tripanosomiasis americana cerebral en un paciente con síndrome

TRIPANOSOMIASIS AMERICANA CEREBRAL EN UN PACIENTE CON
SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA, DIAGNOSTICADO POR
EXAMEN DIRECTO Y CONFIRMADO POR REACCIÓN DE POLIMERASA EN
CADENA (PCR) EN LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO (*).
Chirinos, Ysamar (1, 2); León, Blanca (1); Díaz, Morela (1); Urquiola, Scarlet (1); Castillo, María T. (1);
Lara, David (1); Castejón, Olivar (3); Triana-Alonso, Francisco (4); Agrela, Irma (4); Peñaloza, Ramón
(5); Montoreano, Ricardo (4).
Resumen
Se describe la aparición de un cuadro meningoencefálico en un paciente con
enfermedad de Chagas 7 años después de que las pruebas para el virus de
inmunodeficiencia adquirida (VIH) dieran positivas. Formas compatibles con
tripomastigotes de Tr)panosoma cruzi,fueron visualizadas al microscopio de luz en LCR y
posteriormente comprobadas como tales por reacción de polimerasa en cadena (PCR j. El
paciente fue tratado con benznidazol y ha sobrevivido 2 años al cuadro meningoencefálico
con buena recuperación de las fúnciones cerebrales. Se trata del primer caso reportado en
Venezuela donde la inmunosupresión, inducida por VIH, determinó una reactivación de la
enfermedad de Chagas que involucró al SNC. La enfermedad de Chagas es endémica en
Venezuela y en buena parte de Latinoamérica y es creciente el número de pacientes con
VIH/SIDA, por lo que la probabilidad de coinfección debe ser tomada en cuenta a fin de
iniciar un tratamiento antiparasitario oportuno. Se discute la importancia del examen del
LCR para la detección de T. cruzi como patógeno oportunista en los cuadros
meningoencefálicos de pacientes con VIH/SIDA, el uso del PCR como indicador temprano
de la presencia de parásitos en sangre o tejidos y la posibilidad de iniciar tratamientos
parasiticidas en todos los pacientes seropositivos para ambas enfermedades.
Palabras claves: Trypanosoma cruzi, enfermedad de Chagas, VIH/SIDA, LCR,
meningoencefálitis, PCR, benznidazol.
ABSTRACT
A CASE REPORT OF A CEREBRAL AMERICAN TRYPANOSOMIASIS IN A
PATIENT WITH AIDS, DIAGNOSED BY DIRECT EXAMINATION OF
CEREBROSPINAL FLUID AND CONF1MRED BY PCR
A case of a patient with Chagas' disease who developed meningoecephalitis 7 years
after having HIV-positive serological tests is presented. Trypanosoma cruzi-like parasites
were seen in a cerebrospinal, fluid sample obtained by light microscopy and confirmed by
polymerase chain reaction (PCR). The patients were treated with Benznidazol with good
recovery of the cerebral.functions. This is the first report in Venezuela óf a Chagas' disease
reactivation related to an HIV infection with CNS involvement. Since Chagas' disease is
endemic in Latin America and the number of HIV-positive patients is increasing, the
probability of coinféction must be taken into account in order to initiate a proper
anti-parasitic treatrnent. We also discuss the importance of CSF examination, for the
detection o f T. Cruzi as an opportunistic pathogen in the meningoencephatilic syndromes
of HIV-serum-positii,e patients. The use of PCR for early detection of the parasite in blood
and tissue and the possibilitv, of initiating an antiparasitic treatment in all serum-positive
patients for both diseases is stressed.
Key words: Trvpanosoma cruzi, Chagas' disease, HIV/AIDS, cerebrospinal, fluid,
meningoencephalitis, PCR, benznidazol.
(1) Centro Médico Maracay; (2) Depto. Socioepidemiológica, Escuela de Bioanálisis, FCS,
Universidad de Carabobo; (3) CIADANA-UC; (4) BIOMED-UC; (5) Hospital Central de
Maracay. Maracay, Edo Aragua, Venezuela.
Correspondencia: R. Montoreano, BIOMED, Ap. P. 2188, Maracay (2101 A), Venezuela;
Fax: 58-243- 2425333. e-mail: [email protected] [email protected].
