bilaterales y multifocales con
Granulomatosas Medicamentos,
Medir:
vitaminas,
cierta predilección por las uniones mioSarcoidosis
Hipercalcemia
Hormonas tiroideas
suplementos
Tuberculosis
hipocalciúrica
herbales
Cortisol
tendinosas. Finalmente la miositis aguda
Linfomas
familiar
Hiperparatiroidismo
es la forma menos común de las tres, se
Derivados de la
primario con
vitamina D
hipovitaminosis D
presenta con debilidad proximal de insBajo o normal
Alteración
Sin alteración
tauración rápida, mialgias y fiebre y con
PTH-rp elevada
niveles de CK usualmente elevados(4,18).
Hipertiroidismo
Hiperparatiroidismo
A pesar de una historia clínica y
Insuficiencia
primario
suprarrenal
Descartar
hallazgos físicos compatibles con sarmalignidad
coidosis, en la mayoría de los casos es
necesaria la confirmación histopatológica donde se evidencien los granulomas no caseificantes. Los
la actividad de los osteoclastos con un aumento en la resorción
sitios preferidos para biopsia de tejido son los periféricos como
ósea y reabsorción de calcio a nivel renal consecuentemente,
los ganglios linfáticos, la piel o la glándula parótida. El eritellevando a la generación de hipercalcemia.
ma nodoso a pesar de ser una lesión periférica, y frecuente en
La incidencia puede variar dependiendo de factores genétila sarcoidosis, que denota enfermedad aguda, no es una lesión
cos, exposición solar, el calcio de la dieta y el color de la piel, obrecomendada para toma de biopsia como confirmación, ya que
servándose mayor incidencia durante el verano y en hombres
mostraría paniculitis y no granulomas.
de raza blanca mayores de 40 años. La hipercalciuria es más
Se consideran dos escenarios en los cuales ante la sospecomún que la hipercalcemia, presentándose hasta en la mitad
cha clínica se podría excluir la biopsia de tejido. La primera pode los pacientes con sarcoidosis. Estas alteraciones metabólisibilidad es en el caso de que la sarcoidosis se presente como
cas pueden llevar a nefrolitiasis en 10 a 15% de los pacientes,
síndrome de Löfgren (fiebre, artralgias, adenopatías hiliares
nefrocalcinosis, depósitos intersticiales de calcio e insuficienbilaterales, con o sin eritema nodoso), en el que se podría excia renal como en el caso de nuestra paciente(4,5,9,12,14).
Figura 4. Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia
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cluir si los síntomas se resuelven de manera rápida y espontánea. En segundo lugar cuando el lavado broncoalveolar sea
compatible con sarcoidosis (disminución en las células CD8+
e incremento en la relación CD4+/CD8+)(14); en el resto de los
casos como ya hemos referido siempre se debe llegar a la confirmación histopatológica por biopsia.
A pesar de que la paciente presentaba predictores de enfermedad crónica y de peor pronóstico como lo eran la hipercalcemia crónica y la miosarcoidosis(12,13), presentó una buena
respuesta a la terapia con corticoides orales, los cuales estaban
indicados por la presencia de hipercalcemia, ya que consiguen
disminuir los niveles de calcio sérico en pocos días, logrando el
control de la producción de calcitriol a nivel del granuloma y
mejorando así la tasa de filtración glomerular y el aclaramiento
de creatinina. La dosis inicial de prednisona es de 20-40 mg/día
y, según la evolución clínica, la dosis de mantenimiento oscila
entre 5 y 10 mg/día; la hidroxicloroquina también puede ser
útil en el manejo de la hipercalcemia en dosis de 200-400 mg/
día, recordando que estos pacientes deben ser valorados cada
6 a 12 meses por oftalmología por el riesgo de retinopatía. En
los casos de hipercalcemia persistente, el ketoconazol puede
ser una opción terapéutica, ya que inhibe la 1-alfa hidroxilasa
producida por los macrófagos en el granuloma sarcoideo y, por
ende, inhibe la conversión de 25[OH]D a calcitriol(5,4,15,19).
Toda hipercalcemia no mediada por PTH debe ser investigada aun con exámenes diagnósticos en ocasiones no específicos (p. ej. PET), pues como en este caso los síntomas y signos
iniciales no enfocaban hacia esta patología y las causas pueden
ser muy poco frecuentes como en la paciente presentada en
este caso.
Las manifestaciones extrapulmonares de la sarcoidosis
constituyen en conjunto un sitio frecuente de compromiso.
En el caso de nuestra paciente la cual consultó inicialmente
por cuadro de oligomenorrea con galactorrea con prolactina
elevada probablemente por compromiso hipofisiario previo
por sarcoidosis?, o secundaria al compromiso renal, fue solo
gracias al hallazgo incidental de hipercalcemia no mediada
por PTH y los posteriores estudios que documentaron niveles elevados de 1,25[OH]2D3 con lo que se pudo establecer una
sospecha diagnóstica, logrando por medio del PET con 18-FDG
determinar el compromiso muscular y posterior corroboración por medio de biopsia.
El compromiso renal por sarcoidosis que pudiera explicar
la elevación de la prolactina también se encuentra en 10 a
20% de los pacientes en donde se puede evidenciar nefritis túbulointersticial, hipercalcemia, hipercalciuria, nefrocalcinosis
y disminución de la tasa de filtrado glomerular, sin embargo en
el caso de nuestra paciente la captación con 18 FDG en el PET
no mostró alteración renal alguna, como se describe en reportes de sarcoidosis renal activa(22). El PET con 18-FDG adquiere
no sólo un valor diagnóstico inmenso en los casos de sarcoidosis de localización desconocida, sino que nos podría ayudar
para monitorizar la actividad y la respuesta al tratamiento de
la enfermedad(23).
11.
Conclusiones
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Hutchinson J. Anomalous diseases of skin and fingers: case of livid 3 papillary psoriasis? In: Illustrations of clinical surgery. London: J and A Churchill,
1877:42-3.
Rybicki BA, Major M, Popovich J, Jr., Maliarik MJ, Iannuzzi MC. Racial differences in sarcoidosis incidence: a 5-year study in a health maintenance organization. American Journal of Epidemiology. 1997;145(3):234-41.
Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, Rossman MD, Yeager H, Jr., Bresnitz EA, et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of
sarcoidosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
2001;164(10 Pt 1):1885-9.
Rao DA, Dellaripa PF. Extrapulmonary manifestations of sarcoidosis. Rheumatic diseases clinics of North America. 2013;39(2):277-97.
Holmes J, Lazarus A. Sarcoidosis: extrathoracic manifestations. Disease-amonth : DM. 2009;55(11):675-92.
Haimovic A, Sanchez M, Judson MA, Prystowsky S. Sarcoidosis: a comprehensive review and update for the dermatologist: part I. Cutaneous disease.
Journal of the American Academy of Dermatology. 2012;66(5):699.e1-18;
quiz 717-8.
Siltzbach LE, James DG, Neville E, Turiaf J, Battesti JP, Sharma OP, et al. Course and prognosis of sarcoidosis around the world. The American Journal of
Medicine. 1974;57(6):847-52.
O’Regan A, Berman JS. Sarcoidosis. Annals of Internal Medicine.
2012;156(9):ITC 5-1
Iannuzzi MC, Fontana JR. Sarcoidosis: clinical presentation, immunopathogenesis, and therapeutics. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2011;305(4):391-9.
Endres DB. Investigation of hypercalcemia. Clinical biochemistry.
2012;45(12):954-63.
Rybicki BA, Iannuzzi MC, Frederick MM, Thompson BW, Rossman MD, Bresnitz EA, et al. Familial aggregation of sarcoidosis. A case-control etiologic study
of sarcoidosis (ACCESS). American Journal of Respiratory and Critical Care
Medicine. 2001;164(11):2085-91.
Dempsey OJ, Paterson EW, Kerr KM, Denison AR. Sarcoidosis. BMJ (Clinical
research ed). 2009;339:b3206.
Heinle R, Chang C. Diagnostic criteria for sarcoidosis. Autoimmunity Reviews.
2014;13(4-5):383-7.
Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS. Sarcoidosis. The New England Journal
of Medicine. 2007;357(21):2153-65.
Valeyre D, Prasse A, Nunes H, Uzunhan Y, Brillet PY, Muller-Quernheim J. Sarcoidosis. Lancet. 2014;383(9923):1155-67.
Spagnolo P, Luppi F, Roversi P, Cerri S, Fabbri LM, Richeldi L. Sarcoidosis: challenging diagnostic aspects of an old disease. The American Journal of Medicine. 2012;125(2):118-25.
Silverstein A, Siltzbach LE. Muscle involvement in sarcoidosis. Asymptomatic,
myositis, and myopathy. Archives of Neurology. 1969;21(3):235-41.
Vardhanabhuti V, Venkatanarasimha N, Bhatnagar G, Maviki M, Iyengar S,
Adams WM, et al. Extra-pulmonary manifestations of sarcoidosis. Clinical
Radiology. 2012;67(3):263-76.
Eklund A, du Bois RM. Approaches to the treatment of some of the troublesome manifestations of sarcoidosis. Journal of Internal Medicine.
2014;275(4):335-49.
Chang WT, Radin B, McCurdy MT. Calcium, magnesium, and phosphate abnormalities in the emergency department. Emergency Medicine Clinics of North
America. 2014;32(2):349-66.
Civitelli R, Ziambaras K. Calcium and phosphate homeostasis: concerted
interplay of new regulators. Journal of Endocrinological Investigation.
2011;34(7 Suppl):3-7.
Braun J,Kessler R, Constantinesco A, Imperiale A. 18F-FDG PET/CT in sarcoidosis management: review and report of 20 cases. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008 Aug;35(8):1537-43.
Treglia G, Taralli S, Giordano A. Emerging role of whole-body 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography as a marker of disease activity in
patients with sarcoidosis: a systematic review. Sarcoidosis, vasculitis, and diffuse lung diseases : official journal of WASOG / World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders. 2011;28(2):87-94.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
53
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Página del Residente
Adenoma hipofisiario en una paciente
embarazada, evolución y manejo:
Reporte de caso y revisión de la literatura
María Gimena Mejía López1, Viviana Carolina Filizzola Montero2, Henry Tovar Cortés3,
William Rojas4.
