Cuadernos de Derecho y Ciencia - Programa de Salud Publica

Cuadernos
de
Derecho y Ciencia
Seminario de Derecho y Ciencia
Departamento Académico de Derecho
Instituto Tecnológico Autónomo de México
Cuadernos de Derecho y Ciencia
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Consejo Editorial
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Redacción
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Instituto Tecnológico
Autónomo de México
Rector
Arturo Fernández
Director
Departamento Académico de Derecho
Jorge Cerdio
Coordinadora General
Seminario de Derecho y Ciencia
Sofía Charvel
Cuadernos
de
Derecho y Ciencia
Medicamentos biotecnológicos
en México: oportunidades y desafíos
Número 2, volumen 1
Segundo trimestre
2010
© D.R. Instituto Tecnológico Autónomo de México
El ITAM autoriza la reproducción parcial de esta obra para fines no lucrativos,
siempre y cuando se haga mención a los autores de los textos, conforme a lo dispuesto por el segundo párrafo del artículo 83 de la Ley Federal de Derechos de
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Cuadernos de Derecho y Ciencia no se hace responsable
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Impreso en México
Índice
Medicamentos biotecnológicos en México:
oportunidades y desafíos
Editorial ..................7
Medicamentos biotecnológicos en México:
oportunidades y desafíos
Miguel Angel Toscano.................11
Medicamentos biotecnológicos:
su naturaleza y regulación
Gilberto Castañeda................17
Impacto de la biotecnología
en el tratamiento oncológico
Abelardo Meneses................35
Impacto de la biotecnología en el tratamiento
de la artritis reumatoide
Renato Guzmán................43
Biotecnología como instrumento
del desarrollo en México
Francisco Gonzalo Bolívar Zapata................53
El desarrollo de medicamentos biotecnológicos en
México: oportunidades para la generación de empresas
Gustavo Cabrera................59
Biotecnológicos innovadores y farmacoeconomía
Joaquín Mould................67
Biotecnología médica y su relevancia social en México
Jaime Mas................73
Mejores prácticas internacionales sobre regulación
de medicamentos biotecnológicos y biocomparables
Mark Bokelman................77
Gestión de calidad para los productos biológicos
Lincoln Tsang................81
Protección de la salud pública por medio de estándares
Gillian Woollett................93
Reglamentación en México
Enrique Ignacio Urbina Bado...............99
El reglamento: controversias y soluciones
Augusto Bondani Guasti..............103
Agradecimiento ..............113
Editorial
Sofía Charvel
Coordinadora General
Seminario de Derecho y Ciencia
Departamento Académico de Derecho
Instituto Tecnológico Autónomo de México
El 15 de abril de 2010 se llevó a cabo el seminario Medicamentos Biotecnológicos en México: oportunidades y desafíos.
El seminario fue organizado por el Seminario de Derecho
y Ciencia del ITAM en colaboración con la Academia de
Medicina. Este segundo número de Cuadernos de Derecho
y Ciencia recoge las ponencias que, a lo largo del día del
seminario, pronunciaron distintos expertos, tanto en el
ámbito jurídico como en el ámbito científico, sobre un
tema apasionante de profundo interés para el desarrollo
de la medicina mexicana.
En la inauguración del seminario, estuvieron presentes
el doctor Jorge Cerdio, Jefe del Departamento Académico
de Derecho del ITAM, el licenciado Miguel Ángel Toscano, comisionado federal de COFEPRIS, y un representante del doctor Manuel Ruiz de Chávez, presidente de
la Academia Mexicana de Medicina. En sus discursos, los
tres se congratularon de la fecundidad de la relación entre
derecho y ciencia, muestra de la cual es este seminario, a
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
7
lo largo del cual se analizaron puntos relevantes, desde el
punto de vista académico, del reglamento sobre biocomparables que está en proceso de elaboración por parte de
la Secretaría de Salud. En palabras del licenciado Toscano, de COFEPRIS: “Este tipo de eventos son importantes
por su trascendencia como espacio de acercamiento a la
solución conjunta de los problemas objeto de reflexión,
en este caso, desde una perspectiva interdisciplinaria.”
El SDC agradece la participación entusiasta de la COFEPRIS que, con áreas importantes como las encabezadas
por el Comisionado doctor Augusto Bondani, y el licenciado Enrique Urbina, Coordinador General Jurídico,
ha sido receptiva, como lo mostró su participación en el
seminario del cual surgió este número de Cuadernos de
Derecho y Ciencia.
En palabras de una de los ponentes del seminario, el
doctor Lincoln Tsang, socio de la empresa británica
Arnold&Porter, “la legislación debe seguir el camino de
la ciencia y no a la inversa”. Es necesario sentar bien los
principios básicos del proceso de aprobación de un medicamento biocomparable, para luego hablar de cuáles
son los parámetros que tendrán que ser incluidos en un
marco regulatorio.
De ahí que el núcleo de cualquier regulación para biosimilares y biotecnológicos deba responder a esta pregunta: ¿cuál es la prueba fundamental para aprobar un producto dado? En consecuencia, el objetivo de este número
de Cuadernos es doble: primero, introducir el tema de
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
los biocomparables y sus oportunidades para México; segundo, identificar los parámetros para la regulación en
el país, presentando mejores prácticas internacionales.
Deseamos que las ponencias aquí recopiladas resulten de
utilidad para los lectores.
El SDC pertenece al Departamento Académico de
Derecho del ITAM. Es un centro interdisciplinario creado
para analizar la interrelación entre derecho y ciencia. Su
propósito es asesorar a los profesionales del derecho sobre materias científicas y a los científicos sobre temas jurídicos.
El SDC pretende fomentar la colaboración entre los
integrantes de diversas disciplinas, para encontrar las mejores maneras de vincular al derecho con la ciencia y a la
ciencia con el derecho. Busca, en colaboración con instituciones gubernamentales, científicas y académicas de
México y del extranjero, crear redes entre los cultivadores
del derecho y de las diversas ciencias y abrir espacios de
reflexión por medio de conferencias, cursos y publicaciones.
Los Cuadernos son una revista académica que publica
textos originales sobre temas de derecho y ciencia. Nuestros autores se dedican a la academia, a las políticas públicas o a la investigación y desarrollo en el sector privado.
Buscamos dar a conocer lo que se produce en las universidades, pero también la experiencia diaria que se recaba
en el acontecer exterior, fuera de aulas y cubículos.
Cada número de Cuadernos estará dedicado a un tema
particular de la interrelación entre derecho y ciencia, y
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
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los temas que se cubrirán son: derecho y tecnologías de
la información y las comunicaciones, jurisdicción y ciencia, derecho y biotecnología, derecho y salud, política
pública y ciencia, propiedad intelectual y derecho y medio ambiente.
El Seminario de Derecho y Ciencia agradece particularmente al doctor Christian López Silva y a la maestra Gerda
Hitz por el trabajo y esfuerzo que dedicaron a organizar el
seminario Medicamentos Biotecnológicos en México: oportunidades y desafíos.
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Medicamentos biotecnológicos en México:
oportunidades y desafíos
Miguel Ángel Toscano
Hace aproximadamente tres décadas surgieron los medicamentos biotecnológicos, cuyo contenido proteico de
estructuras complejas resultó de gran efectividad para el
combate de las enfermedades comunes tradicionalmente
conocidas. Por su modo de producción y características
particulares, es imperioso desarrollar un marco jurídico
integral para los medicamentos biotecnológicos, el cual
contemple instrumentos jurídicos y procedimientos administrativos. Este marco jurídico debe incluir aspectos
como el etiquetado, los requisitos que deben cumplir las
empresas fabricantes para la obtención del registro sanitario y el tipo de pruebas que deben presentar ante la autoridad en la materia, entre otros aspectos que permiten
darle certeza jurídica a los particulares.
