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Con el aval de: I N S T I T U T O DE ESTUDIOS M E D I C O CIENTIFICOS INESME, Instituto de Estudios Médico Científicos Paseo de la Castellana, 201 3º. 28046 Madrid Telf. 91 787 03 00. Fax: 91 323 13 90 CUB INESME ENERO 09.indd 1 Informe INESME Equivalencias terapéuticas de los medicamentos biotecnológicos I N S T I DE EST M E D CIENTI T U T O UDIOS I C O FICOS 16/3/09 18:33:09 Informe INESME Equivalencias terapéuticas de los medicamentos biotecnológicos Participantes*: Jesús Honorato Sol Ruiz Gerardo Cajaraville Mariano Madurga Santiago Cuéllar Alfredo Carrato Adrián Alegre Albert Jovell Jordi Faus Emili Esteve (*) por orden de intervención INESME ENERO 09.indd 3 16/3/09 18:33:55 ISSN: 1889-0512 Depósito Legal: M-12411-2009 INESME ENERO 09.indd 4 16/3/09 18:33:57 Prólogo Este año se celebra el 15 aniversario de la creación del Instituto de Estudios Médico Científicos (INESME), un proyecto que nació con el objetivo de contribuir a la divulgación y la formación médica. En este tiempo, INESME ha puesto en marcha múltiples foros, simposios e informes sobre aspectos de actualidad y relevancia que se han convertido en puntos de referencia. A título de ejemplo, sólo mencionar el Informe sobre la Salud en los Medios de Comunicación, la Encuesta sobre Diferencias Territoriales en la Atención Sanitaria en Oncología, el Atlas de la Asistencia Sanitaria a las Personas con Diabetes o el Informe sobre Prescripción por Principio Activo: problemática y desafíos. A ello ha contribuido, sin lugar a dudas, la presencia en las actividades desarrolladas de los agentes que forman parte del entramado del sistema de salud: autoridades sanitarias, de administración central y autonómica, médicos, farmacéuticos, enfermería, investigadores, gerentes de hospital, entidades privadas de asistencia sanitaria, industria farmacéutica, sociedades científicas, organismos autónomos, medios de comunicación y pacientes. La pluralidad de sus opiniones ha enriquecido el conocimiento de aspectos relativos a la Medicina y a nuestro entorno socio-sanitario. También ha influido la independencia y la credibilidad de nuestro instituto, prioridad por la que venimos luchando desde nuestra creación. El Informe INESME ‘Equivalencias terapéuticas de los medicamentos biotecnológicos’ nos sitúa frente a un nuevo desafío en la Medicina actual. Los medicamentos biotecnológicos se han convertido en recursos terapéuticos imprescindibles para el tratamiento de distintas enfermedades. Su carácter novedoso obliga a analizar cuestiones ya superadas respecto a fármacos más conocidos como es el caso de los medicamentos que se obtienen por síntesis química. En esta línea, uno de los motivos que ha centrado el debate entre los diferentes agentes en los últimos meses han sido las equivalencias terapéuticas de los medicamentos biotecnológicos, favorecido en gran medida por la comercialización de los fármacos biosimilares. Con este Informe hemos pretendido proporcionar una visión de conjunto que esperamos permita aclarar muchos de los conflictos que se han planteado. Jesús Honorato Presidente del INESME EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 5 5 16/3/09 18:33:57 INESME ENERO 09.indd 6 16/3/09 18:33:57 Índice Introducción D. Jesús Honorato Presidente del INESME Profesor de Farmacología Clínica de la Universidad de Navarra pág. 9 Farmacología de medicamentos biotecnológicos D. Jesús Honorato pág. 11 La regulación de medicamentos biotecnológicos Dª. Sol Ruiz División de Productos Biológicos y Biotecnología, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios pág. 21 El desarrollo clínico de los medicamentos biotecnológicos vs medicamentos biosimilares: ¿Se asegura la intercambiabilidad terapéutica? pág. 29 D. Gerardo Cajaraville Jefe del Servicio de Farmacia del Instituto Oncológico de San Sebastián Evaluación de la efectividad y la farmacovigilancia de los medicamentos biotecnológicos respecto a los biosimilares D. Mariano Madurga Jefe del Servicio de Coordinación del SEFV-H, División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios Responsabilidad de farmacovigilancia de los medicamentos biotecnológicosbiosimilares: el papel de los profesionales en la práctica diaria D. Santiago Cuéllar Director del Departamento Técnico del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos Las implicaciones clínicas de los intercambios terapéuticos de los medicamentos oncológicos D. Alfredo Carrato Jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid Las implicaciones clínicas de los intercambios terapéuticos de los medicamentos hematológicos D. Adrián Alegre Jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital La Princesa, Madrid El paciente ante la información y la innovación D. Albert Jovell Presidente del Foro Español de Pacientes pág. 37 pág. 45 pág. 53 pág. 57 pág. 61 Los límites legales en la equivalencia terapéutica de los medicamentos biotecnológicos D. Jordi Faus Faus & Moliner Abogados pág. 67 La innovación y la protección de la salud frente a las equivalencias terapéuticas de los medicamentos biotecnológicos: herramientas de política farmacéutica D. Emili Esteve Director del Departamento Técnico de Farmaindustria pág. 73 Debate pág. 81 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 7 7 16/3/09 18:33:57 INESME ENERO 09.indd 8 16/3/09 18:33:57 Introducción Desde el año 2002, el porcentaje de moléculas, obtenidas por biotecnología, autorizadas supera a las obtenidas por síntesis química. En la actualidad, cerca del 30% de los proyectos de investigación que se están desarrollando se realizan con medicamentos de origen biotecnológico, cifra que probablemente se incrementará en las próximas décadas. En menos de 10 años, los medicamentos biotecnológicos se han convertido en el tratamiento de elección para enfermedades tan graves como el cáncer, la artritis reumatoide, el infarto de miocardio y otras para las que con frecuencia existían pocas alternativas. Estos fármacos han permitido reducir la mortalidad y la morbilidad y han mejorado la calidad de vida de millones de pacientes con enfermedades crónicas, además de contribuir al desarrollo de nuevos métodos diagnósticos. De estos medicamentos ya han apareciendo los primeros biosimilares, fármacos similares pero no iguales a los biotecnológicos de referencia y que, por tanto, presentan una problemática diferente a la suscitada por los fármacos genéricos. Un fármaco biosimilar es un nuevo medicamento que nace de una nueva línea celular diferente de la del fármaco biotecnológico de referencia, y hay que tener en cuenta que cualquier cambio en el proceso de producción puede modificar la eficacia y seguridad del medicamento. Por ello, la Unión Europa exige la realización de ensayos clínicos estrictamente controlados con los fármacos biosimilares y la puesta en marcha tras su aprobación de programas de farmacovigilancia y gestión de riesgos. Hoy en día, en la sociedad, sigue abierto el debate sobre el papel de los medicamentos biosimilares donde médicos, farmacéuticos, farmacólogos, juristas, administración y pacientes defienden distintos argumentos. Desde distintos sectores se crítica la introducción de estos medicamentos biosimilares al considerarla una medida meramente económica y se duda de la seguridad de los mismos; mientras desde otros sectores se alaba la posibilidad de favorecer una mayor accesibilidad al tratamiento. A estos argumentos se ha sumado en la actualidad otro nuevo, en concreto, la equivalencia terapéutica de los medicamentos biotecnológicos respecto a los biosimilares. Como bien se señala en el Informe, estamos ante la segunda generación de problemas aunque todavía quedan muchos por resolver. En el Instituto de Estudios Médico Científicos hemos querido adelantarnos y en un momento clave pleno de interés, arrojar una mayor visibilidad respecto a estas cuestiones en debate y establecer posibles propuestas de actuación o, por lo menos, conocer y compartir los distintos puntos de vista. Por ello, solicitamos la colaboración de representantes de los principales colectivos implicados en este problema; expertos cada uno de ellos en los temas tratados. En concreto, se organizó un foro de debate en el que participaron Sol Ruiz, Gerardo Cajaraville, Mariano Madurga, Santiago Cuellar, Andrián Alegre, Alfredo Carrato, Albert Jovell, Fordi Faus y Emili Esteve. El contenido de este Foro se recoge hoy en el Informe ‘Equivalencias Terapéuticas de los Medicamentos Biotecnológicos’. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 9 9 16/3/09 18:33:57 Este foro tuvo lugar en el marco incomparable de la Real Academia Nacional de Medicina y quiero agradecer a su presidente, el Profesor Manuel Díaz-Rubio, su invitación para poder celebrar esta reunión, lo que sin duda constituye para nosotros una gran distinción. Jesús Honorato Presidente del INESME y profesor de Farmacología de la Universidad de Navarra 10 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 10 16/3/09 18:33:57 Jesús Honorato Farmacología de medicamentos biotecnológicos Se ha definido a los fármacos biotecnológicos, o de origen biotecnológico (FBIO), como medicamentos que se producen a través de procesos biológicos y que estructuralmente pueden mimetizar a compuestos propios del organismo humano. Esta definición incluye: oligonucleótidos, proteínas expresadas y producidas mediante métodos de ingeniería genética y tecnología de ADN recombinante, anticuerpos poli y monoclonales producidos por tecnología de hibridación, vectores para la transferencia génica, fragmentos de anticuerpos, moléculas antisentido, vectores lipídicos para la formulación de fármacos, genes terapéuticos y vacunas. La mayoría de los medicamentos biotecnológicos abren nuevas expectativas para el tratamiento de enfermedades ante las cuales, y hasta ahora, los recursos terapéuticos eran limitados. Los FBIO constituyen la punta de lanza en la innovación de la terapéutica farmacológica. En el momento actual, los FBIO representan alrededor del 15% del arsenal terapéutico disponible y su número aumenta de forma más rápida que la de los medicamentos convencionales obtenidos por síntesis química (FSQ). La investigación tanto experimental como clínica con los biotecnológicos duplica a la de los de síntesis química. El screening de los FBIO se inicia cuando se detecta alguna relación entre la elevación o la disminución de una proteína y una enfermedad concreta, lo que lleva a la búsqueda de una expresión anormal de un gen determinado. Para el desarrollo de los FBIO primero se identifican los componentes biológicos de la enfermedad y luego se busca como actuar de una forma específica sobre ellos. Por ejemplo, el hallazgo de que el antígeno de superficie CD20 se incrementa de forma espectacular y selectiva en las células del linfoma no-Hodking llevó al desarrollo del anticuerpo monoclonal rituximab que se fija al CD20 y elimina la células del linfoma (1). El origen y la estructura de los FBIO marcan de manera especial sus características (propiedades farmacológicas, utilización práctica, aspectos regulatorios, seguridad, etc.) que los diferencian de los de síntesis química. Por ello, muchos de los conceptos que se aplican a estos últimos no son extrapolables a los FBIO. Por ejemplo, la sustitución de un fármaco por otro es distinta para un fármaco de síntesis química por un genérico que en el caso de un biotecnológico por un biosimilar. Los peligros que caracterizan a esta última sustitución son numerosos y se deben fundamentalmente a las diferencias que existen entre un FBIO y otro similar. Estructuras Los medicamentos biotecnológicos generalmente son proteínas o glicoproteínas de alto peso molecular. Así, el peso molecular de infliximab es de 149.000 Da y el del factor VIII de 264.000 Da. Por el contrario, el peso molecular de los fármacos de síntesis química es más bajo. Por ejemplo, el peso molecular de Aspirina es de 180 Da, el de fosfomicina 138 Da, o el de linezolid de 337 Da. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 11 11 16/3/09 18:33:57 Los fármacos biotecnológicos contienen un número elevado de aminoácidos (la eritropoyetina es una glicoproteína de 165 aminoácidos con un peso molecular de 30.400 Da) con una secuencia determinada y con especificidad en el número y localización de los puentes bisulfuro que unen las cadenas proteicas. En muchos casos contienen moléculas de carbohidratos que matizan su actividad biológica. La cadena proteica puede presentar, además, hélices en distinto número, tamaño y configuración. Todo ello da lugar a una estructura compleja y con frecuencia inestable. De hecho, esta complejidad en su estructura hace que algunas proteínas puedan tener asociados algunos residuos, responsables de la inducción de inmunogenicidad. Este tipo de estructura nunca aparece en las moléculas de síntesis química que son sencillas y carecen de inmunogenicidad. Por otro lado, esta estructura tan sofisticada hace que una sola molécula desempeñe varias funciones y que distintas partes de las proteínas presenten diferentes funciones. En un anticuerpo IgG el sitio de fijación del antígeno se localiza en una parte, mientras que el lugar de fijación del complemento y las interacciones con los macrófagos en otro nivel y la glicosilación en otro. Por tanto, la identificación completa de una molécula de un medicamento biotecnológico es un proceso complejo que requiere un extenso y difícil análisis. Obtención Los FBIO se obtienen con la participación de organismos vivos. El proceso de producción puede condicionar de forma significativa la actividad biológica de cada medicamento. El control de calidad durante la producción de los mismos es complicado, ya que la estructura heterogénea, la complejidad de las proteínas y de las células que las producen, las diferentes condiciones en las que puede encontrase estas células y los diversos mecanismos de producción pueden dar lugar a distintas contaminaciones por microorganismos, que potencialmente pueden generar sustancias toxicas. Las condiciones que requieren las células productoras de proteínas (oxigenación, nutrientes, temperatura, presión, etc.) favorecen también el crecimiento de microorganismos contaminantes, por lo que los controles de contaminación tienen que ser absolutamente estrictos (2). Investigación clínica La investigación clínica con los biotecnológicos presenta determinados matices, derivados en parte de la naturaleza de los procesos para los que están indicados: en general, enfermedades graves o de difícil tratamiento. Los fracasos en el desarrollo clínico de los FBIO son escasos, probablemente porque llegan a las fases clínicas con un alto grado de conocimiento sobre su mecanismo de acción y del efecto que van a producir sobre la evolución de la enfermedad. Por otro lado, el diagnóstico de los pacientes que se incluyen en los ensayos clínicos tiene una exigencia de precisión elevada y sus marcadores son específicos y generalmente bien conocidos. 12 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 12 16/3/09 18:33:58 La aplicación de la genómica a la selección de los pacientes que van a ser tratados con productos biotecnológicos puede mejorar sensiblemente su rendimiento terapéutico. La cifra de fracaso en las fases clínicas de los FBIO se sitúa en torno al 75%, un dato bajo si se compara con el del los medicamentos de síntesis química (94%). Farmacocinética El estudio de las características farmacocinéticas de los FBIO es complejo. La determinación de péptidos o proteínas en fluidos biológicos resulta difícil por su similitud con péptidos endógenos y proteínas que provienen de nutrientes. Sin embargo, los avances en las técnicas analíticas lo han hecho posible, y cada vez más asequible, si bien hay que recurrir a procedimientos sofisticados como inmunoensayo, espectrofotometría de masas, etc. (3). Cuando se administra un biotecnológico no se conoce bien cuál es la cantidad del fármaco que va a alcanzar el sitio de acción y cuáles son las consecuencias que se pueden derivar de ello. Algunos biotecnológicos son similares a proteínas endógenas y, en principio, cabría esperar que sus efectos fueran parecidos. Sin embargo, esto no sucede así porque su mecanismo de acción puede diferir de las sustancias endógenas. Muchas citoquinas tienen una secreción paracrina de forma que su secreción por una célula tiene como objetivo actuar sobre otra célula o receptor próximo. A diferencia de ello, cuando se administra, por ejemplo, IL-2 por vía intravenosa su introducción en el organismo se produce lejos de su sitio de acción y puede sufrir muchas transformaciones antes de alcanzar sus receptores específicos, por lo que requiere dosis elevadas para producir un efecto terapéutico y éstas pueden estar limitadas por sus reacciones adversas. La farmacocinética de los FBIO presenta una serie de propiedades perfectamente diferenciadas. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS FÁRMACOS BIOTECNOLÓGICOS • • • • • • • Biodisponibilidad oral muy baja Distribución tisular difícil Degradación por enzimas proteolíticas Excreción rápida a través del riñón Generación de anticuerpos neutralizantes Semivida de eliminación corta Frecuente fenómeno de “flip-flop” cuando se usa vía sc. La biodisponibilidad de los FBIO cuando se administran por vía oral es escasa, la mayor parte de las veces inferior al 1%. Esto se debe fundamentalmente a dos factores: por un lado, la gran actividad enzimática que existe en el tubo digestivo y donde numerosas peptidasas y proteasas producen un elevado metabolismo de péptidos y proteínas. Por otra parte, por la función de barrera, frente a la absorción de estas moléculas, que EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 13 13 16/3/09 18:33:58 tiene la pared intestinal. Debido a este inconveniente se utilizan otras vías de administración (IV, IM, SC). Las vías de administración más habituales son la subcutánea y la intravenosa. Cuando se utiliza la vía subcutanea, la biodisponibilidad es teóricamente del 100%, pero puede ser más baja. Entre los factores que pueden modificar esta biodisponibilidad, generalmente a la baja, se encuentran: el peso molecular, el modelo animal en el que se estudie, el sitio en el que se realiza la inyección, la vascularización de la capa muscular contigua o la presencia de alteraciones patológicas locales en el sitio de la inyección. Todos estos factores pueden modificar la biodisponibilidad de un FBIO porque para todos ellos es importante el peso molecular. Las proteínas pueden llegar al torrente sanguíneo a través de la pared endotelial o penetrar en el sistema linfático y alcanzar la sangre mediante el conducto torácico (4). La absorción de las proteínas que tienen un peso molecular superior a 16.000 Da se realiza a través del sistema linfático mientras que las de un peso molecular inferior a través del sistema circulatorio, en concreto de la pared de los capilares sanguíneos. El transporte mediante el sistema linfático es lento y las proteínas pueden sufrir un proceso de degradación importante que disminuya significativamente su biodisponibilidad (5). También se produce un porcentaje importante de degradación por peptidasas tisulares cuando el fármaco permanece durante algún tiempo en el sitio de la inyección antes de pasar a la circulación. Otra de las características farmacocinéticas importantes de los FBIO reside en que, debido su gran peso molecular, encuentran grandes dificultades para llegar a obtener una buena distribución tisular. El aclaramiento de los medicamentos biotecnológicos suele ser rápido. Las proteínas recombinantes son degradadas por enzimas proteoliticos y se excretan rápidamente por vía renal por lo que tienen una semivida de eliminación corta (6). Las relaciones farmacocinética/farmacodinamia son difíciles de estudiar con los FBIO, siendo absolutamente imposible describirlas a través de modelos matemáticos establecidos (7). Seguridad El estudio sobre la seguridad de un medicamento comienza en las fases experimentales de investigación. No existe una sistemática definida para los estudios de seguridad que se pueda aplicar a todos los FBIO por las marcadas diferencias que existe entre ellos. Se puede analizar la toxicidad de un fármaco de síntesis en un ratón, sin embargo, la especificidad de especie hace que sea difícil con los biotecnológicos. Por ejemplo, el interferón humano no tiene los mismos efectos farmacológicos que el interferón del ratón cuando actúa en el ratón (8). 14 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 14 16/3/09 18:33:59 Los medicamentos biotecnológicos raramente dan lugar a metabolitos activos, lo más frecuente es que se degraden a productos inactivos y sin toxicidad. No suele ser necesario estudiar la seguridad de estos metabolitos. Dados estos condicionantes resulta extraordinariamente arriesgado e inexacto extrapolar los datos de seguridad de un determinado biotecnológico a un biosimilar, por lo que la sustitución de uno por otro implica un marcado riesgo para el paciente. La seguridad es un aspecto fundamental para cualquier medicamento y en el caso de las proteínas recombinantes constituye uno de los aspectos de mayor importancia para su introducción en la práctica clínica. Para los FBIO la inducción de inmunogenicidad representa un problema añadido. Inmunogenicidad Los FBIO al ser grandes estructuras proteicas son capaces de generar respuesta inmunológica, que constituye un problema importante ya que puede tener graves consecuencias clínicas, no se puede predecir ni su incidencia, ni las características de la respuesta inmunológica, ni como puede influir sobre el efecto terapéutico (9). A su vez, la inmunogenicidad se sitúa como el principal problema al que se enfrentan los biosimilares. Es posible que por métodos analíticos no se detecten modificaciones en las moléculas de los biosimilares en relación con los originales, pero el sistema inmunológico humano es más selectivo y puede reaccionar ante ellas con consecuencias clínicas difícilmente previsibles. En la inmunogenicidad pueden intervenir diversos factores, algunos dependen de las propiedades estructurales como la glicosilación o las variaciones en las secuencias de estructuras, pero otros obedecen a diversos factores como: impurezas, vías de administración, dosis y duración del tratamiento, ensayo, características del paciente y otros factores desconocidos (10). Los factores que más frecuentemente influyen en la producción de inmunogenicidad son: • La naturaleza de la proteína: En general las proteínas endógenas son menos inmunogénicas que las no endógenas. • La vía de administración: La inmunogenicidad se presenta con mayor frecuencia con la vía subcutánea que con la intravenosa. También puede estar relacionado con el sistema de administración que se emplee (11). • La distribución: Las proteínas endógenas que actúan de manera paracrina son más inmunogénicas que las proteínas activas sistémicamente. • La dosis: Generan más inmunogenicidad los fármacos que se administran a dosis altas que a dosis más bajas. • La duración del tratamiento: A medida que se prolonga el tratamiento existen más posibilidades de que se produzca inmunogenicidad. • Presencia de agregados y contaminantes: La presencia de más factores contaminantes aumenta la posibilidad de generar inmunogenicidad, e incluso puede producirse que una molécula no inmunogénica se convierta en inmunogénica. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 15 15 16/3/09 18:33:59 • • • Las modificaciones estructurales que hayan podido realizarse en una molécula no inmunogénica pueden convertirla en una molécula inmunogénica. El paciente también influye ya que la respuesta inmunogénica a la misma molécula no se produce de forma igual en todos los pacientes. La generación de anticuerpos puede tener consecuencias significativas sobre el efecto terapéutico, ya que pueden fijarse a diferentes partes de la molécula anulando o disminuyendo su eficacia. Incluso la producción de anticuerpos que no neutralicen la molécula proteica puede influir sobre su farmacocinética y, por tanto, aumentar como disminuir su eficacia. En resumen, la formación de anticuerpos debe evitarse con los FBIO pero actualmente todavía no se han podido establecer pautas seguras en este sentido y la generación de inmunogenicidad continúa siendo difícil de predecir. Diferencias entre biosimilares Dos productos biosimilares ni son idénticos al producto original ni entre sí. Existen diferentes test in vitro que se utilizan para comparar las características estructurales de los biosimilares con el medicamento original. Estos test incluyen la similitud de las secuencias de los aminoácidos primarios, las propiedades hidrofóbicas, etc. La determinación de la similitud de estructuras se realiza mediante resonancia nuclear magnética o espectroscopia de masas, y la predicción de la inmunoreactividad utilizando análisis basados en anticuerpos conformacionales. Sin embargo, los test que se realizan in vitro no pueden predecir la actividad biológica in vivo. Esta última puede estar alterada por la formulación del producto y por el proceso de manufacturización, durante el cual numerosos parámetros pueden modificarse, por la presencia de impurezas o agregados de proteínas. Ademá, resulta difícil estudiar la similitud de la actividad biológica en modelos animales y extrapolarlo a los seres humanos. Biosimilares La comercialización de los biosimilares de los medicamentos biotecnológicos que terminan su patente presenta una problemática distinta a lo que sucede con los genéricos de los fármacos de síntesis química. En el caso de los FBIO, la bioequivalencia entre los biosimilares y los medicamentos originales es absolutamente necesaria, como en el caso de los genéricos de los FSQ, pero no suficiente. 16 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 16 16/3/09 18:33:59 CARACTERÍSTICAS GENÉRICOS Y BIOSIMILARES Original Síntesis química “Me Too” Genérico Peso molecular: 200 – 1.000 Síntesis química Moléculas sencillas Bioequivalencia Fármaco Original Peso molecular: 20.000 – 300.000 Biotecnológicos Biotecnológicos “Me Too” Biosimilar Moléculas complejas Bioequivalencia necesaria pero no suficiente La introducción de los biosimilares presenta muchos problemas y quizás uno de los más importantes sea la generación de inmunogenicidad. Actualmente no se dispone de medios que permitan predecirla para un determinado medicamento biosimilar. Por tanto, resulta imposible establecer la trascendencia que pueda tener no sólo en términos de incidencia sino, sobre todo, en sus consecuencias clínicas. Por ello, además de demostrar la bioequivalencia se deben aplicar programas de farmacovigilancia y gestión de riesgos, sobre todo si la información disponible sobre la seguridad del biosimilar es limitada. Este hecho supone un desafío para la introducción de los medicamentos biosimilares en la práctica clínica. La Agencia Europea de Medicamentos ha establecido unos requisitos específicos para la aprobación de biosimilares, donde se recoge la necesidad de realizar ensayos clínicos y los citados programas de farmacovigilancia y gestión de riesgos (12). También existen diferencias respecto a la duración y el coste de desarrollo de los fármacos biosimilares frente a los genéricos. Se ha calculado que el desarrollo de un genérico suele llevar entre 2 y 3 años, mientras que para un biosimilar se precisan entre 6 y 7 años. La fase clínica no supera el año en el caso de los genéricos, pero se incrementa a 2 ó 3 años para los biosimilares. El coste total del desarrollo se encuentra entre 0.5 y 3 millones de dólares para los genéricos, mientras que alcanza los 20-30 millones de dólares para los biosimilares (13). Sustituciones en los tratamientos con fármacos biotecnológicos La sustitución de un biotecnológico por otro presenta unas características completamente distintas a los que sucede en la sustitución de los medicamentos de síntesis química. Primero, el concepto de “Fármaco Esencialmente Similar”, aplicado a los genéricos, no se puede utilizar en los FBIO. Además, la equivalencia terapéutica entendida como: “Conjunto de características de dos fármacos que permiten utilizarlos indistintamente y sustituirlos uno por otro porque se asume que sus efectos son equivalentes” tampoco es aplicable a los FBIO por todas las características diferenciales que se han EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 17 17 16/3/09 18:33:59 descrito y, sobre todo, por la distinta capacidad de inducción de inmunogenicidad que un biosimilar puede presentar en comparación con el FBIO original. Existen dos tipos de sustitución de medicamentos: la individual y la colectiva. Respecto a la prescripción individual en un paciente concreto, la legislación impide claramente la sustitución de una marca de FBIO por otra aunque contengan el mismo principio activo. La sustitución en prescripción colectiva, que se realiza cuando se lleva a cabo una selección previa de los fármacos que se utilizan en el hospital por parte de la comisión de farmacia, también está limitada por la legislación vigente. A este respecto, son esclarecedores dos documentos: − Orden SCO 2874/2007. En la que se establecen los medicamentos que constituyen una excepción a una posible sustitución por el farmacéutico entre los que se encuentran los FBIO. − Notificación de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (8/4/2008) en la que se aclara que la no sustitución de FBIO es aplicable a cualquier ámbito asistencial. En este contexto, hay que distinguir si la Comisión de Farmacia de un hospital realiza una selección de medicamentos FBIO y, a partir de ese momento, los pacientes “de novo” que comienzan un tratamiento son tratados con los fármacos seleccionados, y otra un paciente que ingresa en el hospital con un tratamiento concreto y se le sustituye el medicamento biotecnológico que recibe por otro FBIO diferente. La primera situación no representa en principio ningún peligro para el paciente, pero la segunda puede dar lugar a numerosas complicaciones dadas las características que diferencian a un FBIO de otro aunque sea el mismo principio activo. Sería necesario organizar en los hospitales mecanismos que aseguren la no sustitución en tratamientos ya establecidos y que el medico dispusiera de elementos de control para asegurar esa no sustitución en sus pacientes. Por otro lado, la farmacia del hospital debería conocer la marca concreta de FBIO que está recibiendo un paciente para no realizar la sustitución. Por otro lado, la notificación de reacciones adversas en los biotecnológicos debe realizarse por nombre comercial y no por principio activo y se deben cumplir los requisitos regulatorios de gestión de riesgos siempre por nombre comercial. En definitiva, los medicamentos biotecnológicos no deben ser objeto de sustitución por otros medicamentos, ni siquiera con el mismo principio activo y, en general, no deben prescribirse por principio activo sino por marca comercial. 18 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 18 16/3/09 18:33:59 BIBLIOGRAFÍA 1. Sha ND, Hoffman JM, Vermeulen MC, et al. Projecting future drugs expenditures. Am J HealthSyst Pharm 2003; 60: 137-49. 2. Kleinberg M, Mosdell KW. Current and future considerations for the new classes of biologicals. 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EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 19 19 16/3/09 18:33:59 INESME ENERO 09.indd 20 16/3/09 18:33:59 Sol Ruiz La regulación de los medicamentos biotecnológicos Durante la década de los 80, los avances en ingeniería genética y en el establecimiento y cultivo de líneas celulares han permitido la obtención de multitud de proteínas terapéuticas (ej. eritropoyetina, hormona de crecimiento, interferón) que no se hubieran podido lograr en cantidad suficiente de sus fuentes naturales. Así, el desarrollo de las técnicas de ingeniería de proteínas ha favorecido el poder disponer de proteínas modificadas respecto a sus equivalentes naturales con una mejor eficacia clínica y perfil de seguridad o la posibilidad de utilizarlas en nuevas aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, se encuentran disponibles análogos de insulina o eritropoyetina, (ej. insulina lispro, darbepoetin alfa), proteínas de fusión que combinan características de dos proteínas diferentes (ej. etanercept), proteínas conjugadas a polietilénglicol (ej. peginterferon, pegfilgrastim) o anticuerpos monoclonales humanizados (ej. alemtuzumab). Desde la creación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) en 1995, la evaluación de los medicamentos obtenidos mediante tecnología del ADN recombinante se realiza por requerimiento legal mediante el procedimiento centralizado. Es decir, efectuado en todos los países de la Unión Europea a la vez y coordinado por la EMEA. Hasta la fecha se han autorizado más de 70 productos biotecnológicos y se espera que este número siga aumentando durante los próximos años. La investigación en nuevos sistemas de expresión está abriendo la posibilidad de obtener medicamentos biotecnológicos de fuentes “menos convencionales” como, por ejemplo, animales transgénicos o plantas. La EMEA autorizó en junio de 2006 el primer medicamento biotecnológico (antitrombina III humama recombinante) producido en la leche de cabras transgénicas. Otros productos logrados en conejos transgénicos, tales como C1 inhibidor, lactoferrina y fibrinógeno humanos, se encuentran en fase de desarrollo clínico o preclínico. Por otro lado, existen otro grupo de medicamentos de alta tecnología las denominadas “terapias avanzadas” en las que se incluye la terapia génica, terapia celular somática e ingeniería de tejidos. Las solicitudes de comercialización para estos productos se evalúan también mediante el procedimiento centralizado (solamente la autorización de ensayos clínicos es responsabilidad nacional). Estas líneas de investigación están coincidiendo en el tiempo con los medicamentos biosimilares: productos biológicos o biotecnológicos equivalentes a otros ya autorizados y cuya patente ha expirado. Hasta ahora se han autorizado varios medicamentos biosimilares siguiendo el procedimiento centralizado de evaluación. Marco legal y bases para la creación de una agencia europea de evaluación de medicamentos. Desde 1965 (fecha de adopción de la primera directiva de la UE), la legislación farmacéutica comunitaria ha buscado dos objetivos fundamentales: la protección de la salud pública y la creación de un mercado común que permita la libre circulación de medicamentos. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 21 21 16/3/09 18:33:59 La Comisión Europea (en adelante Comisión) comenzó en 1965 a promulgar Directivas, es decir, leyes o disposiciones comunitarias de carácter obligatorio, relacionadas con la regulación farmacéutica. La Directiva 65/65/EEC del Consejo de 26 de enero de 1965 estableció el principio de concesión de autorizaciones de comercialización de especialidades farmacéuticas en todos los Estados Miembros (EM) sobre criterios científicos de calidad, seguridad y eficacia, sin tener en cuenta consideraciones de tipo socioeconómico. Diez años más tarde, los EM consolidaron la experiencia adquirida y se pusieron de acuerdo sobre principios comunes para la autorización y control de medicamentos de uso humano (Directivas 75/318/CEE y 75/319/CEE del Consejo de 20 de mayo de 1975). No obstante, cada país mantenía la responsabilidad de conceder o denegar la autorización para comercializar cada medicamento en particular. Actualmente, tanto las directivas citadas anteriormente como otras relacionadas con medicamentos humanos han sido derogadas y sustituidas por la Directiva 2001/83/EC del 6 de noviembre, posteriormente modificada y ampliada por la Directiva 2003/63/ EC del 25 junio. Estas dos directivas constituyen actualmente la legislación básica que regula los medicamentos para uso humano. Otra directiva posterior, 2004/27/EC, y el Reglamento (EC) No. 726/2004 modifican y delimitan también el ámbito de aplicación de la directiva 2001/83/EC. En 1977 se creó el denominado Comité de Especialidades Farmacéuticas o CPMP (Committee for Proprietary Medicinal Products) formado por representantes de todos los EM y de la Comisión. A solicitud de un estado miembro o de la Comisión, el CPMP podía emitir un dictamen consultivo sobre temas relacionados con la autorización de medicamentos y sobre el control de reacciones adversas de los mismos (farmacovigilancia). La creación de este Comité (y otro equivalente para medicamentos veterinarios) supuso también el inicio de un procedimiento coordinado de evaluación, con dictamen no vinculante, que marcó un paso importante en la cooperación entre los estados. Aparte de los procedimientos de registro nacionales, las compañías farmacéuticas podían utilizar dos tipos de procedimiento de registro comunitario: el “procedimiento multi-estado” (ampliación de la autorización existente en un EM a dos o más de los restantes EM) o el “procedimiento de concertación” (evaluación coordinada de la solicitud de autorización en todos los EM de forma que ningún país podía tomar una decisión individual sobre una autorización de comercialización antes de su discusión previa y dictamen por el CPMP). Este último estaba reservado a los medicamentos obtenidos por procesos biotecnológicos y para otros medicamentos de alta tecnología. Con el objeto de colaborar con el CPMP en determinados aspectos de la evaluación de medicamentos, se crearon grupos de trabajo sobre calidad, seguridad y eficacia de forma que se armonizase la forma en que cada EM ponía en práctica las obligaciones derivadas de las directivas comunitarias. Estos grupos de trabajo han tenido su continuación en grupos equivalentes en el seno de la EMEA. Primeros pasos en la creación del Grupo de Biotecnología En 1985 se creó el denominado Ad Hoc Working Group on Biotechnology/Pharmacy (precedente del grupo de Biotecnología de la EMEA) con un doble fin: asesorar al 22 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 22 16/3/09 18:34:00 CPMP sobre solicitudes de autorización de productos biotecnológicos y establecer recomendaciones específicas sobre la producción y control de calidad y seguridad de éstos. Esta segunda finalidad se llevó a cabo mediante la elaboración de directrices o “guidelines” (disposiciones de carácter no obligatorio basadas en los conocimientos científicos del momento sobre un aspecto concreto). En este caso se optó por las directrices o guías que no obligan jurídicamente, en vez de utilizar un instrumento jurídico formal como una directiva, con el fin de mantener la flexibilidad y no poner obstáculos legales al progreso científico. En algunos casos se admite que como resultado de los avances científicos pueda ser adecuado otro enfoque. Sin embargo, cuando un solicitante decida no seguir una determinada directriz debe explicar y justificar dicha decisión en los informes que presente en apoyo de su solicitud. El Ad Hoc Working Group on Biotechnology/Pharmacy estaba formado por expertos, alrededor de 20, procedentes de diferentes áreas relacionadas con la biomedicina: autoridades reguladoras, laboratorios nacionales de control o investigadores y un representante (observador) de la Farmacopea Europea (PhEur). En esta etapa inicial se completaron e iniciaron varias directrices sobre citoquinas, anticuerpos monoclonales, seguridad viral y reducción del riesgo de transmisión de encefalopatías espongiformes a través de medicamentos. Este grupo tuvo su continuación en el Biotechnology Working Party (BWP) dentro de la estructura de la EMEA. Recientemente ha pasado a denominarse Biologics Working Party (BWP) pero sus funciones no han cambiado. La Agencia Europea de Medicamentos. Procedimientos de Autorización. A finales de 1990 se publicaron varias propuestas relacionadas con la creación de la Agencia y el nuevo sistema comunitario para autorización de medicamentos. En 1993 se decidió fijar la sede de la EMEA en Londres y comenzó a funcionar como tal en febrero de 1995. La función principal de la EMEA es coordinar y organizar el sistema de autorización de medicamentos en Europa. Este sistema evalúa cualquier solicitud de comercialización bien mediante el denominado procedimiento centralizado (autorización de comercialización en todos los países de la UE a la vez; decisión unánime o por mayoría) o mediante los procedimientos de reconocimiento mutuo o descentralizado. Actualmente el procedimiento centralizado de autorización está regulado por el Reglamento (EC) No. 726/2004. Es obligatorio para los medicamentos que se describen a continuación: • Medicamentos obtenidos a partir de tecnología del ADN recombinante, o de la expresión controlada de genes que codifican proteínas biológicamente activas en procariotas o eucariotas, incluyendo las células de mamífero transformadas, u obtenidos a partir de hibridomas o que emplean anticuerpos monoclonales durante su producción. • Medicamentos veterinarios empleados como potenciadores para aumentar el crecimiento o rendimiento de los animales tratados. • Medicamentos humanos para el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, cáncer, diabetes y enfermedades neurodegenerativas. Desde el 20 de mayo de 2008 es también aplicable a enfermedades autoinmunes, alteraciones inmunitarias y enfermedades víricas. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 23 23 16/3/09 18:34:00 • Medicamentos huérfanos (según la Regulación (EC) No 141/2000). Existen actualmente cuatro comités científicos principales dentro de la EMEA: CHMP (Comité de Medicamentos Humanos; previamente CPMP), CVMP (Comité de Medicamentos Veterinarios), COMP (Committee for Orphan Medicinal Products; responsable de la calificación de medicamentos como huérfanos) y HMPC (Committee for Herbal Medicinal Products; encargado de plantas medicinales). Cada uno de estos comités está formado por un representante de cada uno de los EM. La EMEA actúa como el eje central del sistema europeo, organizando y coordinando el trabajo de evaluación desarrollado por expertos nacionales de cada una de las agencias reguladoras. Recientemente se ha creado un nuevo Comité, el PDCO (comité pediátrico) cuya función es evaluar los planes de investigación pediátricos y emitir opiniones de acuerdo al Reglamento (EC) 1901/2006 (y sus modificaciones posteriores). Este Comité, sin embargo, no es responsable de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso pediátrico ya que esto sigue siendo competencia del CHMP. A partir de enero de 2009 funcionará además otro comité dentro de la estructura de la EMEA: el CAT (Comité de Terapias Avanzadas) que se encargará de evaluar los medicamentos de terapia avanzada (de terapia génica, terapia celular somática e ingeniería de tejidos) aunque la autorización final corresponderá también al CHMP. Evaluación de Medicamentos de uso Humano y Veterinario: el CHMP y CVMP Desde la creación de la EMEA, los comités de medicamentos humanos y veterinarios, CHMP y CVMP respectivamente, desarrollan su labor con la organización de reuniones mensuales de varios días de duración. Una gran parte de su agenda consiste en la discusión y emisión de dictámenes respecto a nuevas solicitudes de comercialización, bien por el procedimiento centralizado (empleado para medicamentos biotecnológicos) o por el descentralizado. En el centralizado, dos miembros del Comité (representantes de países distintos) son designados como ponentes (rapporteur y co-rapporteur) para coordinar la evaluación de cada solicitud. Tras la evaluación, los informes de cada uno de los ponentes son discutidos en las reuniones del Comité Científico correspondiente (CHMP o CVMP) y se emite un informe final vinculante sobre dicho producto. Normalmente, para los productos biotecnológicos, el BWP emite un informe sobre los aspectos relacionados con la producción y control de calidad de los mismos que se envía al CHMP que adopta la decisión final considerando también los estudios preclínicos y clínicos. Esta decisión se transmite a la Comisión que convertirá dicha opinión en una única autorización de comercialización para toda la UE. Solamente quedan a decisión nacional los aspectos relacionados con el precio del medicamento y su posible financiación por el sistema nacional de salud. El procedimiento de reconocimiento mutuo está basado en el principio de reconocimiento de autorizaciones nacionales. Permite la extensión de una autorización de comercialización dada por un estado miembro (denominado EM de referencia o RMS) a otro(s) EM identificados por el solicitante. Cuando no sea posible llegar a un acuerdo porque algún estado no acepte la autorización nacional original concedida por el RMS, 24 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 24 16/3/09 18:34:00 los puntos de desacuerdo son discutidos en el Grupo de Coordinación del Procedimiento Descentralizado (CMD). Si el desacuerdo permanece, la decisión del Comité correspondiente (CHMP o CVMP) es siempre vinculante. Grupos de trabajo del CHMP Con objeto de emitir una opinión sobre cualquier cuestión planteada a la EMEA relacionada con medicamentos, el CHMP cuenta con el apoyo de grupos de trabajo que le asesoran en aspectos específicos relacionados con la calidad, eficacia y seguridad de medicamentos y que participan en las actividades de armonización internacionales (ICH). Actualmente existen diferentes grupos de trabajo del CHMP y uno conjunto del CHMP/ CVMP: • Grupo de Biológicos (Biologics Working Party o BWP – previamente Biotechnology Working Party): asesora al CHMP y COMP sobre aspectos relacionados con la producción y control de productos biológicos y biotecnológicos. • Grupo de Eficacia (Efficacy Working Party o EWP): responsable de elaborar recomendaciones metodológicas en áreas terapéuticas establecidas y documentos de opinión sobre aspectos de eficacia de medicamentos en áreas en desarrollo clínico. • Grupo de Seguridad (Safety Working Party, SWP): encargado de la discusión y recomendaciones sobre aspectos de seguridad preclínicos. • Grupo de Farmacovigilancia (Pharmacovigilance Working Party, PhWP) donde se discuten y evalúan aspectos relacionados con la seguridad o cambios en la relación riesgo/beneficio de medicamentos autorizados. • Grupo de Hemoderivados (Blood Products Working Party, BPWP): encargado de aspectos de seguridad y evaluación clínica de productos derivados de sangre o plasma humanos. • Grupo de Vacunas (Vaccine Working Party, VWP) que evalúa y discute sobre aspectos relacionados con la calidad, eficacia y seguridad de vacunas. • Grupo de Terapia Génica (Gene Therapy Working Party, GTWP), grupo asesor en temas de terapia génica. • Grupo de Terapia Celular e Ingeniería de Tejidos (Working Party on Cell-based Products, CPWP) que asesora en temas de terapia celular e ingeniería de tejidos. • Grupo de Biosimilares (Similar Biological (Biosimilar) Medicinal Products, BMWP): encargado de aspectos de seguridad y evaluación clínica de medicamentos biológicos o biotecnológicos que se presentan como equivalentes a otro ya autorizado. • Grupo de Farmacogenética (Pharmacogenetics Working Party, PgWP): asesora al CHMP en materias relacionadas con farmacogenética. • Grupo de Calidad (Quality Working Party, QWP), adscrito al CHMP y CVMP para armonizar y asesorar sobre aspectos de calidad de medicamentos humanos y veterinarios. El grupo de Biológicos (BWP) Desde 1995 hasta ahora el BWP viene celebrando unas 10-12 reuniones anuales, de varios días de duración, en la sede de la EMEA. Este grupo está formado por un representante de cada uno de los EM de la UE, un miembro de la Comisión, un representante de la Farmacopea Europea, personal técnico de la EMEA y, desde febrero de EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 25 25 16/3/09 18:34:00 2000, se han incorporado como miembros de pleno derecho (presentes desde 1999 en calidad de observadores) un representante de Noruega y otro de Islandia. El BWP es responsable de proporcionar asistencia técnica al CHMP sobre aspectos relacionados con la fabricación y control de medicamentos biotecnológicos y de origen biológico incluyendo aquellos derivados de sangre o plasma y productos inmunológicos. El BWP es también el grupo asesor del COMP para productos de origen biológico o biotecnológico y de la OMS en aquellos casos en que este organismo lo solicite. Medicamentos biosimilares Una vez que concluye el periodo de protección de datos de un producto biotecnológico es posible el desarrollo de un medicamento biosimilar a éste. Para ello, se ha desarrollado un marco regulador en el que se establecen los requisitos para los medicamentos biosimilares, tanto para su producción y control de calidad como para los estudios preclínicos y clínicos que han de llevarse a cabo para demostrar la comparabilidad en términos de calidad, seguridad y eficacia respecto al medicamento biotecnológico escogido como producto de referencia. EU Approach Revision of Directive 2001/83 (Entering into Force Nov' 2005) Overarching Guideline on Similar Biological Medicinal Products Quality Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues Nonclinical & Clinical Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Nonclinical & Clinical Issues Annexes Recombinant Human Erythropoietin Recombinant Human G-CSF Recombinant Human Insulin Recombinant Human Growth Hormone La producción y control de calidad de los medicamentos biosimilares sigue los principios generales aplicables a los medicamentos biotecnológicos que se recogen en las directrices publicadas por la EMEA. Los productos biológicos/biotecnológicos son generalmente complejos de manera que pequeñas modificaciones en el proceso de producción pueden tener un impacto en el producto final. Por ello, además de toda la información que se requiere para cualquier medicamento biotecnológico (contenida en el Módulo 3 del expediente de registro tal como se describe en la Directiva 2003/63/ EC) es necesario presentar extensos estudios de comparabilidad que demuestren la 26 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 26 16/3/09 18:34:00 similitud respecto al principio activo y producto terminado del medicamento de referencia. Además, éste último debe estar autorizado en la UE. A diferencia de los medicamentos genéricos la aprobación de los biosimilares requiere estudios preclínicos y clínicos destinados a establecer su perfil de eficacia y seguridad en comparación con el medicamento de referencia. La EMEA ha elaborado una guía general sobre el contenido de estos estudios que incluye anexos específicos para medicamentos biosimilares determinados. En el momento actual existen anexos que describen requisitos para biosimilares de insulina, hormona de crecimiento, eritropoyetina y de factor estimulador de colonias de granulocitos. Dos anexos más, para biosimilares de interferón alfa y para heparinas de bajo peso molecular, se encuentran en fase de elaboración. Otro requisito necesario para la autorización de los medicamentos biosimilares es la presentación de su propio plan de farmacovigilancia y plan de gestión de riesgos, aspectos que también los diferencian de los medicamentos genéricos. En 2006 se aprobaron los dos primeros biosimilares (dos hormonas de crecimiento). Actualmente existen varias eritropoyetinas y factores estimuladores de colonias de granulocitos autorizados también como medicamentos biosimilares. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 27 27 16/3/09 18:34:00 WEBLIOGRAFIA www.emea.europa.eu Información adicional sobre el BWP y actividades de la EMEA en general (incluyendo los documentos elaborados por los grupos de trabajo) ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/pharmleg/pharmleg_en.htm Regulación relacionada con la autorización de medicamentos en la Unión Europea ABREVIATURAS BWP Biologics Working Party (previamente Biotechnology Working Party) CHMP Committee for Human Medicinal products (previamente CPMP) COMP Committee for Orphan Medicinal Products CPMP Committee for Proprietary Medicinal Products (actualmente CHMP) CVMP Committee for Veterinary Medicinal Products EM Estado(s) Miembro(s) EMEA European Medicines Agency HMCP Committee for Herbal Medicinal Products 28 ICH International Conference for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use OMS Organización Mundial de la Salud PhEur Farmacopea Europea RMS Reference Member State UE Unión Europea EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 28 16/3/09 18:34:00 Gerardo Cajaraville El desarrollo clínico de los medicamentos biotecnológicos vs medicamentos biosimilares. ¿Se asegura la intercambiabilidad terapéutica? El concepto de intercambiabilidad terapéutica se puede abordar desde una doble perspectiva. Por una parte, considerando que dos medicamentos constituyen alternativas equivalentes, o al menos válidas, para iniciar el tratamiento en un paciente concreto. Esta es la perspectiva habitual a la que se enfrenta un médico cuando va a realizar una prescripción o la Comisión de Farmacia y Terapéutica de un Hospital cuando aborda el proceso multidisciplinar de Selección de Medicamentos. Un segundo enfoque es aquel en el que se analiza si un medicamento puede ser sustituido por otro en un paciente que ya se encuentra en tratamiento con el primero. Generalmente la sustitución se lleva a cabo en el proceso de dispensación por parte de un farmacéutico, o en el medio hospitalario a través de los llamados programas de intercambio terapéutico, que consisten en la sustitución o dispensación de un medicamento químicamente diferente pero terapéuticamente semejante, en términos de seguridad y efectividad, de forma automática, pero bajo protocolos o procedimientos sometidos a supervisión y aprobación por parte de la Comisión de Farmacia y Terapéutica. Los programas de intercambio terapéutico aplicados en los hospitales pretenden dar respuesta a la confrontación entre la variabilidad de medicamentos utilizados para una misma indicación en el medio ambulatorio y la política de selección utilizada en el medio hospitalario. Estos contribuyen a controlar el gasto en medicación, facilitan la logística de circuito del medicamento (adquisición, almacenamiento, etc.), y deben mantener o mejorar los resultados terapéuticos para el paciente. Aunque han existido críticas aisladas frente a este tipo de programas, en la actualidad están ampliamente aceptados, incluso por organizaciones médicas. La Asociación Médica Americana (American Medical Association, AMA) admite la aplicación de los mismos bajo los requisitos mencionados, aunque se opone a la sustitución de un medicamento por otro sin el respaldo de la Comisión de Farmacia y la Dirección del Centro. Esta postura está basada en una revisión de varios estudios en la que se observó una disminución del gasto en 17 de los 18 estudios incluidos sobre programas de intercambio terapéutico hospitalarios, y, en todos los estudios excepto en tres, se obtuvieron resultados terapéuticos comparables o superiores (1). No obstante, AMA concluye que, puesto que en determinados intercambios pueden empeorar los resultados, los programas de intercambio deben implantarse cuidadosamente y monitorizarse sistemáticamente. Los programas de intercambio terapéutico se han aplicado generalmente a medicamentos se síntesis química pertenecientes al mismo grupo terapéutico. Sin embargo, los altos costes y la presencia de múltiples agentes obtenidos por biotecnología para el tratamiento de la artritis reumatoide han contribuido a su aplicación en este tipo de medicamentos. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 29 29 16/3/09 18:34:00 Intercambiabilidad terapéutica Para analizar si dos medicamentos constituyen alternativas intercambiables (primera perspectiva) se analizan al menos cuatro dimensiones: calidad, efectividad, seguridad y coste-efectividad. En ocasiones, además influye el laboratorio fabricante, ya que puede aportar valores adicionales en el ámbito de la información, suministro, etc. En el caso de los medicamentos genéricos, el análisis queda circunscrito a la diferencia de costes, ya que no se esperan diferencias en la efectividad o seguridad. En el caso de los biosimilares y debido a las características propias de los medicamentos biotecnológicos, la Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency, EMEA) ha establecido un sistema de registro que obliga a demostrar a los biosimilares que su eficacia y seguridad es comparable a la del producto de referencia -es una regulación intermedia entre la aprobación de genéricos y los originales-. Por tanto, para valorar la posible intercambiabilidad entre los biosimilares y los innovadores es fundamental conocer la regulación, sobre todo considerando que, en muchas ocasiones, el acceso de los profesionales a la información sobre el desarrollo clínico sólo es posible a través de las agencias reguladoras, ya que con frecuencia los ensayos clínicos de los biosimilares no se publican en revistas biomédicas. Regulación europea La EMEA ha publicado recomendaciones (guidelines) específicas para medicamentos biosimilares que incluyen aspectos generales (2), requisitos de calidad (3) y de desarrollo preclínico y clínico (4). Dado que los medicamentos biosimilares agrupan a moléculas de diferente complejidad, estas recomendaciones se completan con anexos específicos para medicamentos concretos. En la actualidad, están aprobados anexos para epoetina, factores estimulantes de colonias de granulocitos, somatropina e insulina. En fase de aprobación se encuentran los de heparinas de bajo peso molecular e interferón alfa. En líneas generales se aplican la práctica totalidad de las recomendaciones generales para el desarrollo preclínico de productos biológicos, si bien se excluyen los estudios de farmacología de seguridad. Dentro del desarrollo clínico se requieren ensayos fase I farmacodinámicos y farmacocinéticos comparativos. No son necesarios los ensayos fase II pero si de fase III para evaluar eficacia y seguridad. Estos últimos deben realizarse frente al fármaco original y para cada indicación y vía de administración, aunque bajo determinadas circunstancias, se pueden extrapolar a otras indicaciones. En aquellos medicamentos en los que existe equivalencia en los bioensayos y los estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos, es improbable que la eficacia clínica sea diferente salvo si entra en juego la inmunogenicidad (por ejemplo, con anticuerpos neutralizantes). A titulo de ejemplo, resumiremos los requisitos establecidos para el desarrollo clínico de epoetina y factores estimulantes de colonias de granulocitos (5,6). 30 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 30 16/3/09 18:34:01 Guideline on similar biological medicinal products CPMP/3097/02 (junio 2004) Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnologysubstance: biotechnology-derived proteins as active substance: Quality issues CHMP/49348/05 (junio 2006) Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnologybiotechnology-derived proteins as active substance: substance: Non-clinical Non-clinical & clinical issues CHMP/42832/05 (junio 2006) Epoetina G-CSF Somatropina Insulina HBPM CHMP/94527/05 CHMP/31329/05 CHMP/94528/05 CHMP/32775/05 CHMP/496282/06 Interferon CHMP/7241/06 (julio 2006) (junio 2006) (junio 2006) (junio 2006) (? 2008) (? 2008) Guideline on comparability of biotechnologybiotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process: process: Non-clinical Non-clinical & clinical issues CHMP/BMWP/101695/06 (noviembre 2007) Guideline on inmunogenicity assesment of biotechnologybiotechnology-derived medicinal products CHMP/BMWP/14327/06 ( abril 2008) Epoetina Para epoetina se requieren ensayos farmacocinéticos de dosis única, con diseño cruzado, en voluntarios sanos y para las vías intravenosa y subcutánea. En los mismos se analiza el área bajo la curva, si bien se pueden incluir también la concentración plasmática máxima y la semivida de eliminación. Los ensayos farmacodinámicos, por otro lado, se pueden realizar simultáneamente con los farmacocinéticos, siempre en la zona ascendente lineal de la curva dosis respuesta y comparándose el recuento de reticulocitos. No se admite como variable subrogada de efectividad. Para demostrar la eficacia se exigen al menos dos ensayos aleatorizados doble ciego paralelos para la indicación de la anemia renal. Se debe evaluar tanto la fase de corrección como la de mantenimiento, y las vías intravenosa y subcutánea. No se puede mezclar pacientes en diálisis y pre-diálisis. Se puede planificar 2 ensayos que combinen todas las situaciones establecidas. Por ejemplo, uno para pacientes con insuficiencia renal pre-diálisis en la fase de corrección por vía subcutánea en la que se compare el porcentaje de pacientes respondedores (estableciendo previamente los márgenes aceptados) y el cambio del nivel de hemoglobina, y otro para pacientes en diálisis, en fase de mantenimiento y por vía intravenosa, en el que se mida el porcentaje de pacientes que mantienen el nivel de hemoglobina o el cambio en el mismo. Se permite la extrapolación a otras indicaciones. Respecto a la seguridad se aceptan los datos de los ensayos de eficacia y para la evaluación de la inmunogenicidad se requiere un seguimiento mínimo de 12 meses, así como la aplicación de una técnica de detección de anticuerpos adecuada. Por otro lado, es necesario poner en marcha un plan de prevención de riesgos y un programa de farmacovigilancia orientados a evaluar la inmunogenicidad y otros efectos potencialmente graves. En este plan se deben incluir todas las indicaciones y no sólo la utilizada en el desarrollo clínico. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 31 31 16/3/09 18:34:01 G-CSF En el caso del factor estimulante de colonias de granulocitos, se requieren igualmente ensayos farmacocinéticos de dosis única, con diseño cruzado, y para las vías intravenosa y subcutánea y se compara el área bajo la curva, si bien se pueden incluir también la concentración plasmática máxima y la semivida de eliminación. En los ensayos farmacodinámicos se mide el recuento absoluto de neutrófilos en la fase ascendente La indicación frente a la que se evalúa la eficacia es la profilaxis de la neutropenia severa tras quimioterapia. Si se utiliza un grupo homogéneo de pacientes que reciben una quimioterapia en la que la incidencia de neutropenia esta bien establecida, son suficientes 2 ramas (el biosimilar y el comparador). Si no se cumple el requisito anterior, se debe incluir una tercera rama con placebo. La variable principal es la duración de la neutropenia severa, aunque se aceptan otras variables secundarias como la incidencia de neutropenia febril, la dosis acumulada, etc. Se permite la extrapolación a otras indicaciones. En la evaluación de la seguridad se requiere que: • La administración de dosis repetidas y al menos durante seis meses de seguimiento. • El número de pacientes debe ser el necesiario para evaluar efectos tales como el dolor óseo o las anormalidades en datos de laboratorio. • Asimismo, se debe monitorizar la inmunogenicidad. Por otro lado, se debe poner en marcha un plan de prevención de riesgos y un programa de farmacovigilancia orientados a evaluar la inmunogenicidad y otros efectos potencialmente graves, especialmente en pacientes en los que la administración es crónica. En dicho plan se debe incluir la monitorización de la falta de eficacia, especialmente cuando se utilice para la movilización de células progenitoras, ya que no existe la seguridad de que el mecanismo de acción para este efecto sea el mismo que para la reducción de la severidad de la neutropenia secundaria a quimioterapia. Biosimilares actuales La mayoría de los biosimilares aprobados por EMEA iniciaron su desarrollo clínico antes de que se aprobaran las recomendaciones específicas, por lo que es frecuente que no se ajusten completamente a las mismas. Esto, además, puede dar lugar a diferencias importantes en la ficha técnica. Por ejemplo, los biosimilares de epoetina alfa sólo pueden ser administrados por vía intravenosa para la indicación de pacientes con anemia renal. Hasta el momento actual, la EMEA ha aprobado los siguientes fármacos biosimilares: 32 • Hormona de crecimiento (abril 2006) – Omnitrope® (biosimilar de Genotropin®) – Valtropin® (biosimilar de Humatrope®) • Epoetin alfa (agosto 2007) – Abseamed® (biosimilar de eprex/erypo) – Binocrit® (biosimilar de eprex/erypo) – Epoetin® alfa hexal (biosimilar de eprex/erypo) EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 32 16/3/09 18:34:01 • Epoetina zeta (octubre 2007) – Retacrit® (biosimilar de eprex/erypo) – Silapo® (biosimilar de eprex/erypo) • Filgrastim® (septiembre 2008) – Ratiograstim® (biosimilar de Neupogen®) – Filgrastim® Ratiopharm (biosimilar de Neupogen®) – Tevagrastim® (biosimilar de Neupogen®) – Biograstim® (biosimilar de Neupogen®) En junio de 2006 se rechazó un biosimilar de interferon alfa 2 a y en diciembre de 2007 se retiró una solicitud de insulina humana. La EMEA ha intentado favorecer un mercado de competencia dando respuesta a la pérdida de patentes. Primero lo hizo con los genéricos y ahora con los biosimilares. El procedimiento de aprobación de estos últimos se reduce respecto al medicamento innovador y aunque se exige que demuestre una eficacia y seguridad comparable al mismo surge la pregunta: ¿Es suficiente este requisito para considerar ambos productos intercambiables? Intercambiabilidad de biosimilares La Unión Europea no evalúa la posibilidad de sustitución entre innovadores y biosimilares. De la misma manera, los aspectos económicos (precio o financiación) son competencia de cada uno de los estados miembros. Por lo que, los profesionales podemos aplicar para valorar esta intercambiabilidad la experiencia en otros fármacos considerados equivalentes terapéuticos. En comparación con los innovadores, los biosimilares presentan una desventaja. Tanto el desarrollo clínico como especialmente la experiencia clínica es menor, ya que el número de pacientes tratados suele ser más limitado. Por tanto, plantea un mayor grado de incertidumbre sobre todo en lo relativo a seguridad. Frente a esta desventaja, se considera que los biosimilares aportarán una reducción de costes. No obstante, los datos disponibles hasta el momento muestran que la diferencia de precio de los biosimilares frente a los innovadores será menor que la registrada entre los de síntesis química y genéricos. Los costes de producción y de desarrollo de los biosimilares son sensiblemente mayores así como también la logística de distribución (fármacos termolábiles) y las exigencias de monitorización postmarketing de la seguridad. Algunos biosimilares generarán un mercado de competencia pero otros no supondrán un ahorro (pj. factores eritropoyéticos). El balance entre estos dos factores puede condicionar la cuota de mercado de cada uno de los biosimilares. Esta situación bipolar de pros y contras (menor coste pero menor experiencia) obliga a un análisis individualizado para cada fármaco concreto, sobre todo considerando que los biosimilares agrupan a proteínas con tamaño y complejidad variable. Por ejemplo, una proteína no glucosilada representa un riesgo menor de inmunogenidad y, por tanto, la incertidumbre generada por la menor experiencia clínica también es menor. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 33 33 16/3/09 18:34:01 Otro de los aspectos que influirá en la utilización de unos u otros son los ensayos clínicos realizados durante el desarrollo clínico. La calidad metodológica del diseño de los mismos, el número de pacientes incluidos, etc. pueden contribuir a fortalecer o debilitar la bioequivalencia entre los medicamentos. Asimismo, y aunque se puede considerar menos relevante, dadas las características especiales de los medicamentos obtenidos por biotecnología, es importante conocer las capacidades del laboratorio fabricante. Sustitución La sustitución automática por parte del farmacéutico sin la autorización expresa del médico prescriptor es un aspecto controvertido, a pesar de haber sido regulado recientemente en la Orden Ministerial SCO/2874/2007 de 28 de septiembre. En la misma se establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios, e incluye, entre otros, a los medicamentos biológicos. Por tanto, los medicamentos biosimilares quedarían excluidos de esta práctica. El problema surge como consecuencia de la interpretación de esta orden ya que el artículo 86 de la ley 29/2006, en su capítulo IV señala el ámbito de competencia: oficinas de farmacia, y, por tanto, no sería de aplicación en el ámbito hospitalario. Esta puntualización es relevante porque la mayoría de los medicamentos biosimilares en nuestro país se dispensan en el hospital. Dos consultas realizadas por Farmaindustria y la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria a la Agencia Española del Medicamento y a la Dirección General de Medicamentos y Productos Sanitarios, respectivamente, no han contribuido a aclarar esta polémica ya que arrojan resultados contradictorios. Una posible solución a esta controversia sería que, dadas las características de los biosimilares, su posible sustitución sea establecida en un programa de intercambio terapéutico de la Comisión de Farmacia y Terapéutica, y en aquellos fármacos biosimilares en los que este órgano lo considere procedente. Aunque la EMEA ha aprobado varios fármacos biosimilares (algunos de ellos están pendientes de finalizar el proceso de registro o lo han finalizado muy recientemente en nuestro país -proceso de fijación de precios, etc-), todavía no se ha producido una situación de coexistencia y competencia entre innovadores y biosimilares. En un futuro inmediato dispondremos de nuevos datos y experiencias que pueden contribuir a perfilar bajo qué condiciones es posible intercambiar ambos grupos. 34 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 34 16/3/09 18:34:01 BIBLIOGRAFÍA: 1. AMA American Medical Association. Report 2 of the Council on Scientific Affairs (A-04) Full Text. Impact of Drug Formularies and Therapeutic Interchange on Health Outcomes. http:// www.ama-assn.org/ama/pub/category/13675.html. Acceso 29 octubre 2008. 2. Guideline on similar biological products CPMP/437/04. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/043704en.pdf. Acceso 29 octubre 2008. 3. Guideline on similar biological products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues CHMP/49348/05. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ biosimilar/4934805en.pdf. Acceso 29 octubre 2008. 4. Guideline on similar biological products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues CHMP/42832/05. http://www.emea.europa.eu/ pdfs/human/biosimilar/4283205en.pdf. Acceso 29 octubre 2008. 5. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing recombinant erythropoietins CHMP/94526/05. http://www.emea.europa. eu/pdfs/human/biosimilar/9452605en.pdf. Acceso 29 octubre 2008. 6. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing recombinant granulocyte-colony stimulating factor . http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/3132905en.pdf. Acceso 29 octubre 2008 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 35 35 16/3/09 18:34:02 INESME ENERO 09.indd 36 16/3/09 18:34:02 Mariano Madurga Sanz Evaluación de la efectividad y la farmacovigilancia de los medicamentos biotecnológicos respecto a los biosimilares Medicamentos biotecnológicos: marco normativo Los medicamentos de origen biotecnológico se clasifican como especiales según se describen en la Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios (1). Los medicamentos biotecnológicos, en concreto la insulina humana y la hormona de crecimiento, se utilizan en la terapéutica desde los años 80. En la actualidad, se dispone de más de 70 biotecnológicos: proteínas de estructuras diversas y con diferente indicación terapéutica como los factores de coagulación, citoquinas como las interleucinas, los interferones, los factores de crecimiento celular y factores estimuladores de colonias celulares sanguíneas. Asimismo se cuenta con anticuerpos monoclonales con distinta estructura: quiméricos con una parte de su estructura de origen humano y otra de origen murino (infliximab -Remicade®-, anti-TNF-alfa o factor de necrosis tumoral-alfa); humanizados (ej. CDP571); y otros humanos como el adalimumab (Humira®) expresado en células de hámster chino. Desde 1995, con la entrada en funcionamiento de la Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency, EMEA) se inició la incentivación del registro de los nuevos medicamentos biotecnológicos. La actual normativa europea y el Reglamento nº 726/2004 establecen como procedimiento de autorización obligatorio en la Unión Europea para este tipo de medicamentos el denominado centralizado. De acuerdo con el texto normativo están sujetos a este procedimiento: “los medicamentos obtenidos a partir de la tecnología del ADN recombinante o de la expresión controlada de genes que codifican proteínas biológicamente activas en procariotas o eucariotas, incluyendo las células de mamífero transformadas, u obtenidas a partir de hibridomas o que emplean anticuerpos monoclonales durante su producción”. Medicamentos biotecnológicos: diferencias Las diferencias entre los medicamentos biotecnológicos (FBIO) y los convencionales o de síntesis química (FSQ) se basan en las características específicas de los FBIO: • Proceso de fabricación con tecnología del ADN recombinante (r-DNA), con enzimas de restricción y clonación de genes, con líneas celulares distintas (humanas, animales, microorganismos). • Moléculas mayores que contienen proteínas o péptidos, con configuraciones estructurales tridimensionales complejas y con modificaciones translacionales (glicosilación) difíciles de caracterizar. • Procesos de producción y purificación complejos susceptibles de cambios en el perfil de seguridad del producto biológico final. Así, con la epoetina alfa (Eprex®) se sustituyó la albúmina humana que contenía en las primeras formulaciones por polisorbato 80 y glicina. Esto motivó una mayor producción de anticuerpos que EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 37 37 16/3/09 18:34:02 • • • ocasionó eritroblastopenia (aplasia pura de células rojas), lo que obligó a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) a publicar la Nota informativa 2001/13, el 21 de noviembre de 2001(2). Cambios en la formulación galénica final: pequeños cambios pueden alterar los efectos terapéuticos o tóxicos. La incorporación de nuevas presentaciones de interferón-beta 1a (Avonex®) liofilizado en jeringas precargadas, con émbolos de látex con tungsteno (wolframio) que causaban más agregados con las moléculas de interferón que en las especificaciones permitidas y que resultaba más inmunogénico que la presentación galénica inicial, se tradujo en la aparición de casos de angioedema. Este efecto adverso fue incluido en el apartado 4.8 de reacciones adversas de la ficha técnica, aunque se palió, en parte, sustituyendo el elemento químico wolframio por platino. Datos pre-clínicos con valor predictivo bajo al ser específica de las diferentes especies. En seis voluntarios sanos tratados con el anticuerpo TGN1412 (superanticuerpo monoclonal agonista del receptor CD28 de las células T) como inmunomodulador dirigido originalmente al tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B se produjeron efectos adversos graves. En cuatro de los mismos se registró un fallo multiorgánico con grave amenaza para sus vidas. Inmunogenicidad: ocasiona tanto efectos irrelevantes, como de inefectividad (pérdida de eficacia) e incluso de autoinmunidad a moléculas endógenas. Muchos pacientes desarrollan anticuerpos antifármaco para la mayoría de proteínas y péptidos, clínicamente relevantes. Esta respuesta inmune frente a las proteínas terapéuticas difiere entre medicamentos biotecnológicos ya que su potencial inmunogénico depende de distintos factores: naturaleza de la sustancia activa, impurezas relacionadas con el proceso y con el producto, excipientes y estabilidad del FBIO, vía de administración y posología, y población de pacientes a la que va dirigido. Los factores relacionados con el paciente pueden tener una base genética (ej. falta de tolerancia a la proteína endógena normal) o adquirida (ej. inmunosupresión debida a la enfermedad o a medicación concomitante). Existe una gran variabilidad inter-individual en la respuesta a las diferentes clases de anticuerpos, por lo que se debe reunir un número suficiente de pacientes para caracterizar esa variabilidad. Así se recoge en las guías-directrices de la EMEA sobre aspectos clínicos y no-clínicos de los FBIO, en general, y de los biosimilares, en particula (3). En resumen, los medicamentos biotecnológicos son más difíciles de caracterizar que los medicamentos químicos. Por lo tanto, el perfil de seguridad y de eficacia de estos productos depende en gran medida de la consistencia de los aspectos de calidad y de su monitorización durante los procesos de obtención y fabricación (4). Farmacovigilacia de los medicamentos biotecnológicos Los aspectos de farmacovigilancia de los FBIO se deben matizar respecto a los conceptos clásicos: las reacciones adversas (RA) de tipo A están relacionadas con su mecanismo de acción, a veces en parte desconocido dada su amplitud de puntos de acción, suelen ser menos graves que las de tipo B, y en principio más predecibles. Los casos graves de tuberculosis miliar en pacientes de artritis reumatoide tratados con infliximab (Remicade®), anticuerpo monoclonal frente al TNF-alfa, se asoció a la acción de este péptido mediador no sólo en la inflamación articular sino también en la barrera inmu- 38 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 38 16/3/09 18:34:02 nológica frente a Mycobacterium. En las notas informativas que la AEMPS emitió desde diciembre de 2000 hasta febrero de 2001(5,6) para los profesionales de la salud, e inclusive a los pacientes (6), se recogía esta información. Las RA de tipo B definidas clásicamente como no relacionadas con el mecanismo conocido de acción, más graves e impredecibles que las de tipo A, resultan a veces difíciles de categorizar debido a que no se descarta la aparición de otros efectos no conocidos en el momento de la comercialización. Así sucedió con la neuritis óptica asociada a etanercept (Enbrel®), un anticuerpo monoclonal indicado en artritis reumatoide; los casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) de natalizumab (Tysabri®) en pacientes de esclerosis múltiple, informados recientemente en la Unión Europea (7) y en los Estados Unidos; o la progresión tumoral, reducción de la supervivencia y de riesgos cardiovasculares asociados al uso de las epoetinas (8). Las diferencias entre los perfiles de seguridad de los FBIO y los FSQ ha sido revisada recientemente por investigadores (9) del Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, de Holanda. De acuerdo con sus datos, desde enero de 1995 hasta junio de 2008 se comercializaron 174 FBIO que se asociaron a problemas de seguridad agrupados como trastornos generales, problemas en el lugar de administración (infusión i.v.), e infecciones e infestaciones, que supusieron el 50% del total de efectos adversos; otros problemas son trastornos del sistema inmune y neoplasias benignas, malignas y no especificadas. Los efectos adversos de los FSQ se concentran en alteraciones hepatobiliares, sanguíneas y del sistema linfático, alteraciones cardiacas y del sistema nervioso central. Farmacovigilancia de los biosimilares Por definición los biosimilares no son genéricos y, por ello, se pueden esperar diferencias entre biosimilares de distintos fabricantes o respecto a los medicamentos de referencia, pero éstas no serán evidentes hasta que se reúna una mayor experiencia en su utilización. Por lo que para asegurar una adecuada farmacovigilancia se debe identificar el medicamento administrado al paciente de manera unívoca, mediante el nombre y presentación completos (4). Aún cuando la eficacia se demuestre comparable, el medicamento biosimilar puede presentar diferencias en el perfil de seguridad, en la naturaleza, gravedad e incidencia de las RA. Los datos de seguridad pre-autorización se deben obtener en un número suficiente de pacientes para establecer los perfiles de seguridad del medicamento test y el de referencia. Asimismo, se deben comparar con precisión: el tipo, la severidad y la frecuencia de las RA entre el biosimilar y los FBIO de referencia. No obstante, los datos pre-autorización suelen ser insuficientes para identificar todas las diferencias potenciales, por lo que debe monitorizarse permanentemente la seguridad clínica de los biosimilares durante la fase post-autorización, incluyendo una evaluación continua de la relación beneficio-riesgo (3). El laboratorio farmacéutico solicitante debe proporcionar una especificación del riesgo en el dossier de registro del FBIO. Esta información se encuentra agrupada en el llamado Plan de Gestión de Riesgos (RMP en inglés) de la UE (10) que debe ser discutido con las autoridades competentes antes de la autorización del FBIO. El mismo incluye: EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 39 39 16/3/09 18:34:02 • • Parte I donde se establece la especificación de riesgos o de seguridad (a la que se añaden algunos requerimientos como la transmisión de agentes infecciosos, el mal uso y abuso del medicamento y sus posibles aplicaciones fuera de las condiciones de uso autorizadas -como en la población pediátrica-) y el plan de farmacovigilancia. Este último debe estar basado en la especificación de los riesgos y siempre que surja un nuevo problema de seguridad a lo largo de la vida del medicamento. Para los productos en los que no se identifiquen riesgos relevantes, bastará la farmacovigilancia habitual establecida en la legislación (vgr. notificación expeditiva, informes periódicos de seguridad-IPS). Para los demás se deberá presentar un plan para cada riesgo especificado en el que se detalle el objetivo de la acción que se propone, su racionalidad, el protocolo del estudio propuesto, el procedimiento de seguimiento y control por parte del titular, y los hitos para la evaluación de los resultados y su comunicación a las autoridades. Salvo que se especifiquen otros plazos, los hitos del plan de farmacovigilancia deberán armonizarse con los plazos de los informes periódicos de seguridad (IPS/PSUR). La Parte II recoge una evaluación de actividades de minimización de riesgos y, en el caso en que las acciones ordinarias se juzguen insuficientes, un plan de minimización de riesgos así como la evaluación de su efectividad. Asimismo, se hace mención de la necesidad de analizar los potenciales errores de medicación. En concreto, es fundamental relatar los riesgos identificados durante el desarrollo del producto, los potenciales y los procedimientos de minimización de riesgos y de trazabilidad. Cualquier aspecto específico para vigilar la seguridad del FBIO de referencia o a la clase de FBIO se debe tener en cuenta en el Plan de Gestión de Riesgos (RMP). En la reciente versión del Volumen 9A relativo a las directrices de farmacovigilancia de medicamentos de uso humano, se cita que en el caso de las notificaciones de sospechas de RA asociadas al uso de FBIO se debe considerar como imprescindible la completa identificación del FBIO en cuanto a su fabricación. Por lo tanto, las autoridades y agencias reguladoras así como los titulares de autorización de comercialización (TAC) deben aconsejar a los notificadores que les proporcionen la denominación completa del FBIO y el número del lote correspondiente que se ha administrado al paciente. En los casos en los que inicialmente no se disponga de estos datos, se deberá hacer un seguimiento para completar dicha información (11). La EMEA recientemente ha subrayado la necesidad de llevar a cabo las actividades de farmacovigilancia en los biosimilares. De hecho, la seguridad de los medicamentos biosimilares también debe controlarse después de la autorización. Cada TAC de un nuevo medicamento está obligado a establecer un sistema para vigilar la seguridad de los productos comercializados, incluidas las reacciones inmunológicas posteriores a la administración de productos biológicos. Las autoridades reguladoras también deben realizar inspecciones de este sistema. Si se toman precauciones específicas con el FBIO de referencia, el biosimilar requiere, en general, las mismas garantías (12). En los Planes de Gestión de Riesgos de los biosimilares de epoetina- alfa se describen las medidas para alcanzar una utilización segura y eficaz (Tabla 1): 40 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 40 16/3/09 18:34:02 Los Estados Miembros se asegurarán de que, antes del lanzamiento, el Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) proporciona a los profesionales sanitarios de los centros de diálisis y a las oficinas de farmacia el siguiente material: – Folleto educativo – Resumen de las características del producto (RCP, o ficha técnica), etiquetado y prospecto El folleto educativo incluirá los siguientes elementos principales: – Que el uso de productos de epoetina alfa puede causar inmunogenia que, en casos raros, puede causar aplasia eritrocítica pura. – Que, con otros productos de epoetina, el riesgo de inmunogenia en la enfermedad renal crónica está aumentado con la vía subcutánea (s.c.). – Que los datos sobre Binocrit®/ Retacrit® son insuficientes para conocer la magnitud de cualquier aumento del riesgo de inmunogenia con el uso por vía subcutánea. – Por lo tanto, la vía de administración subcutánea no se recomienda para los pacientes con enfermedad renal crónica. – Deberá investigarse la pérdida de eficacia u otros síntomas de la aparición de inmunogenia. – Cualquier caso sospechoso de aplasia eritrocítica pura o de aparición de inmunogenia deberá comunicarse al Titular de la Autorización de Comercialización. Tabla 1: Condiciones o restricciones en relación con la utilización segura y eficaz del medicamento (Binocrit®, o Retacrit®) a ejecutar por los Estados Miembros. Biosimilares y AEMPS En la actualidad existen varios biosimilares autorizados por la AEMPS, una vez aprobados por el Comité de Medicamentos de uso Humano (CHMP) de la EMEA: epoetina alfa (Binocrit®) y epoetina zeta (Retacrit®) que son biosimilares del Eprex® (epoetina alfa); somatropina (Omnitrope®) hormona de crecimiento, cuyo medicamento de referencia es somatropina (Genotropin®). En este sentido, la AEMPS hace las siguientes recomendaciones: • Prescripción: Todos los medicamentos biosimilares son de prescripción médica. Los autorizados actualmente son de uso hospitalario. Siempre se deben prescribir por nombre completo (marca comercial) para evitar la sustitución automática de un biosimilar en el momento de la dispensación. Se debe anotar el lote administrado al paciente, evitando la sustitución inadvertida que puede dañar al paciente y asegurando la trazabilidad del FBIO que pueda ocasionar una RA. Los FBIO de referencia y los biosimilares que tengan la misma DCI/DOE no deben considerarse idénticos. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 41 41 16/3/09 18:34:02 • Notificación de sospechas de reacciones adversas: Se deben notificar todas las sospechas de RA asociadas a los biosimilares (RD 1344/2007). Se identificará completamente el medicamento biosimilar por el nombre del medicamento, presentación y lote administrado, en lugar de notificar solo la sustancia activa. Por ejemplo, si la sospecha de RA es con Binocrit® 7000UI/0,7ml 6 jeringas precargadas solución inyectable 4000UI/0,4ml, no se debe notificar solamente como epoetina alfa. • ‘Triángulo amarillo’ ( ): Los biosimilares lo requieren, en tanto como nuevo medicamento, según se establece en el artículo 8.2 del Real Decreto 1344/2007 de farmacovigilancia de medicamentos de uso humano(http://www.agemed.es/ profHumana/farmacovigilancia/docs/instruc_trianguloAmarillo_07-10-08.pdf). De forma similar, la agencia británica MHRA incluye los biosimilares en la lista de Black Triangle ( ) (13). No substitución automática en España1 Artículo único. Medicamentos no sustituibles. 1. De acuerdo con lo dispuesto en el ar artículo tículo 86.4 de la Ley 29 29/2 /2006, 006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios, no podrán sustituirse en el acto de dispensación sin la autorización expresa del médico prescriptor los siguientes medicamentos medicamentos: a) Los medicamentos biológ biológicos icos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnológicos). biotecnológ icos). b) …. …........... .......... (1) Orden SC SCO/ O/28 2874 74/2 /200 007, 7, de 28 septiembre, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al ar artículo tículo 86.4 de la Ley 29 29/2 /2006, 006, de 26 de julio, de garantías garantía (BOE OE núm. 23 239, 9, de 5 octubre). octubre) Similar al pro proyecto yecto de ley de y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (B Francia, rancia, de 20 2007 07,, que limita la substitución entre biosimilares (disponible en la UR URL: L: htt ttp://ww //www.le legifranc ifrance.gou ouv.fr/html/actualite/actualite_le fr/html/actualite/actualite_legislative/ex islative/exp_ddac_medicament _ddac_medicament.ht htm) • No sustituibles de manera automática: No podrán sustituirse los medicamentos biosimilares (como el resto de FBIO) en el acto de dispensación sin la autorización expresa del médico prescriptor, según la orden ministerial (14). Esta establece los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la Ley 29/2006 de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios. La biotecnología nos ofrece nuevas terapias pero que deben ser utilizadas de forma adecuada de acuerdo con sus características (15). 42 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 42 16/3/09 18:34:03 BIBLIOGRAFÍA: 1. Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. BOE nº 178, de 27 de julio de 2006. Disponible en la URL: http://www.agemed. es/actividad/legislacion/espana/docs/rcl_2006_1483-2008-1.pdf 2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Epoetina alfa: modificación urgente de ficha técnica y prospecto. Nota informativa Ref. 2001/13, 21 de noviembre de 2001. Disponible en la URL: http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/epoetina.htm 3. 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Nota Informativa sobre: Cambios en la indicación en la enfermedad de Crohn; Advertencias sobre la aparición de infecciones graves, incluida la tuberculosis, y precauciones que deben tomarse; Contraindicación en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada o grave (grados III/IV NYHA). Ref. 2002/01, 4 de febrero de 2002. Disponible en la URL: http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/Infliximab_feb02.htm 7. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Natalizumab (Tysabri®) y leucoencefalopatía multifocal progresiva. Nota informativa, ref. 2008/15, 14 de agosto de 2008. Disponible en la URL: http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/natalizumab-agosto08.htm 8. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Progresión tumoral, reducción de la supervivencia y riesgos cardiovasculares asociados a las epoetinas: nuevas recomendaciones de uso. Nota informativa, ref. 2008/10, 26 de junio de 2008. Disponible en la URL: http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/epoetina-junio08.htm 9. Giezen TJ, Mantel-Teeuwise AK, Straus SMJM, Schellekens H, Leufkens HGM, Egberts ACG. Safety-related regulatory actions for biologicals appproved in the United States and the European Union. JAMA 2008; 300 (16): 1887-96. 10. EMEA. Guideline on risk management systems for medicinal products for human use. Doc. Ref. EMEA/CHMP/96268/2005, London, 14 November 2005. Disponible en la URL: http:// www.emea.europa.eu/pdfs/human/euleg/9626805en.pdf 11. European Commission. Volume 9 A of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union- Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use. Final September 2008, páginas 57 y 114. Disponible en la URL: http://ec.europa.eu/enterprise/ pharmaceuticals/eudralex/vol-9/pdf/vol9a_09-2008.pdf 12. EMEA. Questions and Answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). London, 22 October 2008. Doc. Ref. 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Drug Safety 2007; 30 (12): 1087-92 44 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 44 16/3/09 18:34:03 Santiago Cuéllar Responsabilidad de farmacovigilancia de los medicamentos biotecnológicosbiosimilares: el papel de los profesionales en la práctica diaria Regulación legal La farmacovigilancia se entiende como: “La actividad de salud pública que tiene por objetivo la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos del uso de los medicamentos una vez comercializados, permitiendo así el seguimiento de los posibles efectos adversos de los medicamentos”. Distintos sectores profesionales llevan colaborando en el desarrollo de la farmacovigilancia en España desde hace bastantes años. No obstante, ha sido en épocas relativamente recientes cuando dicha colaboración, inicialmente voluntaria, ha sido regulada de forma precisa, convirtiéndose en una exigencia legal. La antigua ley del medicamento del año 1990 e incluso disposiciones anteriores recogía la importancia que los profesionales de la sanidad participarán en la protección de la salud. Sin embargo, no ha sido hasta este último lustro cuando la normativa reguladora de la farmacovigilancia en España ha alcanzado una madurez plena. Son cuatro las normas que la regulan: • • • • Ley 44/2003, de 21 de noviembre, de Ordenación de las Profesiones Sanitarias. Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios. Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente. Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. Ley 44/2003 La ley 44/2003, de 21 de noviembre, de Ordenación de las Profesiones Sanitarias regula la participación de los profesionales, hace especial énfasis en el intercambio de información con otros profesionales y con las autoridades sanitarias. Concretamente, especifica en el punto 4 de su artículo 4 (Principios generales) que: “Corresponde a todas las profesiones sanitarias participar activamente en proyectos que puedan beneficiar la salud y el bienestar de las personas en situaciones de salud y enfermedad, especialmente en el campo de la prevención de enfermedades, de la educación sanitaria, de la investigación y del intercambio de información con otros profesionales y con las autoridades sanitarias, para mejor garantía de dichas finalidad”. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 45 45 16/3/09 18:34:03 En este mismo artículo se recalca la importancia de la continuidad asistencial para el paciente y la interdisciplinariedad y multidisciplinariedad de los equipos profesionales sanitarios. El punto 7 indica explícitamente que: “El ejercicio de las profesiones sanitarias se llevará a cabo con plena autonomía técnica y científica, sin más limitaciones que las establecidas en esta ley y por los demás principios y valores contenidos en el ordenamiento jurídico y deontológico, y de acuerdo con los siguientes principios (…): d) La continuidad asistencial de los pacientes, tanto la de aquellos que sean atendidos por distintos profesionales y especialistas dentro del mismo centro como la de quienes lo sean en diferentes niveles, requerirá en cada ámbito asistencial la existencia de procedimientos, protocolos de elaboración conjunta e indicadores para asegurar esta finalidad. e) La progresiva consideración de la interdisciplinariedad y multidisciplinariedad de los equipos profesionales en la atención sanitaria”. En el artículo 6 (Licenciados sanitarios) punto 2 se establecen como obligaciones, sin perjuicio de otras funciones que, de acuerdo con la titulación y competencia específica le corresponda desarrollar a cada profesional sanitario, las siguientes: a) Médicos: corresponde a los Licenciados en Medicina la indicación y realización de las actividades dirigidas a la promoción y mantenimiento de la salud, a la prevención de las enfermedades y al diagnóstico, tratamiento, terapéutica y rehabilitación de los pacientes, así como al enjuiciamiento y pronóstico de los procesos objeto de atención. b) Farmacéuticos: corresponde a los Licenciados en Farmacia las actividades dirigidas a la producción, conservación y dispensación de los medicamentos, así como la colaboración en los procesos analíticos, farmacoterapéuticos y de vigilancia de la salud pública. Ley 29/2006 La ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios consagra la importancia de la farmacovigilancia como un elemento esencial del medicamento, sin la cual no se puede entender racionalmente la farmacoterapia tanto en medicina humana como en medicina veterinaria. En la exposición de motivos se indica que: “En materia de farmacovigilancia, tanto de medicamentos de uso humano como de uso veterinario, el capítulo VI regula las actividades de salud pública tendentes a la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos del uso de los medicamentos una vez comercializados, permitiendo así el seguimiento de sus posibles efectos adversos, siendo de destacar el sistema español de farmacovigilancia, en el que las Administraciones sanitarias han de realizar lo necesario para recoger, elaborar y, en su caso, procesar toda la información útil para la supervisión de medicamentos y, en particular, la información sobre reacciones adversas a los mismos, así como para la realización de cuantos estudios se consideren necesarios para evaluar su seguridad”. En su artículo 53 (Farmacovigilancia y obligación de declarar) queda claramente establecida la obligatoriedad de comunicar las sospechas de reacciones adversas por parte 46 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 46 16/3/09 18:34:03 de los profesionales sanitarios, además de a los titulares de la autorización, a las autoridades sanitarias de cada Comunidad Autónoma, y de éstas a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). En su punto 2 señala que: “Los profesionales sanitarios tienen el deber de comunicar con celeridad a los órganos competentes en materia de farmacovigilancia de cada Comunidad Autónoma las sospechas de reacciones adversas de las que tengan conocimiento y que pudieran haber sido causadas por medicamentos”. En el artículo 54 (Sistema Español de Farmacovigilancia) se recalca en su primer punto que la coordinación del Sistema Español de Farmacovigilancia es potestad de la AEMPS, que integra las actividades de las administraciones sanitarias. Por lo que se refiere a los profesionales sanitarios, el punto 3 afirma: “En el Sistema Español de Farmacovigilancia están obligados a colaborar todos los profesionales sanitarios”. Así, no sólo se establece la obligatoriedad de los profesionales sanitarios de colaborar en la comunicación de sospechas de efectos adversos de medicamentos, sino incluso de participar en estudios de farmacoepidemiología. En este sentido, en el artículo 55 (Farmacoepidemiología y gestión de los riesgos) se establece que: “La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios promoverá la realización de los estudios de farmacoepidemiología necesarios para evaluar la seguridad de los medicamentos autorizados e inscritos en condiciones reales de uso. Asimismo, establecerá las medidas oportunas tendentes a la gestión de los riesgos identificados, incluyendo la formación e información necesarias. Las autoridades sanitarias de las Comunidades Autónomas y los profesionales sanitarios participarán en la realización de estos estudios y colaborarán en la difusión de conocimiento sobre la seguridad de los medicamentos en el ámbito asistencial”. Asimismo, también se especifica que la responsabilidad profesional sobre la farmacovigilancia afecta a todos los ámbitos de actuación de los profesionales de la sanidad. En el caso de los farmacéuticos de hospital se indica en el apartado d) del punto 2 del artículo 82 (Estructuras de soporte para el uso racional de los medicamentos en los hospitales) que para contribuir al uso racional de los medicamentos las unidades o servicios de farmacia hospitalaria tendrán, entre otras funciones, la de: “Establecer un servicio de información de medicamentos para todo el personal del hospital, un sistema de farmacovigilancia intrahospitalario, estudios sistemáticos de utilización de medicamentos y actividades de farmacocinética clínica”. Real Decreto 1344/2007 El Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, sobre farmacovigilancia de medicamentos de uso humano regula el desarrollo de la farmacovigilancia en España, y está relacionado con su “disposición hermana”, el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, que reglamenta el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 47 47 16/3/09 18:34:03 En su artículo 4 (Agentes del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano) se recuerda que los profesionales sanitarios son parte del Sistema Español de Farmacovigilancia, y así se indica en su primer punto que: “El Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano está integrado por: a) La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, que actúa como centro coordinador. b) Los órganos competentes en materia de farmacovigilancia de las Comunidades Autónomas y las unidades o centros autonómicos de farmacovigilancia a ellas adscritos. c) Los profesionales sanitarios. El artículo 7 (Obligaciones de los profesionales sanitarios) insiste en el papel de los profesionales sanitarios respecto a la famacovigilancia: “Los médicos, farmacéuticos, dentistas, enfermeros y demás profesionales sanitarios tienen la obligación de: a) Notificar las sospechas de reacción adversa de los medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas y las de medicamentos no comercializados en España pero que se haya autorizado su importación según el artículo 24.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio. (…) b) Conservar la documentación clínica de las sospechas de reacciones adversas a medicamentos, con el fin de completar o realizar el seguimiento, en caso necesario. c) Cooperar con el Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano, proporcionando la información necesaria que éstos les soliciten para identificar, caracterizar o cuantificar reacciones adversas o para ampliar o completar la información sobre sospechas de reacciones adversas notificadas. d) Mantenerse informados sobre los datos de seguridad relativos a los medicamentos que habitualmente prescriban, dispensen o administren, y llevar a cabo en su ámbito asistencial las medidas de prevención de riesgos que se establezcan en la ficha técnica del medicamento, incluyendo las medidas formativas e informativas a los usuarios. e) Colaborar con los planes de gestión de riesgos, en particular de los medicamentos calificados como de especial control médico. f) Colaborar con los responsables de farmacovigilancia de los titulares de autorizaciones de comercialización, en caso de una sospecha de reacción adversa a uno de sus medicamentos, aportando la información que se precise para su posterior notificación al Sistema Español de Farmacovigilancia por parte del titular. g) Colaborar, en calidad de expertos, con la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y los órganos competentes de las Comunidades Autónomas, en la evaluación de los problemas de seguridad de los medicamentos de uso humano. Además, existen otras disposiciones de menor rango, notas, y circulares destinadas a facilitar el cumplimiento de la normativa, como la nota de 11 de diciembre de 2007 48 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 48 16/3/09 18:34:04 de la AEMPS sobre inclusión del “triángulo amarillo” en el material promocional de los medicamentos. Biosimilares En la actualidad se estima que existen más de 500 moléculas biotecnológicas en investigación a nivel mundial y ya se han autorizado más de 100 medicamentos en España. Tan sólo durante el año 2006, el gasto en medicamentos biotecnológicos en España supuso el 25% del coste global en medicamentos del Sistema Sanitario de Salud (1). En Europa ya han aparecido las primeras copias de los medicamentos biotecnológicos, los denominados biosimilares. Estos son producidos por un fabricante diferente al del medicamento biotecnológico de referencia, utilizando nuevas líneas celulares, procesos y métodos analíticos. Las autoridades europeas han realizado avances regulatorios en este sentido en los últimos años con la creación del Grupo de Biológicos (Biologics Working Party) y del Grupo de Biosimilares (Similar Biological Medicinal Products). Este último grupo de la EMEA se creo por la complejidad que plantea la regulación de los biosimilares y se encarga de aspectos de seguridad y evaluación clínica de estos fármacos (1,2,3). Ligeras diferencias entre un biosimilar respecto al original puede tener consecuencias clínicas importantes como la disminución de la efectividad o la aparición de efectos adversos. Así, pequeñas modificaciones en la estructura de estos compuestos pueden generar cambios en la identificación de proteínas, reconocimiento y unión a ligandos, actividad biológica, estabilidad, farmacocinética e inmunogenicidad, dando lugar a que no sean igual de eficaces. Por ejemplo, la glucosilación de epoetinas biosimilares es distinta para cada caso y puede motivar, entre otras cosas, que el fármaco glucosilado pierda hasta un 20% de actividad, y por tanto, sus efectos también varían respecto al producto original. Por ello, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha establecido requisitos más específicos para la autorización de los medicamentos biosimilares respecto a los genéricos. Para la aprobación de los biosimilares son necesarios ensayos clínicos de mayor duración (2 ó 3 años) con un alto número de pacientes para establecer la eficacia y seguridad en una indicación determinada y específica para cada medicamento, requisitos que no se solicitan a los genéricos. Estos últimos sólo tienen que demostrar que tienen el mismo principio activo, que se presentan en la misma dosis y forma de dosificación y que es bioequivalente con el medicamento de referencia. En conjunto, se exigen para la aprobación de los biosimilares datos originales de ensayos clínicos, una certificación de bioequivalencia que demuestre que son “similares” al producto original, y estudios de seguridad, eficacia y calidad suficientes. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 49 49 16/3/09 18:34:04 Biosimilares • • • • • • Son copias de medicamentos biotecnológicos, producidos por un fabricante diferente del medicamento biotecnológico de referencia, utilizando nuevas líneas celulares, nuevos procesos y nuevos métodos analíticos. Los biosimilares no son genéricos. Registro centralizado europeo (EMEA). Requiere pruebas científicas mucho más exigentes para su autorización que la exigida para un medicamento genérico. Por ello, para su aprobación, necesitan datos originales de ensayos clínicos así como una certificación de bioequivalencia que demuestre que son “similares” al producto original, pero también estudios de seguridad, eficacia y calidad suficientes. La existencia de ligeras diferencias entre un biosimilar respecto al original puede tener consecuencias clínicas. Pequeñas modificaciones estructurales producen cambios en la identificación de proteínas, reconocimiento y unión a ligandos, actividad biológica, estabilidad, farmacocinética e inmunogenicidad, pudiendo no ser igualmente eficaces. Por ejemplo, la glucosilación de epoetinas biosimilares es distinta para cada caso, y ello puede motivar, entre otras cosas, que el fármaco glucosilado pierda hasta un 20% de actividad. A las autoridades sanitarias de cada país les corresponde establecer la regulación sobre aspectos relativos a la comercialización, en concreto sobre los sistemas de trazabilidad y la implantación de una correcta farmacovigilancia que garanticen que los biosimilares se utilizan de manera segura y adecuada en la práctica clínica. De hecho, uno de los aspectos regulatorios fundamentales de estos medicamentos es la exigencia de realizar exhaustivos programas de farmacovigilancia, que incluyan planes integrales de gestión de riesgos y permitan registrar la posible incidencia de reacciones inmunogénicas no previstas, uno de los problemas fundamentales de los biosimilares. En este contexto, el Ministerio de Sanidad y Consumo ha regulado un aspecto crucial en la dispensación de estos medicamentos: la capacidad de sustitución. De acuerdo con el Ministerio, los medicamentos biotecnológicos no pueden ser sustituidos sin autorización expresa del médico. Así se desprende de la Orden SCO/2874/2007, de 28 de septiembre de 2007, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico sin la autorización expresa del médico prescriptor por razón de sus características de biodisponibilidad y estrecho rango terapéutico, con arreglo al artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios. Según se especifica en la orden, el objetivo primordial es asegurar la protección de la salud de los pacientes. En su único artículo especifica que no podrán sustituirse en el acto de dispensación sin la autorización expresa del médico prescriptor los siguientes medicamentos: a) Los medicamentos biológicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnológicos). 50 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 50 16/3/09 18:34:04 b) Los medicamentos que contengan alguno de los principios activos considerados de estrecho margen terapéutico incluidos en el anexo I, excepto cuando se administren por vía intravenosa. c) Los medicamentos que contengan principios activos sujetos a especial control médico o aquellos que requieran medidas específicas de seguimiento por motivos de seguridad y que se relacionan en el anexo II. d) Los medicamentos para el aparato respiratorio administrados por vía inhalatoria. 2. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios elaborará un listado de medicamentos no sustituibles, que será de acceso público. 3. Con carácter excepcional y por motivos de riesgo para la salud, el Ministerio de Sanidad y Consumo podrá establecer, mediante resolución motivada a la que se le dará la debida publicidad, que un medicamento no incluido en el apartado 1 no es sustituible en el momento de la dispensación. Responsabilidad del farmacéutico De acuerdo con la normativa reguladora, el farmacéutico como profesional especialista del medicamento desempeña un papel central, especialmente si se considera que su actuación profesional cubre tanto el campo de la medicina humana como de la medicina veterinaria. Tanto en el ámbito comunitario como en el hospitalario, la disponibilidad profesional y la actuación centrada específicamente en el medicamento favorece el cumplimiento de las obligaciones de farmacovigilancia. Adicionalmente, la Organización Profesional Farmacéutica ha puesto en manos de los farmacéuticos españoles un conjunto de herramientas profesionales para optimizar su actuación. Entre ellas, destaca, por su eficiencia informática, la calidad de su información y el diseño específico, el BOT+, la aplicación informática que recoge todo el mercado farmacéutico español, incluyendo tanto el comunitario como el hospitalario. En la labor de farmacovigilancia, esta herramienta nos ayuda mediante: • • • • Actualización de la información, vía internet, de forma semanal. Elaboración especializada de la información e independencia económica. Incorporación de información oficial, ficha técnica, adicional. Incorporación de mensajes de alerta específicos al consultar cualquier fármaco, tanto por principio activo como por denominación comercial, entre los que cabe destacar mensajes de: – Indicación de antigüedad inferior a 5años. – Existencia de notas específicas de seguridad de la AEMPS y/o EMEA. – Posibilidad de positivo en dopaje deportivo. – Riesgo especial de interacciones. – Imposibilidad legal de sustitución. – Posibilidad de confusión fonética y/u ortográfica con otros medicamentos. – Presencia de determinados excipientes. – Grave riesgo teratogénico, etc. Adicionalmente, la aplicación dispone de un módulo de Atención Farmacéutica, que permite consultar y registrar el uso de medicamentos, cruzando la información del fármaco con la suministrada voluntariamente por el paciente, lo que se traduce en la de- EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 51 51 16/3/09 18:34:04 tección de problemas de salud. Igualmente, favorece el seguimiento farmacoterapéutico en los términos que contempla la legislación española, ayudando en la elaboración automatizada y personalizada de comunicaciones de sospecha de efectos adversos de medicamento, que pueden ser remitidos por vía postal o electrónica, según las indicaciones específicas de cada Comunidad Autónoma. BIBLIOGRAFÍA: 1. CHMP/437/04.Guideline on Similar Biological Medicinal Products (CHMP adopted September 2005). 2. EMEA/CHMP/BWP/49348/05. Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues (February 2006). 3. EMEA/CHMP/42832/05. Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues (February 2006). 52 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 52 16/3/09 18:34:04 Alfredo Carrato Mena Las implicaciones clínicas de los intercambios terapéuticos de los medicamentos oncológicos Los fármacos biológicos, derivados de un organismo vivo o fuente biológica, han experimentado un crecimiento importante como parte del tratamiento del cáncer. En el periodo 2001-2006, aumentaron anualmente un 20%, respecto al 6-8% de crecimiento del mercado farmacéutico (1). Los anticuerpos monoclonales murinos, quiméricos o humanizados, los agentes dirigidos a dianas específicas, las citoquinas, los factores de crecimiento hematopoyéticos, etc. se han incorporado al arsenal terapéutico para mejorar la eficacia de los tratamientos contra el cáncer (tabla 1). También se han incrementado los costes y los biosimilares pueden ofrecer una oportunidad para reducirlos. Recientemente, el Comité de Medicamentos Humanos (CHMP) de la EMEA ha aprobado la utilización de biosimilares de la eritropoyetina alfa y de filgastrim, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). USA Unión Europea Citoquinas e inmunomoduladores 9 12 Inmunosupresores 12 11 Tabla 1. Biológicos antineoplásicos e inmunomoduladores, aprobados entre enero de 1995 y junio de 2007 (1) Pequeñas diferencias en el proceso de producción y purificación de un fármaco biológico pueden influir en las características del producto final. Por ello, un biosimilar es un fármaco parecido, pero no idéntico a la molécula original. Su desarrollo ha sido propiciado por la extinción de las patentes de ciertos medicamentos biológicos (citoquinas, eritropoyetinas, G-CSF, etc.) y por el progresivo perfeccionamiento de la biotecnología. Por otra parte, también los fabricantes de los medicamentos originales han modernizado su proceso de producción acorde con la tecnología más actualizada. Biosimilares Los biosimilares son proteínas de alto peso molecular con estructura compleja e inestable y riesgo de inmunogenicidad. No tienen ninguna similitud con los denominados genéricos, que son moléculas mucho más pequeñas, parecidas al fármaco original, y obtenidas por síntesis química. Su tiempo de desarrollo y costes de producción por fármaco, son distintos: los genéricos requieren unos 3 años y de 1-1,5 millones de euros, y los biosimilares precisan de 6 a 9 años y de un presupuesto de 50-100 millones de euros. Los biosimilares, al contrario que con los genéricos, se aprueban mediante el procedimiento de autorización centralizada por las agencias regulatorias europeas (EMEA) y norteamericanas (FDA), que exigen un programa de ensayos clínicos fase I y III, con- EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 53 53 16/3/09 18:34:04 trolado y adecuadamente dimensionado, en el que se demuestre la seguridad y la equivalencia terapéutica del biosimilar respecto al fármaco de referencia, para cada una de las indicaciones del mismo. Una vez demostrada la equivalencia en la principal indicación, se puede hacer una extrapolación al resto de indicaciones. Este es, no obstante, un aspecto que inquieta a los clínicos cuando existen dudas fundamentadas de que el mecanismo de acción no sea el mismo para las diferentes indicaciones (tabla 2). La eficacia en cada indicación debe ser demostrada. Preguntas de los oncólogos ante los biosimilares • • • • Seguridad, Eficacia y Calidad del producto demostrada mediante los resultados de ensayos clínicos dimensionados. Inmunogenicidad Sustitución/ Intercambiabilidad Farmacovigilancia/ Plan de Gestión de Riesgos Tabla 2. Preguntas de los oncólogos ante los biosimilares Por otro lado, los resultados de dichos ensayos clínicos deberían ser publicados en revistas biomédicas de prestigio que utilicen la revisión por pares, algo que todavía no sucede. Y que el laboratorio farmacéutico que lo elabore esté sometido a auditorias por las autoridades competentes que certifiquen la calidad del proceso, así como la eficacia y la seguridad del biosimilar. Los medicamentos biológicos, entre los que se encuentran los biotecnológicos, constituyen una excepción a la posible sustitución por el farmacéutico, de acuerdo con la Orden SCO/2874/2007 de 28 de septiembre del Ministerio Sanidad y Consumo (MSC). Valorar si son intercambiables los biosimilares por las moléculas originales es un debate que puede tener lugar en las Comisiones de Farmacia de los Hospitales, donde tienen que estar plenamente representadas todas las partes implicadas: médicos, farmacéuticos y administración. En este sentido, el parámetro coste/eficacia tendrá indudablemente un peso específico relevante en la sustitución pero no único. También intervienen la historia clínica del paciente, su tipo de patología, la indicación, la dosis y características del producto (eficacia, seguridad, inmunogenicidad), así como la trazabilidad y farmacovigilancia. Farmacovigilancia El conocimiento de un nuevo fármaco es incompleto en el momento de su aprobación, sobre todo en cuanto a su seguridad. Por este motivo, los programas de farmacovigilancia son necesarios para registrar los efectos no identificados en el programa de desarrollo clínico, que pueden suceder en pacientes con diferentes características genéticas y metabólicas, y sobre aspectos relacionados con la inmunogenicidad, efectos adversos locales y sistémicos, etc. Es conocido el caso de la aplasia eritrocitaria pura inducida por anticuerpos, en algunos pacientes tratados con tipo determinado de eritropoyetina, en la que se sustituyó la albúmina por polisorbato 80 y glicina (2) . La inducción de inmu- 54 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 54 16/3/09 18:34:04 nogenicidad generalmente no es clínicamente relevante, pero puede ocasionar trastornos derivados de autoinmunidad o pérdida de eficacia de la molécula. Las iniciativas de las autoridades sanitarias relacionadas con la seguridad, pueden fundamentarse en los ensayos clínicos, estudios epidemiológicos, casos publicados y farmacovigilancia. La DCI: Denominación común internacional «El objetivo del sistema de DCI... es importante para identificar claramente, prescribir con seguridad y dispensar medicamentos a los pacientes, y para la comunicación y el intercambio de información entre profesionales de la salud y científicos de todo el mundo.» • • • • Nombre científico: Factor estimulante de colonias de granulocitos, etc. Denominación común internacional, DCI: – Nombre técnico para las especialidades farmacéuticas, como epoetina α, filgrastim, pegfilgrastim y paracetamol – Identificación universal del principio activo A la versión genérica de los medicamentos químicos se les asigna la misma DCI La OMS ha decidido que los biosimilares no precisan de una nomenclatura especial en relación con el medicamento biotecnológico original Joung y cols. Biologicals 2008. doi:10.1016/j.biologicals.2007.11.004 Declerck P. Drug Safety 2007;30(12)1087-1092. Tabla 3. Cuestiones críticas de los biosimilares de G-CSF: Seguridad, Farmacovigilancia y trazabilidad Entre 1995 y 2007 se aprobaron un total de 174 fármacos biológicos, excluyendo vacunas, productos alergénicos y transfusionales (136 en USA y 105 en Europa). En 41 de ellos (23.6%) se tomaron medidas regulatorias por seguridad (1). Por ello, y a pesar que la OMS decidió que los biosimilares no precisaban de una nomenclatura especial, respecto al medicamento biotecnológico original y que bastaba con el nombre técnico del principio activo o denominación común internacional (DCI), la Agencia Española del Medicamento del MSC ha cursado un plan de farmacovigilancia en el que cuando se recibe una nota con posibles reacciones adversas, se debe identificar el fármaco por el nombre completo, junto con su marca comercial, número de lote y nombre del laboratorio titular, asegurando su trazabilidad. En conclusión, es necesario garantizar continuadamente la calidad, eficacia y seguridad de los biosimilares para que puedan ser utilizados en las mismas indicaciones de las moléculas originales, en beneficio de nuestros pacientes con cáncer. BIBLIOGRAFÍA 1.