2009 - APUNTE OSTEOPOROSIS

 Curso Libre de Farmacología II Tratamiento farmacológico de osteoporosis OSTEOPOROSIS Enfermedad esquelética caracterizada por deterioro de la resistencia ósea, que predispone a una persona a un mayor riesgo de fractura (definición de consenso de la National Institutes of Health ‐
NIH‐de Estados Unidos). La osteoporosis está estrechamente relacionada con la edad y la postmenopausia femenina, y debido al envejecimiento demográfico, se prevé como un problema cada vez más prevalente. Se estima que, de forma aproximada, según cifras obtenidas de diferentes estudios internacionales, afecta a un 2‐6% de las mujeres mayores de 50 años. Estas cifras aumentan con la edad llegando al 25‐50%, en las mayores de 80 años. La importancia clínica y sanitaria de esta enfermedad radica en las fracturas asociadas. Esta morbilidad tiene importantes consecuencias médicas, sociales y económicas. Muchas fracturas vertebrales permanecen ocultas y asintomáticas. Se estima que durante el año siguiente a una fractura de cadera la tasa de mortalidad es de media un 20 % más alta. Además, el 50 % de las mujeres que sufren una fractura de cadera no recuperan su estado funcional previo y terminan dependiendo de los demás para las actividades de la vida diaria. (Adolfo Hervás Angulo y col. Documento para el Manejo de la Osteoporosis en Atención Primaria (Actualización Diciembre 2006) Dirección de Atención Primaria del Servicio Navarro de Salud-Osasunbidea. Sociedad Navarra de
Medicina de Familia y Atención Primaria (SNAMFAP)) BIFOSFONATOS Es el nombre adjudicado a un grupo de fármacos que se caracterizan por un enlace bifosfonato terminal. Cuando se agregan a soluciones y suspensiones apropiadas de fosfato de calcio, ellos tornan lenta la formación de cristales de hidroxiapatita y la disolución de los mismos. (1,2) Los bifosfonatos son compuestos análogos a la molécula de pirofosfato, en la cal una modificación de la estructura confiere particular resistencia a la hidrólisis, que en el caso del pirofosfato es muy rápida. El difosfonato se une a los cristales de hidroxiapatita con gran afinidad y, por lo tanto, al hueso. La presencia de un radical determina la potencia antirresortiva del fármaco, que crece con la longitud de la cadena hidrocarbonada. (2) El primer bifosfonato que se creo para uso clínico fue el etidronato. Experiencia clínica subsecuente ha mostrado que el bloqueo de la mineralización en realidad constituye una desventaja que conduce con el tiempo a osteomalacia. De este modo se han creado bifosfonatos de segunda y tercera generación que minimizan esta acción. La utilidad clnica de los bifosfonatos reside en su capacidad para inhibir la resorción osea.(1) Mecanismo de acción y acciones farmacológicas: Por su gran afinidad por el fosfato cálcico en fase sólida se unen a la hidroxiapatita y se acumulan en el hueso. Al igual que el pirofosfato, pueden inhibir tanto la formación y la agregación como la disolución de los cristales de fosfato cálcico; pero a la propiedad de inhibir la disolución de cristales de hidroxiapatita, se suma la de inhibir la resorción ósea. Esta actividad antirresortiva ha sido demostrada tanto in vivo como in vitro. Además de inhibir la disolución de los cristales de hidroxiapatita, inhibe la activación o reclutamiento de osteoclastos provocado por la PTH, la PTHrP, el calcitriol, las prostaglandinas y las citocinas (IL‐1 y TNF). La acción antirresortiva varía con independencia de su capacidad para inhibir la mineralización. Así, el alargamiento de la cadena hidrocarbonada del radical incrementa fuertemente la potencia antirresortiva sin modificar la potencia inhibidora de la mineralización; Curso Libre de Farmacología II Tratamiento farmacológico de osteoporosis por ello, los nuevos productos, como el alendronato, son de 100 a 1.000 veces más potentes antirresortivos que el etidronato, pudiéndose administrar con fines antirresortivos a dosis que no inhiben la mineralización del hueso. (2) La acción antirresortiva se aprecia en diversas situaciones clínicas: osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia por resorción ósea (especialmente, la de enfermedades malignas) y probablemente también en la resorción provocada por metástasis óseas. (2) Características farmacocinéticas: Se absorben por vía oral con dificultad, siendo su biodisponibilidad del 1 a 10 %. Su avidez por el hueso hace que el 20‐50 % aproximadamente se fije a él, siendo su semivida circulante de unos 15 a 60 min. Resisten la hidrólisis, por lo que se eliminan sin modificar por vía renal, con un aclaramiento próximo al de la inulina. Al fijarse tan intensamente al hueso, su acción biológica persiste mucho más tiempo que su presencia en plasma; de hecho, aunque la resorción fisiológica libera el bifosfonato en la solución circundante, es captado de nuevo por las células y es fijado a la hidroxiapatita. Su acción persiste largo tiempo una vez suspendida la medicación. (2) Reacciones adversas: En general se toleran bien. Pueden provocar algunas reacciones digestivas, en forma de náuseas y diarrea. El etidronato puede ejercer su acción desmineralizante y provocar un estado osteomalácico. Preocupan en general las reacciones a largo plazo, dada la pertinaz fijación al hueso. Por su escasa biodisponibilidad se recomienda administrarlos en ayunas, con abundante agua para evitar la esofagitis. Con el pamidronato se ha descrito una fugaz aparición de fiebre y leucopenia. (2) ALENDRONATO Absorción: La biodisponibilidad oral de alendronato en mujeres fue de o, 64% para dosis entre 5 y 70 mg cuando fue administrado luego de una noche de ayuno y 2 hs antes del desayuno. La disponibilidad de alendronato disminuye cuando el desayuno ocurre antes de la hora luego de la toma en comparación con 2 hs. La ingesta del medicamente con café o jugo disminuye su disponibilidad en aproximadamente 60%. Distribución: Se distribuye transitoriamente a los tejidos blandos, pero se redistribuye rápidamente al hueso o se excreta en la orina. Unión a proteínas es aproximadamente 78%. Metabolismo: No hay evidencia que el alendronato sea metabolizado. Interacciones: Ranitidina por vía intravenosa ha demostrado aumentar al doble la biodisponibilidad oral de alendronato. Los productos que contienen calcio y otros cationes multivalentes pueden interferir con la absorción de alendronato. Reacciones Adversas: En un estudio multicéntrico realizado para evaluar la equivalencia terapéutica y la tolerabilidad del alendronato semanal en relación con la administración de 10 mg/día demostró que no hubo diferencias significativas en los efectos adversos gastrointestinales. Los EA más frecuentes son: dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, diarrea, flatulencia, ulcera esofágica, distensión abdominal, regurgitación acida, dolor musculo esquelético. (Schnitzer T. Bone HG. Equivalencia terapéutica de 70 mg de alendronato una vez a la semana y 10 mg de alendronato diarios en el tratamiento de osteoporosis. Aging Clin Exp. Res. 2000;12:1‐13) Curso Libre de Farmacología II Tratamiento farmacológico de osteoporosis RISENDRONATO Los bifosfonatos son pobremente absorbidos por el intestino y su absorción disminuye aún más en la presencia de alimentos o calcio. Risedronato se absorbe rápidamente tras la dosis via oral, los niveles plasmáticos pico se alcanzan en 1 hora. La biodisponibilidad oral media es de 0,63% y disminuye un 30% cuando se administra 1 hora antes del desayuno y en un 55% cuando se administra una media hora antes del desayuno. Risedronato no se metaboliza, la mitad de lo que se absorbe se excreta sin cambios en la orina dentro de las 24 horas y el resto parece ser secuestrado al hueso por un período de tiempo prolongado. La droga no absorbida se elimina inalterada en las heces. Efectos Adversos: En los ECC risendronato fue generalmente bien tolerado. Los EA incluyen dolor abdominal, diarrea y nauseas. La tolerabilidad GI fue evaluada contra placebo, inclusive en pacientes con historia de problemas gastrointestinales. No hay evidencia clínica de efecto sobre la función hepática, renal o hematológica. Contraindicaciones: Pacientes en quienes se conoce hipersensibilidad por el risendronato de sodio, hipocalcemia, embarazo, lactancia y fallo renal severo. Interacciones: No se metaboliza sistémicamente, no induce la citocromo P450. La ingesta concomitante de de medicamentos que contienen cationes polivalentes (calcio, magnesio, aluminio) interfieren con la absorción y no deberían tomarse al mismo tiempo. (Risedronic acid in Martindale: the complete drug reference. Parfitt K (ed) Pharmaceutical Press, London 2005.) Tomado de: ACTUALIZACIÓN EN FARMACOLOGÍA Joan‐Ramón Laporte, Roser Llop, Montserrat Bosch Fundació Institut Català de Farmacologia, Universitat Autònoma de Barcelona, HU Vall d’Hebron, Barcelona RIESGO DE FIBRILACIÓN AURICULAR ASOCIADO A BIFOSFONATOS En el año 2007, el ensayo HORIZON, en el que se evaluó la administración de una infusión anual de ácido zoledrónico para la prevención secundaria de fractura de cuello de fémur en mujeres en edad postmenopáusica, se observó un incremento inesperado de la incidencia de fibrilación auricular (FA) entre las pacientes tratadas. Esto planteó la duda de si la asociación era verdaderamente causal, y de si el efecto era específico del ácido zoledrónico en infusión, o bien común a todos los bifosfonatos. De manera inmediata, se publicó un análisis sobre esta cuestión en el ensayo FIT (Fracture Intervention Trial), con alendronato en casi 6.500 mujeres en edad postmenopáusica, con unos cinco años de seguimiento. Se observó que el alendronato aumenta el riesgo de FA, de 1 a 2% al cabo de unos 4,5 años de tratamiento. Los estudios observacionales sobre esta cuestión han dado resultados discordantes, pero el hecho de que haya sido observada y confirmada en ensayos clínicos hace pensar que debe tratarse de una relación causal. BIFOSFONATOS‐DOLOR ÓSEO INTENSO A principios de año, la FDA alertó sobre el riesgo de dolor generalizado causado por bifosfonatos. Estos cuadros pueden pasar desapercibidos, porque muy a menudo los presentan pacientes que ya se quejaban de dolores osteoarticulares. Por ello, y dado el amplio uso que se hace de los bifosfonatos, ante un (a) paciente con dolor localizado o generalizado de tipo osteoarticular, cabe preguntarse por el uso de estos fármacos, y probar si el cuadro mejora con su retirada. Curso Libre de Farmacología II Tratamiento farmacológico de osteoporosis RALOXIFENO El raloxifeno es de una nueva clase de compuestos conocidos como selectivos del receptor de estrógeno o SERM. Actúan como agonistas en algunos tejidos y como antagonistas en otros. Los datos preclínicos han demostrado que raloxifeno ejerce un efecto estrogénico efecto sobre el hueso y una acción antagonista sobre la mama y el útero. Los efectos sobre la resorción ósea, la formación de hueso y, en general, el recambio óseo son cualitativamente similares a estrógenos, pero de menor magnitud. (a) Mecanismo de Acción: Las acciones biológicas de raloxifeno son a través de la unión de la unión a receptores de estrógeno que se comportan como agonistas/antagonistas. El raloxifeno disminuye la resorción ósea y reduce los marcadores bioquímicos de recambio óseo. Estos efectos se manifiestan en el hueso como una disminución en la resorción. (a) Farmacocinética: Raloxifeno se absorbe rápidamente por vía oral Presenta un extenso metabolismo de primer paso y recirculación enterohepática luego de su administración. Aproximadamente el 60 % de la dosis es absorbida. La concentración máxima en plasma se logra 6 hs luego de la administración oral. Circula unido a proteínas (95%) albumina y α globulinas. La vida media es de 27.7 hs. Sus metabolitos se forman por glucuronidación y son excretados en 5 días por las haces. (a) Los estudios farmacocinéticos sugieren que la dosis de raloxifeno no se ve modificada por la ingesta de alimentos o el consumo de alcohol. Tampoco afectan su disponibilidad los preparados con cationes como aluminio, magnesio o calcio. El efecto anticoagulante de la warfarina, y disminuye el tiempo de protrombina. No debiera administrarse con colestiramina la cual disminuye el ciclo enterohepático de raloxifeno. (a) Efectos adversos: Sofocos, tromboembolismo venoso, calambres en la piernas. El incremento a
tromboembolismo venoso parace ser similar al observado en la terapia hormonal de reemplazo.