Médica, Residente de segundo año – Servicio de Endocrinología Hospital
San José
2
Médica, Residente de segundo año – Servicio de Endocrinología Hospital
San José
3
Médico Internista, Endocrinólogo – Instructor del programa de
Endocrinología Hospital San José
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Médico Endocrinólogo – Instructor del programa de Endocrinología
Hospital San José
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Resumen
S
e reporta el caso de una paciente de 32 años quien consulta al servicio de endocrinología por crecimiento acral,
hiperhidrosis, amenorrea, cefalea y cambios faciales. Se
encuentra test de hormona de crecimiento postsupresión con
100 g de glucosa positivo e imagen de resonancia magnética
nuclear con macroadenoma hipofisiario con quiasma libre. Se
ordena resección de la masa e inicio de análogo de somatostatina; sin embargo, la paciente no inicia la medicación, además hay pérdida en el seguimiento clínico. Tiempo después
consulta de nuevo al servicio de endocrinología en estado de
embarazo. Se decide mantener en observación clínica durante
la gestación, sin evidenciarse complicaciones secundarias a su
patología ni en la madre ni en el neonato. Presentamos aquí
la secuencia de hechos con sus resultados y una revisión de
la literatura.
Palabras clave: Embarazo, adenoma hipofisiario, análogos de somatostatina.
Abstract
This is the case of a 32-year-old female who was seen at the
Endocrinology service complaining of acral growth, hyperhidrosis, amenorrhea, headache and facial changes. The post-suppression growth hormone test with 100 g of glucose was positive
and her MRI showed a pituitary macroadenoma without chiasm
compression. Resection of the mass was scheduled followed by
the use of a somatostatin analogue. However, the patient did
not initiate the medication, and was lost for follow-up. Later on
she visited again the Endocrinology Service while pregnant. It
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was decided to keep her under clinical observation during her
pregnancy, with no evidence of complications secondary to the
condition neither for the mother nor for the newborn. We report
here the sequence of events with their results and a review of
the literature.
Key words: Pregnancy, pituitary adenoma, somatostatin
analogues.
Presentación del caso
Paciente de sexo femenino, de 32 años de edad, ama de
casa, sin antecedentes médicos de importancia, que consulta
al servicio de endocrinología en septiembre de 2013 por crecimiento acral, hiperhidrosis, cefalea global, cambios en los rasgos faciales, artralgias y amenorrea de dos años de evolución.
Como antecedentes ginecobstétricos: menarquía a los 13 años
con ciclos regulares hasta hace un año. G1P1A0, parto hace 3
años y FUM en julio 2 de 2013.
Al examen físico signos vitales normales. Peso: 65 Kg, Talla
1.53 m, IMC: 27.8 Kg/m2. Se encuentra prognatismo, aumento
de tejidos blandos en nariz y pabellones auriculares, diastema,
macroglosia y acrocrecimiento en manos y pies.
Se ordena somatomedina C: 1.140 ng/mL, realización de
test de GH postsupresión de 100 g de glucosa, con los siguientes resultados: Basal: 21 ng/mL, 30 min: 31 ng/mL, 60 min: 56
ng/ml, 90 min: 83 ng/mL y 120 min: 91 ng/mL. Prueba de embarazo negativa, prolactina 60 ng/mL. Con estos resultados se
ordena la toma de una resonancia magnética nuclear de silla
turca (RMN) y un perfil hipofisiario basal (tabla 1).
Asiste nuevamente a consulta en noviembre de 2013 con
RMN de silla turca que muestra un macroadenoma hipofisiario de 2,28 x 2,23 x 1,68 cm, sin compromiso del quiasma (figura 1).
Con estos elementos se realiza el diagnóstico de acromegalia secundaria a macroadenoma productor de GH, se propone
manejo quirúrgico. Es remitida para valoración por neurocirugía y se formula terapia con octréotide lar 20 mg IM mensual
en diciembre de 2013; sin embargo, la paciente no regresa
a consulta por el servicio de endocrinología hasta marzo de
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de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
madamente 35% pueden invadir la duramadre, el hueso del
cráneo o el seno esfenoidal(4). Los carcinomas constituyen 0,1
Laboratorio
Inicial
a 0,2% de todos los tumores hipofisiarios(5,6).
Cortisol
13 mcg/dL
Durante la gestación se hace más difícil la interpretación de
Glicemia
88 mg/dL
las imágenes hipofisiarias así como de las pruebas de laboratorio, tanto basales como posestímulo, en el diagnóstico y seguiProlactina
60 ng/mL
miento de la patología hipofisiaria. Con base en el caso clínico
Sodio
132 mmol/L
descrito, discutiremos aquellos adenomas pituitarios que se
TSH
1,50 mUI/L
presentan con mayor prevalencia durante la gestación(7).
Durante el embarazo, fisiológicamente se presenta un auT4 libre
1,03 mUI/L
mento del tamaño de la pituitaria, debido al incremento de su
flujo sanguíneo y a la hiperplasia de las células lactotropas, en2014, manifestando que no le autorizaron la medicación y
contrándose una hipófisis convexa y agrandada; sin embargo,
adicionalmente con reciente prueba de embarazo positiva y
el crecimiento asimétrico, la altura mayor a 10 mm y la desviaecografía pélvica que reporta embarazo de 19 semanas. Por
ción del tallo hacen pensar en un proceso patológico(7).
lo cual se cambia la conducta de manejo temporalmente, conEn el caso de los prolactinomas en pacientes no embarazasiderando continuación de seguimiento clínico estricto hasta
das u hombres, la búsqueda por imágenes se inicia con valores
evidencia de nuevos cambios que requieran tratamiento o en
de prolactina no inferiores a 100 ng/mL, así como es infrecaso contrario hasta finalizar la gestación.
cuente encontrar valores menores en incidentalomas producPresenta parto vaginal eutócico en julio de 2014 con contores de prolactina. En el embarazo, debido al gran incremento
troles prenatales normales. Recién nacido con peso: 3.000 g y
de estrógenos y progesterona, y a la producción de prolactina
talla 48 cm. Se realiza una campimetría visual que es normal
por la decidua placentaria de forma independiente a la suprey se da orden nuevamente para valoración por neurocirugía.
sión de dopamina y TRH, los niveles de prolactina se encuentran en promedio 10 veces por encima de lo esperado en no
Discusión
embarazadas, siendo normales valores de 200 ng/mL o mayores, lo cual dificulta tanto el estudio bioquímico inicial como el
Los tumores hipofisarios representan de 10% a 25% de
seguimiento; teniendo en cuenta que los prolactinomas ocutodas las neoplasias intracraneales, y se pueden clasificar en
(1)
pan el 40% de tumores hipofisiarios en la gestación(8,9).
tres grupos, de acuerdo con su comportamiento biológico :
Tanto en pacientes no embarazadas y hombres, como en
• Adenomas benignos
las gestantes, la primera línea de tratamiento es el uso de ago• Adenomas invasivos
nistas dopaminérgicos(10).
• Carcinoma
La recomendación de manejo en aquellas pacientes con
Los adenomas comprenden la mayor parte de los tumores
diagnóstico de tumor productor de prolactina con deseos de
hipofisiarios, con una incidencia general estimada de aproxigestación depende del tamaño tumoral, ya que la complicación
madamente 17%, pero sólo una minoría es sintomática(2). Asitemida en el embarazo es la compresión de estructuras vecinas
mismo, los adenomas hipofisiarios se dividen desde el punto
por crecimiento del tumor. De esta forma, con un riesgo de crede vista anatómico en: intrahipofisarios intraselares, difusos e
cimiento clínicamente significativo de 2,6% para microprolacinvasivos(3). Los adenomas invasivos que constituyen aproxitinomas durante el embarazo,
Figura 1. RMN de silla turca con contraste. a) Corte sagital en T1. b) Corte coronal en T1
la recomendación es continuar
el manejo médico con agonista
dopaminérgico hasta lograr la
concepción y suspenderlo en
cuanto se confirme la gestación.
Por el contrario, el riesgo en
macroprolactinomas asciende
a 31%, por lo cual la indicación
es la resección quirúrgica antes
de intentar el embarazo, reduciendo de esta manera la probabilidad de compresión con
las implicaciones clínicas por
crecimiento al 5%(11).
Tabla 1. Reportes de paraclínicos de la paciente
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Si el diagnóstico se realiza durante el embarazo la conducta
depende del compromiso clínico por compresión. De esta forma, tanto en los tumores diagnosticados antes del embarazo
como durante la gestación, el seguimiento del prolactinoma es
netamente clínico, vigilando constantemente la aparición de cefalea severa, aumento en la intensidad de la misma o empeoramiento de la capacidad visual. En estos casos es mandatoria la
realización de resonancia magnética nuclear (RMN) y campimetría visual. En ninguna otra situación se recomienda de rutina la
realización de estudios bioquímicos ni imaginológicos(9,11).
Aunque los estudios no han demostrado relación directa
entre uso de agonistas dopaminérgicos y efectos teratogénicos
en el feto o complicaciones durante el embarazo, la guía recomienda suspender su uso una vez se confirme la gestación;
sin embargo, en caso de crecimiento sintomático del tumor, se
indica el inicio de bromocriptina como primera elección(12-15).
En el caso específico de acromegalia, la situación no es
muy diferente. Durante el primer trimestre, la hormona de
crecimiento circulante es de origen hipofisiario y secretada en
forma pulsátil, mientras que en el segundo y tercer trimestre
predomina la GH de origen placentario (GHp), la cual es secretada en forma continua y se une con igual afinidad que la hipofisiaria al receptor de GH hepático, estimulando por sí misma
la síntesis y secreción de IGF-1, induciendo retroalimentación
negativa sobre las células somatotropas y reduciendo de esta
forma, los niveles de somatotropina hipofisiaria(16,17).
Los niveles séricos de GH, pese a lo anterior, se encuentran
elevados, debido a que distinguir entre la producción de GH
hipofisiaria vs. placentaria durante la gestación es una tarea
que los estudios de radioinmunoanálisis convencional (RIA),
no pueden realizar. La medición de IGF-1 sérico tampoco es de
utilidad, dado que la presencia de valores fisiológicamente elevados en el embarazo y patológicos por adenoma somatotropo
pueden ser los mismos. La respuesta a la prueba de supresión
con carga de glucosa tampoco brinda información adicional por
que ni la placenta ni el adenoma productor de GH responden a
la carga de glucosa con reducción de la secreción de GH(7,17,18).
Teniendo en cuenta que en aquellas pacientes con adenoma hipofisiario existe una liberación autónoma de GH independiente de los niveles de IGF-1 de forma similar a la secreción
de GHp, no se encontrará diferencia en el ritmo de pulsatilidad
de GH que permita diferenciar picos de secreción de adenoma
vs fisiológicos del segundo trimestre. Sin embargo, esta es una
opción viable durante el primer trimestre del embarazo, cuando prima la síntesis de GH hipofisiaria sobre la GHp(7,16).