- Giezen TJ, Mantel-Teeuwisse AK, Straus SM et al. Safety-related regulatory actions for biologicals approved in the United States and in the European Union. JAMA 2008; 300:1887-96 2.- Schellekens H, Jiskoot W. Eprex-associated pure red cell aplasia and leachates. Nat Biotechnol. 2006; 24(6):613-614. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 55 55 16/3/09 18:34:05 INESME ENERO 09.indd 56 16/3/09 18:34:05 Adrián Alegre Amor Las implicaciones clínicas de los intercambios terapéuticos de los medicamentos hematológicos El desarrollo de la Hematología Clínica en los últimos años no hubiera sido posible sin la disponibilidad de los medicamentos biotecnológicos. Estos han revolucionado el tratamiento de los pacientes mejorando los resultados clínicos y, por tanto, el pronóstico de patologías como la leucemia, el linfoma o el mieloma. Gran parte de los avances registrados están asociados a estos agentes. Existen múltiples fármacos biotecnológicos basados en ingeniería recombinante utilizados en Hematología desde hace años: los Factores de Crecimiento Hematopoyético (FCH) como el factor de crecimiento granulocítico y granulomonocítico (rHU G-CSF y rHu GM-CSF) y los agentes eritropoyéticos (eritropoyetina alfa y beta y darbepoetina; los interferones, los fármacos para coagulopatías congénitas, los anticuerpos monoclonales o los agentes contra dianas moleculares). En este caso, nos vamos a centrar en los primeros. Factor de Crecimiento Granulocítico Los G-CSFs actúan sobre el receptor del factor estimulante de colonias granulocíticas y genera no sólo la proliferación sino también la diferenciación y maduración. Las indicaciones del G-CSF para acortar el período de la neutropenia inducida por quimioterapia y lograr disminuir la morbi-mortalidad de los tratamientos mielosupresores están bien establecidas y son conocidas. Este agente ha permitido aplicar dosis intensivas en neoplasias hematológicas, favoreciendo además un alto grado de cumplimiento terapéutico. Su utilización ha contribuido a mejorar los resultados de las terapias de intensificación en los Programas de Trasplante Hematopoyético Autólogo y Alogénico tanto en adultos como en niños. Asimismo, el G-CSF ha posibilitado que, en la actualidad, el soporte celular empleado sea la sangre periférica en lugar de la médula ósea. De esta forma se evita la anestesia general en los pacientes y se acorta el período de aplasia del trasplante. Existen indicaciones y guías sobre el empleo de los agentes eritropoyéticos para incrementar la hemoglobina y así mejorar la calidad de vida, reduciendo las transfusiones en pacientes con diversos procesos hematológicos. Con estos medicamentos existe una amplia experiencia clínica que ha permitido demostrar la eficacia y seguridad de los mismos en miles de pacientes. Esta evidencia se ha confirmado en la práctica clínica por lo que estos fármacos gozan de gran confianza entre los hematólogos. Biosimilares Al expirar la patente de algunos FCH se han desarrollado los primeros fármacos biosimilares. La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ya ha aprobado el primer fár- EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 57 57 16/3/09 18:34:05 maco biosimilar del G-CSF con las mismas indicaciones clínicas. Sin embargo, estos medicamentos plantean inquietudes entre los médicos. En Hematología al igual que en otras áreas de la Medicina, el desarrollo de fármacos para nuestra actividad se basa en tres grandes pilares: calidad, eficacia y seguridad, y la aparición de los biosimilares nos plantea necesariamente una serie de inquietudes. Siempre se debe anteponer la seguridad del paciente, pero en este caso, la seguridad no está tan ligada a los efectos secundarios sino a que el medicamento sea eficaz y de calidad, es decir, que no haya ninguna duda sobre la acción del medicamento ya que de ella depende la seguridad de recuperación de los tratamientos antineoplásicos aplicados. Junto a este aspecto, existen otras cuestiones que preocupan en este momento: la inmunogenicidad, la extrapolación a indicaciones que no se han probado en investigación clínica, la sustitución e intercambialidad y el impacto real en el coste. Los fármacos biotecnológicos presentan riesgo de producir inmunogenicidad. El sistema inmune puede detectar alteraciones generadas durante la producción de las proteínas recombinantes que no se detectan fácilmente con los métodos analíticos. Por este motivo es imposible predecir la inmunogenicidad, la cual puede tener importantes consecuencias clínicas. No obstante, en el caso de G-CSF y a pesar de los miles de pacientes tratados, no se han observado nunca anticuerpos neutralizantes. Desconocemos, no obstante, si los biosimilares se comportarán de esta forma. Por ello, una condición indispensable exigida a los biosimilares es que demuestren un perfil nulo de inmunogenicidad. Respecto a la equivalencia terapéutica y, aunque se han realizado los ensayos con el biosimilar del G-CSF exigidos por la EMEA, la experiencia clínica resulta muy reducida en Hematología ya que más del 90% de los pacientes presentaban un tumor sólido. Por ejemplo no hay experiencia para la aplicación de un fármaco biosimilar como el G-CSF en donantes sanos para colecta de progenitores para trasplante alogénico. Además, los biosimilares, deben de demostrar como los FCH originales, una total seguridad respecto a la no inducción de leucemogénesis, especialmente en procesos como mielodisplasias. Otra de las inquietudes que plantean los biosimilares se refiere a la extrapolación (Tabla 1). La aprobación del primer biosimilar de G-CSF por parte de la EMEA ha sido para la neutropenia inducida por quimioterapia (NIQ) (excepto en la Leucemia Mieloide Crónica y los Síndromes Mielodisplásicos). Para las otras indicaciones, la aprobación se ha realizado por extrapolación, asumiendo que el biosimilar tiene una acción idéntica a la del fármaco innovador. Hasta el momento la extrapolación en Hematología se ha producido con Leucemia Mieloide Aguda en tratamiento con quimioterapia, trasplante de médula ósea, movilización de progenitores hematopoyéticos a sangre periférica para el trasplante de progenitores hematopoyéticos y neutropenia congénita, cíclica o idiopática severa. Es decir de una sola indicación se han registrado cuatro extrapolaciones. Estas plantean, sin embargo, problemas. Por ejemplo, la movilización de progenitores puede ser diferente según la patología y puede originar peores resultados clínicos. Así, al mo- 58 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 58 16/3/09 18:34:05 vilizar no sólo obtenemos células CD34+ sino también linfocitos T CD3+ y desconocemos las implicaciones en el resultado del trasplante de progenitores hematopoyéticos. La extrapolación de indicaciones debiera realizarse con estudios clínicos suficientes en estos casos. Extensión de la indicación del Biosimilar del G-CSF por Extrapolación Algunas Incertidumbres: – El modo de acción en la movilización de progenitores Hematopoyéticos puede ser diferente y originar un peor resultado clínico (subpoblaciones celulares) – Evaluación de leucemogénesis – NIQ de TPH diferente a quimioterapia a dosis estándar – Efecto en Donantes Sanos – Efecto en Neutropenia Inmune, Cíclica o Familiar Severa – Efecto en Neutropenia Severa Medicamentosa – … NIQ: Neutropenia inducida por la quimioterapia EMEA. 2006. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/3132905en.pdf Crommelin . Eur J Hosp Pharm 2007;13(2):68-74. Tabla 1. Aprobación de los Biosimilares de G-CSF: Incertidumbres en Hematología La intercambiabilidad y la sustitución terapéutica de los agentes disponibles no debiera hacerse de forma automática y bajo criterios sólo económicos. En esta cuestión han de participar las Comisiones de Farmacia y Terapéutica y adoptar una decisión conjunta con los médicos prescriptores ya que pequeñas diferencias pueden tener consecuencias importantes. Por otra parte, las ventajas del biosimilar del G-CSF no supera las aportaciones observadas y demostradas con pegfilgrastim durante tantos años: diferente mecanismo de acción, más potente, y la comodidad de una sola aplicación tanto para recuperación de neutropenia como para movilización de progenitores. En definitiva, hay una reducida experimentación clínica en Hematología en el momento en que se aprueba el biosimilar mencionado y habrá que evaluar la eficacia, calidad y seguridad con el paso tiempo una vez aprobado. Existe incertidumbre sobre la extrapolación de los datos a otras indicaciones y se deben clarificar los detalles específicos de sustitución del innovador por el biosimilar. La farmacovigilacia debe ser estricta para evitar problemas de salud pública. Los médicos, farmacéuticos y pacientes deben recibir una información adecuada. Las Comisiones de Farmacia y Terapéutica en comunicación con los especialistas clínicos deben evaluar con rigor estos aspectos antes de incluir los biosimilares en la guía farmacoterapéutica. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 59 59 16/3/09 18:34:05 Biosimilares del G.CSF en Hematología: Resumen • • • • • • • Reducida Experimentación Clínica en Hematología el momento de la aprobación – A evaluar: Eficacia, Calidad y Seguridad Incertidumbres respecto a la Extrapolación automática a otras indicaciones: – LMA Trasplante de Médula Osea, Movilización de Progenitores Hematopoyéticos y Neutropenia congénita, cíclica o idiopática severa. Es necesario clarificar los detalles específicos de la sustitución del producto innovador por un G-CSF biosimilar. La Farmacovigilancia debe ser muy estricta para evitar problemas de salud pública Debe proporcionarse mayor Información a los médicos, farmacéuticos y pacientes para poder decidir adecuadamente Es preciso que se establezca un acuerdo con los Especialistas Prescriptores. Las Comisiones de Farmacia y Terapéutica de los hospitales deben evaluar con rigor estos aspectos antes de la inclusión automática de los Biosimilares. Tabla 2. “Las Implicaciones Clínicas de los Intercambios Terapéuticos de los Medicamentos Hematológicos” Probablemente el uso de estos agentes en un futuro, con una buena observación no sólo de farmacovigilancia sino también de eficacia, despeje muchas de las dudas que se suscitan en este momento. Por otra parte, siempre que se cumpla todo lo indicado, estas nuevas opciones serán más aceptadas si esto permite un acceso más fácil a un mayor número de pacientes, considerando el coste de los fármacos biotecnológicos. Estamos obligados a aceptar la realidad pero no anteponiendo los factores de seguridad y eficacia. 60 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 60 16/3/09 18:34:05 Albert Jovell El paciente ante la información y la innovación No existen publicados en nuestro contexto muchos estudios que evalúen la actitud de los pacientes ante la información y la innovación. Es por ello necesario favorecer la realización de investigaciones específicas que analicen cuáles son los comportamientos de los pacientes ante la información y la perspectiva que tienen con respecto a la innovación. Este tipo de estudios sociológicos permitirán interpretar los cambios en las formas de actuar y de comportarse de los pacientes y sus familias, así como valorar como responden a las nuevas tendencias producidas en la sanidad actual. Un aspecto relevante si consideramos que en la sanidad del futuro, la innovación y la información serán esenciales. Probablemente la sanidad está experimentando en la actualidad un cambio social sin precedentes en la historia. La naturaleza de este cambio está asociada a las variaciones en la demografía, en el tipo de enfermedad prevalente, en la naturaleza de la tecnología sanitaria, en la introducción de las tecnologías de la información y la comunicación, en la globalización de la economía, en la aparición de nuevas profesiones sanitarias, en el mayor nivel cultural de los ciudadanos, en la constante presencia de noticias relacionadas con la salud en los medios de comunicación y en la reestructuración del sistema sanitario español en un sistema federal. A estos factores de cambio social se añaden otros coyunturales que modulan el proceso como: las mayores posibilidades diagnósticas, la introducción de terapias personalizadas, la disminución de los recursos financieros destinados a la sanidad, la disminución de la oferta de médicos y enfermeras, y la activación del paciente. El paciente activo Algunos de los factores descritos en el epígrafe anterior han determinado la aparición de un nuevo modelo de paciente, aún minoritario en España, que adopta un rol más activo en la búsqueda de información sobre salud y que, además, quiere conocer las innovaciones de las que se puede beneficiar. El rol de paciente activo puede se desempeñado por el propio paciente o por un familiar directo. Este hecho se produce con bastante frecuencia en el caso de los padres de niños afectados por enfermedades graves que, por otra parte participan de forma activa en asociaciones de pacientes y en la creación de organizaciones específicas; y en los hijos de pacientes de edad avanzada. Esta activación de pacientes y de familiares directos está relacionada con la mayor accesibilidad a la información sanitaria a través de los medios de comunicación y de Internet, que se convierten, junto con el médico, en las fuentes de información para el ciudadano y el paciente en el siglo XXI. Esta accesibilidad determina tres tipos de pacientes: los no informados, los adecuadamente informados y los sobreinformados. El primer tipo corresponde al modelo de paciente tradicional, que mantiene con los profesionales de la salud una relación paternalista según la cuál impera la decisión de aquellos que poseen el conocimiento y EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 61 61 16/3/09 18:34:05 la experiencia. Es éste un modelo de confianza ciega, que suele darse en pacientes de edad avanzada y en casos de enfermedades graves. Estudios realizados en la Fundación Josep Laporte con pacientes de cáncer (1) ponen de manifiesto que muchos pacientes ante el gran impacto psicológico que supone el diagnóstico de la enfermedad y la complejidad del proceso de decisiones prefieren que el médico adopte las decisiones sin necesidad de iniciar un proceso de información y consulta con los profesionales. Desde una perspectiva ética es legítimo que un paciente no quiera recibir más información, lo que obliga moralmente al médico a actuar en interés del paciente al que atiende y representa sin negarle el acceso a tratamientos que le puedan ser beneficiosos. Esta consideración es relevante porque la confianza entre el paciente y su médico es asimétrica y surge de la condición de vulnerabilidad del primero que apela a la conciencia de los profesionales en la toma de decisiones clínicas. También es importante considerar que tras este proceso de confianza ciega existe la creencia por parte del paciente que aunque él no tenga la información, el médico dispone de la misma y sabrá utilizarla de la forma más adecuada. En el lado opuesto se encontraría del paciente, o familiar, sobreinformado. Este tipo de enfermo, impensable hace unos años cuando la información estaba restringida a sesiones clínicas y bibliotecas médicas, está muy relacionado con la incorporación de Internet a nuestras vidas. Las páginas de salud son, según diferentes expertos, las más consultadas en Internet por los usuarios después de las de ocio. Las posibles confusiones que se pueden generar al acceder a múltiples fuentes de información, de procedencia diversa y con calidad no contrastada ha suscitado la necesidad de introducir sellos de calidad en Internet, como el Health on the Net, o al desarrollo de páginas específicas para pacientes, como las de la Universidad de los Pacientes (www.universidadpacientes.org). Obviamente, la misma naturaleza de Internet impide prohibir la difusión de cierta información o poner límites geográficos a la misma. Por otra parte, la posible confusión que se genera en el paciente sobreinformado no sólo aparece asociada a la diversidad de las fuentes de información sino a las propias limitaciones cognitivas del receptor de la misma al interpretar y aplicar a un caso clínico individual una información de carácter genérico. Una alternativa a las fuentes genéricas de información en Internet puede ser la que proporcionan de forma más específica, y a veces con la ayuda de expertos, las asociaciones de pacientes, donde destaca el área de cáncer (www.todocancer.es y www.aeal. org). Las asociaciones de pacientes se están convirtiendo en fuentes de información y en intermediarios entre el paciente individual y los demás agentes de salud incorporando, además, la segunda opinión médica como servicio a sus asociados. Con respecto a los escasos datos relativos a las necesidades informativas de la población, se pueden hipotetizar diferentes actitudes. Las variables edad, nivel cultural y gravedad de la enfermedad influyen de forma directa en la necesidad de información. De esta forma, la demanda de información será menor a mayor edad y menor nivel de educación formal, mientras que aumentará en los pacientes o cuidadores jóvenes y en aquellos con una mayor educación formal. Por otra parte, la enfermedad grave tendrá un efecto detractor en la demanda de información, mientras que los pacientes 62 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 62 16/3/09 18:34:06 afectados de enfermedades crónicas, dónde destacan los diabéticos, buscan información sobre la enfermedad y sobre su salud desde diferentes fuentes contrastadas, lo que favorece un mayor autocontrol de la misma y la adopción de estilos de vida más saludables. En relación a los datos poblacionales, el estudio OBSYM(2) realizado en el año 2001 en una muestra de 6.528 mujeres españolas mayores de 16 años evidenció que tres de cada cuatro no recibía información sobre temas de salud y el 75% que la recibía no la entendía. El paciente ante la innovación El concepto de innovación diagnóstica y terapéutica en medicina es desconocido para la mayoría de los pacientes y de los ciudadanos, a pesar del esfuerzo que han realizado los medios de comunicación en los últimos años por informar cada vez más sobre temas de salud. Es difícil en ausencia de estudios específicos determinar el porqué se produce esta situación, que se ha hecho visible en un estudio reciente realizado por la Fundación Josep Laporte sobre el valor terapéutico percibido por los pacientes. Sin embargo, se pueden plantear algunas hipótesis que intenten explicar este distanciamiento entre el paciente y la innovación (Tabla 1). ¿Por qué los pacientes no perciben la innovación como tal? ❑ Escasa cultura científica de la población ❑ Discurso sanitario basado en la enfermedad no en los tratamientos ❑ Medios de comunicación orientados hacia el descubrimiento científico y los resultados excepcionales ❑ Predominio de la cirugía y los equipamientos ❑ Los productores de innovación no pueden informar a la población sobre sus productos ❑ Confianza depositada en el médico como referencia de innovación Tabla 1. La inexistencia de una definición fácil de entender y de asimilar, así como la naturaleza semántica genérica de la palabra, dificulta que se comprenda la innovación terapéutica como tal, aunque quizás resulta más fácil caso de los procedimientos diagnósticos que se pueden visualizar o aquellas técnicas terapéuticas que implican el ejercicio de habilidades manuales, como los láser o la cirugía laparoscópica. A todo esto se une un nivel de cultura científica bajo y un gran desconocimiento sobre lo que supone la biotecnología y sus aplicaciones. Los pacientes tienen una elevada confianza en los médicos y en la sanidad pública en España, tal y como ha puesto de manifiesto el estudio “Confianza en el Sistema Nacional de Salud” desarrollado por la Fundación Josep Laporte y la Universidad de Harvard (3). Esta confianza sitúa al médico y al centro como referentes de innovación y, por lo tanto, el paciente espera que adopten las innovaciones oportunas para la mejora de su salud. Las diferentes alternativas terapéuticas se visualizan como elementos que el profesional sabe utilizar de forma apropiada y beneficiosa. Esta visión lejana, genérica y subrogada de la innovación implica que el paciente no percibe, desconoce, no entien- EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 63 63 16/3/09 18:34:06 de la diferencia entre medicamentos de marca y genéricos o entre productos biotecnológicos y biosimilares, aunque posiblemente las campañas gubernamentales a favor de los genéricos aumente la minoría de pacientes capaces de comprender las diferencias. Innovación centrada en los pacientes El hecho de que la palabra innovación resuene en forma de múltiples connotaciones en los pacientes no elude la necesidad de promover una mayor cultura científica de la población, con el objeto de disminuir el vacío de información existente, y que los pacientes tengan asimilado un concepto válido y aplicable sobre la innovación (Tabla 2). Innovación desde la perspectiva del paciente ❑ Centrada en la mejora de la salud y la calidad de vida ❑ Eficacia terapéutica más relevante que la seguridad ❑ Tratamientos personalizados acorde a necesidades específicas y siguiendo planes terapéuticos ❑ Validando la adherencia terapéutica ❑ Teniendo en cuenta los resultados clínicos a largo plazo Tabla 2. En este sentido, sólo un colectivo de pacientes específico, con una elevada formación académica y una importante capacidad de asimilación de la enfermedad, parece estar interesado en el conocimiento relacionado con las nuevas tecnologías diagnósticas o las terapias innovadoras. No está difundido el conocimiento relacionado con esas innovaciones entre la mayoría de los pacientes, por lo que difícilmente se puede mantener una actitud determinada hacia lo que no se conoce. En España, el colectivo más sensible a la innovación corresponde a los pacientes afiliados a asociaciones de pacientes. En los últimos años algunas de estas asociaciones han organizado congresos en los que participan profesionales que hablan sobre los avances diagnósticos y terapéuticos. Además, los miembros de asociaciones de pacientes acuden a reuniones científicas en busca del conocimiento sobre los ensayos clínicos en curso. Estos pacientes más activos promueven una adopción más temprana de las innovaciones terapéuticas mediante la disminución de los períodos de investigación y la reducción de los trámites burocráticos. El paciente formado Los cambios descritos en los apartados anteriores permiten hipotetizar que en los próximos años se producirá una mayor masa crítica de pacientes que no sólo accederán a una mejor información sobre las innovaciones, sino que tendrán una mayor información y conocimiento sobre las condiciones clínicas que les afectan. Esta transición desde el paciente ignorado