En este sentido, la pertinencia de una política integral
para los medicamentos biotecnológicos radica en la congruencia de acciones de la autoridad sanitaria mexicana
que privilegien, ante todo, el acceso de la población a los
medicamentos, a la vez que buscan el equilibrio entre la
innovación de los productos y la libre competencia, todo
ello en el marco de la legalidad y el respeto a las garantías
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
11
Toscano
y derechos consagrados en la legislación mexicana y con
cumplimiento de los tratados internacionales de los que
este país forma parte.
La COFEPRIS, como autoridad sanitaria, tiene la obligación de responder a los retos que enfrenta el país en el
nuevo contexto mundial y, por lo tanto, debe estar a la
vanguardia y pendiente de analizar aquellos aspectos que
le permitan adecuar las disposiciones aplicables a las nuevas exigencias. En efecto, el derecho se caracteriza por ser
una disciplina que engloba un conjunto de disposiciones
de carácter dinámico que el Estado deberá actualizar de
manera regular para adecuarlas a las nuevas situaciones
jurídicas concretas. Por lo anterior, el marco jurídico que
regula los medicamentos ha sufrido diversas modificaciones, con objeto tanto de promover la innovación y el
desarrollo de nuevos productos farmacéuticos como de
garantizar el acceso de la población mexicana a medicamentos eficaces de calidad.
Éste es el momento de mencionar que los “medicamentos biocomparables”, aunque en el mundo se conocen por el nombre de “biosimilares”, en México se decidió llamarles así para evitar problema alguno con una
conocida marca comercial. Para los medicamentos biotecnológicos no se habla de medicamento innovador y
medicamento genérico, sino de innovador y biosimilar o
biocomparable.
Sin duda, se ha dado un gran avance con el decreto
de 2009 que adiciona el artículo 222 de la Ley General
de Salud (LGS), dado que sentó las bases generales para
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Oportunidades y desafíos
reglamentar el control sanitario de los medicamentos biotecnológicos. La temática en discusión es:
• La definición de un medicamento biotecnológico.
• La clasificación entre medicamentos biotecnológicos innovadores y biocomparables.
• Las bases para la obtención del registro sanitario y la farmacovigilancia del medicamento.
• Los estudios que deberán ser presentados ante la autoridad
sanitaria para obtener un registro.
• El mecanismo para la aprobación de medicamentos biotecnológicos cuando no se hubieran emitido las disposiciones reglamentarias (supuesto en el que se encuentra la situación actual,
dado que no se han emitido las disposiciones reglamentarias y
sólo se tiene el artículo 222 y está en proceso de elaboración una
versión preliminar del reglamento de biotecnológicos).
• La creación e integración de un subcomité de evaluación de
productos biotecnológicos, con su respectivo etiquetado.
Sin lugar a dudas, con la reforma al artículo 222 México
se pone a la vanguardia, pues se convierte en uno de los
primeros países en hacer los cambios legales respectivos.
Con ello es posible tener medicamentos biotecnológicos
en el mercado nacional así como sus versiones biocomparables. No obstante el camino andado, hay todavía un
trecho por recorrer.
En diciembre de 2009, el Congreso de la Unión fijó un
plazo de 180 días para publicar el reglamento para medicamentos biotecnológicos. Sin embargo, la LGS otorgó un
mecanismo para evaluar, caso por caso, cada uno de los
medicamentos biotecnológicos sometidos ante esta autoridad sanitaria para la obtención del registro, en caso de
que no se hubieran emitido las disposiciones reglamenCuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
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Toscano
tarias para la aplicación del decreto mencionado. Dicho
mecanismo abre la posibilidad de evaluar todos y cada
uno de los aspectos de suma trascendencia en la materia
antes de proceder a emitir los ordenamientos jurídicos
correspondientes.
En fechas recientes, la COFEPRIS desarrolló un borrador que contempla disposiciones susceptibles de incorporarse en el reglamento de insumos para la salud en
materia de medicamentos biotecnológicos. En un hecho
sin precedentes para esta institución, también se convocó
recientemente a una mesa de trabajo a la industria farmacéutica, tanto a la innovadora como a la de genéricos, para la elaboración de este reglamento. Sin embargo,
como parte del proceso normal propio de estos casos,
existen aspectos que deben ser analizados con mayor detenimiento, antes de tomar una decisión al respecto.
Está claro que los laboratorios pueden invertir en investigación y desarrollo, toda vez que la COFEPRIS se ha
encargado de establecer un entorno de condiciones favorables para el mercado y procedimientos de trámites
eficientes y transparentes. La meta de esta institución es
apoyar a los involucrados en este proceso para que se sigan dando pasos en conjunto hacia un sistema de salud
moderno, eficiente, ético, sustentable y de calidad. De este
modo, la obligación de los laboratorios es garantizar medicamentos con seguridad, calidad y eficacia, en beneficio
de la población mexicana.
Se espera que este borrador que está por presentarse ante a la Comisión Federal de Mejoras Regulatorias
(COFEMER) tenga éxito y, con ello, que en breve México
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Oportunidades y desafíos
cuente con un reglamento de biotecnológicos que esté
a la altura de las demandas internacionales. Asimismo,
se tiene la certeza de que el país va a la vanguardia en
América Latina y que aventaja a muchas otras naciones
en el resto del orbe, por lo que se puede afirmar que estas
bases se agregan a otras existentes en el mundo para una
regulación actualizada en la materia.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
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Medicamentos biotecnológicos:
su naturaleza y regulación
Gilberto Castañeda
La cuestión regulatoria ha acompañado desde siempre al
desarrollo de los medicamentos. Esto ha sido así desde el
principio, cuando no había farmacología como tal, sino
algo a lo cual poco a poco se le empezó a llamar materia
médica.
Remóntese el lector al inicio de la humanidad, cuando
el hombre se volvió un ser pensante y susceptible de recordar, abstraer y representar su entorno. Fue entonces
cuando comenzó a reír, a desarrollar algún tipo de lenguaje, así como aspectos y actitudes propiamente humanas que lo fueron diferenciando del resto de los animales:
una de ellas fue la capacidad para curarse de las enfermedades valiéndose tanto de elementos de su entorno como
del aprendizaje por experimentación.
Cabe recordar en este momento una escena clásica
de la película de Kubrick 2001: una odisea en el espacio,
en la cual un primate se percata de que, con un hueso,
puede hacer algo más que romper una osamenta: con él
logra apoderarse de un arma para la caza y la defensa.
Mediante hallazgos similares, el ser humano logró dar un
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
17
Castañeda
salto enorme para su desarrollo como especie. Algo similar sucedió con respecto a los medicamentos.
¿Cómo imaginar, por ejemplo, el momento en el que
por primera vez un ser humano se comió un ostión?
Habría que imaginar la curiosidad de aquel primitivo
que, sin información previa, avistó el mar, tomó entre sus
manos algo que parecía una piedra, quizá se cortó las manos antes de sacarla, para luego romperla (lo cual no es fácil aun hoy en día) y sacar de ella un trozo informe, poco
apetitoso a simple vista, que en algún momento decidió
comerse. Más o menos así la humanidad fue desarrollando un gusto culinario y una dieta específica, directamente
relacionada con su entorno: animales y plantas.
De la misma manera, los seres humanos se fueron dando cuenta de que había unas plantas que mataban y otras
que curaban; con el advenimiento del conocimiento se
formó la elite típica que la tradición cinematográfica ha
traído hasta nuestros días: el jefe de la tribu, el guerrero
y el chamán. El jefe, que es quien tiene el prestigio y el
gobierno, en suma, quien controla; el guerrero, el más
fuerte, el más valiente, el más aventurero. ¿Pero qué pasaba? Quizá de pronto ese guerrero comía algo en proceso
de descomposición y la fuerza sobrehumana y el espíritu
indómito se le iban, literalmente, entre las piernas.
El guerrero decía:
“¿Qué fue lo que me pasó? ¡Me cayó encima la maldición de los dioses!”