A pesar de la poca confiabilidad de los estudios bioquímicos, que no nos permiten un diagnóstico paraclínico durante
el embarazo, en caso de alta sospecha clínica de acromegalia
durante el curso de la gestación, está justificado el uso de RMN
sin gadolinio, sin olvidar que debido a los cambios fisiológicos
de la glándula hipófisis es posible observar falsos positivos y
que la ausencia de contraste predispone en la lectura a falsos
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Diabetes&Metabolismo
negativos en tumores pequeños. Sin embargo, la utilidad de
este estudio radica en la evaluación del compromiso de estructuras vecinas, lo que lo hace útil en el seguimiento de pacientes
con diagnóstico pregestacional de acromegalia con síntomas
de novo o en progresión de compromiso del campo visual, confirmado previamente con campimetría computarizada(7,13,16,18).
Los pocos estudios realizados hasta la fecha muestran baja
prevalencia de crecimiento del tumor durante el embarazo,
siendo menor en microadenomas y en tumores previamente
operados o irradiados(7,18,19), las complicaciones asociadas a la
hipersecreción de GH incluyen intolerancia a los carbohidratos
en el 60%, diabetes mellitus en 13-32%, otras como cefalea,
hipertensión arterial y con menor frecuencia preeclampsia,
pero en general las pacientes completan el embarazo asintomáticas, incluso se describe mejoría de los síntomas previos
a la concepción; los eventos adversos sobre teratogenicidad
fetal y complicaciones perinatales no representan ninguna
asociación clara con la enfermedad(7,18-21).
Existe escasa evidencia sobre la seguridad y efectividad
del tratamiento farmacológico en gestantes con acromegalia.
Los agonistas dopaminérgicos no han demostrado, como se
describió anteriormente, estar asociados a desenlaces adversos fetales. Estos medicamentos cruzan la barrera placentaria,
pero hay evidencia que soporta la hipótesis de un mecanismo
de protección fetal a nivel placentario que evita efectos secundarios fetales, como lo muestran los pocos estudios disponibles, con algunos casos de baja talla o peso al nacer, pero con
predominio de embarazos exitosos y recién nacidos sanos. El
uso de pegvisomant ha sido poco estudiado; sin embargo, hasta el momento la evidencia no ha demostrado efectos adversos materno-fetales secundarios en casos reportados de toma
desde antes del inicio del embarazo o de inicio en etapas tempranas de la gestación y no se excreta por leche materna. Debido a la falta de evidencia, se recomienda la suspensión de los
mencionados medicamentos dos meses antes de un embarazo
planeado o al conocer el diagnóstico de embarazo, sólo se permite su uso en casos de empeoramiento de la clínica de acromegalia y reexpansión del adenoma(16,18-25). La cirugía sólo está
indicada en caso de crecimiento tumoral con síntomas compresivos y síntomas visuales de novo o en progresión(16,18,21).
La prevalencia de la enfermedad de Cushing en el embarazo es menor debido a la baja probabilidad de embarazo en
estas pacientes.
Durante la gestación, se genera hipercortisolismo fisiológico y adaptativo debido a la síntesis placentaria de CRH con
actividad sobre las células corticotropas hipofisiarias, aumento subsiguiente del cortisol libre adrenal e incremento del cortisol total por acción de los estrógenos placentarios sobre los
niveles de proteína unidora de cortisol. A pesar de esta hipercortisolemia, la elevada concentración de progesterona ejerce
un efecto regulador que impide la presentación de síntomas
de Cushing en la madre y se mantiene el ritmo circadiano nor-
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mal del cortisol. Por su parte la intensa actividad de la isoenzima 11β – HSD placentaria inactiva el cortisol evitando efectos
de hipercortisolismo en el feto(16,26).
La enfermedad de Cushing es responsable de 30% a 35%
de los casos de síndrome de Cushing en el embarazo. Los síntomas son similares a la población general, sin embargo, suelen confundirse con los cambios normales del embarazo, lo
cual hace más difícil el diagnóstico(7,27).
Los valores normales de cortisol 11 pm se mantienen un
poco elevados en el embarazo respecto a la población general,
en niveles menores de 7,5 mg/dL o 50% de los niveles de la
mañana, dado que la variación circadiana del cortisol se mantiene durante el embarazo, la pérdida de ésta sugiere producción autónoma. El cortisol libre en orina de 24 horas parece
ser la mejor opción como prueba inicial en el estudio de Cushing en gestantes, tomando en el primer trimestre valores por
encima de 200 mg/24h, y mayor de tres veces el límite superior en los dos últimos trimestres. El test de dexametasona se
desaconseja por alta tasa de falsos positivos(16,28,29).
Las principales complicaciones maternas son: hipertensión arterial severa 67%, diabetes gestacional 30% e insuficiencia cardiaca, alcanzando una mortalidad del 4%. En 33-
60% de los fetos se presenta prematuridad, en 26% retraso de
crecimiento intrauterino, en 26% aborto espontáneo y en 17%
muerte fetal(7,16,27,28).
El tratamiento de primera línea es la resección transesfenoidal del adenoma en la semana 12 a 29 de gestación, el
manejo médico sólo se indica en caso de síntomas severos e
imposibilidad de manejo quirúrgico. Los medicamentos más
estudiados durante el embarazo son ketoconazol y metirapona que ocupan la categoría C de teratogenicidad por la FDA,
con descripción de parto pretérmino y restricción del crecimiento intrauterino como los efectos adversos más frecuentes; a pesar de esto, el tratamiento se ha asociado con mejoría
en los resultados maternos y fetales, comparados con las mujeres no tratadas(16,29,30).
Si bien los adenomas hipofisiarios funcionantes más frecuentes son los tres presentados en esta revisión, se debe recordar la baja probabilidad de embarazo en mujeres con prolactinoma, acromegalia y síndrome de Cushing, en todos los
casos, debido al hipogonadismo subsecuente. Finalmente, en
pacientes con Cushing, el hipogonadismo es más marcado, ya
que adicional al estado de hipercortisolismo las pacientes presentan hiperandrogenismo.
Referencias
17. Cheng V., et al: Pregnancy and acromegaly: a review. Pituitary. 2012
Mar;15(1):59-63.
18. Katznelson, Laurence, L, John. D. Atkinson. Cook, David M. Shereen Z. Ezzat,
Amir H. Hamrahian,. Miller Karen K. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice. Endocrine Practice
Vol.17 (suppl 4) Jul/ago 2011.
19. Dias Monike, Boguszewski,Cesar. Gadelha, Monica. Kasuzi, Leandro.
Musolino,Nina. Vieira, J. and Abucham ,J. Acromegaly and pregnancy: a prospective study. European Journal of Endocrinology.
20. Caron Ph, et al: Acromegaly and pregnancy: a retrospective multicenter
study of 59 pregnancies in 46 women. A JCEM 2010; 95:4680-87.
21. Cheng Sonia, Grasso Ludovica, Jose A. Martinez-Orozco, Rany Al-Agha,
Pivonello Rosario, Colao Ana Maria and Ezzat Shereen. Pregnancy in acromegaly: experience from two referral centers and systematic review of the
literatura. Clinical Endocrinology (2012) 76, 264–271.
22. Fleseriu M, m.d, et al: Acromegaly: a review of current medical therapy and
new drugs on the horizon. Neurosurg Focus 29 (4):E15, 2010.
23. Riddle Brian, Susan. Bidlingmaier,Martin.P, Michael . Wajnrajch, Stuart A.
Weinzimer, and Inzucchi, Silvio. Treatment of Acromegaly with Pegvisomant during Pregnancy: Maternal and Fetal Effects. The Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism . (2007)92(9):3374–3377.
24. Valassi Elena. Acromegaly and pregnancy. Endocrinol Nutr. 2013;60(1):1-3.
25. Van der Lely AJ1, Gomez R, Heissler JF, Åkerblad AC, Jönsson P, CamachoHübner C, Kołtowska-Häggström M. Pregnancy in acromegaly patients
treated with pegvisomant. Endocrine. 2014 Dec 27.
26. Bronstein M, et al: Medical management of pituitary adenomas; the special
case of management of the pregnant woman. Pituitary. 2002;5:99-107.
27. Dreyfus M, Lehmann M, Schlienger JL. Patología endocrina y embarazo
Enciclopedia médicoquirúrgica Madrid: Elsevier. 2003; tomo 4:5048-C-10.
28. López S et al. Síndrome de Cushing en el embarazo. Prog Obstet Ginecol.
2006;49(4):205-9.
29. Nieman, Lynnette K. M, Beverly . Biller. Newell-Price, Jonh. Savage, Martin.
Stewart, Paul. And. Montori, Victor M. The medical management of Cushing’s syndrome during pregnancy. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 168 (2013) 1–6.
30. Wei How Lim, David J. Torpy, William S. Jeffries. The medical management
of Cushing’s syndrome during pregnancy. European Journal of Obstetrics &
Gynecology and Reproductive Biology 168 (2013) 1–6.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Asa SL, Ezzat S: The cytogenesis and pathogenesis of pituitary adenomas.
Endocr Rev 19 (6): 798-827, 1998.
Ezzat S, Asa SL, Couldwell WT, et al.: The prevalence of pituitary adenomas:
a systematic review. Cancer 101 (3): 613-9, 2004.
Kovacs K, Horvath E, Vidal S: Classification of pituitary adenomas. J Neurooncol 54 (2): 121-7, 2001.
Scheithauer BW, Kovacs KT, Laws ER Jr, et al.: Pathology of invasive pituitary
tumors with special reference to functional classification. J Neurosurg 65
(6): 733-44, 1986.
Pernicone PJ, Scheithauer BW, Sebo TJ, et al.: Pituitary carcinoma: a clinicopathologic study of 15 cases. Cancer 79 (4): 804-12, 1997.
Ragel BT, Couldwell WT: Pituitary carcinoma: a review of the literature.
Neurosurg Focus 16 (4): E7, 2004.
Karaca Zuleyha, MD, Fahrettin Kelestimur. Pregnancy and other pituitary
disorders(including GH deficiency) Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 25 (2011) 897–910.
Karaca, Z. F Tanriverdi, K Unluhizarci and F Kelestimur. Pregnancy and pituitary disorders. European Journal of Endocrinology (2010) 162 453–475.
Motivala et al. Endocrinol Metab Clin N Am 40 (2011) 827–836.