al informado tiene su culminación en el desarrollo de estrategias específicas de educación que determinan la condición de paciente experto. La Universidad de los Pacientes ha iniciado esta formación con la acreditación mediante titulación específica por parte de la Universitat Autonoma de Barcelona (UAB). Los beneficios de 64 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 64 16/3/09 18:34:06 este tipo de formación han sido demostrados en diferentes estudios, incluidos ensayos clínicos realizados en los Estados Unidos y en Gran Bretaña (Tabla 3). Beneficios de la formación para pacientes ❑ ❑ ❑ ❑ ❑ ❑ ❑ Mejor control de síntomas Disminuye visitas a urgencias Reduce la frecuencia en atención primaria Aumenta la adherencia terapéutica Promueve la adopción de estilos de vida saludables Mejora la comunicación con el médico Incrementa la autoestima Tabla 3. La formación de los pacientes y de los cuidadores directos tiene como finalidad aumentar la denominada alfabetización sanitaria (health literacy), orientada al incremento de las competencias y habilidades de salud. Un nivel bajo de competencias implica una peor percepción del estado de salud, una mayor utilización de los servicios sanitarios y un mayor coste de la asistencia sanitaria. Curiosamente, el aumento de la alfabetización de la población española producido en los últimos 40 años no se ha acompañado de un incremento de las habilidades y del conocimiento en temas de salud. Por otra parte, la posible crisis del estado del bienestar supondrá una transferencia de responsabilidades desde los gobiernos hacia los ciudadanos. Esto permitirá la consolidación de las asociaciones de pacientes como intermediarios en los procesos de información sobre los avances diagnósticos y terapéuticos. Los diferentes cambios descritos en este artículo supondrán la transición desde un paciente pasivo a un paciente activo, mejor informado, formado y que participará en las investigaciones clínicas y en la promoción de la adopción de las innovaciones. BIBLIOGRAFÍA 1. (www.fbjoseplaporte.org) 2. (www.obsym.org) 3. (www.fbjoseplaporte.org). EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 65 65 16/3/09 18:34:06 INESME ENERO 09.indd 66 16/3/09 18:34:06 Jordi Faus Los límites legales en la equivalencia terapéutica de los medicamentos biotecnológicos Cualquier medicamento precisa, para su comercialización, una autorización administrativa que se concede tras un proceso de evaluación de su calidad, eficacia y seguridad. Esta evaluación comporta, normalmente, el análisis de los resultados de pruebas preclínicas y de ensayos clínicos. En algunos casos, este proceso de evaluación puede ser abreviado. Así, la normativa comunitaria y española contemplan que un medicamento puede autorizarse sin aportar resultados de pruebas pre-clínicas y de ensayos clínicos si demuestra ser genérico de otro de referencia y si han transcurrido ciertos plazos desde que el medicamento de referencia fue aprobado por primera vez. Para que un producto sea genérico debe acreditar que tiene la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica que el de referencia, y ser, además, bioequivalente. Esto último se demuestra mediante estudios adecuados de biodisponibilidad. En el caso de los medicamentos biológicos, el proceso de aprobación abreviado ha planteado ciertos problemas legales que se han ido resolviendo. La Ley 29/2006, recogiendo lo dispuesto por las normas comunitarias y respetando el criterio de los distintos grupos de trabajo que se han constituido a nivel europeo, regula de un modo especial la aplicación del proceso abreviado a los medicamentos biológicos que reivindican ser similares a otro de referencia. En concreto, esta ley exige que los biosimilares aporten los resultados de ensayos preclínicos o clínicos que acrediten un perfil de seguridad y eficacia aceptable. Es decir, el biosimilar se autoriza en base a los datos de los estudios en los que se evalúa el propio fármaco y sólo se apoya de forma tangencial en los resultados que demuestran la seguridad y eficacia del medicamento biológico de referencia. Esto es así porque los biológicos tienen una estructura molecular más compleja que los de síntesis química; y su proceso de obtención y purificación es más sensible, de manera que una mínima variación puede derivar en modificaciones sustanciales en el medicamento final. Hoy en día, con algunos medicamentos biosimilares ya comercializados, han empezado, no obstante, a surgir otros problemas legales que podemos denominar de segunda generación. Quizás uno de los más importantes sea la supuesta equivalencia terapéutica entre los medicamentos biosimilares y los biológicos de referencia. Si entendemos por equivalencia terapéutica la posibilidad utilizar de forma indistinta dos productos ya que se esperan los mismos resultados, es fácil concluir que la equivalencia terapéutica es importante porque se puede utilizar como herramienta de gestión de la prestación farmacéutica. Por ello, es preciso conocer si existen límites o condicionantes legales. En concreto, en el ámbito de los medicamentos biológicos, dichos límites aparecen al menos en cuatro áreas: en la identificación de los productos, en la selección para ser administrados en los hospitales, en la sustitución y en el seguimiento una vez han sido administrados. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 67 67 16/3/09 18:34:06 Identificación de los medicamentos biosimilares En este terreno, los límites o condicionantes legales se presentan en tres aspectos: el uso de determinados International Non Proprietory Name (INN) para algunos fármacos, la caracterización de los medicamentos en cuestión como “biosimilares” o como “bioequivalentes”, y la aplicación de reglas generales relativas a la promoción y a la publicidad comparativa. Límites relacionados con el uso de los INN’s Las fichas técnicas de algunos medicamentos biológicos de referencia y de biosimilares permite detectar la existencia de límites o condicionantes legales en el ámbito de la identificación de los medicamentos. Así, por ejemplo, el International Non Proprietory Name (INN) del ingrediente activo de Retacrit ha sido designado como epoetin zeta, claramente diferenciado de la epoetin alfa o de la epoetin beta que identifica los medicamentos biológicoss de referencia. La supuesta equivalencia terapéutica entre Retracrit® (epoetin zeta) y Eprex® (epoetin alfa) queda sujeta a los mismos límites y condicionantes, al menos en cuanto a la identificación del producto se refiere, que aquellos que se deben considerar al valorar la supuesta equivalencia terapéutica entre Eprex® (epoetin alfa) y Neorecormon® (epoetin beta). Por el contrario en otros casos, el INN del medicamento biológico de referencia y el aprobado como INN del biosimilar es el mismo. Así ocurre con Filgastrim Ratiopharm®, cuyo INN es filgastrim; igual que su medicamento biológico de referencia Neupogen®. Biosimilares, no bioequivalentes La bioequivalencia, en el caso de los medicamentos biológicos, no es un parámetro suficiente para poder evaluar un producto mediante un procedimiento abreviado. Por ello, un medicamento biológico, para obtener una autorización de comercialización mediante un proceso abreviado, precisa una serie de estudios adicionales, y por este motivo, estos fármacos se identifican como medicamentos biosimilares. Así, en el resumen para el público del informe de evaluación de Retacrit® se afirma expresamente que es un medicamento “biosimilar”. El documento añade que Retracrit® es similar a un medicamento biológico ya autorizado en la UE. En ningún momento del informe se indica que Retracrit® sea equivalente a su producto de referencia. 68 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 68 16/3/09 18:34:07 Uso de "Bioequivalentes" o "Biosimilares" ¿Qué es Retacrit? Retacrit es una solución inyectable. Se presenta en jeringas precargadas que contienen entre 1.000 y 40.000 unidades internacionales (UI) del principio activo, epoetina zeta. Retacrit es un medicamento «biosimilar», lo que quiere decir que es similar a un medicamento biológico que ya está autorizado en la Unión Europea (UE) y que contiene un principio activo parecido (también llamado «medicamento de referencia»). El medicamento de referencia de Retacrit es EPREX/ERYPO, que contiene epoetina alfa. ¿Qué es Filgrastim ratiopharm? Filgrastim ratiopharm es una solución para inyección o perfusión (goteo en vena) que contiene el principio activo filgrastim. Filgrastim ratiopharm es un medicamento «bioequivalente», lo que significa que es similar a un medicamento biológico ya autorizado en la Unión Europea (UE) y que contiene el mismo principio activo (también conocido como «medicamento de referencia»). El medicamento de referencia de Filgrastim ratiopharm es Neupogen. Por otro lado, en el caso de Filgastrim Ratiopharm®, el resumen para el público de su informe de evaluación se refiere a él como un medicamento “bioequivalente”, si bien más adelante explica este término utilizando el mismo lenguaje que se emplea en el documento de Retracrit®. De Filgastrim Ratiopharm® se afirma que es similar a otro medicamento biológico ya aprobado en Europa, pero no dice que sea equivalente. Respecto a las normas relativas a la promoción La presentación de un medicamento biosimilar o de cualquier otro, ya sea a título informativo o promocional, debe respetar las normas generales que pretenden asegurar la lealtad en la competencia en el mercado y que pretenden proteger a los profesionales y a los consumidores frente a publicidad engañosa o desleal. Estas reglas implican límites y condicionantes legales que deben tenerse en cuenta en la promoción de las características de cualquier medicamento; sobre todo cuando se difunden mensajes comparativos con los que una compañía puede pretender aprovecharse de la reputación de la marca. Límites en cuanto a la selección Cuando hablamos de selección de medicamentos es preciso referirse en primer lugar al acto de la prescripción mediante el cual un profesional habilitado para ello selecciona un determinado producto para el tratamiento de una persona concreta. A veces, en el caso de los medicamentos de uso hospitalario, se olvida que la selección del producto se lleva a cabo a través de la prescripción. De acuerdo con nuestro sistema jurídico, el criterio del prescriptor al seleccionar un medicamento biológico debe prevalecer sobre cualquier otro. Además, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 69 69 16/3/09 18:34:07 se ha manifestado contraria a la prescripción de los medicamentos biológicos por principio activo. Respecto a la prestación farmacéutica en el ámbito hospitalario, en el seno de las comisiones hospitalarias se puede realizar una selección de los medicamentos que se utilizarán en cada hospital basándose tanto en criterios asistenciales como económicos. Las unidades o servicios de farmacia, en aplicación de lo dispuesto en la Ley 29/2006, pueden formar parte de las comisiones en que puedan ser útiles sus conocimientos para la selección y evaluación científica de los medicamentos y de su empleo. Fruto de esta selección, un hospital puede disponer, en su unidad o servicio de farmacia, sólo de un medicamento biológico de referencia, sólo el biosimilar o ambos. En el caso de que a través de este ejercicio de selección se excluya algún medicamento biológico, tienen que respetarse escrupulosamente las reglas relativas a la sustitución. Límites a la sustitución de los medicamentos biológicos La Orden de 28 de septiembre de 2007 establece los medicamentos que no pueden ser sustituidos por otros en la dispensación sin la autorización expresa del médico prescriptor. Entre estos medicamentos, la Orden se refiere de forma concreta a los medicamentos biológicos. Así, se exige la autorización del médico para que a un paciente se le administre un medicamento biológico distinto al que se le había prescrito. Sin embargo, desde su publicación, se ha abierto un debate acerca del ámbito de aplicación de la norma. Desde ciertos sectores se mantiene que esta Orden sólo se aplica a la dispensación de medicamentos en las oficinas de farmacia abiertas al público. En base a esta interpretación, la prohibición de sustitución no afectaría a los medicamentos que se dispensan por las unidades o servicios de farmacia hospitalaria, tanto si son fármacos para las actividades intrahospitalarias como si se trata de medicamentos para tratamientos extrahospitalarios dispensados en hospitales por precisar una particular vigilancia, supervisión o control. Esta interpretación restrictiva de la Orden pretende basarse en el hecho de que tanto el título de la Orden como el apartado 1 de su único artículo hacen referencia al artículo 86.4 de la Ley 29/2006, el cual se encuentra en el Capítulo IV del Título VI de la Ley, junto con los artículos reguladores del “Uso racional de medicamentos en las oficinas de farmacia”, separándose por tanto del Capítulo III del mismo Título VI donde se regula (Artículos 82 y 83) el “Uso racional de los medicamentos en la atención hospitalaria y especializada”. Esta disposición de los artículos es la que se alega como justificación de la no aplicación de la Orden a los medicamentos dispensados en los hospitales. Esta interpretación es cuestionable jurídicamente y peligrosa desde el punto de vista sanitario. Las leyes, según dispone nuestro Código Civil, deben interpretarse atendiendo a su tenor literal, a su contexto normativo, al contexto social y económico en el que se han aprobado y, especialmente, a su espíritu y finalidad. La interpretación literal de la Orden, que no distingue entre dispensación hospitalaria y dispensación en oficina de farmacia, es suficiente para defender la imposibilidad de establecer dos regímenes distintos para la sustitución. A la misma conclusión se llega si se analiza el contexto de la norma, porque quienes sostengan que la Orden no es de aplicación a los hospitales al estar 70 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 70 16/3/09 18:34:07 incluida en un Capítulo IV de la Ley que regula el “Uso racional de medicamentos en las oficinas de farmacia” deben admitir, por el mismo razonamiento, que la sustitución de medicamentos en los hospitales estaría prohibida en todos los casos. Ello sería así porque dentro del Capítulo III donde se regula el “Uso racional de los medicamentos en la atención hospitalaria y especializada”, no existe ningún artículo que contemple la posibilidad de sustitución de medicamentos en la atención hospitalaria. Del mismo modo que sería absurdo sostener que la sustitución no es posible en ningún caso en el ámbito hospitalario, es contrario a una interpretación razonable y sistemática de las normas aplicables mantener que en los hospitales la sustitución de un medicamento biológico por otro puede llevarse a cabo sin que lo autorice el médico que ha prescrito el tratamiento. Por otro lado y respecto al punto de vista sanitario, no debemos olvidar que los hospitales son centros donde acuden diariamente miles de enfermos, muchos de ellos polimedicados ya antes de ser ingresados. Si la Orden no se aplica a los medicamentos dispensados en el hospital, el paciente no tiene la garantía que mientras esté ingresado siga recibiendo la medicación que le había sido prescrita por su médico, generándose de esta forma un riesgo para su salud. El debate está condicionado por diferentes intereses, pero la protección de la salud de los pacientes está por encima de condicionantes económicos y de intereses particulares, incluidos de la administración, los servicios de farmacia, los profesionales sanitarios y la industria farmacéutica. Si un paciente tratado con una marca determinada de un medicamento biológico ingresa en un hospital y precisa que se le dispense dicho fármaco (lo cual ocurre, por ejemplo, con los pacientes insulinodependientes), el enfermo tiene derecho a que el servicio de farmacia le dispense el fármaco que estaba utilizando, a menos que el médico prescriptor autorice la sustitución de forma expresa. Quienes piensan que la Orden no se aplica a la dispensación en los hospitales reconocen que este paciente tendría derecho a recibir el mismo producto salvo autorización del médico si acudiera a una oficina de farmacia, pero le niegan este derecho cuando el paciente está ingresado en un hospital. Por complicada que sea la gestión de los suministros hospitalarios de medicamentos, y aunque sea razonable adoptar medidas para optimizar los procesos, el paciente puede sufrir graves daños en su salud si la sustitución de un medicamento biológico por otro se lleva a cabo sin estricto control del médico prescriptor. La necesidad de evitar estos daños debe imponerse sobre cualquier otro interés. Límites relacionados con el seguimiento del producto Los medicamentos biosimilares se comercializan bajo unas condiciones especiales respecto a la farmacovigilancia, ya que su autorización está sujeta a la puesta en marcha de un programa específico de gestión de riesgos por parte del titular del medicamento. Sólo un adecuado mecanismo de seguimiento y trazabilidad individual del fármaco per- EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 71 71 16/3/09 18:34:07 mitirá asegurar que se cumplen dichas condiciones, lo cual constituye necesariamente un límite a la sustitución de un producto por otro. Asimismo, la trazabilidad individual es necesaria ante hipotéticas reclamaciones de responsabilidad si un paciente sufre un daño indebido asociado al uso de un producto determinado. Conclusiones Existen límites y áreas de conflicto cuando se trata de determinar las condiciones de sustitución de los medicamentos biológicos. El primer criterio que debe prevalecer es la protección de los pacientes. En segundo lugar, cualquier solución debe proteger a los facultativos y a los farmacéuticos encargados respectivamente de prescribir y dispensar los medicamentos. Es deseable que la solución que se proponga permita una gestión eficiente de la prestación farmacéutica en el ámbito hospitalario. En conclusión: 1ª La identificación de los medicamentos biosimilares debe facilitar su selección y seguimiento y respetar los principios básicos de lealtad comercial. Debe evitarse la prescripción por principio activo y ser prudentes en las comparaciones entre medicamentos biológicos de referencia y sus biosimilares. 2ª La selección de medicamentos biológicos en el ámbito hospitalario es posible, pero deben respetarse los derechos de los pacientes y de los prescriptores. 3ª La sustitución de un medicamento biológicos por otro requiere, en todos los casos, consentimiento expreso del médico que prescribió el medicamento que se pretende sustituir. Ello es imprescindible para proteger a los pacientes, a los prescriptores y a los farmacéuticos. La sustitución debe estar siempre acompañada de medidas de seguimiento adecuadas. 4ª La complejidad de esta cuestión exige claridad y finura por parte de todas las personas e instituciones implicadas. El intercambio de correspondencia no es un medio adecuado para abordar un tema de tanta envergadura. Además, deben evitarse errores como referirse a un medicamento biosimilar como “bioequivalente” a otro de referencia. 72 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 72 16/3/09 18:34:07 Emili Esteve La innovacion y la proteccion de la salud frente a las equivalencias terapéuticas de los medicamentos biotecnologicos: Herramientas de política farmacéutica Las industrias farmacéuticas innovadoras aportan a la sociedad medicamentos como resultado de su labor de investigación y producción. No obstante, ésta es costosa y requiere retornos que deben proceder de la comercialización de estas innovaciones. Este ciclo caracteriza a las zonas de progreso en el ámbito mundial, entre ellas Europa, donde la capacidad de investigar es alta y la comercialización efectiva de las innovaciones terapéuticas está, en general, bien consolidada. No obstante, y a diferencia de otros sectores, la investigación de medicamentos es incierta y arriesgada, muchos se quedan en el camino; y además, su comercialización puede ser compleja ya que el mercado obedece, por un lado, a las reglas convencionales de competencia entre productos y, por otro, a las de las administraciones que intervienen el mercado por razones de salud pública y sostenimiento de las cuentas públicas. Es por ello uno de los sectores más intervenidos. Esta intervención pública puede debilitar la comercialización de nuevos medicamentos si las normas no están claras o las reglas del ahorro traspasan las condiciones de autorización de los medicamentos: • Si la fijación de precios es muy baja para los nuevos medicamentos, éstos no se comercializan. • Si se establecen restricciones de comercialización post-autorización o la actuación pública es impredecible o difícil de valorar en el ámbito estatal disminuye la confianza de los inversores. • Si la administración relaja las reglas de limitación de la sustitución de medicamentos, especialmente de los biotecnológicos, se puede traspasar un umbral desaconsejable en materia de salud pública. La industria farmacéutica tiene un componente empresarial evidente y sólo generará nuevos medicamentos si obtiene un adecuado retorno a la inversión. Esto es fundamental si consideramos los crecientes costes que supone el desarrollo completo de un medicamento original. En el año 2007 investigadores de la Universidad de Tufts(1) publicaron un artículo en el que estimaban el coste de los medicamentos biológicos innovadores. Este estudio, aunque con ciertas limitaciones derivadas del reducido número de la muestra (17 medicamentos biológicos), es el primero en su campo y sus resultados muestran la magnitud de los costes del proceso de I+D de los medicamentos biológicos. Una vez valorado tanto el coste monetario de las distintas fases de la I+D de los medicamentos biológicos, como las probabilidades de éxito del proyecto y el coste de capital asociado a este tipo de inversión (el 11,5% anual), los autores cifran en 1.241 millones de dólares el coste de I+D de un medicamento biológico. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 73 73 16/3/09 18:34:07 Esta cifra es superior a los 802 millones de dólares que los mismos autores estimaron como el coste de I+D de medicamentos tradicionales. No obstante, una vez ajustados dichos costes por la diferencia temporal de ambas estimaciones y, debido al aumento creciente del coste de la I+D farmacéutica, los autores concluyeron que el coste medio de I+D de los medicamentos tradicionales es aproximadamente 1.318 millones de dólares, unas cifras comparables e incluso marginalmente superior a la de los medicamentos biológicos (Tabla 1). Coste capitalizado de I+D por nueva molécula aprobada 1400 Millones de dolares USA (2005) 1241 1318 1200 1000 879 800 626 615 600 439 400 200 0 Fase preclínica Medicamentos biológicos Fase clínica Total Medicamentos "tradicionales" Fuente: JA DiMasi, HG Grabowski. “The cost of biopharmaceutical R&D: Is biotech different?”. Managerial and decision economics 28 (2007), 469-479. Tabla 1. Los costes de la Investigación de nuevos medicamentos Pero además, la comercialización en solitario durante periodos prologados para la mayoría de los nuevos medicamentos se encuentra limitada debido a la autorización temprana de competidores en el mismo terreno terapéutico (Tabla 2). La lógica empresarial apoya la necesidad de disponer de mayores periodos de comercialización en exclusiva y la entrada prematura de competidores constituye un quebranto importante en las condiciones de comercialización de las innovaciones. 