MECANISMOS QUE CONDUCEN A INMUNOPATOLOGÍA Dra. Maira Cabrera G., PhD LSHTM Instituto de Biomedicina. Universidad Central de Venezuela. La misión fundamental del sistema immune es la de defendernos frente a microorganismos patógenos y otras sustancias antigénicas extrañas. Esto lo hace para mantener la integridad física del individuo y su homeostasis. Cuando un individuo se enfrenta a un agente infeccioso (virus, bacterias, parásitos o producto de los mismos), el sistema inmune se activa para protegerlo. Los mecanismos efectores que se generan, tales como el complemento, los fagocitos, las células inflamatorias y las citocinas, no son por sí mismos específicos para los antígenos extraños. En consecuencia, la respuesta inmune y la inflamación acompañante, se suele asociar con una lesión local y sistémica de los tejidos propios. Generalmente estos efectos colaterales son controlados y autolimitados cuando se elimina el agente extraño. Habitualmente, el sistema inmune puede discriminar lo propio de lo extraño. Normalmente, lo propio es tolerado e ignorado por el sistema inmune de individuos sanos; en consecuencia no se genera respuesta inmune contra antígenos autólogos. El fracaso en el control de las respuestas inmunitarias contra antígenos extraños o en el mantenimiento de la autotolerancia, da lugar a la aparición de enfermedades donde el mecanismo patogénico es de tipo inmunológico. En el cuadro 1 se muestran como algunos mecanismos efectores del sistema inmune pueden estar relacionados con protección y patogénesis, dependiendo de ciertos factores. Como puede observarse, los tres primeros mecanismos están asociados con los anticuerpos y el antígeno y los dos restantes están relacionados con mecanismos mediados por células. Las enfermedades que resultan de estas respuestas inmunes aberrantes y dañinas son lo que se conoce como hipersensibilidad y enfermedades autoinmunes. En algunos casos, pueden ocurrir patologías como consecuencia de la incapacidad en desarrollar una respuesta inmune efectiva. Estas inmunodeficiencias pueden tener un amplio rango de severidad y se derivan de desordenes en el desarrollo y diferenciación de las células efectoras de la respuesta, síntesis de sus productos o fallas en las interacciones entre ellas. Estas enfermedades se dividen en dos categorías: (1) las primarias, que pueden ser hereditarias o adquiridas, donde la inmunodeficiencia per se constituye la enfermedad, (2) secundarias, en la cual la deficiencia inmunológica es consecuencia de otra enfermedad. Factores relacionados con la aparición de respuestas inmunopatológicas: Las razones por las cuales el sistema inmune desvía su función primordial de protegernos hacia la auto agresión no están bien esclarecidas y es motivo de numerosas investigaciones. Sin embargo, algunos de estos estudios indican que factores ambientales y genéticos están involucrados en la génesis de estas enfermedades. En este sentido se ha demostrado que estas enfermedades pueden tener un componente genético heterogéneo, es decir que una misma enfermedad es consecuencia de la acción de varios genes. Entre estos se encuentran los genes del sistema principal de histocompatibilidad (HLA). Cuadro 1.- Mecanismos inmunológicos efectores. MECANISMO EFECTOR FUNCIÓN PROTECTORA EFECTO PATOLÓGICO Neutralización Difteria, Tétanos, Cólera, *Neutralización de las Endotóxinas*Bloqueo de receptores virales. Anemia Perniciosa, Miastenia Gravis, Hipertiroidismo Citotoxicidad Mediada por complejos inmunes Inflamación aguda, Bacteriolisis, opsonización, activación de los PMN. Hemolisis, Leucopenia, Trombocitopenia, vasculitis, Glomerulonefritis. Anafilaxis Inflamación local, incremento de la permeabilidad vascular, Asma, urticaria, Shock expulsión de parásitos anafiláctico. intraintestinales. Citotoxicidad Mediada por células Destrucción de células infectadas por virus, células cancerosas. Dermatitis por contacto, auto-alergias Hipersensibilidad Retardada Activación de macrófagos infectados, Tuberculosis, Sífilis. Esclerosis Múltiple, auto-alergias. Granulomatosos Lepra, Leishmaniasis, aislamiento de los microorganismos. Sarcoidiosis, Filariasis, Esquistosomiasis. En estudios realizados con gemelos idénticos (monocigoticos) se ha observado que cuando uno de ellos desarrolla esclerosis múltiple el otro gemelo tiene cerca de un 30% de probabilidad de sufrir la misma enfermedad. También, se ha observado que los parientes en primer grado de pacientes con miopatía inflamatoria idiopática tienen una alta frecuencia de desarrollar una enfermedad autoinmune en general. Otra causa de la aparición de estas enfermedades, pudiese