SEVELÁMERO RENAGEL®® (Genzyme)

SEVELÁMERO
RENAGEL (Genzyme)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (V) TODOS LOS DEMÁS PRODUCTOS TERAPÉUTICOS.
- Grupo específico: V03AE. Fármacos antihiperpotasémicos y antihiperfosfatémicos
INDICACIÓN AUTORIZADA
Control de la hiperfosfatemia en pacientes adultos en tratamiento con hemodiálisis. Renagel debe ser utilizado en el contexto de un enfoque terapéutico múltiple, que podría incluir suplementos de calcio, 1,25-dihidroxi vitamina D3 o uno de sus análogos para controlar el desarrollo de la enfermedad ósea renal.
ANTECEDENTES
La hiperfosfatemia implica una concentración sérica de fosfato superior a 4,5 mg/dl en
adultos y de 6 mg/dl en niños y adolescentes. Puede deberse tanto a una disminución de
la excreción renal de fosfato, como a un aumento de su aporte o a una redistribución
desde el compartimento intracelular hacia el extracelular. Los motivos principales para la
disminución de la excreción renal son la insuficiencia renal, tanto crónica como aguda, así
como un aumento de la reabsorción tubular. Por su parte, el aumento del aporte de fosfato puede acaecer por vía oral, intravenosa o incluso rectal (administración de enemas
de fosfato, especialmente en niños y en pacientes con insuficiencia renal moderada). En
lo que se refiere a la hiperfosfatemia por redistribución entre los compartimentos intra y
extracelular, causas frecuentes son la acidosis respiratoria o metabólica y la destrucción
tisular (rabdomiolisis, síndrome de lisis celular tumoral, etc).
La hiperfosfatemia, cuando es intensa y especialmente si su instauración es brusca, provoca la formación y precipitación de sales de fosfato cálcico en los tejidos blandos, así
como un aumento de la utilización de calcio. El resultado es la aparición de calcificación
de partes blandas y de hipocalcemia.
La precipitación se produce cuando el producto de las concentraciones séricas de fósforo
y de calcio supera la cifra de 70 mg/dl. Cuando la hiperfosfatemia es permanente, es capaz de inhibir el enzima renal 1α hidroxilasa, con lo que la absorción intestinal de calcio
disminuye, dando lugar a una hipocalcemia, que a su vez estimula la secreción de parathormona (PTH), pudiendo conducir a hiperparatiroidismo secundario, tal como ocurre
frecuentemente en la insuficiencia renal.
El organismo humano contiene alrededor de 600 g de fósforo, de los que el 80 % se encuentra en el hueso, bajo la forma de hidroxiapatito. La parte extracelular no ósea se encuentra básicamente como fosfatos inorgánicos, en tanto que la intracelular está en forma de fosfatos orgánicos.
El fosfato, a diferencia del calcio, es un ion fundamentalmente intracelular, ejerciendo
funciones múltiples, al formar parte del ATP, el GTP, el cAMP, el cGMP, ácidos nucleicos,
2,3-difosfoglicerato (2,3-DGP) y fosfolípidos, entre otros. Además, regula diversas enzimas, de las que merece recordarse la indicada 1α-hidroxilasa renal. Por su parte, el fosfato extracelular interviene en la mineralización ósea.
La parathormona (PTH) es una hormona segregada por las glándulas paratiroides, que
estimula la liberación de calcio desde el hueso, su reabsorción renal y su absorción intestinal. Por otra parte, la parathormona disminuye la cifra de fosfato en sangre, al aumentar su excreción renal. El principal factor regulador de su secreción es la concentración
sérica de calcio, cuya disminución la estimula y cuyo aumento la frena. La secreción de
parathormona también está influida por la concentración sérica del metabolito hormonalmente activo de la vitamina D, el calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol). Además,
también está influida por la concentración sérica de magnesio, que la estimula si desciende y viceversa.
La hipofosfatemia que promueve la parathormona facilita el efecto hipercalcemiante de
esta última, mientras que la hiperfosfatemia tiende a retirar calcio de la sangre para depositarlo en los tejidos blandos en forma de fosfato cálcico.
La absorción intestinal de fosfato, como la de calcio, tiene un componente activo y otro
pasivo, el primero de los cuales es estimulado por la vitamina D. Salvo que el contenido
en fosfato de la dieta sea muy pobre, el porcentaje de absorción del mismo es bastante
constante (60-70 %).
Sólo el 10 % del fosfato sérico está unido a proteínas, lo que permite que sea filtrado en
los riñones el otro 90 %. Del fosfato filtrado de la sangre por los glomérulos se excreta
poco más del 10%, lo que quiere decir que se reabsorbe cerca del 90%. La eliminación
urinaria de fosfato esta regulada esencialmente por la parathormona, que la estimula.
Bajo la acción de la parathormona y con la colaboración del calcitriol, son estimulados los
osteoclastos, lo que produce la liberación de calcio y fósforo.