Maiter, Dominique, Primeau, Vanessa. 2012 Update in the treatment of prolactinomas. Annales d’Endocrinologie 73 (2012) 90–98.
Melded S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte
JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol
Metab. 2011 Feb;96(2):273-88.
Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Advances in the treatment of
prolactinomas. E ndocr Rev. 27:485–534, 2006.
Molitch M.E. Prolactinoma in pregnancy Best Practice & Research Clinical
Endocrinology & Metabolism 25 (2011) 885–896.
Konopka P, Raymond JP, Merceron RE, Seneze J. Continuous administration
of bromocriptine in the prevention of neurological complications in pregnant women with prolactinomas. Am J Obstet Gynecol 146:935–938. 1983.
Jai Bhagwan Sharma, Kallol K. Roy, Pushparaj Mohanraj, Sunesh Kumar, Debjyoti Karmakar, Jinee Barua.
Bronstein, M. D. et al. Management of pituitary tumors in pregnancy. Nat.
Rev. Endocrinol. 7, 301–310 (2011).
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Novedades Bibliográficas
Tratado de tiroides
Alfredo Jácome Roca, MD, FACP.
Internista-Endocrinólogo. Miembro de Número, Academia Nacional de
Medicina; Miembro Honorario, Asociación Colombiana de Endocrinología,
Diabetes y Metabolismo.
Tratado de tiroides. Editor: Carlos Alfonso Builes Barrera. Prólogo: Luz
Ángela Casas Figueroa. Primera Edición, 2014. ISBN: 978-958-99814-6-7.
Editado por Producciones Científicas Ltda. Revisor Médico: Carlos Eduardo
Rodríguez. Entidad Editora: Asociación Colombiana de Endocrinología,
Diabetes y Metabolismo. Impresor: Pro-Offset Editorial S.A., Bogotá, Colombia
E
l comienzo de 2015 nos trajo
una agradable sorpresa editorial. Apareció un libro —finamente impreso por la Asociación
Colombiana de Endocrinología,
Diabetes y Metabolismo— titulado
Tratado de Tiroides, cuyo editor es
un acucioso tiroidólogo, el doctor
Carlos Alfonso Builes Barrera. Recordé lo difícil que fue, hace más
de 40 años, haber pasado por el
mismo trabajo editorial cuando
con la Sociedad (ahora Asociación)
de Endocrinología, publicamos La
Tiroidología en Colombia, con muchas menos pretensiones que esta
documentada obra.
En el primer número de nuestra revista, tuve oportunidad de
publicar “Aportes colombianos a la Endocrinología”, artículo donde se observa cómo han cambiado las cosas, pienso que para bien.
Las mejores investigaciones colombianas sobre tiroides las dirigen
cirujanos de cáncer de cuello e inmunólogos interesados en la autoinmunidad, con experiencia en investigación. Controlado está
ya el bocio endémico, así existan pocas zonas yodo-deficientes en
nuestro país; desapareció por tanto el cretinismo, y el hipotiroidismo congénito se detecta en el recién nacido, con cobertura casi total.
En cambio, la enfermedad tiroidea autoinmune es común (tanto la
enfermedad de Graves como la tiroiditis de Hashimoto), al igual que
el hipotiroidismo subclínico, en particular en las mujeres posmenopáusicas; el bocio/nódulo tiroideo sigue siendo objeto de estudio
por su potencial de malignidad. De vez en cuando, hay epidemias virales seguidas de episodios de tiroiditis subaguda, la discusión sigue
sobre si las cirugías para cáncer papilar de tiroides (el más común y
de buen pronóstico), deben ser conservadoras o radicales. Entre las
pruebas de función tiroidea, el metabolismo basal, la yodoproteinemia y la captación de yodo radiactivo, desaparecieron por completo
al ser remplazadas por la TSH ultrasensible, la tiroxina libre y los
anticuerpos antitiroideos.
Los 59 colaboradores del libro escriben 55 capítulos en 410 páginas; allí se discuten desde el tiroides normal hasta las patologías
benignas y malignas comunes y raras, disfunciones del tipo hiper e
hipo –tan características de la endocrinología clásica– pasando por
la valoración de la glándula con pruebas funcionales modernas y
exactas dentro de lo que cabe en un organismo complejo. Se incluyen
además tópicos especiales como la glándula normal y patológica en la
infancia, embarazo y ancianidad, la patología autoinmune, la genética
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Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
y la epigenética, y los enfoques médicos, quirúrgicos y de medicina
nuclear en el manejo de las diferentes enfermedades.
El Tratado de Tiroides es un libro dirigido particularmente a endocrinólogos clínicos y a médicos con especialidades primarias, en
las que la patología tiroidea se ve con frecuencia. Es invaluable para
residentes, mientras que para estudiantes y otros profesionales de la
salud luce más como una obra de consulta.
El estilo de incluir un caso clínico al comienzo de capítulo (vignette), que es analizado después, al finalizar su lectura, es una forma muy
de moda en los textos americanos, para aterrizar un poco la teoría en
casos prácticos. Y todo el personal de profesionales de salud debe atender a estos enfermos con sabiduría, habilidad y paciencia, ya que “en
nuestro país, más del 2% de las mujeres adultas tienen hipotiroidismo
y entre 13 y 67% tienen nódulos tiroideos por ecografía”, citando a la
presidenta de la ACE, Luz Ángela Casas, quien escribe el prólogo.
Las ilustraciones y tablas son profusas y explicativas, las referencias son actualizadas. Aunque hay autores que citan algunos estudios
colombianos o realizados en la región, esta no fue la norma; otras veces dichas investigaciones y revisiones eran autocitas, técnica válida
de la cual no debe abusarse.
Autores entre los de mi época —segunda generación de endocrinólogos— escriben pocos, los doctores Orrego, Ahumada y Sánchez
Escobar. Ya pocos de los nuevos especialistas son entrenados en el
exterior pero sí muchos han sido entrenados en Colombia, egresados
de los muy buenos 6 o 7 centros universitarios aprobados para estos
menesteres, concentrados en Bogotá y Medellín. La afiliación universitaria de los endocrinólogos se ve menos clara que antaño, ya que
la mayoría laboran para instituciones prestadoras de salud, donde la
labor asistencial es tan pesada que no se presta para la docencia, aun
en los casos de los hospitales universitarios. Para los clínicos se ve
más la conexión de docente/hora de cátedra. Aunque la hora no se ve
en el reloj en los tiempos actuales, sino en el celular o la tableta, igual
los médicos son esclavos del tiempo y de las dificultades de movilidad.
Diremos que ya los tiempos del profesor de tiempo completo son cosa
del pasado. Aunque el trabajo cotidiano no permite otros espacios,
debemos aplaudir la inquietud intelectual y generosidad de los autores, que sabemos le están quitando tiempo a sus familias y sacrificando horas de sueño.
Textos sobre tiroides para pacientes hay varios, incluyendo uno
del Dr. Builes, editor del Tratado de Tiroides. Pero textos para médicos que traten exclusivamente el tema de esta glándula, son pocos.
En nuestra región existe el Tratado Argentino de Tiroides, escrita por
especialistas del cono sur. Los más conocidos provienen de Norteamérica. Por ejemplo, el de Werner e Ingbar, cuya 9a edición (2004) ya
está a cargo de Utiger y Bravermann. Leslie de Groot tradicionalmente
escribió por años un texto de tiroides muy documentado (The thyroid
and its diseases) que vino a remplazar anteriores obras de James
Howard Means, de Retetoff y Stanbury, pero que ahora cambió por
su muy actualizado portal sobre la tiroides, (www.thyroidmanager.
org), que sorprende por lo extenso y completo de los temas tratados,
por estar muy bien documentado y por tener sus capítulos escritos
por los mejores tiroidólogos del mundo, pudiéndose aún así ver de
manera gratuita.
Bienvenida pues esta nueva y documentada obra —no sólo a
nuestros anaqueles— sino a su juiciosa lectura. Ojalá remedie aunque
sea en parte el desconocimiento sobre el tema que no es raro en los
médicos generales e incluso en algunos especialistas, que se animen
a comprenderlo y a utilizar el conocimiento adquirido en los numerosos pacientes con enfermedades de esta glándula.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
Recomendaciones a los Autores
Revista Colombiana de Endocrinología,
Diabetes y Metabolismo
Instrucciones a los autores
1. Aspectos generales
La revista de la Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo es una publicación científica periódica creada
para publicar artículos científicos relacionados con endocrinología,
diabetes y metabolismo, previa aprobación del Comité Editorial y luego de un proceso de evaluación independiente por pares académicos.
La revista de la Asociación, comprometida con la calidad y con
su crecimiento para que en el futuro sea conocida e indexada en las
bases de datos internacionales, está comprometida y seguirá los Requisitos uniformes para trabajos presentados a revistas biomédicas del
Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (International
Committee of Medical Journal Editors: ICMJE), como modelo de orientación para la publicación de los artículos.
El Comité Editorial de la revista de la Asociación asume y exige que
toda investigación original cumpla de manera estricta con los Principios Éticos para las Investigaciones Médicas en Seres Humanos establecidos por la Asociación Médica Mundial en su Declaración de Helsinki y
en los casos que considere exigirá la certificación del Comité de Ética en
Investigaciones que autorizó la ejecución de la investigación.
2. Estudios con animales
Al presentar investigaciones sobre estudios realizados con animales de experimentación, los autores deben informar de manera
clara cuál guía, institucional o nacional, se siguió para el cuidado, la
protección y la utilización de los animales de laboratorio. Dicha guía
sobre investigación con animales debe concordar con los principios
establecidos en el documento International Guiding Principles for
Biomedical Research Involving Animals) del Consejo para las Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (Council for International Organizations of Medical Sciences: CIOMS), organización conjunta de la OMS y de la UNESCO. De todas maneras, los investigadores
colombianos deben recordar que en la República de Colombia están
vigentes la Ley 84 del 27 de diciembre de 1989, en la que el Congreso Nacional adopta el Estatuto Nacional de Protección de los Animales, que en su capítulo VI se refiere al uso de animales vivos en experimentos e investigación (disponible en http://190.253.108.242/
leyes/ley084.pdf), y la Resolución Nº 008430 del 4 de octubre de
1993 del Ministerio de Salud mediante la cual se establecen las Normas Científicas, Técnicas y Administrativas para la Investigación en
Salud, en cuyo Título V hace referencia explícita a la Investigación
Biomédica con Animales (disponible enhttp://www.dib.unal.edu.
co/promocion/etica_res_8430_1993.pdf).