Recibido: Marzo 2001. Aprobado: Septiembre 2001.
Introducción
La inmunosupresión como factor en la reactivación de un Chagas crónico con
localización en SNC (meningoencefalitis y/o granuloma chagásico) podía considerarse
poco común antes de 1981 ya que en la mayoría de los pacientes la inmunosupresión se
debía a leucemia, cáncer o inmunosupresión química. A partir de esa fecha comienza a
aparecer su relación con el SIDA, una enfermedad desconocida hasta entonces (1, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9). Mientras que el número de nuevos infectados chagásicos ha ido disminuyendo
(10), el de los casos de V11---1/SIDA ha aumentado notablemente. Si se acepta, para
Latinoamérica, la existencia de 16 a 18 millones de chagásicos (11) en cualquiera de sus
fases (aguda, indeterminada o crónica) y 1,4 millones de VIH positivos con o sin
manifestaciones clínicas de SIDA (12), la asociación de encefalitis chagásica y SIDA debe
ser tenida en cuenta ya que el diagnóstico temprano y el tratamiento adecuado pueden
cambiar un pronóstico que, por lo general, es malo.
En esta comunicación reseñamos un caso de HIV (+)-Chagas-meningoencefalitis
cuyo diagnóstico se hizo por el hallazgo de formas tripomastigotas de T. cruzi en el examen
directo del LCR y su comprobación por PCR, lográndose la estabilización del paciente con
el tratamiento con Benznidazol (Bz), mientras se mantenía el tratamiento específico para
VIH/SIDA.
Caso Clínico
Paciente masculino de 32 años que consulta en una clínica privada de Maracay, Edo.
Aragua, Venezuela el 29-I-99 por presentar pérdida transitoria de conocimiento precedida
de cefalea, mareos y debilidad generalizada. A su ingreso se lo encontró afebril, consciente,
orientado en tiempo, espacio y lugar, sin trastornos de lenguaje, reflejos presentes y
simétricos. Motilidad: conservada. Pares craneales: sin particularidades. Antecedentes:
paciente nacido en el Estado Mérida en una zona endémica chagásica donde vivió hasta los
15 años, momento en que se traslada a Maracay. Empleado de una compañía de electricidad
(revisor de medidores), no refiere conocer el "chipo" (Rhodnius prolixus), pero que en
1987, a raíz de un intento de donación de sangre, se le diagnostica enfermedad de Chagas.
Los estudios realizados en ese momento en la Dirección de Malariología (MSAS)
mostraron Reacción de Fijación de complemento (RFC) positiva 1/16; Reacción de
anticuerpos fluorescentes (RAF) positiva 1/ 128; Reacción de hemoaglutinación indirecta
(RHI) positiva 1/64; Xenodiagnóstico (Xeno) negativo. ECG y Rx de tórax dentro de
límites normales. Se lo clasifica como chagásico en la fase indeterminada. No recibe
tratamiento antiparasitario y los tests se repiten en 1988, 1989 y 1997, persistiendo la
negatividad del xenodiagnóstico. En 1992 realiza, por decisión propia, las pruebas para
HIV que son positivas y recibe tratamiento con AZT, indinavir y lamiduvina. En 1998 las
pruebas para Chagas muestran: RAF 1/256; RHI 1/ 64; Xeno: (+) para T. Cruzi.
Con la impresión diagnóstica de 1) encefalopatía en estudio, 2) toxoplasmosis
cerebral, 3) neuroinfección, se realizaron: a) TAC cerebral sin alteraciones patológicas; b)
examen cardiovascular con alteraciones electro y ecocardiográficas compatibles con
miocardios vital o chagásica; c) punción lumbar: presión normal, LCR claro, incoloro,
coágulos ausentes, pH 8,0, densidad 1006.
Examen directo del LCR: Se observan formas parasitarias móviles fusiformes que
se desplazan por la porción libre de su flagelo. Recuento celular: 2 células por mm3,
ausencia de formas bacterianas en la coloración de Gram. En la coloración de Giemsa se
observa predominio de células mononucleares y formas parasitarias de 20 ¡am de largo por
4 pm de ancho, encorvados, en forma de C, citoplasma azul pálido, núcleo esférico rojo
ubicado en la parte media, kinetoplasto prominente que sobrepasa los limites del parásito
(Fig. 1 A).