Las modificaciones de la calcemia no siempre tienen las mismas repercusiones sobre la
fosfatemia. En este sentido, los cambios debidos a modificaciones en la secreción de parathormona tienden a provocar cambios inversos de la fosfatemia; es decir, si aumenta
la parathormona, la calcemia se eleva y la fosfatemia disminuye, mientras que si desciende la parathormona, disminuye la calcemia y la fosfatemia, aumenta. Por el contrario, los cambios en la calcemia provocados por causas ajenas a la parathormona tienden
a cursar con cambios de la fosfatemia igual signo. Si la calcemia se eleva por metástasis
osteolíticas o por intoxicación por vitamina D, la parathormona es inhibida y, consecuentemente, la fosfatemia se aumenta. Por su parte, en pacientes con hipocalcemia por
falta de vitamina D, la secreción de parathormona es estimulada, lo que conduce a hipofosfatemia.
Frente a lo indicado anteriormente, las modificaciones primarias de la fosfatemia tienen
una repercusión más predecible sobre la calcemia, con tendencia a los cambios en sentido opuesto: la hiperfosfatemia tiende a determinar hipocalcemia, y la hipofosfatemia, hipercalcemia.
En general, la fosfatemia está peor regulada endógenamente que la calcemia. Esto hace
que el margen de valores normales entre individuos (interindividual) en el que se sitúan
las concentraciones séricas de fosfato sea más amplio que el del calcio, aunque su variación en un mismo individuo (intraindividual) es prácticamente de igual amplitud.
Los pacientes con insuficiencia renal crónica presentan un importante riesgo de padecer
hiperparatiroidismo secundario, debido a una serie de circunstancias. Se trata básic amente de la retención de fósforo y del déficit del calcitriol que padecen este tipo de pacientes.
Además, existe un estado de resistencia esquelética a la acción calcémica de la parathormona, y una falta de sensibilidad de los receptores de calcitriol en las paratiroides y
el intestino. Estas alteraciones determinan la hiperplasia de estas glándulas, como mecanismo de adaptación, ante la tendencia persistente a presentar hipocalcemia.
La hipocalcemia prolongada en presencia de déficit de calcitriol constituye el mayor estímulo para la síntesis de parathormona, ya que el calcitriol inhibe la secreción de parathormona, al margen de los cambios en los valores de calcio. La mayor producción de
parathormona induce reabsorción ósea osteoclástica y fibrosis de la médula, los cuales
originan un cuadro de osteítis fibroquística, aunque ésta sólo se manifiesta clínicamente
en casos avanzados.
Por todo lo indicado anteriormente, el control del metabolismo fosfocálcico y del hiperparatiroidismo secundario constituye uno de los aspectos fundamentales del tratamiento
conservador de la insuficiencia renal crónica para evitar la progresión y la osteodistrofia
renal.
En general, la hiperfosfatemia crónica debe tratarse mediante la restricción del consumo
de fosfatos en la dieta, lo que se consigue disminuyendo el aporte exógeno y limitando
su absorción intestinal. Lo primero se consigue limitando el contenido proteico de la dieta, y lo segundo mediante agentes que formen derivados no absorbibles con los fosfatos.
Es prácticamente imposible una estricta restricción dietética de fósforo, aunque sí es
aconsejable evitar ciertos productos alimentarios con alto contenido en este elemento, y
limitar su ingestión a un máximo de 800 mg/día. En la mayoría de los casos esta medida
resulta ineficaz por sí misma, si se emplea de forma aislada, sobre todo en los estados
avanzados de insuficiencia renal.
Por todo lo anterior, es necesario el tratamiento adicional con fijadores de fósforo a nivel
intestinal para disminuir su absorción. Esto último se lleva a cabo mediante dos mecanismos, la formación de sales de aluminio, magnesio o calcio, y el empleo de agentes
quelantes o "secuestradores", tales como resinas de intercambio iónico.
En España están comercializadas para tal indicación varias especialidades farmacéuticas
a base de hidróxido alumínico (algeldrato), carbonato cálcico o acetato cálcico. Cada vez
se utilizan menos los componentes que contienen geles de aluminio y se emplean más el
acetato y el carbonato cálcico, que además presentan las ventajas añadidas de servir
como suplementos de calcio para corregir la hipocalcemia y de evitar el riesgo de la toxicidad crónica por aluminio.
Aunque algunos especialistas han recomendado el uso de colestiramina o de colestipol
para esta indicación, tal uso no está oficialmente autorizado. Por consiguiente, hasta la
aparición de sevelámero, este mecanismo de acción para reducir la absorción de fosfatos no dispone de antecedentes en nuestro país.
Estos tratamientos se utilizan en asociación con derivados hormonalmente activos de la
vitamina D, especialmente el calcitriol, que es capaz de frenar el hiperparatiroidismo secundario indirectamente por su incremento de la calcemia y directamente inhibiendo la
síntesis de parathormona.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
Sevelámero es un copolímero de alilamina con
1-cloro-2,3-epoxipropano, estructuralmente relacionado con otras resinas de intercambio iónico
y especialmente con el colestipol.