Edema periférico. (a, b, c)
Contraindicaciones: Embarazo, antecedentes de tromboembolismo. Trastornos funcionales del higado. Colestasis. Hipersensibilidad a la droga. Funcion renal alterada. Sangrado genital sin diagnostico. a) Bryant HU et al. A pharmacological review of raloxifene. J Bone Miner Metab. 1996; 14: 1‐
9. b) Delmas PD et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. New Engl J of Med 1997; 337: 1641‐47. c) Boss SM et al. Effects of raloxifene hydrochloride on the endometrium of postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol. 1997; 177: 1458‐64. CALCIO El Contenido de estado estable de calcio en el hueso, refleja la acción neta de la resorción y la formación de hueso, dos aspectos acoplados del remodelamiento óseo. La velocidad de intercambio está regulada por fármacos, hormonas, vitaminas y otros factores que alteran de Curso Libre de Farmacología II Tratamiento farmacológico de osteoporosis manera directa el recambio óseo o que influyen sobre la concentración de Ca en el líquido intersticial. (1) Regulación del Calcio: el mecanismo de regulación dispone de tres hormonas fundamentales y de otras que intervienen de forma más secundaria. Las fundamentales son la hormona paratiroidea o parathormona (PTH), los metabolitos activos de la vitamina D3, principalmente, aunque no exclusivamente, el 1a,25‐dihidroxicolecalciferol [1,25(OH)2D3] calcitriol y la calcitonina. Las hormonas secundarias son los glucocorticoides, la tiroxina, los estrógenos y los andrógenos, y la hormona del crecimiento. (2) El nivel de calcio regula directamente la velocidad de secreción de PTH y calcitonina e, indirectamente, la biosíntesis de 1,25(OH)2‐D3. A su vez, la PTH y el 1,25(OH) 2D3 tienden a aumentar la calcemia y la calcitonina a disminuirla. La PTH actúa estimulando los osteoclastos y la calcitonina, inhibiéndolos El calcio en el plasma está mantenido a una concentración constante de 5 mEq/l (2,5 mM o 10 mg/100 ml). La PTH además facilita la eliminación renal de fosfato, disminuyendo su concentración en plasma. Ello tiene gran importancia funcional, ya que por sus otras acciones favorece la llegada de fosfato a la sangre [la destrucción de hueso por los osteoclastos representa no sólo la liberación de calcio, sino también la de fosfato, y el 1,25(OH)2‐
D3 no sólo aumenta la absorción intestinal de calcio, sino también la de fosfato]. De no existir un efecto fosfatúrico concomitante, el exceso de fosfato plasmático precipitaría el calcio en los tejidos, quedando bloqueado el efecto hipercalcemiante. La reducción del fosfato plasmático permite la existencia de más calcio en sangre e inhibe el depósito de la sal en el hueso. (2) Absorción y eliminación del calcio: La ingesta de calcio recomendada pata adolescentes y adultos de hasta 24 años es 1200 mg y para adultos mayores de 24 años, 800 mg. (1) Tomado de Goodman &Gilman. Las bases farmacológica de la terapéutica. Novena Edición. Dos mecanismos contribuyen al proceso de recambio. En la parte proximal del duodeno ocurre transporte activo dependiente de Vitamina D. Además, lo que explica una fracción grande de la captación total de calcio en todo el intestino delgado es la difusión facilitada. También hay una perdida diaria obligatoria de 150 mg, que refleja el mineral contenido en las secreciones mucosas y biliares asi como en las células intestinales desprendidas. La eficacia en la absorción intestinal de Curso Libre de Farmacología II Tratamiento farmacológico de osteoporosis calcio guarda relación inversa con la ingesta, de modo que una dieta con bajo contenido, genera un incremento compensatorio de la absorción debido en parte a la activación de la vitamina D. (1) La absorción del calcio puede ser interferida por diversas sustancias que forman complejos insolubles (oxalatos, fitatos, fosfatos y ácidos grasos —con los que forma jabones—). Los glucocorticoides al parecer la inhiben, aunque el mecanismo no está aclarado. La absorción del fósforo es bloqueada por sustancias que forman sales: el aluminio y el propio calcio. Procesos patológicos digestivos (resecciones quirúrgicas y cuadros de malabsorción) interfieren también, con mayor o menor intensidad, en la absorción de estos iones. (2) La eliminación es por el riñón y, en condiciones normales, equilibra la absorción. Se realiza por filtración, pero el 95 % del calcio