Otros estudios del LCR (*): negativo a bacilos ácido-alcohol resistentes, micobacterias y
cultivo de hongos (Cryptococus neoformans).
(*) Otros estudios del LCR fueron realizados por el Laboratorio de Microbiología, Unidad
de Patología Médica, Centro Médico Maracay.
Por el hallazgo de Trypanosoma cruzi en LCR, el 5/2/99 se inicia tratamiento con
Benznidazol 5 mg/kg/ día por 3 meses y se envía una muestra para su examen por PCR. El
10-2-99 es dado de alta, persistiendo déficit neurológico leve con marcha lateralizada. A la
fecha el paciente está vivo y en condiciones similares.
PCR del LCR: 1) Extracción de ADN total. 500 pl de LCR fueron mezclados por
vortex 1:1 de solución disociante (6M tiocianato de guanidina 0,2M EDTA) y se calentó la
mezcla por 15 minutos en un baño de agua a 100 °C. Seguidamente se agregaron 100 pl de
acetato de sodio 3M pH 3,5; se efectuó una extracción con Fenol-Cloroformo-Alcohol
Isoamílico antes de precipitar los ácidos nucleícos con 2,3 volúmenes de Etanol. El material
recuperado fue re-precipitado con etanol antes de ser usado. 2) Amplificación de secuencias
específicas de minicírculos de T. cruzi. Cada reacción de amplificación fue realizada en un
volumen de 100 tul conteniendo 10 pl de lOx buffer para Taq Polimerasa (Promega), 0,2
mM de cada deoxinucleótido, 2 pM de primers para minicírculos de T. cruzi
(5'-AAATAATGTACGGG(T/G)GAGATGCATGA-3'
y
5'-GGTTCGATTGGGGTTGGTGTAATATA-3', 50-800 pg del ADN extraído de LCR y 5
unidades de Taq ADN polimerasa (Promega). La reacción de PCR fue realizada en un
termociclador MJ Research (PTC 200) mediante un ciclo inicial de desnaturalización a
94°C por 1,5 min, 1,5 min a 42°C para hibridizar y 2 min a 72°C para síntesis, seguidos por
29 ciclos de 1 min a 94°C, 1,5 min a 42°C, y 2,5 min a 72°C. El producto amplificado
corresponde a los 330 pares de bases esperados para minicírculos del ADN de kinetoplasto
de T. cruzi (kADN) (13), lo que confirma el diagnóstico de T. cruzi (Fig 1B).
Conclusiones sobre el caso clínico:
Se trata de la reactivación, con localización encefálica, de un Chagas crónico, en un
paciente con SIDA. El examen directo del LCR permitió detectar formas tripomastigotas de
T. cruzi e iniciar el tratamiento con Beznidazol (Bz). Debido a que la asociación
Chagas-VIH-meningoencefalitis no es todavía bien conocida y aceptada, y a que en la TC
no se vieron las lesiones típicas, los médicos tratantes se inclinaron inicialmente hacia la
asociación más conocida (SIDAmeningoencefalitis-toxoplasmosis).
Discusión
La introducción de técnicas más avanzadas en el estudio de la enfermedad de
Chagas como el PCR, biopsia endomiocárdica o microscopía de fluorescencia cofocal, dan
apoyo a la idea de que ninguna de las fases de la enfermedad de Chagas cursan sin algún
grado de parasitema o la existencia de reservorios corporales de parásitos viables (14). En
el estudio reciente, de 34 personas que eran seropositivas para Chagas, todas ellas tenían
desde 0,5 a 75 parásitos/ml de sangre periférica demostrable por PCR competitivo (15). Si,
en la evolución natural de la enfermedad de Chagas, de 100 infectados sólo 10 0 20
desarrollan una miocardios al cabo de los años, esto sólo probaría que en 80 0 90 de ellos el
sistema inmunológico ha sido capaz de controlar la infección (16) La reactivación de la
infección chagásica con miocardios o localización en el SNC vinculada a una coinfección
con VIH está documentado como un hecho nuevo y más frecuente. Así, en 1998 la OMS
recomienda tratar con antiparasitarios a todo chagásico con aerología positiva para VIH
(citado por 17). Para el caso que aquí reportamos, hay opiniones que indican que la
aparición de un xenodiagnóstico positivo en un paciente VIH (+), junto con el cambio en la
titulación del RAF, podría haber sido una señal suficiente para iniciar el tratamiento
antiparasitario (18, 19) Pese a las sugerencias a favor de tratar con antiparasitarios a todos
las personas con serología y PCR positivo para Chagas (para una revisión, ver 20) los
efectos secundarios y la dudosa eficiencia del Bz, mantiene el tema en una área
controversial. Aun en los casos de VIH/SIDAChagas, cuándo iniciar el tratamiento
antiparasitario sigue siendo motivo de debate y la posibilidad de una reactivación no sería
condición suficiente, y la clínica del paciente y los cambios en los títulos de la serología
podrían servir de guía (19).