Su particularidad estructural consiste en la
existencia de numerosos grupos amino libres, de
tipo primario, lo que supone que están separados por un átomo de carbono del "esqueleto" del
polímero. Esto permite una fácil protonación de
estas aminas en el intestino, facilitando su interacción iónica y por puentes de hidrógeno con
las moléculas de fosfato.
Dada la naturaleza inabsorbible del complejo sevelámero-fosfatos, la cantidad total de fosfatos
absorbidos en el intestinal es drásticamente reducida.
Dada su naturaleza de resina de intercambio iónico, sevelámero es capaz de reducir los niveles
de LDL-colesterol, al actuar como secuestrador
de ácidos biliares, de igual manera que colestipol
y colestiramina.
EFICACIA CLÍNICA
En diversos estudios clínicos a corto plazo se han investigado el efecto de sevelámero sobre los niveles de fosfato sérico en pacientes con insuficiencia renal en fase terminal sometidos a hemodiálisis, observándose resultados clínicamente relevantes.
En un ensayo clínico abierto y cruzado de 8+8 semanas de duración, comparando sevelámero con acetato cálcico, los resultados sobre los niveles séricos de fosfato fueron similares (descensos de 2,0 y 2,1 mg/dl, respectivamente). Se observaron niveles elevados de calcemia (>11 mg/dl) en el 50% de los pacientes tratados con acetato cálcico,
frente a sólo un 5% con sevelámero, un porcentaje similar al observado en el conjunto
de pacientes antes del estudio. Asimismo, se apreció un descenso medio del 24% en los
niveles de LDL-colesterol entre los pacientes tratados con sevelámero.
En un seguimiento de 17 meses, sevelámero redujo en un 50% el riesgo de precisar la
hospitalización en pacientes hemodializados. Asimismo, se ha descrito que este fármaco
produce una supresión de parathormona (PTH), superior a la observada con sales de calcio, aunque sólo es significativa cuando sevelámero se asocia con derivados de vitamina
D.
ASPECTOS INNOVADORES
Se trata de una vía relativamente nueva para el tratamiento de la hiperfosfatemia asociada a la insuficiencia renal terminal, en el sentido de ofrecer una alternativa a los tradicionales agentes limitadores de la absorción intestinal de fosfatos. Produce similares resultados a las sales de calcio, aunque permite un mejor control de la calcemia y de la
producción de parathormona, lo que no debe ser infravalorado. Por el contrario, su coste
es notablemente superior.
Aunque su utilidad a corto plazo parece incuestionable, conviene tener en cuenta que
este medicamento ha sido registrado en Europa mediante un sistema de registro centralizado en la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA), quien autorizó la
comercialización en enero de 2000, aunque "en circunstancias excepcionales, dado que
se consideró necesario disponer de más información procedente de un ensayo clínico
controlado de larga duración" que deberá ser aportado por el laboratorio titular.
Aunque no se ha autorizado en Europa su uso como agente hipocolesterolemiante, sus
efectos sobre los niveles de LDL-colesterol le hacen potencialmente interesante en pacientes hemodializados hiperlipémicos. No obstante, se ha realizado algún estudio de
coste-efectividad y resulta menos coste efectivo que la asociación de acetato cálcico y
atorvastatina.
OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA
Fármaco
Colestiramina1
Colestipol1
Algeldrato
Calcio, carbonato
Calcio, acetato
Especialidad
Resincolestiramina
Colestid
Dialume
Mastical
Royen
Laboratorio
Rubio
Upjohn
Rhone Poulenc Rorer
Byk Elmu
Rubio
Año
1971
1982
1986
1990
1995
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIE NTO
Indicación: Control de la hiperfosfatemia en pacientes adultos en tratamiento con hemodiálisis
Dosis diarias y coste
SEVELÁMERO
ALGELDRATO
Dosis diaria adulto (g)
Coste (pts) diario adultos
Coste (pts) anual adultos
2,4-4
736-1227
268767-447946
3-5
105-174
38194-63656
ACETATO
CÁLCICO
5
182
66339
CARBONATO
CÁLCICO
4,5-9
32-64
11589-23178
VALORACIÓN
SEVELÁMERO
RENAGEL (Genzyme)
Grupo Terapéutico (ATC): V03AE. Fármacos antihiperpotasémicos y antihiperfosfatémicos
Indicaciones autorizadas: Control de la hiperfosfatemia en pacientes adultos en tratamiento con hemodiálisis
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras,
♣♣
pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
Reduce la incidencia o la frecuencia de efectos adversos de la terapia farmaco⇑
lógica estándar.
Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada.
⇑
1
Colestiramina y colestipol no tienen autorizada en España como indicación terapéutica la hiperfosfatemia
en pacientes hemodializados.
BIBLIOGRAFÍA
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