Continuación y bibliografía

Capítulo 550 Hormonas del hipotálamo y de la hipófisis & e550-1
ANATOMÍA
La hipófisis se localiza en la base del cráneo, en el interior de una
cavidad con forma de silla de montar situada en el hueso esfenoides,
denominada silla turca. Esta estructura ósea protege y rodea a la
glándula por ambos lados y por su zona inferior. La duramadre,
una capa densa de tejido conjuntivo, forma el techo de la silla turca.
Una capa externa de la duramadre se continúa por dentro de la silla
turca formando su revestimiento. Como resultado, la hipófisis es
extradural y no suele estar en contacto con el líquido cefalorraquídeo. La hipófisis se conecta con el hipotálamo a través del tallo
hipofisario. La hipófisis está compuesta por un lóbulo anterior
(adenohipófisis) y otro posterior (neurohipófisis). El lóbulo anterior
constituye el 80% de la glándula.
EMBRIOLOGÍA
La adenohipófisis se origina en la bolsa de Rathke como una
invaginación del ectodermo oral. Después se desprende del epitelio
oral y se convierte en una estructura individual de células de proliferación rápida. Hacia la 6.a semana de gestación, la conexión
entre la bolsa de Rathke y la orofaringe se oblitera por completo y la
bolsa establece una conexión directa con la extensión descendente
del hipotálamo, lo que da origen al tallo hipofisario. La persistencia de restos de células derivadas de la conexión original entre la
bolsa de Rathke y la cavidad oral puede dar lugar al desarrollo de
craneofaringiomas, el tipo de tumor más frecuente en esta región.
VASCULARIZACIÓN
La vascularización arterial de la hipófisis se origina de la carótida
interna a través de las arterias hipofisarias inferior, media y superior. Esta red vascular forma una circulación porta específica que
conecta el hipotálamo y la hipófisis. Las ramas de las arterias hipofisarias superiores penetran en el tallo y forman un plexo vascular
que atraviesa el tallo hipofisario y termina en una red capilar en el
interior del lóbulo anterior. A través de este sistema venoso porta,
las hormonas hipotalámicas llegan a la adenohipófisis. Las hormonas adenohipofisarias, a su vez, se segregan en un plexo secundario
de venas porta que drenan en los senos venosos durales.
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TIPOS CELULARES DE LA ADENOHIPÓFISIS
Una serie de factores activadores de la transcripción expresados de
forma secuencial dirige la diferenciación y la proliferación de los tipos
celulares de la adenohipófisis. Estas proteínas son miembros de una
gran familia de proteínas que se unen al ADN similares a los genes
homeobox. En el ser humano, como consecuencia de las mutaciones
en estos genes, se producen los distintos déficits de hormonas hipofisarias. Cinco tipos de células de la adenohipófisis producen seis
hormonas peptídicas. Las somatotropas sintetizan la hormona
del crecimiento (GH), las lactotropas producen prolactina (PRL), las
tirotropas fabrican la hormona estimuladora del tiroides (TSH),
las corticotropas expresan la proopiomelanocortina (POMC), precursora de la corticotropina (hormona adrenocorticotropa [ACTH]), y las
gonadotropas expresan la hormona luteinizante (LH) y la hormona
foliculoestimulante (FSH).
Hormona del crecimiento
La GH humana es un polipéptido de cadena sencilla constituido por
191 aminoácidos que se sintetiza, almacena y segrega por las células
somatotropas de la hipófisis. Su gen (GH1) es el primero de un
grupo de cinco genes estrechamente relacionados en el brazo largo
del cromosoma 17 (q22-24). Los otros cuatro genes (CS1, CS2,
GH2 y CSP) tienen más del 90% de secuencia idéntica al gen GH1.