ser la falta de tolerancia (proceso en el cual, los linfocitos T y B capaces de realizar un reconocimiento autoinmune son desactivados o eliminados del cuerpo). En individuos normales, existen células T y B potencialmente autorreactivas, sin embargo los mecanismos de tolerancia logran evitar que las mismas se activen y causen daño. Prueba de esto es que aunque un reducido número de proteínas propias del humano pueden ser auto-antígenicas, los anticuerpos que se desarrollan contra ellas normalmente no están asociados con las enfermedades autoinmunes. Más aún, los linfocitos T autorreactivos son inhibidos generalmente por la presencia del antígeno, la carencia de factores coestimulatorios o por supresión. Las hormonas también parecen jugar un papel en la predisposición a ciertas enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, las mujeres parecen ser más susceptibles que los hombres a sufrir artritis reumatoidea y lupus eritematoso sistemico. El embarazo también altera la actividad de algunos desordenes autoinmunes. Las reacciones autoinmunes pueden aparecer luego de alguna infección. Esto ocurre debido a que ciertos microorganismos comparten ciertos determinantes antigénicos con ciertas proteínas del humano (mimetismo molecular). En consecuencia, cuando este microorganismo infecta al humano y se produce una respuesta inmune contra él, los linfocitos dirigidos contra estas regiones comunes en particular, van a responder contra esta región bien sea en el microorganismo o en el individuo. Así por ejemplo las bacterias Streptococcus sp,; klebsiella sp. y Mycobacterium tuberculosis comparten similitudes con el proteínas del corazón, HLAB27 y la proteína de choque térmico de 64 kD respectivamente, habiendo otros ejemplos de mimetismo molecular en protozoarios y helmintos. Por otra parte, hay proteínas propias que no han estado en contacto con el sistema inmune por estar aisladas anatómicamente por ejemplo el cerebro, y órganos derivados del ectodermo y endodermo. Sí a consecuencia de un trauma, intervención quirúrgica o infección estas proteínas quedan expuestas, se puede generar una respuesta inmune contra las mismas causando enfermedades tales como infertilidad espontánea y el síndrome post-cardiotomía. Diversos factores relacionados con el estilo de vida tales como el ejercicio, la dieta, el hábito de fumar y el estrés tiene un efecto en el sistema inmune. Así por ejemplo la actividad física extenuante ha sido relacionada con la disminución de la inmunidad. Mientras que los individuos que hacen ejercicio regularmente al menos una vez a la semana muestran un incremento en la función de los linfocitos T comparado con la gente que no se ejercita. En los estados de desnutrición, se presentan deficiencias en el desarrollo de la respuesta inmune innata y adquirida. Sustancias químicas presentes en el tabaco pueden alterar la habilidad de reconocer los antígenos por parte del sistema inmune, además de afectar la actividad de los linfocitos T. Se ha observado que en los estados de estrés algunos trastornos autoinmunes pueden empeorar. Durante esta situación se generan ciertos factores bioquímicos (neurotransmisores, péptidos y hormonas), fisiológicos (presión sanguínea), y elementos emocionales (ansiedad y depresión) que pueden propiciar la aparición de una patología o exacerbar una ya existente. Las hormonas y los neurotransmisores pueden modular la función inmune a través de receptores específicos. Las citocinas producidas por las células inmunes activadas influencian la función endocrina al modular el eje hipotalamo-pituitariaadrenal (HPA). La comunicación bidireccional entre el sistema inmune y el cerebro puede ser de importancia crítica en el desarrollo y progresión de varias enfermedades particularmente las autoinmunes. Existen dos sistemas de respuesta frente al estrés, uno es el ya mencionado eje HPA y el otro es el sistema nervioso simpático. Tanto el estrés psicológico como físico (fiebre, exposición a la luz ultravioleta, e infección) pueden desencadenar la respuesta de estrés o respuesta inflamatoria. Ambas están estrechamente ligadas. Evidencias experimentales han indicado que ambos sistemas de estrés se estimulan mutuamente. La serotonina y la acetilcolina estimulan a ambos sistemas; mientras que los glucocorticoides, péptidos GABAergicos, y opiodes los inhiben. En condición de estrés físico o fisiológico, el hipotálamo aumenta la producción del factor liberador de la corticotropina (CRF), el cuál induce la secreción de adrenocorticotropina (ACTH) por parte de la pituitaria, está hormona actúa sobre las glándulas adrenales y ellas