filtrado y el 85 % del fósforo son reabsorbidos en el túbulo. Dos tercios del calcio filtrado lo hacen en el túbulo contorneado proximal, el 20‐25 % en el asa de Henle y el 10 % en el túbulo distal. También el fósforo es reabsorbido principalmente en el túbulo proximal y, en menor grado, en el asa de Henle, el túbulo distal y el tubo colector. Como ya se ha dicho, la excreción renal de calcio y fósforo está regulada fundamentalmente por la PTH. De manera más discutible, puede estarlo por el 1,25(OH) 2D3. La insuficiencia renal altera profundamente el proceso de eliminación, con importantes repercusiones sobre el metabolismo óseo. Los diuréticos modifican la eliminación de calcio; las tiazidas favorecen la reabsorción de calcio, mientras que los diuréticos del asa estimulan su eliminación. (1,2) Preparados farmacéuticos de calcio: Se debe tener en cuenta la formulación de la sal de calcio ya que algunos preparados —habitualmente de elaboración más barata— se disuelven con enorme dificultad. Debe, por lo tanto, cuidarse que se trate de preparados claramente solubles como son, por ejemplo, los masticables y los efervescentes. La cantidad de calcio que se absorbe tras la administración de una determinada sal depende de la cantidad ingerida. Con cantidades pequeñas, la absorción es buena, pero en cantidad próxima a los 500 mg se saturan los mecanismos de transporte activo y la absorción disminuye notablemente, de ahí que los suplementos de calcio deban administrarse en dosis no superiores a los 500 mg, que es la cantidad que aportan por unidad la mayoría de los preparados comerciales. De administrar una vez al día, es preferible que sea por la noche, pues se ha propuesto, aunque no se ha demostrado, que la disminución del pico nocturno que presenta la PTH permite una mejor conservación del hueso. Dado que, además, debe ingerirse con alimentos, es recomendable la administración con la cena; y si se administran dos dosis diarias, la otra habrá de darse con la comida. En las dosis recomendadas, el calcio oral tiene pocos efectos secundarios: puede producir estreñimiento o flatulencia. En las personas con hipercalciuria (al menos en la forma hiperabsortiva) en teoría puede favorecer la formación de cálculos. El carbonato cálcico, como potente alcalino que es, puede determinar fenómenos de hiperacidez gástrica de rebote cuando se administra en ayunas, lo que no es aconsejable en cualquier caso. Por vía IV se utilizan el glubionato, el piroglutamato y el cloruro. Su utilización es indispensable en las urgencias hipocalcémicas, pero deben administrarse lentamente y bajo control ECG porque pueden producir arritmias cardíacas; deberá evitarse que el intervalo QT se acorte excesivamente. (2) VITAMINA D Colecalciferol (vitamina D3),25‐hidroxicolecalciferol (calcifediol o calcidiol) y 1,25‐
dihidroxicolecalciferol (calcitriol) Es la forma animal de la vitamina D. Se sintetiza normalmente en la piel merced a la irradiación ultravioleta que actúa sobre el precursor 7‐deshidrocolesterol. El colecalciferol no es Curso Libre de Farmacología II Tratamiento farmacológico de osteoporosis biológicamente activo sino que requiere la hidroxilación en posición 25, que ocurre en el microsoma hepático y en las mitocondrias, para convertirse en 25‐hidroxicolecalciferol [25(OH)D3]; esta hidroxilación microsómica no utiliza el citocromo P‐450. El 25(OH)D3 sufre una segunda hidroxilación en posición 1a que tiene lugar en las mitocondrias de las células del túbulo renal, para convertirse en 1,25‐dihidroxicolecalciferol [1,25(OH)2D3]. Esta segunda hidroxilación es estimulada por la PTH; la hipocalcemia favorece también la síntesis, directamente o mediante liberación de PTH, mientras que la hipercalcemia estimula la formación del metabolito 24,25(OH)2‐D3, menos activo. La hipofosfatemia también estimula la síntesis de calcitriol. El propio metabolito regula negativamente su síntesis. El 25(OH)D3 es el principal metabolito circulante de la vitamina D3 y el que mejor expresa el estado de los depósitos de vitamina en un individuo. Estos depósitos dependen fundamentalmente de la exposición a los rayos solares y, en menor grado, de la dieta. El 1,25(OH)2‐D3 se considera actualmente como la hormona natural de la vitamina D. Es el producto que muestra mayor actividad biológica: unas 1.000 veces más potente que el 25(OH)D3, no requiere la presencia de hígado o riñón para mostrar su actividad y actúa con mayor rapidez que cualquier otro derivado. (2) Absorción destino y eliminación: La vitamina D por lo general se administra por vía oral y la absorción intestinal es adecuada en la mayor parte de las circunstancias. Tanto la Vit D2 como la D3 se absorben a partir del intestino del intestino delgado, aunque la Vit D3 lo hace con mayor eficacia. La bilis es esencial para la absorción adecuada de vitamina D. Así, la disfunción hepática o biliar alteran la absorción de vitamina D. La vitamina D absorbida circula en sangre en relación con proteína de unión a vitamina D, una α‐