La secreción de GH es pulsátil y está regulada por las hormonas
hipotalámicas. La secreción alternante de hormona liberadora de
hormona del crecimiento (GHRH), que estimula la liberación de
GH, y de somatostatina, que la inhibe, explica la secreción rítmica
de GH. Los picos de GH se producen cuando los picos de GHRH
coinciden con los valles de somatostatina. La grelina, un péptido
que se sintetiza en el núcleo arcuato del hipotálamo y, en mucha
mayor cantidad, en el estómago, también estimula la secreción de
GH. Además de las 3 hormonas hipotalámicas, varios factores
fisiológicos intervienen también en la estimulación e inhibición de
la GH. El sueño, el ejercicio, el estrés físico, los traumatismos, las
enfermedades agudas, la pubertad, el ayuno y la hipoglucemia
estimulan la liberación de GH, mientras que la hiperglucemia, el
hipotiroidismo y los glucocorticoides la inhiben.
La GH se une a receptores en la superficie de las células diana. El
receptor de GH es una molécula de cadena simple de 620 aminoácidos con un dominio extracelular, un dominio único transmembrana y un dominio citoplasmático. Los fragmentos del dominio extracelular escindidos mediante proteólisis circulan en el
plasma y actúan como una proteína transportadora de GH.
Como otros miembros de la familia de los receptores de citoquinas,
el dominio citoplasmático del receptor de GH carece de actividad
cinasa intrínseca; en su lugar, la unión de GH induce la dimerización del receptor y la activación de cinasa Janus asociada al
receptor (Jak2). La fosforilación de la cinasa y de otros sustratos
proteicos inicia una serie de acontecimientos que produce alteraciones en la transcripción de los genes del núcleo. El transductor de
señales y activador de la transcripción 5b (STAT5b) desempeña un
papel fundamental en el acoplamiento de la activación del receptor
con los cambios en la transcripción de los genes.
Los efectos biológicos de la GH incluyen el incremento del crecimiento lineal, del grosor óseo, del crecimiento de los tejidos blandos, de la síntesis proteica, de la liberación de ácidos grasos del
tejido adiposo, de la resistencia a la insulina y de la glucemia. Las
acciones mitogénicas de la GH están mediadas a través de incrementos en la síntesis del factor de crecimiento similar a la insulina-1
(IGF-1), previamente denominado somatomedina C, un péptido de
cadena simple de 70 aminoácidos codificado por un gen del brazo
largo del cromosoma 12. El IGF-1 tiene una considerable similitud
con la insulina. El IGF-1 circulante se sintetiza fundamentalmente
en el hígado y localmente en las células mesodérmicas y ectodérmicas, en especial en las placas de crecimiento de los niños, donde
ejerce su efecto mediante mecanismos paracrinos o autocrinos. Los
niveles circulantes de IGF-1 están relacionados con los niveles
plasmáticos de GH y con el estado nutricional. La IGF-1 circula
unida a varias proteínas transportadoras. La más importante es un
complejo de 150 kD (IGF-BP3), que se encuentra disminuido en los
niños con déficit de GH. El IGF-1 recombinante humano tendría un
potencial terapéutico en los casos de resistencia a la acción de GH,
como el síndrome de Laron y el desarrollo de anticuerpos contra la
GH administrada. El IGF-2 es una proteína de cadena única de 67
aminoácidos codificada por un gen situado en el brazo corto del
cromosoma 11. Tiene homología con el IGF-1. Se conoce mucho
menos acerca de sus funciones fisiológicas, pero parece ser un
importante mitógeno en las células óseas, donde su concentración
es mucho mayor que la de IGF-1.
Prolactina
La PRL es un péptido compuesto por 199 aminoácidos que se
sintetiza en las células lactotropas hipofisarias. La regulación de la
PRL es única, ya que se segrega de forma constante a menos que se
inhiba de forma activa por la dopamina, que se sintetiza en las
neuronas hipotalámicas. La destrucción del hipotálamo o del tallo
hipofisario puede provocar un aumento de la concentración de la
PRL. Los antagonistas de la dopamina, el hipotiroidismo primario,
la administración de hormona liberadora de tirotropina (TRH) y los
tumores hipofisarios incrementan las concentraciones séricas de
PRL, mientras que los agonistas de la dopamina y los trastornos
que destruyen la hipófisis la disminuyen.