secretan cortisol. El cual induce inmunosupresión. Por su parte, en respuesta al estrés, el sistema nervioso autónomo induce a las glándulas adrenales a producir catecolaminas, nor-adrenalina y adrenalina, esta última posee propiedades inmunosupresoras. En resumen, ambos sistemas nos conducen a un estado de indefensión e inmunosupresión cuando estamos bajo condiciones estresantes. Hay cuatro mecanismos inmunológicos mediadores de patología. Estos son las reacciones de hipersensibilidad tipo I, II, III y IV, las cuales fueron clasificadas por Gell y Coombs (Figura 1). Esto facilita su estudio, pero en la practica estos tipos no ocurren aisladamente el uno de otro. Los tres primeros tipos son mediados por anticuerpos, pero como veremos más adelante, estos se distinguen entre ellos por la naturaleza del antígeno que las induce y por el isotipo de inmunoglobulina involucrado. En contraste, el tipo IV es mediado por células y se subdivide en dos clases: en la primera el daño es causado por los macrófagos y en la fase aguda por los linfocitos T citotóxicos. Todas las reacciones de hipersensibilidad a excepción del tipo I han sido descritas en las enfermedades autoinmunes. Sin embargo la hipersensibilidad tipo I causa una de las patologías más comunes en los países desarrollados y que describiremos a continuación. Hipersensibilidad Inmediata (Alergia): Las manifestaciones de la hipersensibilidad de tipo I o inmediata son producto de una respuesta desproporcionada a sustancias inocuas denominadas alergenos, que en individuos normales no originan ninguna reactividad. Este tipo de reacción es mediado por los anticuerpos de tipo IgE. Algunos de los desordenes comunes por los cuales los alergólogos son consultados son: anafilaxis, asma, rinitis, conjuntivitis, sinusitis, dematitis atópica y urticaria. Esta diversidad de formas alérgicas pudiese ser consecuencia de diferentes vías de entrada del alergeno al organismo. Así, ciertos alergenos en las vías respiratorias superiores inducen secreción y congestión nasal, en otras palabras rinitis alérgica. En las vías respiratorias inferiores pueden causar obstrucción bronquial que conduce al asma. Otros trastornos pueden ocurrir en el tracto intestinal, donde un alergeno puede inducir nauseas, vómitos y diarreas. La forma grave de la hipersensibilidad inmediata la constituye la anafilaxia o shock anafiláctico. En este estado, cualquier alergeno que haya penetrado por cualquier ruta puede pasar al torrente sanguíneo y originar efectos severos a distancia, que pueden comprometer el normal funcionamiento del cuerpo y conducir a la muerte del individuo. La tendencia de la producción de IgE es influenciada por factores genéticos y ambientales. Figura 1. Reacciones de Hipersensibilidad. Tipo I E se une a los mastocitos por sus receptores Fc. Al haber entrecruzamiento de 2 IgE vecinas al uniserle el alergeno, se induce la degranulación y liberación de mediadores que producen las reacciones alérgicas. Tipo II. Un anticuerpo es dirigido contra una célula del mismo individuo (célula Blanco) o antígeno extraño. Esto puede promover la lisis de las célula blanco por la acción citotóxica por parte de las células K o ella lisis mediada por completo. Tipo III. El complejo inmune se deposita en el tejido. El complemento se activa y los polimorfonucleares son atraídos al sitio de deposición, originando daño tisular e inflamación. Tipo IV. Los linfocitos T antígenos específicos liberan coticinas, luego de un segundo encuentro con el mismo antigeno. Las citocinas inducen reacciones inflamatorias, activan y atraen a los macrófagos los cuales libveran sus mediadores inflamatorios. Aunque las manifestaciones alérgicas son muchas, estas ocurren en tres etapas fundamentales: la etapa de sensibilización, activación de los mastocitos y la actividad inmune prolongada. * Sensibilización: consiste en el contacto inicial del alergeno (polen, heces de los Dermatofagoides, hongos, epitelios de animales, etc.) con el organismo, durante el cual no ocurren síntomas clínicos evidentes. El proceso de sensibilización se inicia cuando el macrófago ingiere y degrada el alergeno, generalmente de naturaleza proteica y lo presenta a los linfocitos T vírgenes. Los pasos que siguen no están dilucidados en detalle, sin embargo, luego de la presentación del alergeno a los linfocitos T, se activa un tipo de respuesta Th2, donde el perfil de citocinas que se producen son: IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 entre otras citocinas. La IL-4 promueve la maduración de los linfocitos B a células plasmáticas productoras de IgE específicos para el