Entonces acudía a escena el chamán (que en realidad
era alguien que ya se había percatado de que hay relación
causal en el asunto). El chamán le decía al guerrero:
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Naturaleza y regulación
“Mira, cómete esta plantita macerada y se te cura esa
diarrea que te está llevando a la muerte.”
No es gratuito que el chamán se haya vuelto alguien
con un prestigio inmenso, ya sea en la Antigüedad, la
Edad Media e incluso en nuestros días.
En el mundo antiguo ya existía la necesidad de regular
las actividades del chamán (o curandero, dependiendo de
la región del mundo). Así fue que al chamán se le fue
dando toda la materia médica acumulada hasta entonces
a manera de documentos, por ejemplo, el papiro Ebers
del antiguo Egipto, uno de los primeros documentos de
materia médica conocidos en el mundo, el cual describe
cómo se preparaba toda una serie de medicinas. Una parte
de este documento describe, por ejemplo, la manera
como la cila (alga originaria del mar Mediterráneo) se
puede preparar para curar la insuficiencia cardiaca.
Así, desde los orígenes de la humanidad se fue conformando el cuerpo de conocimientos del campo médico y
el ser humano se comenzó a percatar de que era necesario
comunicar sus hallazgos, que debía sistematizar el proceso y que había que regular a los que tienen este saber.
En la Grecia clásica apareció un personaje de célebre
memoria, Hipócrates, quien mencionó algo de suma importancia que, después, los latinos recuperarían con la
frase primum non nocere: “Primero es no dañar.” Hipócrates hizo una advertencia cuya vigencia aún tiene valor:
“¡Cuidado! ¡El medicamento cura pero también mata!”
Por eso, es necesario regular el uso de los medicamentos.
Desde el principio quedó claro que la materia médica no es nada más tomar las plantitas o los minerales,
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
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Castañeda
algunas partes de animales o humanos (lo que se llama
opoterapia). Con el tiempo, se descubrió que un veneno
bien manejado también es medicamento. Era necesario
hacer preparaciones, lo mismo con las tinturas que con
los elíxires. Saber preparar estos brebajes era muy importante porque, según como se preparara el contenido, así
fuera de origen vegetal, animal o mineral, podía curar o
matar.
Un ejemplo de la importancia que tiene conocer los
procesos de preparación es la cocaína. Hoy día representa
uno de los problemas que tiene el presidente boliviano Evo
Morales, quien dice que coca no es igual a cocaína. Su apreciación, en realidad, es acertada. El consumo de esta planta
no ha de circunscribirse al producto obtenido tras procesar
la hoja de coca en laboratorios clandestinos. Antes bien, la
planta se ingiere por tradición en el altiplano andino (Perú,
Ecuador y Bolivia) a manera de té. Incluso es posible masticarla con cal y tomarla como mate de coca. En La Paz o
en Cuzco es típica su preparación y, simplemente, ayuda
a superar el mal de montaña. No obstante, si se extrae de
la planta de coca el principio activo de la cocaína, y se
inhala, inyecta o fuma como crack, los efectos, ya se sabe,
son totalmente distintos.
De ahí la importancia de saber cómo se preparan las
plantas medicinales o minerales como el arsénico o el
mercurio, el cual, si no se sabía preparar, tenía como resultado la muerte del paciente. Todo este saber se fue acumulando en tratados de materia médica. Está, por ejemplo, el Kruidenboek, un documento que pertenece a la
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Naturaleza y regulación
Universidad de Lovaina, en Bélgica. Se trata de un texto
del siglo XV sobre cómo preparar sustancias relacionadas
con la materia médica, cuya estandarización resulta de
gran importancia. En México se cuenta con una materia
médica riquísima. Por ejemplo, Juan Badiano, indio latinizado de tiempos de Felipe II, recopiló un herbarario
indígena. Badiano resalta la importancia que tiene saber preparar las sustancias como, por ejemplo, un té de
toloache. Por último, cabe mencionar que Badiano no
sólo señaló la regulación de medicamentos, sino que puso
especial énfasis en ello.
Ya para el siglo XIX los avances científicos y tecnológicos habían dejado su impronta en las sociedades del mundo y el desarrollo de la medicina dio solución a gran parte
de las enfermedades entonces conocidas. Claro ejemplo
es la morfina, un derivado del opio, cuyos usos y consecuencias eran del dominio público. En Roma, Galeno
ponía opio en su triaca, para enviar a los pacientes a un
estado de éxtasis en el que no percibían el dolor. Después,
se descubrió que había un principio activo en el opio,
cuya estructura molecular tiene muchos efectos, entre
otros el antitusivo que, como su nombre lo indica, sirve
para paliar las tos; asimismo, el principio activo del opio
posee efectos analgésico, euforizante y constipativo.
Si este principio se obtiene por extracción directa del
opio, o bien por síntesis química, se llega a una molécula
que tiene los mismos efectos. Por eso, la regulación sanitaria en materia de morfina exige, simplemente, que se
obtenga ese principio activo sin impurezas. Este tipo de
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
21
Castañeda
regulación sanitaria ha permeado para prácticamente todos los medicamentos que se tienen en la actualidad.
Ahora bien, de los medicamentos cuyas moléculas
son relativamente pequeñas hay que obtener, incluso, la
estructura química, con la cual se pueden conocer todas
sus propiedades, aunque se llegue a ella por distintas vías:
síntesis de laboratorio o extracción de productos naturales. De cualquier modo, una vez que se llega a la misma
molécula, los efectos para el paciente serán los mismos.
En el caso de los biotecnológicos, esto no sucede así.
Por eso, su regulación debe ser especial.
¿De dónde vino el gran cambio? ¿Qué acontecimientos
subyacen detrás de la aparición de la ciencia médica y
la farmacología modernas? El cambio surgió a partir del
descubrimiento de la transmisión humoral, es decir, que
la información entre células se realiza a través de moléculas. El primero en encontrar hallazgos en este sentido
fue Santiago Ramón y Cajal en 1892. Ramón y Cajal,
al observar al microscopio preparaciones con tinciones
(método que, para finales del siglo XIX, resultaba por
demás novedoso) pudo constatar que los nervios no son
cables continuos, como se pensaba, sino que, más bien,
están formados por células que tienen prolongaciones, las
cuales hacen un contacto químico (no eléctrico) con la
siguiente neurona. Una de las conclusiones de esta observación es que son moléculas las que pasan información al
interior de la célula.
Posteriormente, Otto Loewi, en Grass, Austria, hizo
en 1914 un experimento en el cual un corazón estimu22
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Naturaleza y regulación
lado eléctricamente mostraba reacciones distintas dependiendo la zona del estímulo: al estimular el nervio vago, el
corazón comenzaba a latir más lentamente. Más adelante
llevó a cabo un experimento (que a la postre sería su gran
aportación) en el cual hacía pasar líquido de un corazón a
otro. Después de hacer circular el líquido desde el primer
corazón hacia el segundo (despojado del nervio vago y sin
recibir estimulación eléctrica), se observó que, al estimular
el primer corazón, el líquido que bañaba el corazón 1 caía
hacia el corazón 2, haciendo que éste comenzara a latir
más lentamente. De este experimento se desprende que el
corazón tiene una sustancia que, al disolverse en la solución que lo baña, es capaz de transmitir información.
Esto cambió el panorama médico, al quedar claro que
las células se comunican entre sí mediante un proceso en
el cual una célula del organismo, si necesita algo, emite
un mediador químico, que es una molécula capaz de viajar a través de la sangre y los líquidos corporal y extracelular. Esta molécula llega a otra célula, donde se une a
otra molécula situada en la superficie, a la cual se le llama
receptor. De esta manera, la primera molécula transmite
la información y la célula receptora genera una respuesta
que satisface la necesidad de la célula emisora. Por lo tanto, estos mediadores químicos son como las palabras que
usan las células.