La principal función de la prolactina es el inicio y el mantenimiento de la lactancia. La PRL prepara las glándulas mamarias para
la lactancia y estimula la producción de leche tras el parto. Durante
el embarazo, la PRL estimula el desarrollo del aparato secretor de
leche, pero la lactancia no tiene lugar debido a las concentraciones elevadas de estrógenos y progesterona. Después del parto, la
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disminución de la concentración de estas dos hormonas y los
estímulos fisiológicos, como la succión y la estimulación del
pezón, provocan la liberación de PRL e inician la lactancia.
Tirotropina
La TSH consta de dos cadenas glicoproteicas (a, b) unidas mediante
puentes de hidrógeno; la subunidad a consta de 89 aminoácidos y es
idéntica a la de otras glicoproteínas (FSH, LH y gonadotropina
coriónica humana [hCG]), y la subunidad b, compuesta por 112
aminoácidos, es específica de la TSH.
La TSH se almacena en gránulos secretores y se libera a la circulación sobre todo en respuesta a la hormona liberadora de tirotropina (TRH), que se sintetiza en el hipotálamo. La TRH se libera
desde el hipotálamo hacia el sistema porta hipotálamo-hipofisario,
lo que finalmente estimula la liberación de TSH de las células tirotropas hipofisarias. La TSH estimula la liberación de tiroxina (T4) y
triyodotironina (T3) de la glándula tiroides mediante la formación
de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) y del sistema de segundos
mensajeros dependiente de la proteína G. Además de la retroalimentación negativa que produce la T3, la liberación de TRH y
TSH se inhibe por la dopamina, la somatostatina y los glucocorticoides.
El déficit de TSH produce inactividad y atrofia del tiroides,
mientras que el exceso produce hipertrofia e hiperplasia de dicha
glándula.
Corticotropina
Se ha aislado y sintetizado la hormona liberadora de LH, un
decapéptido ampliamente utilizado en estudios clínicos. Dado que
promueve la liberación tanto de LH como de FSH a partir de las
mismas células gonadotropas, parece que sólo existe una hormona
liberadora de gonadotropinas.
La secreción de LH está inhibida por los andrógenos y los
estrógenos, mientras que la secreción de FSH se suprime por la
producción gonadal de inhibina, una glicoproteína de 31 kD producida por las células de Sertoli. La inhibina consiste en una subunidad a y otra b unidas mediante puentes disulfuro. También existe
el dímero b-b (activina), pero su efecto biológico es estimular la
secreción de FSH. Las características biológicas de estas hormonas
recientemente identificadas todavía se están perfilando. Además de
su efecto endocrino, la activina tiene efectos paracrinos en el
testículo. Facilita la producción de testosterona inducida por LH,
lo que indica un efecto directo de las células de Sertoli sobre las
células de Leydig.
TIPOS CELULARES DE LA HIPÓFISIS POSTERIOR
El lóbulo posterior de la hipófisis forma parte de una unidad funcional, la neurohipófisis, que comprende las neuronas de los
núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, los axones
neuronales, que forman el tallo hipofisario, y las terminaciones neuronales situadas en la eminencia media o en el lóbulo posterior. La
arginina vasopresina (AVP; hormona antidiurética [ADH]) y la
oxitocina son las dos hormonas producidas por neurosecreción
en los núcleos hipotalámicos y liberadas en la hipófisis posterior.
Ambas son octapéptidos que difieren en sólo dos aminoácidos.
La ACTH es un péptido de cadena única de 39 aminoácidos, derivado de la escisión proteolítica de la POMC, una glicoproteína
precursora de 240 aminoácidos producida por la hipófisis. La
POMC también contiene las secuencias de las lipotropinas (LPH),
la hormona estimuladora de los melanocitos (MSH) y la b-endorfina
(b-END).