3. Autoría de los trabajos
Siguiendo las recomendaciones de los Requisitos uniformes para
trabajos presentados a revistas biomédicas sólo puede ser considerado autor de un trabajo quien haya realizado contribuciones sustanciales a su concepción y diseño, al análisis e interpretación de los datos
o a la revisión crítica de una parte esencial del contenido intelectual.
La “autoría por cortesía” es inaceptable. El aporte de muestras o el
reclutamiento de pacientes, por ejemplo, aunque esenciales para la
investigación, no constituyen por sí mismos autoría y una mención
en los agradecimientos es suficiente para este tipo de contribución
(ver adelante).
El manuscrito debe venir acompañado de una carta (en adelante
Documento de Garantías y Cesión de Derechos), firmada por todos
los autores, en donde expresen claramente que el texto completo, tablas y figuras, han sido producto de su trabajo, que dicho trabajo ha
tenido lugar tal y como se describe en el manuscrito y que todos han
leído y aprobado el manuscrito final y, en consecuencia, todos se hacen responsables de su contenido (al final de estas Indicaciones a los
autores se puede ver un modelo del Documento de Garantías y Cesión
de Derechos).
4. Responsabilidad
El autor o autores son los únicos responsables del contenido del
manuscrito. La revista de la ACE no asume ninguna responsabilidad
con respecto a las ideas expuestas por los autores e, igualmente, no se
hace responsable de las indicaciones o esquemas de dosificación propuestas por ellos con respecto a medicamentos o dispositivos terapéuticos, ni de las reacciones adversas que puedan derivarse de su empleo.
5. Evaluación por pares
La revista de la ACE garantiza que la evaluación por pares es un
proceso absolutamente confidencial: ni los pares conocen el nombre
de los autores del manuscrito ni los autores podrán saber quiénes
fueron sus pares.
6. Tipos de manuscrito
La revista de la ACE publicará los siguientes formatos de artículo:
6.1 Editoriales: serán escritos por miembros del Comité Editorial o
por algún colaborador previamente designado por dicho comité.
6.2 Trabajos originales: informes científicos de los resultados de
investigaciones clínicas originales.
6.3 Revisiones de tema: revisiones de la literatura con la metolodología propia de las mismas, ya sea revisión de la literatura,
actualización o metaanálisis
6.4 Presentaciones de casos: trabajos destinados a describir uno
o más casos que el autor considere de interés especial. Se diferenciarán en presentación de casos hechos por residentes o
médicos en entrenamiento de endocrinología y que surgirán de
las presentaciones que se hacen en la reunión mensual de residentes y presentación de casos originales, hechos por especialistas, que por sus características o importancia clínica pueden
ser publicados.
6.5 Historia de la endocrinología: manuscrito en el que se muestra la
historia de la endocrinología ya sea en nuestro país o en el mundo.
6.6 Cartas al editor: comentarios breves sobre algún trabajo publicado en la revista.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
59
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
7. Presentación del manuscrito
Los manuscritos deben ser remitidos a la revista de la ACE a través del correo de la revista, [email protected]. El autor debe
conservar copia de todo el material enviado. Es indispensable que
los autores se ciñan de manera estricta a estas Indicaciones para los
autores, pues de lo contrario se les devolverá el material como rechazado para su envío como si fuera por primera vez.
Los manuscritos deben enviarse en formatos Word, tamaño carta,
a doble espacio, con márgenes superior e izquierdo de 4 cm e inferior
y derecho de 3 cm, con el texto alineado a la izquierda y con las páginas numeradas de manera consecutiva desde la página del título.
Por ningún motivo se deben mencionar los nombres de los pacientes, sus iniciales o números de historia clínica ni, en general, datos que permitan su identificación.
No se aconseja el empleo de acrónimos ni de abreviaturas (excepto para unidades de medida). En caso de utilizar abreviaturas, siglas
o acrónimos, la primera vez que se mencionen en el texto deben ir
precedidas por las palabras completas que las originan, a excepción
de algunos nombres de moléculas, genes u oncogenes cuyas abreviaturas o iniciales son los nombres con los que se identifican.
Siempre que se nombren sustancias con efectos farmacológicos
se debe utilizar su nombre genérico. Sólo en aquellos casos en los
que la investigación sea precisamente sobre diferencias entre diversas marcas registradas de una misma sustancia o entre sustancias
con marca registrada y sus genéricos, se podrá utilizar el nombre de
marca. En tal caso, al mencionar la sustancia por primera vez en materiales y métodos se debe utilizar primero el nombre genérico y a
continuación entre paréntesis el nombre de marca y el nombre del
fabricante.
En la presentación del manuscrito se debe respetar la siguiente
secuencia:
1. Página del título
2. Posibles conflictos de interés
3. Resumen estructurado
4. Abstract
5. Palabras clave
6. Texto del trabajo
7.Agradecimientos
8.Referencias
9.Tablas
10.Figuras
11. Leyendas para las figuras
12. Carta de los autores
13. Carta de Comité de Ética en Investigaciones sobre aprobación de
la investigaciones en los casos en que sea necesario
7.1 Título
La página del título debe incluir:
Un título para el artículo científico que, en un máximo de 75 caracteres, refleje su contenido.
Los nombres de los autores con sus títulos académicos y el nombre de la institución o instituciones a las que pertenece cada uno.
El nombre, la dirección postal, el número telefónico y el correo
electrónico del autor responsable de la correspondencia con la
revista ACE.
7.2 Declaración de fuentes de financiación y posibles conflictos
de interés
En esta página se deben describir las fuentes de financiación
de la investigación (bien sea en forma de becas, subvenciones,
asistencia administrativa, equipos, programas de computación,
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Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
reactivos, medicamentos, etc.), junto con los nombres de las universidades, instituciones y empresas aportantes (tanto públicas
como privadas).
En cuanto a los conflictos de interés, en la revista de la ACE se
entiende como tales aquellas situaciones en las cuales la capacidad de juzgar sobre un cierto asunto de nuestro interés resulta
influenciada por nuestro interés en otros asuntos.
Cada autor debe también declarar por separado actividades financieras relacionadas con compañías farmacéuticas o con otras
empresas que, aunque no tengan que ver directamente con el
manuscrito enviado, podrían constituir conflictos de interés:
empleos, consultorías, pertenencia a juntas directivas, participación en testimonios de expertos, honorarios por conferencias
(incluyendo servicios a agencias de conferencistas), honorarios
por preparación de manuscritos, honorarios por el desarrollo de
programas de educación continuada, becas, patentes (incluso planeadas o pendientes), acciones bursátiles, viajes, hoteles y gastos
de reuniones académicas o de otra índole (en la declaración de
posibles conflictos de interés siempre es mejor pecar por exceso).
7.3 Resumen
Si se trata de un artículo de investigación, el resumen estructurado debe incluir: objetivo, diseño, marco de referencia, pacientes
o participantes, intervenciones, mediciones, resultados y conclusiones. Si se trata de un artículo de revisión de la literatura o de
un metaanálisis, el resumen estructurado debe incluir: propósito
de la revisión, fuente de obtención de los datos, selección de los
estudios, extracción y síntesis de los datos y conclusiones.
Si se trata de un artículo de Presentación de casos, el resumen
puede ser no estructurado con un máximo de 150 palabras.
7.4. Abstract
El Abstract es una versión en idioma inglés del resumen estructurado, no una traducción literal y mucho menos una traducción
realizada mediante programas de traducción automatizada.
7.5. Palabras clave
Las palabras clave son al menos cinco términos en inglés, con
su correspondiente traducción al español, basados en el Medical Subject Headings (MeSH) de la National Library of Medicine (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html), que reflejen el contenido del trabajo y sean de utilidad para su posterior
indización y para su fácil hallazgo mediante buscadores electrónicos.
7.6. Texto
7.6.1. Trabajos originales
Cuando se trate de un Trabajo original el texto del manuscrito,
claro y conciso, debe incluir: introducción, material y métodos,
resultados y discusión.
7.6.1.1. La Introducción debe darle al lector una idea clara pero resumida sobre los antecedentes y sobre la importancia del problema
que se va a tratar: ¿Qué se sabe? ¿Qué no se sabe? ¿Qué se pretende indagar en la presente investigación? En respuesta a esta
última pregunta deben quedar claramente establecidos tanto el
objetivo principal como los objetivos secundarios de la investigación, sin incluir datos ni conclusiones de la investigación.
7.6.1.2. En la sección de Material y métodos se describe aquella información que estaba disponible en el momento en que se dieron por consolidados el protocolo de la investigación y el plan
de trabajo, sin incluir ninguno de los datos obtenidos durante
el desarrollo de la investigación (estos datos forman parte de la
sección de resultados).
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Se deben describir claramente los sujetos de estudio: una población determinada observada de tal manera, una muestra de
la población obtenida de tal manera con un grupo control obtenido de tal otra, unas colonias bacterianas cultivadas bajo tales
condiciones, etc. describiendo siempre los criterios de inclusión
y de exclusión.
Se deben describir también los instrumentos utilizados para estudiar dichos sujetos o para intervenir en los mismos adjuntando las
referencias bibliográficas indispensables para que cualquiera que
desee hacerlo pueda replicar el estudio. Los instrumentos pueden
ser tecnológicos (equipos imagenológicos, aparatos de medición,
dispositivos terapéuticos, etc. con el nombre del fabricante y la dirección entre paréntesis), sustancias químicas (bien sea utilizadas
como reactivos o como fármacos, identificándolos de manera precisa con el nombre genérico, dosis y vía de administración) o instrumentos teóricos (métodos estadísticos, algoritmos de tratamiento,
cuestionarios de evaluación cualitativa, etc.).
Los métodos estadísticos deben describirse con el detalle suficiente para que el lector que lo desee y tenga acceso a los datos
pueda verificar los resultados.
7.6.1.3. En la sección de Resultados se describen los hallazgos de
la investigación de manera secuencial y lógica, con la ayuda de
tablas e ilustraciones, con énfasis en los resultados más importantes y sin repetir en las tablas o ilustraciones lo que ya se dijo
en el texto.
7.6.1.4. La sección Discusión debe responder las siguientes preguntas: ¿Qué nuevos conocimientos se derivan de la presente
investigación? ¿Cómo se correlacionan estos hallazgos con la
mejor evidencia disponible a partir de otras investigaciones de
características similares? ¿Cómo explicar las divergencias entre
esta y otras investigaciones similares? ¿Qué limitaciones puede
tener esta investigación? ¿Qué puntos deja sin resolver? ¿Qué
nuevas investigaciones podrían arrojar luz sobre los problemas
planteados por la presente?