Lo anterior es crucial si se toma en consideración que
el cuerpo humano está constituido por millones de células que se comunican entre sí. Habría que considerar la
cantidad de información que se transmite cada segundo
en el cuerpo humano, algo que resulta impresionante, sin
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
23
Castañeda
duda. Por ejemplo, en el caso de una persona que está
escuchando dentro de un auditorio, a la vez que las células de sus oídos perciben el sonido a manera de impulsos
nerviosos, quizá otras células están percibiendo también
la presión física que provoca la butaca de al lado, a la vez
que otras perciben la temperatura, la presión atmosférica
y todas aquellas condicionantes del entorno. La mayor
parte del tiempo el individuo está sano y no percibe de
manera consciente mucha de esta información. Pero cuando se presenta una enfermedad o una alteración celular es
cuando entran en juego los farmacólogos. ¿Quiénes son?
¿Qué papel desempeñan en el campo de la medicina?
La función de los farmacólogos es identificar la información que se transmiten las células para así poder intervenir en beneficio del buen funcionamiento del organismo
y mejorar la salud del paciente. Al entender los mensajes,
los farmacólogos identifican los mediadores químicos y
observan su funcionamiento. Una vez que conocen el
estado en que se encuentran los mediadores y han podido observar la manera en que producen la enfermedad,
proceden a diseñar moléculas especiales que puedan, o
bien mimetizar el mensaje del mediador químico, o bien
interferir con él.
¿Cómo es que se cura con fármacos? Si es la falta
de un mediador lo que está produciendo la enfermedad al paciente, es posible proporcionarle ese mediador
(o una molécula que se le parezca). Si está enfermo de
hipotiroidismo porque tiene pocas hormona tiroidea, se
le proporciona esa hormona y se obtiene así su recu24
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Naturaleza y regulación
peración. Si padece diabetes por falta de insulina, se le
proporciona esta sustancia.
En ocasiones, la enfermedad está relacionada con la
presencia excesiva de un tipo de mediador. Por ejemplo,
si hay en el organismo demasiada acetilcolina, el paciente
contrae diarrea, por lo que el profesional debe proceder a
suministrar atropina (que proviene de la belladona, una
planta), con lo que se bloquea la acción de la acetilcolina
y se posibilita el control de la diarrea.
Ahora bien, es necesario precisar dos disciplinas de estudio de central trascendencia en materia de farmacología: la
farmacocinética y la fármacodinamia. La primera atiende
al principio fisicoquímico por medio del cual el fármaco,
que entra al cuerpo en una cierta dosis, alcanza cierta concentración en plasma, entra en los tejidos y es, finalmente,
eliminado. Entre los tejidos a los que llega el fármaco está
el sitio sector que, por ejemplo, en una infección en vías
urinarias, es la uretra. Cabe mencionar que la llegada del
fármaco al sitio sector es condicionante para que se dé el
efecto farmacológico, cuya intensidad dependerá de la
cantidad de medicamento suministrado.
Cabe aquí recordar la afirmación de Hipócrates con
respecto a los posibles efectos indeseables, cuya presencia dependerá de la dosis suministrada. Es clara la necesidad de ponderar la eventual aparición de estos efectos.
Aunque su erradicación es imposible, se pueden reducir,
procurando siempre mantener los efectos deseados.
Algunas moléculas que actúan como mediadores
químicos son, en realidad, muy sencillas. Tal es el caso
de la serotonina, que se puede encontrar en el ser huCuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
25
Castañeda
mano, pero también en las almejas. Otro mediador de
estructura sencilla es el diclofenaco, un analgésico que se
utiliza como medicamento convencional (su nombre comercial es Voltaren). Los mamíferos poseen mediadores
muy complejos: grandes moléculas proteicas que acarrean
información. La insulina fue la primera proteína que se
descubrió, en los años 1930. En la actualidad, se sabe que
hay gran cantidad de mediadores químicos proteicos.
Ahora bien, una molécula pequeña como la serotonina puede provocar un error al unirse con un receptor,
mandar información equívoca y, por lo tanto, dar efectos
indeseables. No obstante, las moléculas grandes, como
las proteínas, tienen tantos puntos de contacto con su
receptor que es muy poco probable que se equivoquen.
Uno de estos posibles equívocos se da con el mensaje de
la insulina que, de fallar, produce diabetes en el paciente.
En el caso mexicano este padecimiento se ha traducido en
un problema de salud pública muy importante.
También es posible encontrar la transmisión de mensajes entre moléculas en la producción de células sanguíneas. En la médula ósea es donde se encuentran las
células tallo que, al recibir mensajes por medio de mediadores químicos, producen plaquetas, glóbulos rojos
y glóbulos blancos. Como parte de este proceso de producción celular interviene la eritropoyetina, una proteína
generada por el riñón, que llega a la médula ósea y facilita
la producción de las diferentes células sanguíneas.
Cuando una infección es detectada por el sistema inmunológico, los mediadores químicos llegan a la médula
ósea y ordenan que se produzcan neutrófilos, glóbulos
26
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Naturaleza y regulación
blancos sumamente eficientes cuya función es controlar
las infecciones. Cuando el organismo es sometido a un
cambio de altura, necesitará más hemoglobina, por lo
tanto, los mediadores químicos transmiten a la médula
ósea la necesidad de producir más glóbulos rojos. Lo mismo sucede con la producción de plaquetas. Ahora bien,
el tipo y la cantidad de células sanguíneas debe darse sin
rango de error. De ahí la necesidad e importancia de que
la comunicación entre células se dé de manera correcta.
Afortunadamente, el conocimiento de proteínas que
funcionan como mediadores químicos, por ejemplo, la
eritropoyetina o la insulina,ha permitido en los últimos
años que sea posible producirlas de manera comercial.
Ilustremos el proceso por medio de un factor estimulante
de colonias conocido como Filgrastim. El Filgrastim es
una molécula enorme cuyo peso molecular es de 18 mil
daltons. Está formado por 175 aminoácidos organizados
en cuatro cadenas. Su desarrollo en laboratorio no es sustentable desde el punto de vista comercial, dado que un
proceso regular tomaría, por lote, un promedio de dos
años.
Pero es allí donde el uso de la biotecnología puede reportar beneficios que, aunque para algunos parezcan de
ciencia ficción, hay evidencia científica de que ya es posible producirlos. En el caso del Filgrastim, en tanto gen
de una proteína, se encuentra situado en el cromosoma
17, en el locus que va de q11.2 a q12. Este gen se corta en
laboratorio y se procede a introducirlo, por medio de un
virus fabricado artificialmente, en una bacteria (EscheriCuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
27
Castañeda
chia coli, por lo regular). El virus infecta a la bacteria y
hace que el gen del Filgrastim humano se una a los genes
de la bacteria. Ésta empieza a reproducirse de manera
exponencial por bipartición, es decir, una, dos, cuatro,
ocho, etcétera. Una vez obtenida una gran cantidad de
bacterias, se detiene el proceso, se rompen las bacterias y
se procede a cosechar el Filgrastim.
No obstante, el problema es que todas las proteínas
de la bacteria están junto al Filgrastim, por lo tanto, hay
que realizar una purificación sofisticada y después hacer
la formulación inyectable. Si a un paciente se le inyectan
pedazos de bacteria a través de la vena puede morir, por
lo que el proceso de purificación de la sustancia se vuelve
muy importante. Este proceso se hace sumamente complejo cuando se producen millones de unidades. La impurezas han sido bien estudiadas para la eritropoyetina,
puesto que hace mucho tiempo ya que caducó su patente
y han proliferado sus preparaciones comerciales.
Otra complejidad del proceso radica en la naturaleza
tridimensional de las proteínas. Lo que los genes van a dar
es únicamente la primera cadena (la cadena de aminoácidos), que se comenzará a doblar hasta formar estructuras
como las globulinas (también pueden doblarse en forma
de alfa-hélice o una hoja plegada). Posteriormente, puede
haber unión de dos, tres o cuatro unidades como ésta,
hasta formar la proteína activa (por ejemplo, la insulina
tiene dos cadenas y la hemoglobina, cuatro).