alergeno. También se ha señalado que el efecto de la IL-4 se ve aumentado por causa de otros factores tales como la IL-5, IL-6 y el CD23 soluble. Las IgE producidas se fijan a los receptores Fc en la superficie de los mastocitos, residentes en los tejidos conectivos y mucosas, los basófilos circulantes y los eosinófilos activados. Esta IgE persiste allí por meses y hasta años. * Fase de activación de los macrófagos: Esta ocurre cuando hay un segundo encuentro con el alergeno. Se produce una sintomatología clínica visible. El alergeno se une rápidamente a las moléculas de IgE que se encuentran en los mastocitos. Cuando un alergeno se une simultáneamente a dos moléculas de IgE vecinas, los receptores de las mismas transmiten una señal intracelular (Figura 1). Esto activa una cascada de enzimas que involucran a la tiroxi-quinasa, fosfolipasa C, Proteinquinasa y un influjo de calcio. Esta cascada bioquímica produce factores que facilitan la fusión de la membrana de los gránulos y la degranulación y liberación de algunos componentes químicos preformados y la síntesis de algunas citocinas y lípidos tales como las prostaglandinas y los leucotrienos. Estos elementos de una forma directa o indirecta originan vasodilatación, contracción de la musculatura lisa de las áreas afectadas, aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos pequeños, estimulación de las terminaciones nerviosas, secreción de moco, que generan los síntomas alérgicos. En la Figura 2 se muestran algunos de los mediadores de las reacciones alérgicas. Figura 2. Mediadores liberados durante la activación de los mastocistos Por último, la tercera etapa en el proceso alérgico es consecuencia de la activación de los mastocitos. Los factores liberados por los mismos promueven la migración a los tejidos donde está ocurriendo la reacción alérgica de basófilos, eosinófilos, monocitos y linfocitos. Estas secretan sustancias que pueden prolongar y exacerbar los síntomas provocando en algunos casos daño tisular. Hipersensibilidad citotóxica (tipo II): Las reacciones de hipersensibilidad tipo II son mediadas por anticuerpos IgG (ocasionalmente IgM) dirigidos contra alguna molécula de la superficie celular y de la matriz extracelular, entonces varios mecanismos pueden destruir dicha célula. Los anticuerpos unidos de esta manera activan el sistema de complemento y la acción de ataque de membrana. Además, la célula puede recibir el ataque de un mecanismo citolítico diferente, que requiere la presencia de anticuerpos específicos unido a la célula blanco. Los fagocitos no pueden englobar antígenos muy grandes de forma que liberan sus gránulos y contenido lisosomal en cercanía al blanco sensibilizado, lo que ocasiona su destrucción. Las células efectoras reconocen la porción Fc de este anticuerpo unido y destruyen el blanco a través de la liberación de moléculas tóxicas. Esta toxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC en inglés) la llevan a cabo las células mieloides fagocíticas y no fagocíticas (neutrófilos, eosinófilos y monocitos) y los linfocitos granulares grandes conocidos como células asesinas (K). Las reacciones tipo II se pueden iniciar por la unión del anticuerpo a un componente antigénico de una célula e incluye defectos citolíticos que se aprecian en las transfusiones de grupo sanguíneo equivocado y la incompatibilidad del grupo Rh. La producción de anticuerpos contra las propias células del paciente, dará lugar a la enfermedad autoinmune. En la anemia hemolítica autoinmune y en la trombocitopenia hay autoanticuerpos contra los eritrocitos y las plaquetas respectivamente. El síndrome de Goodpasture es una enfermedad caracterizada por hemorragias pulmonares y una glomerulonefritis grave. Está causada por un autoanticuerpo que se une a una región de colágeno tipo IV de la membrana basal de los alvéolos pulmonares y de los capilares pulmonares. La unión de este anticuerpo conduce a la activación local del complemento y de los neutrófilos. En forma similar en la Tiroiditis de Hashimoto se producen autoanticuerpos que en presencia de complemento, destruyen las células de la tiroides humana. La Miastenia grave se debe al bloqueo de los receptores de acetilcolina de las placas neuromusculares por los anticuerpos. En algunos casos los autoanticuerpos pueden estar dirigidos contra los receptores de la superficie celular y pueden provocar alteraciones funcionales sin la participación de ningún otro mecanismo inmunológico, como es el caso de la enfermedad de Graves. Estos pacientes tienen una producción excesiva de hormonas tiroideas, esto como consecuencia de la presencia de un autoanticuerpo