Saber cuándo comienza una reactivación es difícil. En el caso de un paciente
chagásico que recibió un trasplante de corazón (21), la aparición de parasitemia persistente
demostrable (método de Strout) ocurrió 41 días después que las pruebas de PCR en sangre
dieran positivas para T. cruzi. La presencia en nuestro caso de T. cruzi en el examen directo
del LCR fue lo que determinó el inicio del tratamiento con Bz y la comprobación del
k-ADN del parásito por PCR reforzó el diagnóstico. Sin embargo, cabe preguntarse,
haciendo una extrapolación con el caso del paciente transplantado, cuánto tiempo antes de
la primera señal de reactivación los ensayos por PCR hubieran dado positivos en sangre o
LCR. De ese modo, aunque no hay experiencia en el uso de una profilaxis primaria (22) es
tentador inclinarse hacia la posición recomendada por la OMS de tratar con antiparasitarios
a toda persona VIH/SIDA con serología positiva para Chagas.
Aunque hay numerosos casos reportados, incluso fuera de las áreas endémicas (2)
éste puede ser el primer caso de Chagas-HIV/SIDA-meningoencefalitis documentado en
Venezuela. Sin olvidar la posibilidad de otras infecciones oportunistas, como
toxoplasmosis, cisticercosis y leishmaniasis visceral, la meningoencefalitis por reactivación
de un Chagas crónico en pacientes VIH/SIDA quizás debería ser considerada como la
primera opción en los lugares y situaciones en que la enfermedad de Chagas o la infección
con T. cruzi sea posible, lo que incluye a personas que viven en una zona endémica o
provenientes de ella.
(*) Este estudio fue presentado en la 49a. Reunión Anual de la AsoVac (Asociación
Venezolana para el Avance de la Ciencia) el 19-11-1999 por M. Díaz, B. León, S.
Urquiola, M. Castillo, D. Lara, Y Chirinos, O. Castejón, F. Triana-Alonso, I. Agrela , R.
Peñaloza y colocado en el Foro de Educación Continua en Cardiología, Federación
Argentina de Cardiología-Enfermedad de Chagas ([email protected]), el 21
/02/2001.
Participantes: M. Díaz, Y. Chirinos, B. León, M. Díaz, S. Urquiola y M. Castillo detectaron
el T. cruzi en LCR; D. Lara hizo el seguimiento neurológico; R. Peñaloza tuvo a su cargo el
estudio V141/SIDA; F. Triana y I. Agrela realizaron el estudio por PCR, O. Castejón
realizó el procesamiento fotográfico; R. Montoreano e Y Chirinos hicieron la búsqueda
bibliográfica; Y Chirinos, R. Montoreano y F. Triana tuvieron a su cargo la discusión del
trabajo y la elaboración del manuscrito.
Bibliografía
1. Del Castillo M, Mendoza G, Oviedo J, Pérez Bianco RP, Anselmo AE, Silva M (1990)
AIDS and Chagas' disease with central nervous system tumor-like lesion. Am J Med 88:
693-694.
2. Gluckstein D, Ciferri F, Ruskin. (1992) Chagas' disease: another cause of cerebral mass
in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Med 92:429-32.
3. Nishioka, S. de A, Ferreira, MS, Rocha, A, Burgarelli, MKN, Silva, AM, Duarte, MIS,
Schmitt, FC. (1993) Reactivation of Chagas' disease successfully treated with benznidazole
in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 88:
493-496.
4. Pittella JE. (1993) Central nervous system involvement in Chagas' disease. An updating.
Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 35:111-116.