Debido a lo anterior, no solamente es el gen lo que va a
dar a la proteína activa. Lo que dan los genes es solamente
la primera cadena, que después se tiene que arreglar para
28
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Naturaleza y regulación
obtener fibras, cristales o, simplemente, cadenas desordenadas, dependiendo del tipo de proteína de que se
trate. Así, no sólo es muy importante el tipo de célula y
que esas células sean leídas por los genes, sino que se obtenga de ellas la proteína biológicamente activa.
Es por este altísimo grado de complejidad que se dice
que, tratándose de biotecnológicos, el producto es el proceso, porque cualquier cambio en el proceso nos cambia
el producto.
Por otra parte, los anticuerpos monoclonales también han
sido el punto de partida para enormes perspectivas, por
ejemplo, el linfoma, que es una neoplasia en la cual hay
proliferación de un tipo de linfocitos, o glóbulos blancos,
que expresan una proteína en su superficie llamada CD20.
Por lo tanto, es posible dar anticuerpos contra CD20 y
controlar estos linfocitos, matándolos. Una de las maneras
como se lleva a cabo este experimento es, por ejemplo, con
un roedor, al cual se le inserta la proteína humana aislada,
esto es, la célula con CD20. Entonces, como respuesta,
el animal producirá linfocitos inmortales, o cancerosos,
que producen el hibridoma. Este último es de difícil obtención. Los bancos de células de estos hibridomas son
secretos comerciales que no son divulgados y cualquier
cambio en esta célula da anticuerpos diferentes.
En este punto resulta muy importante saber cuál fue
la clona del roedor que aportó el anticuerpo, puesto que
hay anticuerpos de baja afinidad, que pueden reconocer
un sólo sitio de la proteína CD20, y otros de alta afinidad,
que reconocen dos o tres sitios. Esto es muy importante
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
29
Castañeda
porque, por ejemplo, los anticuerpos que tienen alta afinidad se necesita darlos en dosis pequeñas y los que tienen
una afinidad más baja es necesario darlos en dosis más
elevadas. Por lo tanto, es necesario tener mucho cuidado.
¿Por qué creó Dios a los farmacólogos? Su importancia
radica en que ellos van a dar una formulación precisa del
medicamento. El paciente no se toma un polvito solamente, sino que se le administra un inyectable, una pastilla,
etcétera: agentes activos en distintos vehículos. El vehículo
es lo que permite cambiar las cosas y los farmacólogos son
importantes porque diseñan vehículos.
El vehículo es muy importante pues, entre otros factores, regular la rapidez de la acción. Si la acción de un
medicamento es demasiado lenta, éste podría llegar a
volverse tóxico. Por tanto, el vehículo sirve para evitar la
degradación de la proteína y la precipitación. El ejemplo
clásico es la insulina. Hay insulina de acción rápida e insulina de acción lenta. Es la misma proteína y la único
que cambia es el vehículo. Si el farmacólogo se equivoca
al prescribir insulina rápida a un diabético que necesita
insulina lenta, las consecuencias son mortales.
Ahora bien, está el caso de la eritropoyetina suministrada con albúmina como vehículo, formulación comercial que, aunque tiene mucho éxito a fines de los 1990, se
presentó el caso Eprex, un verdadero drama para Europa.
En 1998 la EMEA (Agencia Europea de Medicamentos)
ordenó retirar todos los componentes humanos de medicamentos inyectables, para evitar la contaminación
con VIH y la llamada “enfermedad de las vacas locas”.
30
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Naturaleza y regulación
Entonces, la eritropoyetina cambió de vehículo y se sustituyó la albúmina por polisorbato y glicina (excipientes
muy utilizados para moléculas pequeñas). Comenzaron
a aparecer casos de una anemia de tipo muy raro: “aplasia
pura de células rojas”. En 1998 hubo solamente un caso
en Estados Unidos de esta anemia y cinco en Europa.
¿Cómo es que hubo un disparo en el número de los casos en Europa sin que pasara nada en Estados Unidos?
Lo que estaba sucediendo es que se necesitaba la albúmina, que como vehículo era muy importante. ¿Cuánta
gente murió por este cambio de vehículo? No se sabe.
¿Por qué sucede esto? Porque hay aminoácidos no
polares y aminoácidos polares. Polar con no polar forma
una micela, de manera muy parecida a lo que sucede en
una vinagreta al juntar vinagre con aceite. Cuando se
forman estas micelas con una eritropoyetina mal formulada, la eritropoyetina que se inyecta no sensibiliza los
glóbulos blancos, sino que se van acumulando micelas en
gran cantidad. Esto desencadena una reacción inmune
y el linfocito comienza a generar anticuerpos contra la
eritropoyetina que se inyecta y contra la eritropoyetina
del paciente, quedando éste sin eritropoyetina y, por lo
tanto, sin glóbulos rojos.
De situaciones como la anterior se puede constatar la
complejidad de regular adecuadamente la producción
de medicamentos biotecnológicos. Afortunadamente,
se han dado cambios en la LGS y existen las guías de la
OMS, publicadas en octubre de 2009. De acuerdo con
estas guías, los biotecnológicos tienen que estar perfectaCuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
31
Castañeda
mente caracterizados: se tiene que saber el tipo de proteína que lo compone, si tiene impurezas o no; asimismo, es necesario hacer una evaluación clínica, dado
que la pura concentración en sangre no sirve, como
en el caso de los medicamentos pequeños, dado que
la proteína puede estar doblada de manera diferente
y, por lo tanto, puede cambiar su actividad; también,
es necesario realizar estudios de eficacia y seguridad,
así como desarrollar un diseño adecuado para hacer
pruebas estadísticas.
Esta serie de estudios se conjugan alrededor de concepto de fármacovigilancia. En México este concepto se
ha materializado a partir de un proyecto que llevan a cabo
el CINVESTAV y el Instituto de Cancerología.
Para concluir, cabe señalar que los medicamentos convencionales, que pueden ser extraídos de fuentes naturales o producidos por síntesis química, son evaluados de
acuerdo con sus propiedades físicoquímicas, farmacéuticas y biofarmacéuticas. Se conoce mucho sobre ellos, por
lo tanto, es posible hacer su bioequivalencia de acuerdo
con la NOM 177.
No obstante, en los medicamentos biotecnológicos, al
ser producidos por células vivas, no es absoluto el conocimiento de sus propiedades y, por lo tanto, cualquier
cambio en el proceso de producción puede cambiar el
producto final, alterando la actividad biológica con afectación para la eficacia o seguridad del medicamento.
Estos aspectos, que han sido contemplados en la
LGS vigente, tienen que ser observados también en los
32
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Naturaleza y regulación
reglamentos que se gestionan sobre el tema. Al hacerlo,
México llegará a la vanguardia en materia de regulación
sanitaria.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
33
Impacto de la biotecnología
en el tratamiento oncológico
Abelardo Meneses
Algunos ejemplos de medicamentos biotecnológicos han
sido utilizados en el Instituto Nacional de Cancerología
para primero, constatar la respuesta clínica y, segundo,
analizar sus ventajas económicas.
El Instituto Nacional de Cancerología es una institución de concentración donde se reciben pacientes que
llegan de diferentes estados de la República. Aun cuando
hay un retraso en el registro histopatológico de las neoplasias, en el Instituto se diagnostican anualmente cerca de
100 mil nuevos casos de cáncer. Las principales neoplasias
que se diagnostican en el Instituto son cáncer de mama,
cáncer cervicouterino, seguido por cáncer de próstata,
linfomas y, actualmente, cáncer de colon por arriba del
estómago. En algunas de estas neoplasias se comenzaron
a aplicar, con fines experimentales, medicamentos biotecnológicos.