específico para el receptor TSH de la tiroides. La TSH es una hormona hipofisaria, cuya función consiste en estimular la secreción de hormonas tiroideas. El autoanticuerpo tiene el mismo efecto que la hormona. En otros casos, se pueden generar enfermedades por anticuerpos producidos contra antígenos extraños que tienen reactividad cruzada con proteínas propias como en la fiebre reumática aguda, que aparece luego de una infección faríngea por estreptococos. La fiebre reumática se caracteriza por artritis, endocarditis que lesiona las válvulas cardíacas, miocarditis y alteraciones neurológicas. Se cree que la lesión miocárdica se debe a un anticuerpo contra la pared celular del estreptococo, que reacciona en forma cruzada con un antígeno de las células de músculo cardíaco. A pesar de los múltiples autoanticuerpos asociados a enfermedades autoinmunes no está claro sí la enfermedad se genera por la aparición de los anticuerpos o sí los mismos se producen a consecuencia de la lesión celular o tisular. Hipersensibilidad por Complejos Inmunológicos (tipo III): La patología es causada por el depósito en los tejidos de agregados de antígeno/ anticuerpo de tipo IgG o IgM. Estos complejos inmunes se generan en forma normal luego de cada respuesta de anticuerpos pero, el potencial patogénico de los mismos viene dado por su tamaño. Los agregados grandes y pequeños son removidos eficientemente del organismo; mientras que los complejos de tamaño intermedio tienden a depositarse en las paredes de los vasos sanguíneos y promueven el daño en los tejidos y órganos. La hipersensibilidad tipo III es consecuencia de defectos en los sistemas encargados en la eliminación de los complejos inmunes (fagocitos y el complemento) en situaciones donde: persiste una infección por un virus, microorganismo o parásito; hay cronicidad en la producción de autoanticuerpos y existe una inhalación repetida de algún antígeno ambiental. Los complejos inmunes inducen una variedad de procesos inflamatorios esquematizados en la Figura 3. Estos agregados interactuan con el sistema del complemento permitiendo la generación de anafilotoxinas (componentes C3a y C5a) que provocan la liberación de histamina por parte de los basófilos. En consecuencia, se incrementa la permeabilidad vascular y los polimorfonucleares son atraídos hasta las zonas donde los complejos inmunes están depositados. Estos últimos también inducen agregación plaquetaria que forman un microtrombo y también activa el sistema del complemento. En estas situaciones, los neutrófilos no pueden fagocitar a los complejos ya que estos se adhieren al tejido y en consecuencia estas células liberan sus enzimas lisosomales causando inflamación y daño en la pared vascular. Por otra parte, los macrófagos pueden persistir activados al ingerir complejos inmunes insolubles que no pueden ser digeridos totalmente. En este caso las citocinas producidas por estas células (la IL-1 y el factor de necrosis tumoral, TNFa) pueden exacerbar el daño tisular. Entre las enfermedades causadas por los complejos inmunes se encuentran: la artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, fibrosis alveolar, enfermedad del suero, vasculitis cutánea o reacción de Arthus, glomerulonefritis post-estreptocócica, hepatitis. El grado de daño depende de la relación antígeno:anticuerpo. Cuando existen cantidades similares de antígeno y anticuerpo o en exceso ligero de cualquiera de estos, los complejos precipitan en el sitio de inyección de un antígeno dado y se presenta una reacción local leve que es la reacción de Arthus (en individuos previamente sensibilizados). Esta puede aparecer en piel luego de la picadura de un insecto o de la inyección de un medicamento y en la pared alveolar o bronquial luego de la inhalación persistente de un antígeno ambiental. Los complejos formados cuando hay un gran exceso de antígeno se hacen solubles y circulan, lo que ocasiona reacciones sistémicas más graves que las descritas anteriormente, por ejemplo la enfermedad del suero. También pueden depositarse en los órganos tales como piel, riñones, y articulaciones. Figura III. Hipersensibilidad tipo III. Los complejos inmunes activan varios mecanismos de defensa. Actúan en la cascada del completo para producir C3a y C5a, anafilotoxinas, que a su vez provocan desgranulación de los mastocitos y activan a los macófagos. El complemento causa lisis celular cuando el complejo se deposita en los tejidos. Las aminas vaso activas producidas por los mastocitos y plaquetas producen vaso-dilatación y aumento de la permeabilidad vascular. Los neutrófilos serán atraídos hacia el sitio e