5. Rocha, A, Ferreira, MS, Nishioska, SA, Silva, M, Brurgarelli MKN, Silva, AM, Moura,
LP, Ugrinovich, R, Raffin, CN (1993) Trypanosoma cruzi meningoencephalitis and
miocardios in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. Rev. Inst. Med. trop.
Sao Paulo, 35: 205208.
6. Di Lorenzo, GA, Pagano, MA, Taratuto, AL, Garau, ML, Meli, FJ, Pomsztein, MD
(1996) Chagasic granulomatous encephalitis in immunosuppressed patients. J. Neuroimag.
6: 94-97.
7. Pimentel PC, Handfas BW, Carmignani M (1996) Trypanosoma cruzi
meningoencephalitis in AIDS mimicking cerebral metastases: case report. Arq
Neuropsiquiatr; 54: 102-106.
8. Ferreira MS, Nishioka Sd, Silvestre MT, Borges AS, Nunes-Araujo FR, Rocha A.
(1997) Reactivation of Chagas' disease in patients with AIDS: report of three new cases and
review of the literature. Cfin Infect Dis. 6:1397-1400.
9. Pagano MA, Segura MJ, Di Lorenzo GA, Garau ML, Molina HA, Cahn P, Pérez H,
Vitolo F, Grondona A, Piedimonte FC, Giannaula R, Ramia R, Miranda MA, Sierra H, Sica
RE: (1999) Cerebral tumor-like American trypanosomiasis in acquired immunodeficiency
syndrome. Ann Neurol. 45: 403-6.
10. Ache A, Matos AJ. (2001) Interrupting Chagas disease transmission in Venezuela. Rev
Inst Med trop S. Paulo. 43: 37-43.
11. The World Health Report, Ginebra, 1998. p 51 y WHO Report on Infectious Diseases,
2000. http:/ /www.who.int/ctd/chagas/burdens.htm.
12. UNAIDS/WHO (2000). http://www.unaids.org/ wac/.
13. Britto C, Cardoso MA, Vanni CM, HasslocherMoreno A, Xavier SS, Oelemann W,
Santoro A, Pirmez C, Morel CM, Wincker P (1995) Polymerase chain reaction detection of
Trypanosoma cruzi in human blood samples as a tool for diagnosis and treatment
evaluation. Parasitology 110: 241-247.
14. Mortara RA, da Silva S, Patricio FR, Higuchi ML, Lopes ER, Gabbai AA, Carnevale
P, Rocha A, Ferreira MS, Souza MM, de Franco MF, Turcato G, Ferraz Neto BH, (1999).
Imaging Trypanosoma cruzi within tissues from chagasic patients using confocal
microscopy with monoclonal antibodies. Parasitol Res 85: 800-808.
15. Braga Braga MS, Lauria-Pires L, Arganaraz ER, Nascimento RJ, Teixeira AR. (2000)
Persistent
infections in chronic Chagas' disease patients treated with anti-Trypanosoma cruzi
nitroderivatives. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 42:157161.
16. Higuchi, M.L. (1997) Chronic chagasic cardiopathy: the product of a turbulent
host-parasite relationship. Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo 39: 5360.
17. Freilij, H. Foro - Chat "Dr. Mario Fatala Chaben". ler. Simposio Virtual de Enfermedad
de Chagas. lro. de diciembre de 2000. http://www.fac.org.ar/ fec/dragas.
18. Schapachnik, E. Foro de Educación Continua en Cardiología, Federación Argentina de
Cardiología, 1/03/2001.
19. Rodríguez Campos, Foro de Educación Continua en Cardiología, Federación Argentina
de Cardiología. 22/02/2001.
20. Montoreano R. (1998) Nuevas razones para tratar a los chagásicos crónicos con
antiparasitarios. Salus 3: 25-35.
21. Schijman AG, Vigliano C, Burgos J, Favaloro R, Perrone S, Laguens R, Levin MJ
(2000) Early diagnosis of recurrence of Trypanosoma cruzi infection by polymerase chain
reaction after heart transplantation of a chronic Chagas' heart disease patient. Heart Lung
Transplant, 19: 11141147.
22. Coro, M. AIDS and Chagas' disease (review) (2000) AIDS Patient Care and
STDS;14:581-588.