Los medicamentos biotecnológicos parten de elementos complejos de organismos vivos y, por lo mismo, para
su uso se requieren estudios preclínicos y clínicos. Puesto
que cualquier alteración en el proceso de manufactura de
un biocomparable, con relación a la manufactura del meCuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
35
Meneses
dicamento de referencia, generaría un producto diferente,
una alteración en cualquiera de los pasos de su producción puede traer graves consecuencias al paciente.
Una de las neoplasias más frecuentes que se tienen en
el Instituto es el cáncer de mama. A partir de los 1990 este
cáncer comenzó superar al cáncer cervicouterino. En la
República mexicana se diagnosticaron aproximadamente
12 mil casos nuevos. Desafortunadamente, 70% de estas
neoplasias se encuentran en etapas invasoras, son totalmente agresivas y el tamaño promedio es de cinco centímetros, en contraste con lo que se registra en Estados
Unidos, donde 80% de estas neoplasias están localizadas
y miden, habitualmente, menos de un centímetro.
Actualmente, se cuenta con una relación de los estados
donde se registran mayor número de casos de cáncer de
glándula mamaria, tanto en el norte, sur y centro del país,
con el Distrito Federal como una entidad con un gran
número de casos, por concentrar nosocomios como Hospital General de México, el 20 de Noviembre del ISSSTE,
el Siglo XXI del Seguro Social y el Instituto Nacional de
Cancerología.
Por otra parte, en lo que sería una célula maligna cabe
mencionar que esta tecnología ha permitido identificar
proteínas que se expresan en la superficie. Estas proteínas,
al ser estimuladas, hacen que la célula, al transformarse en
maligna, emita señales que hacen que la célula prolifere
más, se pierda el control para que deje de crecer o se diferencie e, incluso, que invada tejidos vecinos o metastatice
otros órganos del sitio donde se originó el tumor.
36
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Impacto en tratamiento oncológico
Es así como deviene preguntarse cuál puede ser el papel de los medicamentos biotecnológicos y de los nuevos
descubrimientos en materia de biología molecular. En un
intento por responder este cuestionamiento, cabe decir
que se identificó un receptor en la superficie que da lugar
a que todos estos mecanismos de traducción de señales se
sobreexpresen. Entonces se creó un anticuerpo que permite identificar esta proteína, de manera tal que 25% de
los carcinomas de la glándula mamaria lo expresan.
Cuando se dejan a su evolución natural, los pacientes
con este tipo de padecimiento desarrollan neoplasias altamente agresivas que los terminan matando en un lapso
menor al del resto de aquellos que llegaron en la misma
etapa clínica. Con medicamentos químicos, estos paciente
se expondrían a recibir un tratamiento cuyo costo anual
puede ir de 150 mil hasta 200 mil pesos. Entonces, si
desde el diagnóstico hay un error, se condena al paciente
a una serie de gastos que medrarán su economía familiar
de manera considerable, por no hablar del alto impacto
que el diagnóstico representaría para su salud.
Así, el profesional de la farmacología tiene que ser muy
cuidadoso al dar un caso como positivo. Si, como en el
caso anterior, hubiera duda, tendría que hacer un estudio
de inmunofluorescencia para ver la sobreexpresión o, más
bien, la amplificación del gen que codifica esta proteína,
de tal manera que podría entonces valerse de un medicamento biotecnológico diseñado para bloquear estas vías
de señalización en el receptor de la célula.
El Instituto Nacional de Cancerología se enfrenta ya
el manejo y la integración de estos medicamentos para el
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
37
Meneses
tratamiento de los pacientes. Considérese el estudio que se
realizó entre 2007 y 2008, para lo cual se tomó a pacientes
del 2004, antes de la introducción del medicamento biotecnológico. Para ello se realizó un estudio de diagnóstico
y tipificación del paciente, así como los procesos que se
llevan a cabo desde que llega el paciente: tratamientos,
cirugía, quimioterapia, radioterapia, nutrición, cuidados
paliativos, seguimiento y apoyo médico.
Se eligió un universo de 633 pacientes y se dividió en
sus etapas clínicas de acuerdo con el tamaño del tumor y
la presencia de metástasis en órganos cercanos o distantes;
103 pacientes habían sido operados y fueron referidos a
la institución. Se eligió una muestra que fuera representativa; del análisis se desprendió que 90% de los pacientes
estaban en la clasificación socioeconómica más baja; se
trataba de pacientes con un ingreso menor a dos o tres
salarios mínimos, por lo que la mayoría de ellos no tendría la posibilidad de adquirir el medicamento.
Se procedió a dividir el proceso por fases:
En el diagnóstico y la fase integración de toda la etapa
clínica se erogaron alrededor de 11 mil pesos.
Ya para la fase de tratamiento, que duró aproximadamente un año, se erogaron cerca de 100 mil pesos.
En la fase de seguimiento, cerca de 10 mil pesos con servicios de apoyo y de hormonoterapia cuyo costo asciende a
aproximadamente 5000 pesos.
Si se toma el ejemplo de la neoplasia más frecuente, lo
que se eroga por paciente al suministrar los medicamentos quimioterápicos convencionales es:
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Impacto en tratamiento oncológico
• $24 mil en primera línea
• $25 mil en segunda línea (cerca de 90% de estos pacientes la
requieren)
• $32 mil en tercera línea (cerca de 70% de los que pasan a segunda línea pasa a una tercera)
• $28 mil en cuarta línea (cerca de 11% de los que pasan a tercera línea pasa a una cuarta).
Además, la mitad de estos pacientes requieren manejo hormonal, de tal manera que durante la fase de tratamiento
el costo se incrementa aún más. La institución tuvo que
erogar, aproximadamente, 70 millones de pesos para el
manejo de estos 633 pacientes. Pero había que hacer la
comparación. ¿Qué sucedería con el uso de un biotecnológico?
Para responder al cuestionamiento anterior se tomó
un modelo con el que se buscó medir la progresión de
la enfermedad, su recurrencia, proporción y muerte,
utilizando para tal fin un simulador de mil pacientes.
En aquellos tratados con la quimioterapia convencional
hubo una respuesta, a dos años, del 40%, que se elevó a
90%, aproximadamente cuando el tratamiento duró 36
meses. Los pacientes quedaron libres de la enfermedad,
con una disminución en recaídas o recurrencias e, igualmente, en el número de fallecimientos.
Los biotecnológicos son medicamentos que vinieron a
cambiar el manejo de los pacientes, pues redujeron el costo con relación al uso de la quimioterapia convencional.
También significaron un cambio drástico en la efectividad del tratamiento, de manera tal que el número de progresiones también fue mayor y el de muertes fue menor.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
39
Meneses
En la utilización como profilaxis de un factor de crecimiento estimulante de colonias en pacientes que reciben
quimioterapia, hay una fase en la que se da una inmunosupresión, se agotan las células de defensa del organismo
y, entonces, para evitar infecciones se tiene que exponer
a los pacientes a este factor de crecimiento de colonias.
Por lo tanto, se procedió a separar en grupos: pacientes a
quienes se les aplicó esta terapia innovadora, pacientes a los
cuales no se les aplicó y pacientes en quienes se utilizó la
terapia biocomparable. En el grupo en el cual no se aplicó,
20% de los pacientes se infectaron; en el que sí se utilizó
el medicamento biocomparable, 12% se infectaron; y en
quienes se utilizó el medicamento biotecnológico, sólo
2% se infectó.
Como conclusión, cabe decir que el conocimiento de
la biotecnología mueve al profesional de la medicina a
conocer más de la biología molecular, sobre todo en lo
que se refiere al comportamiento de las células. Gracias a
esta disciplina, en el campo médico se ha podido diagnosticar de manera más precisa y, con ello, clasificar mejor a
los pacientes. Asimismo, es oportuno mencionar que hay
que diferenciar entre un medicamento biocomparable y
un biotecnológico, sobre todo por sus problemas de eficacia y seguridad. Finalmente, está la posibilidad de seleccionar a los pacientes de manera adecuada en relación
con tratamientos específicos.