intentarán eliminar los complejos. si estos están atrapados en los tejidos algunos de los neutrofilos tendrán dificultad para endocitar el complejo y leberarán sus contenidos granulados. Esto lleva a más daño tisular. La agregación paquetaria a través de receptores para la Fc producen microtrombos que pueden llevar a daños celulares al original isquemia local, es decir, carencia de oxígeno. Los macrófagos que captan los complejos pueden tener dificultad en destruirlos y la estimulación continúa de esta célualas lleva a la liberación de diversas citocinas y también activación de macrófagos. Hipersensibilidad Retardada (tipo IV): Esta hipersensibilidad se basa en la interacción del antígeno con la célula T y se denominó así porque son reacciones que ocurren entre 24 y 48 horas después de contacto antigénico. Estas reacciones pueden ser autorreactivas o especificas contra antígenos proteicos extraños presentes en las mismas células o tejidos. Las células T lesionan a los tejidos por los mismos dos mecanismos responsables de la inmunidad mediada por células contra microorganismos. Mecanismo 1. Las células T de las subpoblaciones CD4+ o CD8+ secretan citocinas que activan a los macrófagos, lo que da lugar a las reacciones de hipersensibilidad retardada. La lesión tisular es resultado de los productos de los macrófagos activados (citocinas proinflamatorias, enzimas hidrolíticas, radicales de oxigeno). Mecanismo 2. Los linfocitos T citotóxicos CD8+ lisan directamente a la célula blanco que exprese antígenos extraños asociados a las moléculas HLA clase I, sin la necesidad del macrófago como célula efectora. Las reacciones de hipersensibilidad retardada ocurren en tres etapas: 1. Fase de reconocimiento, en la que las células CD4+ y a veces CD8+ reconocen antígenos proteicos extraños presentados por parte de las células presentadoras de antígenos. 2. La fase de activación, en la que las células T secretan citocinas y proliferan, por ultimo la fase efectora que se divide en dos partes: inflamación y resolución. En el proceso inflamatorio las células endoteliales vasculares, activadas por citocinas atraen leucocitos circulantes a los tejidos donde está el antígeno. En el proceso de resolución, los macrófagos activados eliminan el antígeno y es a este nivel donde ocurre el daño en el tejido. Las reacciones de hipersensibilidad retardada se encuentran en varias enfermedades infecciosas crónicas debidas a micobacterias, protozooarios y hongos. En algunos casos, el individuo infectado es capaz de eliminar al microorganismo, sin embargo los antígenos pueden persistir y dan lugar a un estímulo antigénico crónico. De esta manera, la liberación continua de citocinas a partir de las células T sensibilizadas, provoca una acumulación de macrófagos activados que pueden transformarse en células epiteloides. Estas células pueden fusionarse y formar células gigantes multinucleadas. Los macrófagos activados presentan más antígeno e inducen la liberación de más citocinas. Todo este proceso lleva al daño tisular con la formación del granuloma crónico y muerte celular. La formación del granuloma es el intento del organismo de aislar un sitio de infección persistente. Estos también pueden formarse después de la exposición a materiales inorgánicos no digeribles (ej. sílica y el talco). Las reacciones de tipo IV, también se pueden presentar como hipersensibilidad por contacto, después de sensibilización a metales tales como el níquel y cromo, a sustancias químicas simples como el dicromato de potasio, cloruro de picrilo, dinitroclorobenceno y parafenilendiamina (de los tintes de pelo). Los síntomas clínicos de esta dermatitis por contacto incluyen enrojecimiento, hinchazón, vesículas, descamación y exudado de líquido. Como ya hemos mencionado, las reacciones de hipersensibilidad tipo IV también pueden involucrar a los linfocitos T CD8+, que pueden dañar el tejido por citotoxicidad mediada por células. Algunas sustancias químicas liposolubles, de entrar en contacto con los tejidos pueden modificar ciertas proteínas del interior celular. Estas proteínas alteradas pueden ser reconocidas como extrañas por las células CD8+. Estas ultimas pueden causar daños bien sea indirectamente por secreción de citocinas o directamente por citotoxicidad celular. Inmunodeficiencias Las inmunodeficiencias a diferencia de las hipersensibilidades, se producen por un fallo en diversos elementos del sistema inmunológico, que son debidos fundamentalmente, a defectos genéticos (inmunodeficiencias primarias) o a disfunciones adquiridas (inmunodeficiencias secundarias), como ya señalamos al inicio. Todas estas