Terapia Resistencia a la Insulina

Terapia de la Resistencia Insulínica
(La presente información de basa en el trabajo “Terapia de la Resistencia Insulínica” de el Dr. Arturo
Rolla, de Merci Medical Center, Boston, New England; Profesor Asociado, Escuela de Medicina, U. de
Harvard)
El 30% de la población nace con resistencia a la insulina, lo que aumenta la tendencia a
desarrollar diabetes tipo 2, enfermedad coronaria, dislipidemia, entre otras enfermedades.
elmundo.es
La obesidad agrava la resistencia a la insulina (por hiperglicemia); produciéndose como medio
de compensación en un 60% un aumento de la secreción de insulina heroica de la célula beta,
teniendo como consecuencia pacientes resistentes a la insulina e hiperinsulinémicos, pero sin
presentar diabetes; pues para que se desarrolle diabetes tipo 2 debe existir una falla de las
células beta.
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus
Las patologías de la resistencia a la insulina son la disminución de captación de glucosa
(músculo esquelético), el aumento de la producción hepática de glucosa y el aumento de la
lipólisis a nivel de los adipocitos.
Para controlar la resistencia insulina se requiere de ejercicio, bajar de peso, y el control de la
glicemia con fármacos como
insulinomiméticos o insulinosensibilizadores (biguanidas
[metformina] y las tiazolidinedionas) o los agonistas P-PAR delta.
Los insulinosensibilizadores son fármacos que potencian el efecto de la insulina o disminuyen
la resistencia a ella, reducen la hiperglicemia y la hiperinsulinemia, con lo que la célula beta
queda en reposo y alivia la fatiga que ocurre con la disfunción beta. Pueden tener otros efectos
beneficiosos, sobre todo a nivel vascular.
pushandgo.blogspot.com
nlm.nih.gov
Metformina
El primer fármaco insulinosensibilizador. Su mecanismo de acción interfiere con la producción
hepática de glucosa; aumenta la captación de glucosa en musculo esquelético y se acumula en
la pared intestinal, reduciendo la absorción de glucosa. Sin embargo produce efectos
colaterales, contraindicaciones, y como monoterapia no es tan eficiente.
A pesar de todo, continúa siendo el hipoglicemiante oral más utilizado, por su eficacia
comprobada. Por ejemplo en DPP (Diabetes Prevention Program), se observo que la
metformina disminuyó la aparición de casos nuevos de diabetes en sujetos jóvenes.
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Metformina y AMPkinasa
La AMPkinasa es una proteína kinasa específica que se encuentra en la mayoría de las
células. Es activa por la acción de la 5’- adenosina monofosfato, y es un heterodímero (una
unidad
catalítica
y
dos
regulatorias).
Se expresa más en músculo esquelético, hígado y corazón, y sirve como marcador de
combustión intracelular. Su función más importante es medir la cantidad de energía que tiene la
célula.
Por el efecto la hipoxia y el ejercicio disminuye la relación ATP/ADP y fosfocreatina/creatina (en
musculo), la AMPkinasa se fosforila, activándose, y produciendo diferentes efectos:
-
-
Aumento de la captación de glucosa en el músculo, por la traslocación del
transportador GLUT 4 a la membrana plasmática, mediante una vía
insulinoindependiente.
Aumento la oxidación de ácidos grasos libres (AGL) en hígado y en músculo; lo que
disminuye su concentración, reduciendo la resistencia insulínica.
Disminuye la producción hepática de glucosa.
Disminuye la lipogénesis, la síntesis de colesterol y triglicéridos; entre otros cambios
importantes.
En varios estudios se ha demostrado que la metformina estimula la activación de la AMPkinasa
y, por lo tanto, va a tener todos estos efectos. Uno de los más importantes es el aumento de la
capacidad de transporte de la glucosa a la célula por aumento del GLUT4 en la membrana.
AMPkinasa y metabolismo de los carbohidratos
Actualmente se piensa que la activación de la AMPkinasa también puede explicar el
metabolismo de carbohifratos, debido a la contracción muscular, a la hipoxia o a la
administración
de
metformina.
En estudios realizados en Suiza y en Boston se detectaron sensores glicémicos
hepatoportales, los que están presentes tanto en las paredes de la vena porta como en las
vénulas,
dentro
del
hígado.
Por lo tanto, al aumenta la glicemia dentro de la vena porta, los sensores glicémicos
hepatoportales causan una disminución de la glicemia. Este mecanismo hipoglicemiante portonervioso es uno de los mecanismos de disminución de la hiperglicemia postprandial.
Además, mediante mecanismos desconosidos, después de las comidas aumenta la captación
hepática
de
glucosa,que
se
almacena
como
glicógeno,
aumenta la captación periférica de glucosa (musculo esquelético)
y las hormonas
contrarregulatorias en general.
Regulación no insulínica de la glicemia
Se ha demostrado que existe una disminución de la glicemia independiente de la secreción
insulínica, cuyo mecanismo exacto no se conoce. Sin embargo, estudio de los sensores
glicémicos hepatoportales en animales transgénicos ha aportado datos importantes:
-Animal sin receptor insulinico en musculo esquelético (con carga de glucosa):
respuesta hipoglisemiante gracias a los sensores portales que no aumentan la insulina y no
utilizan receptores insulinicos (mecanismo independiente de insulina). Ademas del aumento de
la captación de glucosa en tejidos no mediada por transportadores GLUT4.
-Animales sin transportador de GLUT4 en musculo: Aumento de glicemia menor que
niveles normales, implica que la glucosa entro al musculo por otros transportadores.