La secreción de la ACTH está regulada por la hormona liberadora
de corticotropina (CRH), un péptido de 41 aminoácidos que se
encuentra mayoritariamente en la eminencia media pero también
en otras áreas del cerebro y en tejidos extracerebrales. La ACTH se
segrega según un patrón diurno. Actúa sobre la corteza suprarrenal,
donde estimula la síntesis y secreción de cortisol. Las concentraciones
de ACTH y cortisol son máximas por la mañana, en el momento de
despertar, y son bajas al final de la tarde-noche, alcanzando su nadir
entre una y dos horas después de comenzar el sueño. La ACTH
también parece ser la principal hormona pigmentaria en el ser
humano. De forma similar a la TRH y la TSH, la CRH y la
ACTH actúan mediante la formación de AMPc y del sistema de
segundos mensajeros de la proteína G. Aunque la CRH es el principal
factor regulador de la secreción de ACTH, también intervienen otras
hormonas. La arginina vasopresina (AVP), la oxitocina, la angiotensina II y la colecistocinina estimulan la liberación de CRH y ACTH,
mientras que el péptido natriurético auricular (PNA) y los opioides
inhiben su liberación. Al igual que T3 ejerce una retroalimentación
negativa sobre TRH y TSH, el cortisol también inhibe la CRH y la
ACTH. Algunas situaciones fisiológicas como el estrés, el ayuno
y la hipoglucemia también estimulan la liberación de CRH y ACTH.
La ADH regula la conservación de agua a nivel del riñón mediante
el incremento de la permeabilidad de los tubos colectores renales
al agua. La ADH estimula la translocación de canales de agua
mediante su interacción con los receptores de vasopresina 2 en el
tubo colector, que actúan a través de proteínas G para incrementar la actividad adenililciclasa y aumentar la permeabilidad al
agua. Los receptores V2 también median la acción del factor von
Willebrand y del activador tisular del plasminógeno. A concentraciones más elevadas, la ADH activa los receptores V1 en las células
musculares lisas y en los hepatocitos, ejerciendo un efecto presor y
glucogenolítico mediante la movilización de los depósitos intracelulares de calcio. Unos receptores V3 específicos estimulan la
secreción de ACTH. Estos efectos se producen por hidrólisis del
fosfatidilinositol en lugar de producción de AMPc.
La ADH y su proteína acompañante, la neurofisina II, están
codificadas por el mismo gen. Una única preprohormona se escinde
y las dos son transportadas hasta las vesículas neurosecretoras en la
hipófisis posterior. Las dos se liberan en cantidades equimolares.
La ADH tiene una semivida corta y responde rápidamente a los
cambios en el estado de hidratación. Los estímulos para su liberación son el aumento de la osmolalidad plasmática, detectada por
los osmorreceptores en el hipotálamo, y la disminución del volumen
sanguíneo, percibido por los barorreceptores en el seno carotídeo
del cayado aórtico.
Hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante
Oxitocina
Las hormonas gonadotropas o gonadotropinas son dos glicoproteínas: la LH y la FSH. Contienen la misma subunidad a que
la TSH y la hCG, pero sus subunidades b son específicas. La
estimulación de FSH sobre el desarrollo folicular en el ovario y la
gametogénesis en el testículo están mediadas por los receptores de
FSH en las células de la granulosa ovárica y en las células testiculares de Sertoli. Mediante la unión a receptores específicos en las
células de la teca ovárica y las células de Leydig testiculares, la LH
estimula la luteinización del ovario y la función de las células de
Leydig del testículo. Los receptores de LH y FSH pertenecen a una
familia de receptores con siete dominios proteicos transmembrana.
La ocupación del receptor activa la adenililciclasa a través de las
proteínas G.
La oxitocina estimula las contracciones uterinas durante los períodos de dilatación y expulsivo del parto en respuesta a la distensión
del aparato reproductor femenino, y estimula la contracción del
músculo liso mamario durante la succión, lo que produce la bajada
de la leche.
Algunos estudios sugieren que la oxitocina también tiene una
función en el orgasmo, el reconocimiento social, el emparejamiento,
la ansiedad, la confianza, el amor y el comportamiento maternal.
Hormona antidiurética
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