enfermedades suelen manifestarse en forma de una susceptibilidad aumentada a la infección, aunque la patología asociada va a depender del elemento del sistema inmunológico que falla. Afortunadamente, hay una redundancia sorprendente en el sistema inmunológico en el sentido de que una deficiencia en un brazo del sistema puede compensarse parcialmente mediante otros mecanismos inmunitarios de defensa. Sin embargo, cualquier motivo que comprometa tanto la capacidad de los linfocitos para reconocer y reaccionar con el antígeno, como una aptitud de los fagocitos para eliminar a los antígenos, suele ser preocupante. Inmunodeficiencias Primarias La frecuencia de estas patologías es bastante baja, está por el orden de 1 caso en 10.000. En este tipo de enfermedades el defecto genético puede involucrar el desarrollo de los linfocitos B, T o ambos. Dependiendo del defecto en particular, el linfocito puede estar completamente ausente, presente en bajos niveles, o presente pero presentando falla funcionales importantes. También se han descrito inmunodeficiencias primarias por defectos en las células fagociticas (monocitos macrófagos, polimorfonucleares y células NK) y en los componentes del complemento. Los desordenes asociados a deficiencias en los linfocitos B. Se caracterizan por: · Presentan una disminución de la respuesta humoral y una respuesta inmune celular normal. · Gran susceptibilidad a contraer infecciones recurrentes a pirógenos bacterias comunes (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Hemophilus influenzae), bacterias con cápsulas anti-fagociticas las cuales son eliminados comúnmente por anticuerpos opsonizantes. Ejemplo la aglobulinemia de Bruton. En los desordenes asociados a deficiencias en los linfocitos T se observa: · Escasa o ausente respuesta inmune mediadas por células, sí están involucrados los linfocitos T CD8 y/o a los CD4. · Hay una gran susceptibilidad a las infecciones con hongos, protozoarios y a virus. · Ejemplos: Síndrome Di-George (hipoplasia tímica) Síndrome de Nezelof. En los desordenes combinados de linfocitos T y B (inmunodeficiencias combinadas severas, SCID) se observa: · Poca o escasa respuesta inmune humoral y celular, alta susceptibilidad a todo. Ejemplo SCID recesiva autosomal , SCID recesiva ligada al cromosoma X . Entre las patologías que involucran disfunciones en las células fagociticas están: Desordenes asociados a deficiencias en la adhesión leucocitaria al epitelio vascular, lo cual le impide al fagocito migrar desde el torrente sanguíneo a los sitios de infección. Esto ocurre por la carencia de receptores que en el fagocito median esta función. Los individuos con estos defectos sufren de infecciones bacterianas recurrentes, en tejidos blandos en ausencia de pus. También puede haber anormalidades en los mecanismos promotores de la eliminación de patógenos intracelulares. Por ejemplo en el síndrome de Chédiak-Higashi hay un defecto en los lisosomas que afecta su degranulación y fusión con el fagosoma. En la enfermedad granulomatosa crónica, existe una incapacidad de generar los radicales libres de oxigeno, que son importantes en el control de infecciones intracelulares. Anormalidades en el sistema del complemento: Se han descrito deficiencias en los componentes tempranos (C1, C4 C3y C2) y tardíos (C5-C9) de la cascada del complemento, los cuales afectan la capacidad de defendernos contra bacterias encapsuladas y gramnegativas. Además, puede haber un control defectuoso de los componentes regulatorios del complemento, lo cual puede originar afecciones tales como el angioedema hereditario, donde hay una carencia de la esterasa inhibidora del C1, que genera una respuesta inflamatoria sostenida y de consecuencias graves. Inmunodeficiencias Secundarias Estos desórdenes son inducidos por factores tales como la malnutrición, algunos virus (ejemplo virus de inmunodeficiencia adquirida, VIH), rayos X, drogas citotóxicas, corticosteroides, cáncer (particularmente en las leucemias y cánceres en el sistema linfoide), edad etc. Entre las inmunodeficiencias de importancia notoria esta el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (S.I.D.A.). El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (S.I.D.A.) fue descrito por primera vez en 1981 en un paciente joven que presentó dos enfermedades de escasa prevalencia en individuos jóvenes inmunocompetentes: neumonía causada por Pneumocystis carinii y Sarcoma de Kaposi. Tres años más tarde (1984), en forma casi simultanea, Luc Montagnier en el Instituto Pasteur de Paris y Roberto Gallo en los Estados Unidos descubrieron que el S.I.D.A. era causado por una