En el Instituto Nacional de Cancerología se ha hecho
un esfuerzo para que el programa de gastos catastróficos
incorpore a todos los pacientes con cáncer de mama. En
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Impacto en tratamiento oncológico
la actualidad, 950 pacientes que fueron tratados en el año
2009 están recibiendo este tratamiento de manera gratuita gracias al programa.
Se trata de un esfuerzo realizado, a un costo altísimo, por la administración del instituto en conjunto
con el área médica, juntos en la búsqueda de incorporar pacientes para lograr mayor adherencia terapéutica
y, por supuesto, un manejo óptimo de ellos. El cáncer
de mama se ha incorporado el cáncer de la matriz, de
manera tal que el tratamiento de las dos neoplasias más
frecuentes en el Instituto Nacional de Cancerología
está contemplado en beneficio de los pacientes.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
41
Impacto de la biotecnología en el
tratamiento de la artritis reumatoide
Renato Guzmán
La presencia de enfermedades autoinmunes es muy frecuente, al grado tal que afectan a alrededor de 8% de
la población mundial. De manera particular, se destacan
las enfermedades reumáticas, principalmente la artritis
reumatoide y el lupus. El gran avance que se ha tenido
en los últimos años es que hoy se conocen cuáles son los
protagonistas del daño en los tejidos, lo que al campo
médico le ha permitido avanzar en un concepto conocido
como “terapia biológica”.
Al hablar de artritis reumatoide, se hace referencia a
una enfermedad grave, seria e invalidante, que incapacita al paciente para ciertas actividades. Este mal afecta a
aproximadamente 1% de la población mundial, genera
complicaciones importantes en materia de salud y afecta
la morbimortalidad; se considera que debido a ésta la
persona promedio acorta su expectativa de vida unos 15
años, lo que genera grandes costos para la salud pública
de cualquier país.
En la inmunopatogenia de la enfermedad participan
factores que desempeñan un papel fundamental y han
permitido conocer parte de lo que ocurre a nivel articular.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
43
Guzmán
Hoy se sabe que hay ciertas sustancias que contribuyen
de manera directa con la génesis de la enfermedad, como
es el caso del linfocito B y el linfocito T, así como ciertos péptidos, citoquinas, proteínas y, más recientemente,
células derivadas del hueso, como los osteoblastos. Todas
éstas han permitido identificar cuál es el problema real a
nivel celular, lo cual ha conllevado, básicamente, al desarrollo previo de una terapia biológica.
Cuando se habla de terapia biológica, se está haciendo
referencia a una serie de elementos que se han sintetizado
por medio de la tecnología del DNA recombinante y la
biología molecular, lo que ha permitido tratar de manera
más racional las enfermedades; así, primero se identifican blancos terapéuticos y, de manera posterior, se utiliza
un tratamiento dirigido contra estas moléculas, lo que
permite controlar la mayoría de las enfermedades autoinmunes. Con la terapia biológica se está arribando a un
concepto central en materia de salud, pues el avance de
esta clase de terapia permite un mejor control de las enfermedades autoinmunes en particular y, en general, de
muchas otras enfermedades.
La terapia biotecnológica comprende 13% de todos
los costos hospitalarios y, dentro del tratamiento de terapia biológica actual, probablemente las eritropoyetinas,
los factores de crecimiento, los interferones y el Etanercept contribuyen con 4% del costo anual, cifrado en 275
mil millones.
Desde el punto de vista histórico, es muy probable que
la primera de estas terapias haya sido la síntesis de insulina porcina para el tratamiento de la diabetes mellitus.
44
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Impacto en artritis reumatoide
Hace 25 años se sintetizó por primera vez la insulina recombinante para el tratamiento de esta enfermedad.
En los últimos años se ha dado el auge de una nueva tecnología llamada “biofarmacéutica”. Como parte de ésta
se acuñan términos relacionados con ciertas sustancias
recientemente llamadas “biosimilares”, que no son otra
cosa que sustancias derivadas de células vivas, con blancos específicos que tratan enfermedades en el ser humano.
Es indudable que el término “biosimilar” genera un
impacto importante, aunque es de cuño relativamente
reciente. Este término se refiere de manera específica a
sustancias biotecnológicas para el tratamiento de las enfermedades que no son idénticas a las originales.
Ahora bien, los biosimilares tienen algunas precisiones
importantes que hay que hacer desde el punto de vista de
su clasificación. La primera es que se trata de moléculas
grandes o complejas: son moléculas terciarias. La segunda
precisión: tienen una actividad directa en el tejido humano. Tercera: no son copias ni son genéricos. Esto las
hace peculiares.
En farmacología, cuando se habla de estructuras
químicas, se está haciendo referencia a copias o genéricos
porque, prácticamente, se trata de sustancias muy parecidas a las originales que de manera muy probable derivan
de procesos similares. Respecto a su presencia en el mundo es significativo que, en Estados Unidos, 70% de los
medicamentos que se utilizan para tratar enfermedades
son copias o genéricos.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
45
Guzmán
Ahora bien, resulta de central importancia distinguir
estos conceptos: el biosimilar se diferencia de una copia,
primero, por el peso molecular; segundo, por los procesos que se requieren para su aprobación; tercero, por las
pruebas de calidad que necesita; cuarto, por los procesos
de producción. De tal manera que todo el proceso biotecnológico que conlleva a la generación de un biosimilar es
completamente diferente al de la copia o el genérico, así
que es posible afirmar que, definitivamente, en la terapia
biológica el proceso es el producto, concepto central que,
prácticamente, resume por qué es tan importante tener
en cuenta los procesos a partir de los cuales se generan
este tipo de sustancias farmacológicas.
El concepto “biosimilar” implica que el medicamento
es completamente diferente a una copia o un genérico.
En Estados Unidos se les conoce como “follow-on proteins”, precisamente porque el contenido está constituido
por proteínas que no son idénticas a las del medicamento
original y porque no tienen las mismas características.
Hoy se sabe que los biosimilares tienen una estructura
diferente y, por derivar de células vivas, su connotación
en la práctica clínica es diferente.
En el proceso de manufactura de los biosimilares van
a participar muchos factores, desde el cultivo y la temperatura, así como los procesos de purificación, almacenamiento, agregación de proteínas, glicosilación, denaturación y oligomerización. En resumen, se trata de
tecnologías basadas en DNA recombinante que permiten
la producción de un medicamento mediante una serie de
procesos muy estrictos y delicados que conllevan al pro46
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Impacto en artritis reumatoide
ducto final, un agente biológico para el tratamiento de las
enfermedades.
Cuando se habla de biosimilares, cabría destacar desde
el punto de vista legal un aspecto: se trata de elementos
terapéuticos que sólo se pueden producir después de que
ha terminado la patente, esto es, cuando ha vencido la
vigencia legal del producto inicial, por lo que en esta materia, como en cualquiera, debe haber respeto a la propiedad intelectual. El problema que subyace al concepto
“biosimilares” es que, desafortunadamente, en la práctica
no se cuenta con pruebas preclínicas estándar que, en
laboratorio, muestren in vitro si el producto es igual al
original o no.
No se cuenta con un buen estándar, dado que no es
como con los productos químicos que, sencillamente,
con estudios de bioequivalencia con farmacocinetica y
con fármacodinamia, se aprueba el producto y, por medio
de varios estudios, se prueba cuál es su genérico. Para los
biosimilares todavía no hay pruebas que permitan decir
que determinado elemento terapéutico es igual o, por lo
menos, similar al original de la terapia biológica.
Otro aspecto a considerar es que, para aprobar esta
clase de sustancias, se requiere, a largo plazo, de tratamientos clínicos diseñados de manera adecuada, así como un
seguimiento de farmacovigilancia, dado que existen problemas como el de la inmunogenicidad. Probablemente
la EMEA, organismo regulador en Europa, sea la que más
ha avanzado en este tema, al producir una serie de documentos que hoy son estándar para la regulación de estos
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
47
Guzmán
productos. Pero en Colombia, por ejemplo, no se tiene
todavía una reglamentación legal vigente para este tipo de
productos, de manera tal que no es posible garantizar ni
la calidad del producto ni su seguridad o eficacia.