globulina especifica. La vitamina D desaparece del plasma con una vida media de 19 a 25 hs, pero se almacena en depósitos de grasa por periodos prolongados. El hígado es el sitio de conversión de vitamina D en 25‐hidroxicolecalciferol, que circula con la misma proteína de unión y por la que muestra una mayor afinidad. El derivado 25‐hidroxi posee una vida media de 19 días y constituye la principal forma circulante de vitamina D. Se estima que la vida media plasmática del calcitriol es de 3 a 5 días y el 40% de la dosis administrada se excreta en el transcurso de los 10 días. La vía de excreción primaria de la vitamina D es la bilis. La vitamina D y sus metabolitos sufren recirculación enterohepática extensa. Se ha demostrado una interacción importante entre vitamina D, fenobarbital y fenilhidantoína. (1) Mecanismo de acción: Se acepta que el papel fisiológico fundamental de la vitamina D es el de contribuir al mantenimiento de la homeostasia de la concentración plasmática de calcio y favorecer la mineralización ósea. La vitamina D actúa a tres niveles. En el intestino: El 1,25(OH)2‐D3 facilita la absorción de calcio y fosfatos en el intestino por aumentar el transporte transcelular a través de las células de la mucosa. Ésta es la acción que se considera más importante para conseguir su objetivo y la que ha sido mejor estudiada a nivel molecular. En el hueso Las acciones de la vitamina D en el hueso son complejas y en parte contrapuestas, porque si bien en ausencia de vitamina D aparecen raquitismo y osteomalacia por desmineralización y formación de osteoide, la presencia excesiva provoca resorción del hueso con hipercalcemia y toxicidad tisular por exceso de calcio. Existe, pues, una acción consistente en facilitar la mineralización del hueso, la cual puede ser simple consecuencia del aumento del producto P 3 Ca o de un efecto directo de la vitamina sobre el hueso. En el riñón: Aunque hay datos contradictorios, se tiende a aceptar que la vitamina D facilita Curso Libre de Farmacología II Tratamiento farmacológico de osteoporosis la reabsorción de calcio y fosfatos, al favorecer su reabsorción activa en el túbulo proximal. En cuanto a los fosfatos, esta acción es inversa a la de la PTH. (2) Reacciones adversas: La administración excesiva de vitamina D produce un cuadro tóxico de hipervitaminosis que suele verse más a menudo en niños tratados con dosis elevadas, pero también se aprecia en adultos. La dosis causante varía según la sensibilidad particular de cada individuo; suele establecerse alrededor de las 50.000 UI/día o más. Es más fácil si el individuo está tomando tiazidas simultáneamente. Los primeros síntomas guardan relación con la hipercalcemia que origina: debilidad, cansancio, fatiga, náuseas y vómitos; por afectación renal, pérdida de la capacidad de concentrar la orina, con poliuria, polidipsia y nocturia. Es posible el depósito de calcio en tejidos blandos: riñón (nefrocalcinosis), vasos sanguíneos, corazón y pulmón. Su tratamiento requiere la suspensión inmediata de vitamina D, dieta baja en calcio, glucocorticoides e infusión abundante de líquidos. Se discute la utilidad de la administración de furosemida. (2) CALCITONINA Origen y características químicas: Es un polipéptido de 32 aminoácidos sintetizado en las células C del tiroides. Posee un puente disulfuro de cisteína en 1‐7 que es esencial para su actividad. Su secreción depende de la concentración de Ca2+ en plasma: el aumento de calcio provoca la síntesis y liberación de calcitonina, mientras que la hipocalcemia las reduce. Para uso terapéutico existen tres formas de calcitonina: la humana, la de salmón y una modificación de la de anguila denominada elcatonina. (2) Acciones