infección con el virus de inmunodeficiencia humana el VIH. La infección viral produce un defecto adquirido en la función inmunitaria particularmente en la inmunidad mediada por células. La infección inicial de ordinario es asintomática, pero resulta en enfermedad progresiva con infecciones oportunistas, ciertos cánceres, debilidad general y degeneración del sistema nervioso central. Se han identificado dos patrones de diseminación del VIH. El primero en identificarse afectaba a individuos de países desarrollados (Estados Unidos, Europa, Occidental, Australasia) homosexuales o bisexuales, drogadictos intravenosos, hemofílicos y otros receptores de transfusiones y los compañeros heterosexuales y niños de estos grupos. El segundo modelo apareció como una enfermedad en la población heterosexual activa joven, receptores de transfusiones e hijos de mujeres afectadas de países en vías de desarrollo como ciertas regiones de Africa y del Caribe. Los patrones epidemiológicos muestran que la infección por VIH es sexualmente transmisible, que está en la sangre, y que puede transmitirse por vía transplacentaria. Los factores que afectan la transmisión del VIH incluyen la infecciosidad de la fuente de infección (inoculo) y el estado de huésped expuesto. EL VIH es un retrovirus, su genoma consiste en ARN, el cuál como parte de su ciclo viral es copiado en un ADN complementario por una enzima, la transcriptasa inversa. El virus presenta una capside o core, identificada por su peso molecular p24. Esta engloba dos cadenas sencillas de ARN que contienen la información genética del virus y las enzimas con actividad de transcriptasa inversa. La membrana externa del virus es una capa lipídica que rodea el core, donde se encuentran englobadas la glicoproteína gp120, que a su vez está unida a la gp41 que se encuentra insertada en la membrana viral. El ciclo replicativo del virus comienza cuando este se une a la célula susceptible (linfocito T cooperador o el monocito / macrófago CD4+) a través del contacto específico de la gp120 viral con la molécula CD4 de la célula, la gp41 actúa promoviendo la fusión de las membranas. Cuando el virus se ha internalizado en la célula, se liberan las cadenas de ARN y se genera una copia de ADN mediante la acción de la transcriptasa inversa. Sigue el proceso con la formación de ADN de doble cadena que se integra al genoma de la célula. Cuando la célula se activa, el ADN proviral es transcrito en ARNm y luego traducido en proteínas biológicamente activas. Las proteínas se ensamblan junto con el ARN viral en partículas nuevas, que abandonan la célula incorporando la envoltura a la salida. Estos viriones infectarán otras células comenzando otro ciclo. Hay dos cepas conocidas de VIH, el VIH-1 y el VIH-2. Ambos tipos pueden producir S.I.D.A., aún cuando el curso patogénico del VIH-2 parece ser más lento. El curso típico de la infección por VIH generalmente incluye tres etapas: infección primaria, latencia clínica y el establecimiento del S.I.D.A. Al inicio de la infección, coincidiendo con el pico de viremia, se pueden detectar anticuerpos anti-VIH y células T citotóxicas específicas contra diferentes proteínas del virus. Se cree que estas últimas limitan la expansión viral en las etapas iniciales de la infección. Sin embargo, el sistema inmune falla en eliminar al virus, el cuál se replica activamente en los órganos linfoides. Esta etapa está caracterizada por un periodo de latencia clínica. Esta persistencia viral en los órganos linfoides puede estar asociada con la progresiva destrucción del tejido linfoide y con el deterioro del sistema inmune que se observa en la fase crónica de la enfermedad. Diferentes estudios han demostrado que el tiempo de progresión de la enfermedad es variable. El tiempo promedio entre la infección inicial y la aparición del S.I.D.A. está entre ocho y diez años. Sin embargo, se ha identificado un grupo de pacientes con una rápida progresión (cuatro años); en contraste, existe otro grupo de larga progresión en el cual el periodo de latencia clínica pareciera durar indefinidamente (más de 11 años). Las causas de estas diferencias pudiesen deberse a diferencias cualitativas entre la respuesta inmune inicial contra el VIH. Lo cual indica que la interacción inicial entre el virus y el sistema inmune del hospedador son sumamente críticos e importantes en la determinación de la progresión de la enfermedad. Bibliografía 1. Abbas A.K., Lichtman A.H., Pober J.S., (1999) Inmunología Celular y Molecular. Interamericana Mc GrawHill, Madrid. 2. Benjamini E., Coico R., et al. 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