74 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 74 16/3/09 18:34:08 PERMANENCIA EN EL MERCADO 8,2 1970s 5,9 1980-84 5,1 1985-89 2,8 1990-94 1,8 1995-98 0 Años 9 Fuente: DiMasi, Paquette, Pharmacoeconomics 2004;22(Suppl 2):1-14 Tabla 2. Permanencia en el mercado Tal vez por ello es crítico establecer y mantener unas reglas del juego que permitan a los laboratorios realizar previsiones fiables de manera que sean los competidores naturales (otros medicamentos innovadores, genéricos y, en su caso los biosimilares) quienes posicionen mejor o peor las innovaciones en un mercado y no sean los competidores artificiales quienes los desplacen de una posición natural, adquirida por la evidencia científica demostrada y por la confianza generada en los prescriptores. Cuando los competidores artificiales intervienen y se produce una sustitución del medicamento original se rompen de las reglas del juego lo que conlleva connotaciones sanitarias, económicas, morales y legales. Los competidores artificiales del innovador: la prescripción por principio de activo. El modelo actual de prescripción por principio activo, como alternativa a la prescripción definida, es uno de los aspectos que más preocupa a la industria farmacéutica. La prescripción por principio activo (o la sustitución entre medicamentos de igual composición, forma farmacéutica o vía de administración) se ha defendido como una medida sanitariamente consistente, sin embargo: • Perjudica a la innovación y a la marca y la expulsa de la dispensación cuando la marca tiene igual precio que el genérico. Con el mismo precio, la ley 29/2006 da prioridad al genérico, lo cual es inexplicable desde un punto de racional y carece de toda lógica estratégica en un sector en donde las innovaciones constituyen el progreso de la terapéutica. Parecería más lógico, a igualdad de precio, favorecer a la compañía que proporciona innovación. • Es neutral (en el mejor de los casos) o supone un perjuicio para el paciente si se produce una confusión en la administración de medicamentos debido al cambio de envases que suele acompañar a la prescripción por principio activo o a la sustitución. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 75 75 16/3/09 18:34:08 Los competidores artificiales: la sustitución de medicamentos biotecnológicos. Un medicamento biotecnológico sólo puede ser sustituido con la participación de un médico que valorando la situación del paciente en un momento dado decide cambiar el tratamiento existente por otro que considera más apropiado, en base a sus conocimientos y asumiendo la consecuencias del nuevo tratamiento instaurado. El legislador limita la sustitución y penaliza su incumplimiento. Para determinados medicamentos, aquellos que por su complejidad así lo merecen entre ellos los medicamentos biotecnológicos, la norma prohíbe toda sustitución unilateral por el farmacéutico. En estas circunstancias, el titular de un medicamento biotecnológico no debería estar preocupado sobre la dispensación del medicamento una vez prescrito. Sin embargo, si surge un competidor artificial la garantía de la no sustitución se desvanece y el medicamento original puede queda desplazado por otro de similar actividad terapéutica. La norma es restrictiva contra la sustitución: es una excepción Desde determinados ámbitos de la farmacia hospitalaria se señala que la restricción a la sustitución se circunscribe a los medicamentos que se dispensan sólo en las oficinas de farmacia. Según el artículo 86 de la Ley 29/2006 de Garantías y Uso Racional de Medicamentos y Productos Sanitarios, la sustitución está encuadrada en el ámbito de las oficinas de farmacia y no en el ámbito hospitalario. Así, los farmacéuticos con oficina de farmacia deberían abstenerse de sustituir medicamentos biotecnológicos, mientras que los farmacéuticos de hospital podrían hacerlo sin conocimiento del médico. Pero para la industria farmacéutica, el médico es el profesional sanitario que tiene la obligación y la responsabilidad de determinar la prescripción. Cuando así ocurre, la secuencia de acciones es la mejor posible: el farmacéutico dispensa o prepara lo prescrito por el médico y el paciente lo recibe. En esta línea se encuentra el posicionamiento que la Directora de la AEMPS ha trasladado a Farmaindustria, según el cual, los medicamentos recogidos en la Orden SCO/2874/2007, entre ellos los medicamentos biotecnológicos, no son sustituibles por el farmacéutico. No obstante, si no se aplica lo establecido en la citada orden, entonces habría que regirse por lo dispuesto en la Ley 29/2006 de Garantías y Uso Racional de Medicamentos y Productos Sanitarios, de carácter aún más restrictivo, ya que no contempla otro caso de sustitución expresa que el previsto en el ámbito de oficinas de farmacia. Entonces surge la pregunta ¿cuál de los caminos es el más acertado para transitar en la excepción de la sustitución?. Sólo las aclaraciones de la Administración o, eventualmente los tribunales, permitirán resolver esta cuestión. Ámbito hospitalario frente a ambulatorio En principio, podemos deducir que no cabe la sustitución de un medicamento biotecnológico en ningún ámbito ni en el ambulatorio ni en el hospitalario. Por un lado, 76 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 76 16/3/09 18:34:08 la sustitución de los medicamentos biotecnológicos no sería posible en el marco de la oficina de farmacia porque así lo prevé expresamente la Orden SCO 2874/2007 y tampoco en el marco del ámbito hospitalario donde se aplicaría el carácter general de la Ley 29/2006 de Garantías y Uso Racional de Medicamentos y Productos Sanitarios, que no prevé sustitución alguna en el marco hospitalario y sí obliga a la dispensación de lo prescrito. Otra opción que se está planteando, en mi opinión errónea, es considerar que la materia no está expresamente regulada y que, por tanto, es posible la sustitución unilateral avalada por las Comisiones creadas al efecto y que se realizaría con suficientes garantías en los centros especializados. La sustitución es una complicación para la terapéutica y para la farmacovigilancia, por lo que, no debería practicarse en ningún caso sin la tutela del médico. La Agencia debe aclarar definitivamente esta situación si, como parece, existen razones científicas y sanitarias que justifican la prohibición a la sustitución. Médico y paciente desconocen el cambio El inconveniente de un cambio en la prescripción desconocido para el médico lo es para el paciente. Se produce, así, una discrepancia entre el paciente hospitalario y ambulatorio. En el caso de este último, el farmacéutico puede sustituir, pero con el conocimiento y consentimiento del enfermo. En el ámbito hospitalario, por el contrario, la sustitución sería difícilmente conocida por el paciente. En sentido estricto, la ley protegería al paciente de la sustitución o al menos exigiría su pleno conocimiento, si se produjera. Es difícil que estas cautelas de la Ley dejen simplemente de aplicarse cuando ningún texto de la norma parece sustentarlo. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 77 77 16/3/09 18:34:08 Los competidores artificiales: los equivalentes terapéuticos. Si toda sustitución, incluida la de los medicamentos biotecnológicos, supone una interferencia entre lo prescrito y lo dispensado y debería ser justificada; más prudente debería ser todo intento de sistematizar la sustitución a través de los denominados equivalentes terapéuticos. Existen algunos documentos que orientan sobre cómo realizar el intercambio entre equivalentes terapéuticos. Según se señala en un texto referido a esta cuestión(2): “El intercambio terapéutico de fármacos es un procedimiento mediante el cual un medicamento es sustituido por otro de diferente composición, pero del que se espera el mismo o superior efecto terapéutico”. El medicamento de sustitución podría, aparentemente, ser más caro que el sustituido, aunque si el efecto terapéutico esperado fuera el mismo ¿qué sentido tendría entonces efectuar la sustitución? Por otra parte, ¿cómo puede determinarse variables tan complejas como la eficacia clínica equivalente o seguridad equivalente entre dos medicamentos no sometidos a un ensayo clínico en toda regla? La consideración de un medicamento como Equivalente Terapéutico, requiere una valoración detallada y secuencial de los siguientes aspectos: 1. Los fármacos deben pertenecer al mismo grupo o clase farmacológica. 2. Estar aprobados formalmente para las mismas indicaciones y usos terapéuticos. 3. Haber demostrado eficacia clínica equivalente a una diferencia no considerada clínicamente importante en el paciente atendido en el hospital. 4. Seguridad equivalente para el paciente atendido en el hospital. 5. Valoración de los datos farmacocinéticos, dosis y pautas de administración, condiciones de inicio y finalización del tratamiento, y otros aspectos que hagan posible establecer una posología equivalente, y un intercambio seguro entre los mismos. © Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, Junio 2003 Comisión de Normas y Procedimientos de la SEFH Dra. Olga Delgado. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca. Dr. Francisco Puigventos. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca. Parece más consistente justificar la sustitución por motivos económicos y de ahorro al sistema. Esto es factible en muchos medicamentos, pero es más que dudoso que resulte válido en el caso de los medicamentos biotecnológicos. Biosimilares Existe una distinción clara entre los medicamentos biosimilares respecto a los genéricos. Los biosimilares no pueden considerarse en ningún momento como genéricos convencionales por sus diferencias en el procedimiento de investigación, producción, evaluación, farmacovigilancia, aspectos clínicos, legales y, por tanto, en sus condiciones de prescripción y dispensación. 78 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 78 16/3/09 18:34:09 Los medicamentos biosimilares se autorizan por referencia a un determinado medicamento original, pero tienen un proceso de fabricación diferente. Aunque debe considerarse un medicamento similar al original, es necesaria una evaluación exhaustiva de los datos clínicos en todas las indicaciones que se solicitan para dar validez al determinante proceso de su fabricación. Los medicamentos de naturaleza biológica pueden tener respuestas inmunitarias diferentes y trascendentes. Por ello, en la autorización de todo medicamento de estas características se requiere las máximas cautelas. Estas deben tenerse también a la hora de comunicar información a las autoridades sanitarias en el ámbito de la farmacovigilancia. Los biosimilares son medicamentos que tienen su papel en la sostenibilidad de las cuentas públicas, y es necesario dotarles de un marco legal que les permita un desarrollo adecuado, considerando sus especiales características derivadas de la complejidad de sus estructuras moleculares y su mecanismo de acción. Los medicamentos biotecnológicos no deben ser intercambiados por el farmacéutico sin la autorización expresa de un médico que instaure un tratamiento. La complejidad y diferencias que presentan estos medicamentos, las condiciones detalladas de autorización y los aspectos de seguridad desaconsejan la sustitución sistemática de estos medicamentos. BIBLIOGRAFÍA: 1. JA. DIMASI, HG. Grabowski. “The cost of biopharmaceuticak R&D: Is biotech different?“. Managerial and session economics 28 (2007) 469-479. 2. Normas y Procedimientos para la realización del intercambio terapéutico en los hospitales © Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. 2003. Comisión de Normas y procedimiento de la SEFH. Dra Olga Delgado y Dr Francisco Puigventós. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca. EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 79 79 16/3/09 18:34:09 INESME ENERO 09.indd 80 16/3/09 18:34:09 DEBATE La introducción de los medicamentos biosimilares no deja de generar polémica en diferentes ámbitos profesionales. En la actualidad, una nueva cuestión centra el debate: ¿quién puede realizar una sustitución de estos medicamentos y cómo puede llevarse a cabo? Según pusieron de manifiesto diferentes ponentes en el foro, la ley establece que la sustitución de los medicamento biosimilares corresponde al médico. Sin embargo, otros colectivos están planteando otras posibles opciones. El debate que siguió al foro reprodujo parte de esta polémica. Santiago Cuellar La ley indica que un medicamento biosimilar no puede ser sustituido por el farmacéutico. Es una afirmación clara y contundente. Partiendo de este hecho, lo que no se puede argumentar es que no existe evidencia científica que justifique la actuación del farmacéutico en la sustitución. La evidencia científica es evidencia científica y es válida tanto para el médico como para el farmacéutico que las aplica en un marco legal determinado. El farmacéutico de acuerdo con la ley no puede sustituir un biosimilar pero no porque la evidencia sea diferente de la que maneja el médico. Gerardo Cajaraville Quería puntualizar un aspecto que se ha planteado en las dos últimas intervenciones y que, en mi opinión, distorsionan la realidad del día a día en el hospital. Los farmacéuticos colaboramos de forma estrecha con los médicos y no pretendemos limitar, a través de una sustitución, el derecho a la prescripción. Todo lo contrario, intentamos contribuir a que la prescripción sea cada vez mejor. Los farmacéuticos, por lo menos en mi hospital, no tenemos ninguna intención de sustituir un biosimilar de manera unilateral. En el hospital no podemos disponer de todos los medicamentos del medio ambulatorio. Sería imposible manejar todos los productos o implantar programas de interacciones eficaces con todos los medicamentos. Por ello, tenemos que establecer programas que permitan trabajar día a día y garantizar la eficiencia del sistema. Uno de ellos son los programas de intercambio terapéutico. La comisión de farmacia, un órgano multidisciplinar, establece, a través de una revisión de los datos publicados, sistemas de sustitución de medicamentos que, en ningún caso, permiten al farmacéutico adoptar las decisiones de sustitución de forma personal. Los programas de intercambio terapéutico no suponen que un farmacéutico cambie o no un medicamento, sino simplemente proporcionan al hospital herramientas consensuadas y aprobadas, que, además, se comunican a los médicos. En todos los años de experiencia, ningún médico de mi hospital ha manifestado su disconformidad con un determinado programa de intercambio terapéutico. Y si lo hubiera hecho, se habría revisado. Por otro lado, si un médico considera inapropiado una sustitución para un paciente concreto, esta no se realiza. Alfredo Carrato Estoy de acuerdo con lo que ha comentado Gerardo Cajaraville. Las decisiones se deben adoptar de forma conjunta en el seno de la comisión de farmacia del hospital, donde par- EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 81 81 16/3/09 18:34:09 ticipa activamente el médico prescriptor, pero también es cierto que el problema puede trascender a otros niveles como los identificados por Albert Jovell. Muchas veces las compras se realizan a nivel suprahospitalario, comunitario, inalcanzable para el médico prescriptor. Este está condicionado en un porcentaje alto de los casos por este sesgo, lo que le obliga a ir en una única dirección sin alternativa posible. Es ahí donde reside el problema. Gerardo Cajaraville Sólo quería puntualizar que el sistema de selección de medicamentos aporta seguridad al paciente ya que si dispusiéramos de todos los medicamentos en el hospital sería difícil implantar programas de seguridad. Tener un arsenal seleccionado proporciona seguridad. Albert Jovell Existe un contrato moral, psicológico, entre el médico y el paciente y si éste cambia se tiene que explicar. Los argumentos de Gerardo Cajaraville son admirables y legítimos, pero todos sabemos que hay farmacias hospitalarias en donde determinados tratamientos como los llevados a cabo con medicamentos biotecnológicos han tardado dos años en llegar respecto a otro hospital, también público. No en todo el país se siguen los mismos criterios. Nuestro sistema se fundamenta incluso antes que en la eficacia en la equidad. Sin embargo, por vivir en una ciudad u otra, el acceso a los medicamentos innovadores está restringido. El paciente tiene derecho a conocer estos condicionantes ya que, en última instancia, si se trata de un problema simplemente económico puede estar dispuesto a asumir parte del coste del medicamento. El paciente, desde la ignorancia, piensa que su médico tiene la libertad de prescribir un determinado medicamento cuando en realidad esta libertad está alterada. Por encima de las valoraciones legales existe una valoración moral. El paciente espera que el sistema le trate igual que a los demás y que, además, sea honesto, es decir, el paciente espera que no se hayan introducido en el sistema cambios que no se hayan consentido previamente por él mismo y por el médico prescriptor. Emili Esteve Con mi intervención no quería plantear una confrontación entre profesiones. Entiendo la necesidad de contar con un stock abarcable en un hospital, pero basándonos en esta misma idea, los medicamentos biosimilares, de acuerdo con lo que hemos ido analizando en este foro, son bastante menos manejables que otros medicamentos. No pretendemos que en las farmacias existan todos los medicamentos autorizados pero debemos diferenciar entre productos y, por un principio de precaución, la sustitución sí es desaconsejable en el caso de los medicamentos biosimilares. Por otro lado, en el sistema sanitario cada uno tiene su función y el médico es el responsable de la prescripción y, por tanto, también de la farmacovigilancia. Es quién tiene que dar cuenta de lo prescrito y a él se le pueden exigir responsabilidades desde un planteamiento legal. Jordi Faus Sumándome a la intervención de Emili Esteve, no he pretendido con mi exposición plantear un conflicto entre farmacéuticos y médicos. No obstante, los mensajes publica- 82 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 82 16/3/09 18:34:09 dos en la prensa y difundidos en otros actos públicos en las últimas semanas apuntan a que ciertos colectivos de la farmacia hospitalaria consideran que la regulación y las normas que se están elaborando en materia de sustitución no se aplican a ellos. Son estos grupos los que se están individualizando y diferenciando respecto el resto de los profesionales. El planteamiento que ha realizado Gerardo Cajaraville corresponde al objetivo ideal, en el cual todos los profesionales colaboran y las decisiones se adoptan por consenso. No obstante, el mundo ideal no existe y las normas tienen que intentar resolver los conflictos que previsiblemente se vayan a producir. Por otro lado, si el sistema de distribución de medicamentos en España puede abastecer a más de 20.000 farmacias dos o tres veces al día, ¿tan difícil es suministrar los productos biotecnológicos a los hospitales sin crearles problemas logísticos? Al fin y al cabo, el vademécum de productos biotecnológicos no es tan extenso. Quizás sería conveniente ir desterrando mitos y valorar si ciertas ideas preconcebidas siguen siendo válidas. Respecto a los medicamentos biosimilares quería recordar la teoría de Aristóteles, que aseguraba que el principio de igualdad no es tratar a todo el mundo por igual, sino tratar por igual a los iguales y por desigual a los desiguales. Los medicamentos biosimilares deben ser considerados diferentes. No parece razonable que cuando se está valorando en un hospital una selección de medicamentos se apliquen los mismos criterios a un protector gástrico que a un biosimilar. Si estamos de acuerdo que los medicamentos biosimilares son algo distinto a los genéricos, entonces habrá que tratar a los biosimilares de una manera diferente. Adrián Alegre Si un medicamento biosimilar está aprobado por las agencias regulatorias y las autoridades sanitarias deciden hacer concursos de adquisición y, además, la introducción de los mismos puede garantizar el acceso al tratamiento de un mayor número de pacientes, entonces los biosimilares pueden constituir una alternativa. Todos sabemos, y así lo han demostrado tanto estudios americanos como europeos, que puede existir una infraprescripción o infratratamiento de algunos de los fármacos biotecnológicos. En este caso los biosimilares podrían representar una opción al ser más económicos. Sin embargo, en este momento parece que sólo van a suponer un ahorro del 15% respecto a los fármacos originales. No es comprensible que medicamentos con programas de investigación y desarrollo en ningún aspecto comparables con el de los originales, sólo aporten un ahorro del 15%. A esto se añade, los estudios de eficacia, farmacovigilancia y seguridad que se tienen que poner en marcha a posteriori sobre todo en indicaciones aprobadas sin la realización de ensayos clínicos, tan sólo por la extrapolación de resultados. Alfredo Carrato La introducción de los biosimilares plantea el mismo escenario que surgió en la década de los noventa con la introducción del filgrastim. Debemos hacer el mismo esfuerzo que entonces, garantizando el seguimiento de los pacientes para que cualquier efecto que no esté contemplado y aparezca sea inmediatamente conocido por la comunidad científica. Coincido, por otro lado, con el doctor Adrián Alegre sobre que si el ahorro va a ser sólo del 15% no podrá ser un valor diferenciador a considerar sobre todo porque previsible- EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 83 83 16/3/09 18:34:09 mente se producirá una disminución del precio de la molécula original e innovadora. En igualdad de condiciones, los médicos seguiremos prescribiendo el medicamento innovador al que conocemos. El biosimilar debe demostrar alguna otra ventaja. Jesús Honorato ¿Qué ocurre cuando la comisión de farmacia selecciona unos medicamentos biosimilares para ser utilizados en el hospital e ingresa un paciente en el hospital tratado con un biosimilar o un innovador no incluido en esa selección? ¿se sigue con el mismo? ¿se le sustituye el tratamiento?¿cómo se informa al médico y al paciente? Gerardo Cajaraville En mi experiencia y hasta el momento no nos hemos encontrado con ningún paciente tratado con un medicamento biosimilar. Desconozco lo que sucede en otros hospitales. La experiencia con los biosimilares es todavía breve. El único ya comercializado hace unos meses se ha incorporado a un nicho donde no ha aportado ninguna ventaja competitiva. De todas formas, la política tiene que venir definida por la comisión de farmacia. Todos tenemos muchas dudas con los biosimilares pero todos juntos decidiremos mejor que cada uno por separado. ¿Qué decisión es la más indicada: que cuatro médicos ante el mismo cuadro clínico prescriban cuatro medicamentos diferentes o que todos se junten y acuerden el mismo tratamiento? Adrián Alegre Los buenos médicos hacen buenas prescripciones y los buenos farmacéuticos hacen buenas dispensaciones. Las Comisiones de Farmacia constituyen el órgano ideal donde los médicos y los farmacéuticos pueden aportar calidad a la selección de fármacos, siempre basándonos en las evidencias, y consensuar siempre que se maneje sin intereses. Por otro lado, si la diferencia de precio es reducida la incertidumbre que estaremos dispuestos a aceptar será también pequeña. Ahora bien, si la diferencia de precio es enorme y permite utilizar mejor los recursos tendremos que considerar los intereses de la sociedad, pero siempre fármaco a fármaco, paciente a paciente. Albert Jovell, Alfredo Carrato, Jordi Faus, Santiago Cuellar, Mariano Madurga, Jesús Honorato, Adrián Alegre, Gerardo Cajaraville, Sol Ruiz, Emili Esteve (izda a dcha.) 84 EQUIVALENCIAS TERAPÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS INESME ENERO 09.indd 84 16/3/09 18:34:09 Paseo de la Castellana, 201 - 3.º 28046 MADRID Teléfono: 91 787 03 00 Fax: 91 323 13 90 INESME ENERO 09.indd 85 16/3/09 18:34:10 INESME ENERO 09.indd 86 16/3/09 18:34:10 Con el aval de: I N S T I T U T O DE ESTUDIOS M E D I C O CIENTIFICOS INESME, Instituto de Estudios Médico Científicos Paseo de la Castellana, 201 3º. 28046 Madrid Telf. 91 787 03 00. Fax: 91 323 13 90 CUB INESME ENERO 09.indd 1 Informe INESME Equivalencias terapéuticas de los medicamentos biotecnológicos I N S T I DE EST M E D CIENTI T U T O UDIOS I C O FICOS 16/3/09 18:33:09