fisiológicas: La acción fundamental se realiza en el hueso, donde inhibe el fenómeno de resorción. Como consecuencia, reduce los niveles circulantes de calcio. La inhibición de la resorción ósea se debe a la acción inhibidora sobre los osteoclastos. (2) Características farmacocinéticas: Varían de unas formas a otras, por lo que se tomará la de salmón como referencia. Se administra por vía parenteral ya que se inutiliza en el estómago. La biodisponibilidad por vía IM y SC es del 70 %. Por vía SC, la concentración máxima se alcanza a los 30 min y desaparecen de la circulación en unas 12 horas. Se metaboliza principalmente en el riñón; la semivida es de unos 30 min por vía IV y de 60‐90 min por vía IM. Tanto la calcitonina de salmón como la elcatonina se absorben también por vía nasal; suele recomendarse una dosis mayor por esta vía, por razones de biodisponibilidad. (2) Reacciones adversas: Las principales reacciones adversas tienen lugar cuando el fármaco se administra por vía inyectable y consisten en molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal) que aparecen en el 10 % de los casos, trastornos vasculares (enrojecimiento de cara y manos) y dolor local en el sitio de inyección. Las molestias digestivas pueden ser prevenidas con benzamidas y el enrojecimiento con indometacina. (2) Bibliografia 1‐ Hardman JG, Limbird LE, Goodman Gilman A. Goodman and Gilman´s. The pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. New York: McGraw‐Hill; 2006. 2‐ J. Farmacología humana.4ta edición. Cap. 50, 2003. Santander. España Curso Libre de Farmacología II Tratamiento farmacológico de osteoporosis (Resumenes tomados de Sietes: www.icf.uab.es) Bergman M. Alendronic acid, ibandronic acid and dysaethesia. Signal 2008 ID 84737 Se han recogido ocho casos de disestesias asociadas al uso de alendronato e ibandronato. Esta revisión concluye que existe una relación de causalidad. La reexposición fue positiva. Reid DM, Devogelaer J‐P, Saag K, Roux C, Lau C‐S, Reginster J‐Y, Papanastasiou P, Ferreira A, Hartl F, Fashola T, Mesenbrink P, Sambrook PN, for the HORIZON investigators. Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoid‐induced osteoporosis (HORIZON): a multicentre, double‐blind, double‐dummy, randomised controlled trial. Lancet 2009;373:1253‐6. ID 85619. Los bifosfonatos por via oral aumentan la densidad mineral osea y reducen el riesgo de fracturas vertebrales, aunque se asocian a una baja adherencia al tratamiento a largo plazo. El objetivo de este estudio fue establecer si una infusión anual de ácido zoledrónico anual resulta no inferior a risedronato de administración oral en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis por corticoides. MÉTODO: Este ensayo clínico de un año de duración, de no inferioridad, doble ciego y doble simulado, realizado en 54 centros de 12 paises europeos, Australia, Hong Kong, Israel, y Estados Unidos, se diseñó para evaluar la efectividad de 5 mg de ácido zoledrónico intravenoso frente a 5 mg de risedronato oral en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis por corticoides. Se aleatorizaron 833 pacientes a zoledrónico (n=416) o risedronato (n=417). Los pacientes fueron estratificados por sexo y asignados según si recibían los fármacos para prevención o tratamiento. Asimismo, según la duración del tratamiento (más o menos de 3 meses). En 62 casos no completaron el estudio por efectos indeseados, retirada del consentimiento, pçérdidas en el seguimiento, muerte o desviaciones del protocolo. La variable principal fue el porcentage de cambio de densidad mineral ósea respecto al basal en columna lumbar. El análisis de eficacia se hizo por intención de tratar ClinicalTrials.gov, number NCT00100620. RESULTADOS: Ácido zoledrónico resultó no inferior a risedronato para aumentar la DMO, tanto en el grupo de tratamiento [media 4,06% (DE 0,28) vs 2,71% (DE 0,28), diferencia media de 1,36% (IC95% 0,67‐2,05), p=0,0001] como en el de prevención [2,60% (0,45) vs 0,64% (0,46), 1,96% (1,04‐
