TERAPIA DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA

Terapia de la Resistencia Insulínica
Se refiere a un tratamiento que se le aplica a personas q nacen sin la posibilidad
de acoplar la insulina su organismo, y que por lo tanto requieren una mayor
cantidad de insulina. Estas tienen una tendencia mayor al desarrollo de la diabetes
tipo 2, enfermedades coronarias, etc.
Mientras la persona aumente de edad y peso, se empeora la diabetes ya que
aumenta la resistencia a la insulina. La mayoría de las personas combaten esto
con la secreción de las células beta de insulina heroica. Esto determina que
muchos de los obesos van presentar resistencia a la insulina e hiperinsulinemia
pero sin diabetes. O en tal caso es resistente a la insulina, pero no fallan sus
células beta (euglicémico).
Las principales consecuencias de la resistencia a la insulina son: la disminución de
la captación de glucosa y el aumento de la producción hepática de glucosa, en
relación con el tamaño de la grasa y la lipólisis. Para combatir la resistencia a la
insulina lo principal y general es una buena dieta y ejercicio. Luego buscar bajar la
glicemia a través de diversos mecanismos y la utilización de fármacos
insulinosensibilizadores.
Metformina:
Es el primer fármaco insulinosensibilizador. Es una biguanida cuya principal
función es disminuir la glicemia y la insulinemia (hipoglicemiante). Interfiere en la
producción hepática de glucosa, aumenta la captación de glucosa en el músculo
esquelético y reduce la absorción intestinal. Tiene efectos colaterales, no es
recomendable en monoterapias. Disminuye la aparición de diabetes
principalmente en jóvenes.
La metformina actúa sobre la AMPKinasa, la cual es una proteína kinasa, la cual
se activa por la acción de la 5’-adenosina monofosfato. Consta de 3 porciones:
una catalítica que puede ser alfa 1 y alfa 2, y dos reguladoras beta y gamma. Su
función es medir la cantidad de energía de la célula.
La actividad física y la hipoxia, disminuyen los fosfatos de alta energía,
disminuyendo a su vez la relación ATP/ADP, fosfocreatina/creatina. Esta reacción
hará que se activen unas enzimas que fosforilan la kinasa activándola,
disminuyendo la actividad de las fosfatasas.
La AMPKinasa activada, aumenta la traslocación de transportadores GLUT 4 a la
membrana aumentando la captación de glucosa en el músculo vía
insulinodependiente. También aumenta la oxidación de ácidos grasos en hígado y
músculo, disminuye la producción hepática de glucosa y la lipogénesis.
AMPKinasa y metabolismo de carbohidratos:
La activación de la AMPKinasa se debe a la contracción muscular, a la hipoxia o a
la metformina. La administración intraportal de glucosa aumenta la glicemia dentro
de la circulación portal, se producen cambios en el nervio vago eferente que llegan
al hipotálamo, induciendo una serie de cambios que disminuyen la glicemia. Esto
no solo ocurre con las inyecciones experimentales de glucosa sino también con
las comidas.
El estudio de los sensoresglicémicos hepatoportales se dio en animales
transgénicos. El primero fue un ratón sin receptor insulínico con carga de glucosa,
dándose una hipoglicemia. Debido a que los sensores portales no aumentaron la
insulina y trabajaron sin receptores insulínicos. (Independiente de insulina).
Tuvieron aumento en la captación de glucosa, no mediada por transportadores
GLUT 4. El segundo fue en animales con receptor de insulina, pero sin
transportador GLUT 4, dando un aumento de la glicemia, por lo que la glucosa
penetro en el músculo, por otros transportadores GLUT. Y en tercer lugar animales
transgénicos de la AMPKinasa, no hubo hipoglicemia y aumento la captación de
glucosa en los tejidos. Es decir si falta el GLUT 3 o la AMPKinasa nos e produce
hipoglicemia, por lo tanto ambos mecanismos deben estar activos.
Peroxisomas y P-PAR:
Los peroxisomas son organelos que contienen agua oxigenada, peroxidasas y
catalasas. Su función principal es oxidar gérmenes y ácidos grasos. Estos
aumentan en número y actividad por la activación de un receptor P-PAR (receptor
nuclear) el cual recibe los lípidos circundantes. Los P-PAR regulan el metabolismo
de los lípidos y el de los hidratos de carbono. También modifican la transcripción
de diversos genes.
Los receptores nucleares son dímeros constituidos por un receptor de vitamina A y
por el P-PAR, y al medio una bisagra con un dominio que reconoce a los ligandos
y otro a ciertos genes.
Los receptores P-PAR se expresan principalmente en el hígado son estimulados
tanto por ácidos grasos como por fibratos. El mecanismo Hipolipemiante de los
fibratos se debe a estos receptores, que aumentan la oxidación beta, la
producción de cetoácidos y disminuyen los TAG.
Los receptores P-PAR gamma (tejido adiposo, corazón y colón). Estimulados por
la prostaglandina J2, ácidos grasos y tiazolidinedionas. Aumentando la
diferenciación de los adipocitos, disminuyendo la resistencia a la insulina y la
grasa abdominal. Los receptores P-PAR delta (músculo y tejido adiposo).
Estimulados por ácidos grasos, aumentan la beta oxidación, disminuyendo la
grasa, TAG y por lo tanto la resistencia a la insulina. Tienen un efecto en el
transporte reverso de colesterol. Los receptores P-PAR alfa (hígado). Queman
grasa, estos para actuar como los otros receptores necesitan de un coactivador, la
PGS1 que aumenta la transcripción de genes. El PGS1 aumenta gracias al
glucagon y disminuye con la insulina. El aumento de la PGS1 ayuda a la
producción hepática de glucosa.
Tiazolidinedionas:
Son fármacos que atraviesan la membrana nuclear, se unen tanto al receptor PPAR gamma como a la PGS1, produciendo cambios en la transcripción. Produce
proteínas que mejoran la función de la insulina. Estos fármacos disminuyen el
tamaño de los adipocitos, la grasa intraabdominal y los ácidos grasos séricos, que
aumentan la captación de glucosa en los tejidos y disminuyen la concentración de
TAG en el hígado y en el músculo esquelético.
Actúa de dos formas: disminuye la secreción de TNF y aumentan la fosforilación
Insulínica. Además aumenta la producción de adiponectina (beneficiosa)
disminuyendo la liberación de ácidos grasos libre en el músculo e hígado. En
cuanto a sus efectos no metabólicos tenemos, disminución de la inflamación
arterial y la secreción de proteína C reactiva PCR. La PCR es influenciada por la
citoquinas que provienen de la de la arteriosclerosis.
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