7.6.2. Presentación de casos
Si se trata de una Presentación de casos, el manuscrito debe
incluir: Introducción, Presentación del Caso y Discusión.
7.6.2.1. En la Introducción se debe hacer un resumen breve sobre la
importancia del caso que se va a tratar, bien sea desde el punto
de vista diagnóstico, terapéutico, epidemiológico, etc.
7.6.2.2. En la Presentación del caso se debe resumir la historia clínica del paciente o los pacientes, con énfasis en los puntos del
proceso de diagnóstico o del enfoque terapéutico que se quieran
destacar.
7.6.2.3. La Discusión no debe convertirse, de ninguna manera, en
una Revisión de Tema sino que debe responder a las siguientes preguntas: ¿Qué podemos aprender de este caso? ¿Cómo se
correlacionan los hallazgos de este caso con la mejor evidencia
disponible en la literatura en casos de características similares?
¿Cómo explicar las divergencias entre este caso y otras descripciones de casos similares? ¿Qué limitaciones puede haber tenido el estudio diagnóstico o la intervención terapéutica en este
caso? ¿Qué puntos quedaron sin resolver? ¿Qué nuevas investigaciones podrían arrojar luz sobre los problemas planteados
por este caso?
7.6.3. Revisión de tema, Metaanálisis o Actualización
Si se trata de una Revisión de tema o de un Metaanálisis, el
manuscrito debe incluir: Introducción, Obtención de los datos,
Resultados y Discusión.
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
7.6.3.1. En la Introducción se debe establecer el objetivo primario
del artículo de revisión o del metaanálisis: ¿Qué se sabe sobre el
tema?, ¿Qué no se sabe?, ¿Qué se pretende indagar en el presente estudio? En respuesta a esta última pregunta deben quedar
claramente establecidos tanto el objetivo principal como los objetivos secundarios de la indagación.
7.6.3.2. En la Obtención de los datos se deben describir las fuentes
de datos que fueron investigadas (archivos de investigaciones,
bases de datos electrónicas, etc.), incluyendo las palabras clave
utilizadas para hacer las búsquedas, las fechas de inclusión y las
restricciones.
Se debe declarar también el número total de estudios obtenidos
en la búsqueda y los criterios utilizados para seleccionar entre
ellos los que finalmente se incluyeron en la revisión o en el metaanálisis.
Finalmente, se deben establecer los utilizadas para resumir los
datos obtenidos de los estudios seleccionados y métodos para la
aplicación de dichas guías.
7.6.3.3. En los Resultados se deben describir los principales datos
arrojados por la revisión o el metaanálisis.
7.6.3.4. Las Conclusiones deben responder las siguientes preguntas:
¿Qué nuevos conocimientos o qué aplicaciones clínicas se derivan de la presente investigación? ¿Cómo se correlacionan estos
hallazgos con la mejor evidencia disponible a partir de otras
investigaciones de características similares? ¿Cómo explicar las
divergencias entre esta y otras investigaciones similares? ¿Qué
limitaciones puede tener esta investigación? ¿Qué puntos deja
sin resolver? ¿Qué nuevas investigaciones podrían arrojar luz
sobre los problemas planteados por la presente?
7.6.4. Historia de la endocrinología. Artículo o manuscrito que
puede ser presentado en formato libre aunque deberá incluir un
resumen y un cuerpo del artículo.
7.6.5. Cartas al editor
Si se trata de Cartas al editor, el manuscrito debe ser un texto
de no más de 400 palabras con cinco referencias, incluida la del
artículo de la revista de la ACE que se quiere comentar.
7.7. Agradecimientos
En los Agradecimientos se pueden consignar los nombres de
personas o instituciones que hayan contribuido a la producción
del trabajo sin que su aporte pueda considerarse parte de la autoría del mismo (por ejemplo el aporte de muestras o el reclutamiento de pacientes o alguna forma de asesoría en el análisis estadístico o en el empleo de equipos o dispositivos electrónicos).
7.8. Referencias bibliográficas
Las Referencias Bibliográficas deben ir numeradas de acuerdo con el orden de aparición de las citas en el texto. Las referencias citadas por primera vez en tablas o leyendas de figuras
deben conservar la secuencia de las citadas en el texto.
Todo manuscrito deberá incluir al menos dos referencias de un
artículo colombiano o latinoamericano sobre el tema.
No se aceptan como referencias comunicaciones personales ni
artículos en preparación o remitidos para publicación.
El estilo de citación de las referencias debe ser el recomendado
en los Requisitos uniformes para trabajos presentados a revistas
biomédicas,, que en la actualidad corresponde al adoptado por
la National Library of Medicine de los Estados Unidos de América y que, en caso de duda, se puede consultar de manera gratuita
en el libro electrónico Citing Medicine en http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=citmed.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
61
Revista
colombiana
Volumen 2, número 1, febrero de 2015
Cuando los autores son seis o menos se deben citar todos, pero
si son siete o más se deben citar sólo los seis primeros y a continuación “et al”. Si el autor es un grupo, al menos una persona
debe acompañar el nombre del grupo, citando primero la persona. El nombre de la revista debe ir abreviado según estilo
del Index Medicus (List of Journals Indexed for MEDLINE) (ftp://
ftp.ncbi.nih.gov/pubmed/J_Medline.txt). La abreviatura de la revista de la ACE es: Rev ACE.
7. 8.1. Artículos de revistas
Para el caso de artículos de revistas se deben citar: apellidos e
iniciales del nombre de los autores, título completo del artículo,
nombre abreviado de la revista, año de publicación, volumen,
páginas inicial y final. Para el uso de mayúsculas y puntuación,
sígase el ejemplo:
Davidoff F, for the Council of Science Editors Task Force on
Authorship. Who’s the author? Problems with biomedical authorship, and some possible solutions. Science Editor.
2000;23:111-9.
7.8.2. Libros y capítulos de libros
Para el caso de libros se deben citar: apellidos e iniciales del
nombre de los autores, título del libro, edición (si es una edición diferente a la primera), traductor (si se trata de una edición
en un idioma diferente al del manuscrito original), ciudad, casa
editorial, año, número total de páginas del libro. Para el uso de
mayúsculas y puntuación, sígase el ejemplo:
Hippocrates. On Ancient Medicine. Schiefsky MJ, traductor. Leiden: Brill Academic Publishers; 2005. 418 p.
7.8.3. Capítulos de libros
Para el caso de capítulos de libros se deben citar: apellidos e
iniciales del nombre de los autores del capítulo, título del capítulo, autores o editores del libro, título del libro, edición (si es una
edición diferente a la primera), ciudad, casa editorial, año, páginas inicial y final del capítulo citado. Para el uso de mayúsculas
y puntuación, sígase el ejemplo:
Van der Eijk PJ. Galen’s use of the concept of ‹qualified experience› in his dietetic and pharmacological works. In: Debru A, editor. Galen on pharmacology: Phylosphy, History and Medicine.
Leiden: Brill Academic Publishers; 1997. p. 35-58 .
7.8.4. Artículos de revistas en formato electrónico
Para el caso de artículos de revistas en formato electrónico se deben citar: apellidos e iniciales de los autores, título,
nombre abreviado de la revista en línea, año, fecha de la consulta electrónica, dirección de la página de la red en la que se realizó la consulta. Para el uso de mayúsculas y puntuación, sígase
el ejemplo:
Davidoff F, for the Council of Science Editors Task Force on Authorship. Who’s the author? Problems with biomedical authorship, and some possible solutions. Science Editor [Internet].
2000 [consultado el 3 de junio de 2011];23:111-9. Disponible
en: http://www.councilscienceeditors.org/files/scienceeditor/
v23n4p111-119.pdf
En caso de dudas sobre cómo citar otro tipo de documentos (disertaciones, tesis, patentes, mapas, leyes, sentencias judiciales y
otros documentos legales, videos, películas, audio, noticias en la
prensa, programas de computador, etc.) recomendamos consul-
62
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
tar el libro electrónico Citing Medicine (http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/books/NBK7256/).
7.9. Tablas
Las tablas y cuadros se denominan Tablas y deben llevar numeración arábiga de acuerdo con el orden de aparición en el texto.
Cada tabla debe ir en una hoja separada, numerada con el número de orden de aparición secuencial en el texto (Tabla 1, Tabla
2, etc.). El título de la tabla debe ir en la parte superior de la
misma y las notas explicativas en la parte inferior. En los encabezamientos de las columnas se deben anotar los símbolos de las
unidades utilizadas. Si una tabla ha sido previamente publicada,
debe venir acompañada del correspondiente permiso del editor
original para la reproducción en la revista de la ACE y se debe
dar crédito a la publicación original.
7.10. Figuras
Los diagramas de flujo, algoritmos, histogramas, curvas y gráficas estadísticas, esquemas, dibujos, fotografías, microfotografías, infografías y los segmentos de trazos de electrocardiogramas, electroencefalogramas, electromiogramas, etc. se
denominan Figuras.
Cada figura debe ir en una hoja separada, numerada con el número de orden de aparición secuencial en el texto (Figura 1, Figura 2, etc.), con indicaciones sobre su orientación correcta (por
ejemplo: este lado arriba) y, para el caso de las microfotografías,
incluir siempre escalas de medición interna.
Sólo se admiten figuras en formato electrónico (PDF, DOC, PPT,
JPG, GIF o TIF) con una resolución mínima de 300 dpi y un tamaño mínimo de 1.2 MB.
Las figuras deben ser originales y se da por sobreentendido que,
al formar parte integral del manuscrito, el autor cede los derechos sobre las figuras a la revista de la ACE . Si una figura ha sido
publicada previamente o si se trata de una modificación de una
figura ya publicada, no sólo se debe dar crédito a la publicación
original en el texto del manuscrito sino que, además, debe venir
acompañada del correspondiente permiso del editor original
para reproducirla en la revista de la ACE.
Si se utilizan fotografías de personas identificables, estas deben
venir acompañadas del correspondiente permiso para su publicación.
7.11. Leyendas para las figuras
Las leyendas para las figuras deben ir en hojas separadas, una
para cada figura, numeradas con el número de la figura correspondiente (Figura 1, Figura 2, etc.). Al final de las leyendas de
microfotografías se deben indicar las técnicas, coloraciones y
aumentos empleados.