2,88)], p<0,0001] a los 12 meses. Los efectos adversos fueron mas frecuentes en el grupo de pacientes tratados con risedronato, principalmente a consecuencia de síntomas transitorios durante los 3 primeros días después de la infusión. Los efectos adversos más graves fueron empeoramiento de la artritis reumatoide en el grupo de tratamiento, y pirexia en el grupo de prevención. CONCLUSIONES: Los autores concluyen que, en pacientes con osteoporosis por corticoides, una dosis única anual de ácido zoledrónico por vía intravenosa resulta no inferior, y quizás más eficaz que risedronato por vía oral, 5 mg. Además parece mejor aceptado por los pacientes. PROMOTORES: Novartis Pharma. Cadarette SM, Katz JN, Brookhart A, Stürmer T, Stedman MR, Solomon DH. Relative effectiveness of osteoporosis drugs for preventing nonvertebral fracture. Ann Intern Med 2008; 148:637‐46. ID 82829. ANTECEDENTES: Hay poca información sobre la eficacia comparada de los diferentes tratamientos farmacológicos disponibles de la osteoporosis. El objetivo de este trabajo fue comparar la eficacia Curso Libre de Farmacología II Tratamiento farmacológico de osteoporosis relativa de estos fármacos en la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales en adultos de edad avanzada. MÉTODOS: Se realizó un estudio de cohortes, en una base de datos administrativos de beneficiarios de dos sistemas de seguro para mayores de 65 años en Estados Unidos. Los participantes fueron 43.135 nuevos receptores de bifosfonatos por vía oral, calcitonina por vía intranasal o raloxifeno, que iniciaron tratamiento entre el 2000 y el 2005. La edad media fue de 79 años (DE=6,9). Un 96% eran mujeres. La variable principal fue la incidencia de fractura no vertebral (de cuello de fémur, húmero, radio o cúbito) en los 12 primeros meses tras el inicio del tratamiento. Se aplicaron modelos de riesgo proporcional de Cox estratificados por estado y ajustados por factores de riesgo de fractura, para comparar las tasas de fractura. En todos los análisis los sujetos tratados con alendronato constituyeron el grupo de referencia. RESULTADOS: Se registró un total de 1.051 fracturas no vertebrales en 12 meses (2,62 fracturas por 100 años‐persona). No se registraron grandes diferencias del riesgo de fractura entre risedronato y alendronato [HR=1,01 (IC95%, 0,85‐1,21)], ni entre raloxifeno y alendronato [HR=1,18 (IC95%, 0,96‐1,46)]. Sin embargo, entre los sujetos con antecedente de fractura, los receptores de raloxifeno experimentaron más fracturas no vertebrales en 12 meses que los receptores de alendronato [HR=1,78 (IC95%, 1,20‐2,63)]. Los pacientes que recibieron calcitonina experimentaron más fracturas no vertebrales que los que recibieron alendronato [HR=1,40 (IC95%, 1,20‐1,63)]. En análisis de sensibilidad en los que se examinaron diferentes duraciones de tratamiento (6 meses y 24 meses) los resultados fueron similares. INTERPRETACIÓN: Los autores reconocen que el ajuste de factores de confusión se limitó a la información sobre utilización de recursos sanitarios, y los intervalos de confianza de los estimadores de algunas comparaciones fueron demasiado amplios para descartar posibles diferencias clínicamente significativas. Se concluye que las diferencias en el riesgo de fractura entre risedronato o raloxifeno y alendronato fueron pequeñas. Los receptores de calcitonina intranasal podrían tener un riesgo más elevado de fractura no vertebral que los receptores de alendronato. [En BMJ 2008; 336:1097, de 17 de mayo, hay una excelente figura que resume los resultados.] Anónimo. Strontium ranelate for osteporosis?. Drug Ther Bull 2006; 44:29‐32. ID 76721. El ranelato de estroncio es un nuevo fármaco para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. Algunos datos sugieren que reduce el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales, pero no ha sido comparado con otros fármacos para el tratamiento de la osteoporosis. Se promueve como un fármaco que estimula la formación ósea y reduce la resorción, pero en nuestra opinión este mecanismo dual debe ser tratado con escepticismo y no debería influir en la decisión del tratamiento. Aunque los efectos gastrointestinales que limitan el uso de bifosfonatos parecen ser menores con ranelato de estroncio, preocupa el aumento de riesgo de enfermedad tromboembólica. Con los datos disponibles, el ranelato de estroncio podría ser una alternativa en pacientes que no toleran los bifosfonatos. Elaboración: García Adelaida, Aguirre Jorge, Roitter Claudia, López Ana, Cecchetto Eugenio, Plaza Díaz María de la Cruz, Bernet Jorgelina, Castelari Natalia. Centro de Farmacoepidemiología y Uso racional de medicamentos. Escuela de Salud Pública. Universidad Nacional de Córdoba