-Animales sin AMP kinasa: mayor captación de glucosa en los tejidos y no hubo
hipoglisemia.
Sin GLUT4 o la AMPkinasa no se produce hipoglicemia, el mecanismo portal no existe y los
sensores glicémicos hepatoportales aumentan la captación de glucosa por un mecanismo
independiente de la insulina, que exige la activación de la AMPkinasa y de los transportadores
GLUT 4. La universidad de Ginebra describió además otros trasnportadores: X1 y GLUT 6-12.
Las tiazolidinedionas también son insulinosensibilizadores, que requiere de insulina para
actuar; a diferencia de la metformina que por activación de la AMP kinasa. Por lo cual ambos
fármacos tienen un efecto sinérgico y son más efectivos que una monoterapia.
Peroxisomas y P-PAR

Los peroxisomas son organelos intracelulares que contienen agua oxigenada,
peroxidasas y catalasas. Su función es oxidar gérmenes y ácidos grasos.
Los peroxisomas aumentas de cantidad por la activación de un receptor nuclear, P-PAR el cual
es activado por lípidos (principalmente de cadena larga) hidratos de carbono y fibratos (el
tiazolidinedionas también actúa como ligando). Los receptores cumplen funciones sobre el
consumo energético general modificando la transcripción de genes específicos.
Estos receptores son dímeros con especificidad de ligando y de efecto; constituidos por un
receptor de la vitamina A , el P-PAR y en medio una bisagra con un dominio de reconocimiento
de ligandos y otro que reconoce ciertos genes.
Cuando se activan los P-PAR un correpresor que está unido a la molécula se desprende,
dejando parte de la molécula abierta para que se active y tenga un efecto nuclear, mediante un
coactivador que aumenta la función.
Los receptores P-PAR se encuentran mayormente en el hígado; y al ser estimulados por
fibratos aumenta la beta oxidación (peroxisomas y mitocondrias) aumentando la producción de
cetoacidos y disminuyendo los triglicéridos (queman quácidos grasos). Por esto a los fibratos
se les atribuye un mecanismo hipoglicemiante.
Los receptores P-PAR gamma (en tejido adiposo, cardiaco, colon etc) son estimulados por
prostaglandina J2, acidos grasos y tiazolidinedionas; aumentando la diferenciación de los
adipositos, disminuye la resistencia a la insulina y la grasa intraabdominal.
Los receptores P-PAR delta (musculo y tejido adiposo) son estimulados por ácidos grasos y el
agonista farmacológico de Glaxo 501516; los que aumentan la beta oxidación, aumentan el
transporte reverso de colesterol (HDL) y en musculo disminuyen ácidos grasos, contribuyendo
a disminuir la resistencia insulínica.
Estudios demostrados por Ron Evans, en California e investigaciones con animales
transgénicos demuestran que la actividad de los receptores P-PAR delta disminuye la masa
adiposa, previene la obesidad, aumenta la oxidación de los ácidos grasos en musculo
esquelético y adipocitos, disminuye triglicéridos circulantes (musculo q hígado y aumenta las
proteínas desacoplantes.
Los receptores P-PAR gamma aumentan la diferenciación de los adipocitos y disminuyen la
resistencia insulínica, los ácidos grasos circulantes, la grasa abdominal y la secreción y el
efecto del factor de necrosis tumoral.
Bruce Spiegelman describe en estudios un coactivador para todos los receptores nucleares y
los receptores P-PAR, la PGS1, que en actividad se une al receptor P-PAR gamma y el
correpresor sale del promotor; aumentando la transcripción de los genes. La PGS1, dentro del
núcleo, interactúa con los receptores de glucocorticoides mediante el factor nuclear hepático 4
alfa,
que
tiene
una
interacción
con
la
insulina
y
el
glucagón.
El glucagón tiende a aumentar la PGS1 y la insulina, a disminuirla. Al aumentar el glucagón y
producirse una deficiencia o resistencia a la insulina, hay un aumento de la PGS1 que ayuda a
la
producción
hepática
de
glucosa.
Tiazolidinedionas
Las tiazolidinedionas atraviesan la membrana nuclear, se unen al receptor P-PAR gamma y, al
mismo tiempo, se unen a la PGS1, lo que produce cambios en la trascripción. Se producen
nuevas
proteínas
que
mejoran
la
función
de
la
insulina
intracelular.
En general, las tiazolidinedionas tendran un efecto múltiple y complejo sobre el metabolismo de
hidratos de carbono y de lípidos, como todos los receptores nucleares. Disminuyen la liberación
de ácidos grasos libres y su contenido en músculo e hígado, y disminuyen la producción y el
efecto del factor de necrosis tumoral. Esto se traduce en una disminución de la resistencia
insulínica y un aumento de la diferenciación de los adipocitos, aumentando la capacitancia
adipocítica.
Por otro lado, tienen efectos no metabólicos, como los efectos vasculares directos, disminuyen
la
inflamación
arterial
y
la
secreción
de
proteína
C
reactiva
(PCR).
Conclusión
La obesidad y la diabetes traen patologías asociadas graves, por lo cual los tratamientos
requieren un control múltiple.
La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, que con el tiempo produce más
hiperglicemia, por aumento a la resistencia insulínica y la fatiga de las células beta por el
mecanismo
de
glucotoxicidad.
Al principio se puede controlar bien con monoterapia, pero más adelante va a necesitar una
combinación de hipoglicemiantes orales (combinación puede ser doble ya que actúan por
mecanismos diferentes). También se puede combinar insulina más un sensibilizador.