*Este documento está basado en:
Indicaciones a los autores, (s.f), consultado el 01 de octubre de 2014.
http://www.actamedicacolombiana.com/info_autores.php?d=Indicaciones%20para%20autores#req
Requisitos de uniformidad para los manuscritos enviados a revistas
biomédicas: escritura y proceso editorial para la publicación de trabajos biomédicos (s.f.), consultado el 03 de octubre de 2014. http://
www.revespcardiol.org/es/requisitos-uniformidad-los-manuscritosenviados/articulo/13062920/
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o de acción prolongada. PRECAUCIONES: No use NovoRapid®: • Si es alérgico (hipersensible) a la insulina asparta o a cualquiera de los otros excipientes de NovoRapid®. • Si sospecha que va a sufrir hipoglucemia (bajo nivel de azúcar en sangre). • Si FlexPen® está goteando, dañado o aplastado. • Si no se ha conservado correctamente o si se
ha congelado. • Si la insulina no tiene un aspecto claro e incoloro. Antes de usar NovoRapid® verifique el rótulo y asegúrese de que la insulina es tipo correcto. Siempre utilice aguja nueva con cada inyección para evitar contaminación. Las agujas y NovoRapid® FlexPen® no deben compartirse. Uso de NovoRapid® con alimentos y bebidas: si
bebe alcohol, su necesidad de insulina puede cambiar ya que su nivel de azúcar en sangre puede verse aumentado o disminuido. Se recomienda realizar un control cuidadoso. Embarazo y lactancia: NovoRapid® puede utilizarse durante el embarazo o la lactancia. Si está embarazada, planea quedar en embarazo o está en período de lactancia,
consulte con su médico. Puede que sea necesario modificar su dosis de insulina durante el embarazo o después del parto. Es importante para la salud de su bebé realizar un control cuidadoso de su diabetes y especialmente la prevención de hipoglucemias. NovoRapid® posee un efecto rápido y por consiguiente, en el caso de producirse
una hipoglucemia, ésta puede ocurrir más rápidamente después de la inyección en comparación con la insulina humana soluble. DOSIS: consulte con su médico y enfermero sobre su dosis de insulina. Asegúrese de recibir NovoRapid® FlexPen® codificado por colores tal y como le ha específicado el médico y siga cuidadosamente sus
indicaciones. No cambie de insulina a no ser que su médico se lo indique. Ingiera alimentos que contengan carbohidratos dentro de los 10 minutos de la inyección para evitar hipoglucemias. NovoRapid® suele administrarse antes de una comida. Cuando sea necesario, NovoRapid® puede administrarse inmediatamente después de una
comida. ADMINISTRACIÓN: NovoRapid® se debe inyectar vía subcutánea o mediante infusión continua en un sistema de bomba. NovoRapid® también se puede administrar vía intravenosa por un profesional de la salud, bajo la estricta supervisión de un médico. Nunca inyecte su insulina directamente en el músculo (vía intramuscular).
Siempre se debe rotar el sitio de inyección dentro de una misma zona para evitar bultos o depresiones en la piel. NovoRapid® nunca debe mezclarse con otras insulinas cuando se utiliza en una bomba. Antes de usar NovoRapid® en un sistema de bomba, usted debe haber sido instruido sobre el uso de la misma, así como haber recibido
información sobre las medidas que debe tomar en el caso de sentirse mal, si su nivel de azúcar en sangre es demasiado bajo o demasiado alto o si falla la bomba. • Antes de insertar la aguja, lávese las manos y la zona de la piel donde va a insertar la aguja con agua y jabón, para evitar cualquier infección en el sitio de infusión. • Cuando
llene un nuevo depósito, asegúrese de que no haya burbujas de aire ni en la jeringa, ni en el catéter. • El equipo de infusión (catéter y aguja) debe cambiarse de acuerdo con las indicaciones suministradas en la información del producto que acompaña al equipo de infusión. NOTA: Si deja de administrarse su insulina podría producir una
hiperglucemia grave y cetoacidosis. No deje de administrarse su insulina sin hablar con su medico. EFECTOS ADVERSOS: Efectos adversos muy frecuentes (afecta más de 1 paciente de cada 10): Nivel bajo de azúcar en sangre (hipoglucemia). Efectos adversos poco frecuentes (afecta entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes): Pueden aparecer
reacciones (dolor, enrojecimiento, urticaria, inflamación, hinchazón y prurito) en el sitio de la inyección (reacciones alérgicas locales). Consulte inmediatamente al médico si los signos de alergia se extienden a otras partes de su cuerpo, o si de repente se siente enfermo y tiene sudores, vómito, dificultad para respirar, palpitaciones, se siente
mareado. Al empezar el tratamiento con inuslina puede tener problemas con su visión, pero este transtorno suele ser temporal. Si nota que su piel forma depresiones o está más gruesa en el sitio de inyección, consulte con su médico o enfermero. Hinchazón de las articulaciones, retinopatía diabetica. Efectos adversos infrecuentes Neuropatía
dolorosa. Efectos adversos muy infrecuentes: Reacción alérgica grave a NovoRapid® o a uno de sus excipientes (llamada una reacción alérgica sistémica). ALMACENAMIENTO: Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. No utilice NovoRapid® después de la fecha de vencimiento que aparece en el rótulo de FlexPen® y el cartón. La
fecha de vencimiento es el último día del mes que se indica. NovoRapid® FlexPen® que no se esté utilizando o se lleve como repuesto no debe conservarse en el refrigerador. Puede llevarlo con usted y conservarlo a temperatura ambiente (por debajo de 30°C) por hasta 4 semanas. Siempre mantenga FlexPen® tapado cuando no lo éste
usando para protegerlo de la luz. NovoRapid® debe protegerse del calor y la luz excesivos. Antes de prescribir NovoRapid® FlexPen® consulte la información para prescripción completa. Para mayor información sobre el uso debe remitirse al inserto del producto. Para uso exclusivo del profesional de la salud. Registro Sanitario INVIMA No.
2003M-0002808. NovoRapid®, FlexPen®, NovoFine® y NovoTwist® son marcas comerciales propiedad de Novo Nordisk A/S, Dinamarca. ©2012.Información resumida para prescribir basado en versión STF Q2 2012. Material revisado y aprobado por el área médica y de asuntos regulatorios de Novo Nordisk Colombia S.A.S , Av. Calle 82
No. 10-33 Oficina 1101. Barrio El Retiro-Bogotá, Colombia. Teléfono +57-1314990- Fax +57-1-3149997. REFERENCIAS: 1. NovoRapid® [Summary of Product Characteristics]. Bagsværd, Denmark: Novo Nordisk A/S; 2011. 2. Udwadia F et al. Intravenous insulin aspart in a hospital setting: results from an observational study examining patient
outcomes and physician preferences. Diabetes Manage. 2012;2(2):103-110.
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Menor ganancia de peso 1,3,4,5
FlexPen® Preferido por millones 6,7
Información abreviada para prescribir:
Levemir® FlexPen® insulina detemir producida por tecnología de ADN recombinante en Saccharomyces cerevisiae. 1 ml de solución contiene 100 U de insulina detemir* (equivalente a 14.2 mg). 1 pluma pre-llenada contiene 3 ml equivalentes a 300 U. DESCRIPCIÓN: Solución transparente, incolora, neutra para inyección en pluma pre-llenada. FlexPen®. INDICACIONES: Tratamiento de la diabetes
mellitus en adultos, adolescentes y niños con edad mayor a 2 años. PRECAUCIONES: Levemir® puede ser usado solo como insulina basal o en combinación con bolo de insulina. También puede ser usado en combinación con medicamentos antidiabéticos orales o como adición a la terapia de liraglutida. DOSIFICACIÓN: Se recomienda usar Levemir® una vez al día, en combinación con medicamentos
antidiabéticos orales o como adición a liraglutida, inicialmente a una dosis de 10 U o 0.1-0.2 U/kg. La dosis de Levemir® debe ser titulada basada en las necesidades individuales del paciente. Poblaciones especiales: en los pacientes ancianos y pacientes con insuficiencia renal o hepática, el monitoreo de la glucosa debe intensificarse y la dosis de Levemir® ajustarse de manera individual.
ADMINISTRACIÓN: Levemir® solamente es para administración subcutánea mediante una inyección en la pared abdominal, el muslo, la parte superior del brazo, la región deltoidea o región glútea. Levemir® no debe ser administrado por vía intravenosa, ya que esto puede producir hipoglicemia severa. La administración intramuscular también debe evitarse. Levemir® no es para ser usado en
bombas de infusión de insulina. MODO DE USO: Levemir® FlexPen® es una pluma pre-llenada diseñada para ser usada con las agujas desechables NovoFine® o NovoTwist® con calibre hasta de 8 mm y dispensa 1-60 unidades en incrementos de 1 unidad. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. PRECAUCIONES: La dosificación inadecuada
o la descontinuación del tratamiento, especialmente en la diabetes tipo 1, puede producir hiperglicemia y cetoacidosis diabética. Transferencia de otros productos de insulina: la transferencia de un paciente a otro tipo o marca de insulina debe hacerse bajo supervisión médica estricta. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo, origen (insulina humana, análogo de insulina) y/o
método de fabricación pueden dar como resultado la necesidad de un cambio en la dosis. Reacciones en el sitio de inyección: como con cualquier terapia de insulina, las reacciones en el sitio de inyección pueden presentarse e incluir dolor, enrojecimiento, urticaria, inflamación, moretones, hinchazón y rasquiña. Combinación de tiazolidinedionas y productos medicinales de insulina: se han reportado
casos de falla cardiaca congestiva cuando las tiazolidinedionas han sido usadas en combinación con la insulina, especialmente en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de falla cardiaca congestiva. Si se usa la combinación, los pacientes deben ser observados para signos y síntomas de falla cardiaca congestiva, aumento de peso y edema. Las tiazolidinedionas deben ser descontinuadas
si se presenta cualquier síntoma de deterioro cardiaco. Embarazo y lactancia: el tratamiento con Levemir® puede considerarse durante el embarazo, si los beneficios justifican los posibles riesgos. Lactancia: no se sabe si la insulina detemir es excretada en la leche materna. No se anticipan efectos metabólicos de la ingesta de insulina detemir sobre el recién nacido/bebé lactante ya que la insulina
detemir, como péptido, es digerida dentro de aminoácidos en el tracto gastrointestinal humano. Las mujeres lactantes pueden requerir ajustes en la dosis de insulina. REACCIONES ADVERSAS: La reacción adversa más frecuentemente reportada durante el tratamiento es la hipoglicemia. Esta se puede presentar si la dosis de insulina es muy alta en relación al requerimiento de insulina. La hipoglicemia
severa puede llevar a la inconsciencia y/o convulsiones y puede producir un daño temporal o permanente en la función cerebral o inclusive la muerte. Lipodistrofia: puede presentarse en el sitio de inyección. La rotación continua del sitio de inyección dentro de un área de inyección particular puede ayudar a reducir el riesgo de desarrollar estas reacciones. ALMACENAMIENTO: Almacenar en
refrigerador (2ºC- 8ºC). Mantener retirado del elemento enfriador. No congelar. Mantener la tapa de FlexPen® puesta para protegerlo de la luz. Levemir® debe ser protegido del calor y luz excesivos. Después de abrirlo por primera vez o llevado como repuesto, No refrigerar. Almacenar por debajo de 30ºC. La vida en uso es de 6 semanas. Precauciones especiales de manejo y desecho: Las agujas
y Levemir® FlexPen® no deben compartirse. El cartucho no debe ser rellenado. Levemir® no debe ser usado si no es transparente e incoloro. Levemir® que haya sido congelado no debe ser usado. Se debe desechar la aguja después de cada inyección. Antes de prescribir Levemir® consulte la información para prescripción completa. Para mayor información sobre el uso debe remitirse al inserto del
producto. Para uso exclusivo del profesional de la salud. Registro Sanitario INVIMA No. 2007M-0006790. Novo Nordisk® A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca. Levemir®, FlexPen®, NovoFine® y NovoTwist® son marcas comerciales propiedad de Novo Nordisk® A/S, Dinamarca. ©2012. Información resumida para prescribir basado en versión STF Q2 2012. Material revisado y aprobado
por el área médica y de asuntos regulatorios de Novo Nordisk Colombia S.A.S. , Av. Calle 82 No. 10-33 Oficina 1101. Barrio El Retiro - Bogotá, Colombia. Teléfono: +57- 1 314990- Fax:+57-1-3149997. REFERENCIAS: 1. Blonde L. et al. Patient directed titration for achieving glycaemic goals using a once-daily basal insulin analogue: an assessment of two different fasting plasma glucose targets
– the TITRATE™ Study. Diabetes, Obesity and Metabolism 2009;11:623–631. 2. Hermansen K. et al. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29(6):1269–1274. 3. Monografía de producto Levemir®. 4. Philis-Tsimikas A. et al.
Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes. Clinical Therapeutics 2006;28(10):1569–1581. 5. Rosenstock J et al. A randomised, 52-week, treat-totarget trial comparing insulin detemir with insulin glargine when added to glucose-lowering drugs in insulin naive people with type 2 diabetes. Diabetologia
2008;51:408–416. 6. IMS Worldwide Data Q1 2011 and Daily Defined Dosage (DDD) for insulin as issued by WHO. 7. Reimer T. et al. Intuitiveness, instruction time, and patient acceptance of a prefilled insulin delivery device and a reusable insulin delivery device in a randomized, open-label, crossover handling study in patients with type 2 diabetes. Clinical Therapeutics 2008;30(12):2252–2262.
8. Riddle MC. et al. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003;26(11):3080–3086. 9. Klein O. et al. Albumin-bound basal insulin analogues (insulin detemir and NN344): comparable time action profile but less variability than insulin glargine in type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism
2007;9:290–299.
En Novo Nordisk, estamos cambiando la diabetes.
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y con ética y en nuestra búsqueda de una cura.
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la diabetes tipo 2.
En pacientes con inadecuado control glucémico, Victoza® brinda un control rápido y duradero:
• Se han observado reducciones en HbA1c y pérdida de peso en 12 semanas, resultados que se han mantenido a
lo largo de 52 semanas1.
HbA1c INICIAL
7.6%
IMC
INICIAL
27 kg/m2
HbA1c INICIAL
7.8%
IMC
INICIAL
32 kg/m2
GPA AL INICIO 165.6 mg/dL
Información para prescribir abreviada
Victoza® Solución para inyección en pluma pre-llenada que contiene 18 mg de liraglutida en 3 ml. Un mililitro de
solución contiene 6mg de liraglutida, análogo del péptido-1 tipo glucagón (GLP-1) producido por tecnología de
ADN recombinante en Saccharomyces cerevisiae. Para la lista completa de excipientes, ver Datos Farmacéuticos.
DESCRIPCIÓN: Solución para inyección en pluma pre-llenada. Solución, clara, incolora, isotónica; pH = 8.15.
INDICACIONES: Victoza® está indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 para lograr el control
glicémico: - como monoterapia junto con dieta y ejercicio o en combinación con: metformina o una sulfonilúrea,
metformina y una sulfonilúrea o metformina y una tiazolidinediona en pacientes con un control glicémico
insuficiente a pesar del tratamiento dual. DOSIFICACIÓN: La dosis inicial es de 0.6mg de liraglutida diaria. Después
de al menos una semana, la dosis debe ser aumentada a 1.2 mg. Las dosis diarias superiores a 1.8 mg no se
recomiendan. No se necesita el auto-monitoreo de la glucosa sanguínea para ajustar la dosis de Victoza®. Sin
embargo, cuando se inicia el tratamiento con Victoza® en combinación con una sulfonilurea, el auto-monitoreo de
la glucosa sanguínea puede hacerse necesario para ajustar la dosis de la sulfonilúrea. Poblaciones especiales:
Ancianos (>65 años): No se requieren ajustes de la dosis basados en la edad. Insuficiencia renal: no se requiere un
ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. Actualmente no puede recomendarse para su uso en
pacientes con insuficiencia renal severa. Insuficiencia hepática: la experiencia terapéutica actualmente es muy
limitada para recomendar el uso en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa (ver propiedades
farmacocinéticas). Población pediátrica: Victoza® no se recomienda para uso en niños menores de 18 años de
edad debido a falta de datos. ADMINISTRACIÓN: Victoza® se administra una vez al día en cualquier momento,
independiente de las comidas, y puede ser inyectada por vía subcutánea en el abdomen, en el muslo o en la parte
superior del brazo. El sitio de inyección y la duración puede cambiar sin ajustes en la dosis. Sin embargo, es
preferible que Victoza® sea inyectado alrededor de la misma hora del día, tan pronto se haya escogido el momento
del día más conveniente. Victoza® no debe ser administrado por vía intravenosa o intramuscular.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. ADVERTENCIAS
Y PRECAUCIONES: Victoza® no debe ser usado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de
la cetoacidosis diabética. Victoza® no es un sustituto de la insulina. Los pacientes tratados con Victoza® deben ser
advertidos del riesgo potencial de deshidratación con relación a los efectos gastrointestinales y tomar las
precauciones para evitar la pérdida de líquidos. Los pacientes que reciben Victoza® en combinación una
sulfonilúrea pueden tener un riesgo aumentado de hipoglicemia (ver efectos indeseables). El riesgo de
hipoglicemia puede disminuir con una reducción en la dosis de la sulfonilúrea. Se han reportado eventos adversos
tiroideos, incluyendo incremento de la calcitonina sanguínea, bocio y neoplasias tiroideas en los estudios clínicos
en particular en pacientes con enfermedad tiroidea pre-existente (ver efectos indeseables). Embarazo: No debe
utilizarse Victoza® durante el embarazo, y por el contrario se recomienda el uso de insulina. Si una paciente desea
embarazarse o se embaraza, el tratamiento con Victoza® deberá suspenderse. Lactancia: desechable multidosis
pre-llenada hecha de poliolefina y poliacetal. Debido a la falta de experiencia, Victoza® no debe ser usado durante
la lactancia. REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas durante los
estudios clínicos fueron desórdenes gastrointestinales: náusea, diarrea, vómito, estreñimiento, dolor abdominal y
dispepsia. Estas reacciones usualmente disminuyen en pocos días o semanas durante el tratamiento continuo.
Pancreatitis: Se han reportado pocos casos (<0.2%) de pancreatitis aguda durante estudios clínicos a largo plazo
con Victoza® . Tampoco puede establecerse ni excluirse una relación causal entre Victoza® y la pancreatitis.
Reacciones alérgicas: Las reacciones alérgicas tipo urticaria, rash y prurito fueron reportadas con el uso en el
mercado de Victoza®. Se reportaron pocos casos de reacciones anafilácticas con síntomas adicionales tales como
hipotensión, palpitaciones, disnea, edema con el uso en el mercado de Victoza®. ALMACENAMIENTO: Guarde en
el refrigerador (2°C - 8°C). Manténgase lejos del elemento de enfriamiento. No congelar. Después del primer uso:
Guarde a menos de 30 °C o en el refrigerador (2°C - 8°C). No congelar. Mantenga la pluma tapada para protegerla
de la luz. PRESENTACION Y CONTENIDO: Cartucho (vidrio tipo 1) con émbolo (bromobutilo) y tapón (bromobutilo/
poliisopreno) contenidos en una pluma Cada pluma contiene 3 ml de solución, que suministra 30 dosis de 0.6 mg,
15 dosis de 1.2 mg o 10 dosis de 1.8 mg. Tamaño del empaque de 1, 2 o 3 plumas pre-llenadas. Puede que no se
comercialicen todos los tamaños de empaque. PRECAUCIÓN: Debe aconsejarse al paciente que deseche la aguja
de inyección de acuerdo con los requisitos locales después de cada inyección y que guarde la pluma Victoza® sin
la aguja puesta. Esto evita la contaminación, infección y fugas. También garantiza que la dosificación sea exacta.
Antes de prescribir Victoza® consulte la información para prescripción completa. Para mayor información sobre el
uso debe remitirse al inserto del producto. Para uso exclusivo del profesional de la salud. Registro Sanitario
INVIMA No. 2013M-0014110. Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca. Victoza®, NovoFine®
y NovoTwist® son marcas comerciales propiedad de Novo Nordisk A/S, Dinamarca. ©2012. Información resumida
para prescribir basado en versión STF Q2 (1) 2012. Material revisado y aprobado por el área médica y de asuntos
regulatorios de Novo Nordisk Colombia S.A.S., Av. Calle 82 No. 10-33 Oficina 1101. Barrio El Retiro- Bogotá,
Colombia. Teléfono: +57- 1 3149990- Fax:+57-1-3149997
Referencia: 1. Pratley R, Nauck M, Bailey T, et al; for the 1860-LIRA-DPP-4 Study Group. One year of liraglutide treatment offers sustained and more effective glycaemic control and weight reduction compared with sitagliptin,
both in combination with metformin, in patients with type 2 diabetes: a randomised, parallel-group, open-label trial. Int J Clin Pract. 2011;65(4):397-407.
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GPA AL INICIO 169.2 mg/dL