En los últimos años se ha hablado mucho de intercambiabilidad: esto se refiere al hecho de que el producto
original puede ser sustituido en la práctica cotidiana por
otro. Por ejemplo, el agente biológico de marca comercial
Enbrel (antiguamente de Wyeth, hoy de Pfizer), que sirve
para el tratamiento de diferentes patologías como la artritis reumatoide, puede sustituirse por otro de similares
resultados en el paciente.
Aunque el concepto de intercambiabilidad ya ha sido
plenamente establecido en Europa, la terapia biosimilar
no es intercambiable; en España y Francia está regulado
el que la intercambiabilidad no aplique para la terapia
biológica. Finalmente, es el médico quien decide si el paciente puede o no recibir el producto que se le ofrece.
¿De dónde proviene el aprendizaje del que hoy se goza
en la disciplina? Proviene de reumatólogos, nefrólogos y
neurólogos. Probablemente se aprendió primero con los
hematólogos, cuando hablaron de la famosa eritropoyetina. Hoy se conocen varios productos para el tratamiento de las anemias asociadas con la insuficiencia renal
crónica y a la anemia asociada con el cáncer. De manera
más reciente, se ha aprendido de los neurólogos con el
tratamiento de la esclerosis múltiple.
Ya existen varios biosimilares para el interferón (usado
en el tratamiento de la esclerosis múltiple). En México
48
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Impacto en artritis reumatoide
hay más de 400 pacientes que han sido tratados con
un biosimilar del interferón para la esclerosis múltiple,
aunque no hay estudios serios que avalen este producto
en el país, por lo cual los pacientes son expuestos a este
tipo de terapia sin cumplir con los estándares de cuidado
más esenciales. Por tanto, al suministrar el medicamento
a los pacientes se les está poniendo en grave riesgo.
Muy recientemente, en lo que respecta a la esclerosis múltiple, fueron publicados dos interesantes trabajos
con el Fingolimod y con la Cladribrina, moléculas que se
suministran por vía oral para esclerosis múltiple y actúan
sobre el linfocito T, particularmente, inhibiendo la producción de interleuquina. Lo anterior se inserta en un
contexto en el que ya se cuenta con terapias plenamente
establecidas, suministradas por vía oral, para esclerosis
múltiple propensas a desarrollar agentes biosimilares que
modifiquen el curso de la enfermedad.
Para concluir con este apartado, cabe mencionar que
el papel del médico es fundamental, al ser el responsable
de tomar decisiones vitales, dado que decide sobre la formulación del paciente y su seguimiento.
Actualmente, en materia de regulación se está planteando
qué es lo que se debe hacer desde el punto de vista legal y
cuáles son las regulaciones pertinentes, pues se menciona
que, al vencimiento de la patente, que más o menos dura
cinco años, podría proliferar la producción de biosimilares.
Quizá convenga comentar que en lo que respecta al
tratamiento de la artritis reumatoide, la terapia biológica
constituye el gran avance de los últimos años. Hoy en día
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
49
Guzmán
la enfermedad se controla con una mejor calidad de vida
para los pacientes. Por ejemplo, hay quienes se encuentran en clase funcional 4 y, con esta terapia, son llevados
a la clase funcional 1.
El problema con la terapia biológica es que hay que
hacer una vigilancia a largo plazo. Asimismo, se dan complicaciones que van desde infecciones hasta un concepto
muy importante que se llama inmunogenicidad. Esto es
tan importante y tan real que el seguimiento de la terapia
biológica debe seguirse de manera estricta por el médico
especialista.
Hace un par de años se introdujo en Colombia una
sustancia biosimilar para el tratamiento de la artritis reumatoide, un biosimilar del Enbrel cuyo nombre comercial es Etanercept. El biosimilar lo traía desde China un
laboratorio con la anuencia de las autoridades regulatorias
del país importador, sin mayor revisión de los estudios
clínicos. Se comenzaron a observar pacientes tratados con
esta molécula y se encontraron dos cosas importantes:
primero, falta de eficacia, dado que la respuesta clínica no
es la misma; segundo, efectos adversos que ni siquiera se
habían descrito con la molécula original.
Al comparar el medicamento Etanercept de los chinos
con el medicamento original Enbrel, se concluyó que se
producen más agregados con la molécula de los chinos.
Al observar la potencia farmacológica, se encontró que
es entre 25% y 45% inferior, de tal manera que ya hay
estudios in vitro que cuestionan seriamente la utilidad de
esta molécula, ya presente en Colombia. Esto condujo
a tomar medidas drásticas al respecto, a frenar la libre
50
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Impacto en artritis reumatoide
formulación del medicamento y a ordenar estudios de
farmacovigilancia.
Paralelamente, fue introducida una gammaglobulina
humana de origen cubano para el tratamiento de miopatías inflamatorias, probada en Colombia con enfermedades graves como la polimiocitis o el síndrome de
Guillain-Barré. Los resultados fueron desalentadores y
motivaron a las autoridades sanitarias a retirar la molécula del mercado.
El antecedente colombiano puede resultar de central
importancia y utilidad para México, dado que en ese país
ya se vivió la introducción de los fármacos biosimilares
para patologías diferentes que no han mostrado ineficacia o inseguridad, y que fueron aprobados con rapidez y
facilidad por los entes reguladores de aquel país. Ahora
bien, lo que se plantea para la terapia biosimilar es:
• Deben hacerse estudios a largo plazo.
• Es necesario realizar dos estudios paralelos, bien ejecutados
y con un gran número de pacientes (por lo menos 300), con
un seguimiento no inferior a un año.
• Debe haber vigilancia.
• Cinco años después, en concepto de inmunogenicidad, la
terapia demuestra que el producto funciona, es bueno y eficaz, y que, prácticamente, es atóxico y más barato.
Ésta sería una solución en países subdesarrollados,
aunque, habría que planificarla bien, porque se trata de
una terapia de células vivas y no de una con estructuras
químicas.
El comentario final iría en el sentido de que se está avanzando en el manejo de las enfermedades autoinmunes,
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
51
Guzmán
en gran parte, debido a la terapia biológica, uno de los
grandes avances de la ciencia. Así, se tienen mejores resultados en el control de enfermedades autoinmunes que
anteriormente tenían gran morbimortalidad.
Sin embargo, su advenimiento está trayendo consigo
las llamadas “terapias biosimilares” que, si se llevan a cabo
de manera adecuada con estricto apego al rigor de la materia clínica y siguiendo los estrictos pasos exigidos por la
EMEA, bienvenidas sean. Mientras no sea así los pacientes
están ante una amenaza real en la que se pone en riesgo su
vida cuando, todo lo contrario, son ellos quienes merecen
todo el respeto y sinceridad de parte de los profesionales
del campo médico.
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Biotecnología como instrumento
del desarrollo en México
Francisco Gonzalo Bolívar Zapata
Entiéndese la biotecnología como una actividad transdisciplinaria y multidisciplinaria, sustentada en el conocimiento de frontera de varias disciplinas como la bioquímica, la microbiología y la ingeniería, entre otras.
La biotecnología busca utilizar organismos vivos (sus
productos o sus partes) para satisfacer demandas sociales
en diferentes sectores: salud, industria, etcétera.
En realidad, la biotecnología no tiene nada de nuevo.
Se sabe que se han usado organismos vivos para satisfacer
necesidades desde tiempos antiguos, por ejemplo, procesos como los de la fabricación del pan y bebidas alcohólicas datan de fechas muy remotas. Realmente, como trabajos biotecnológicos del pasado es posible señalar los de
Jenner y Pasteur, que de algún modo son los padres de la
biotecnología, en 1780 y 1880, respectivamente, en los
cuales utilizaron virus atenuados para la producción de
las primeras vacunas. También es importante señalar los
trabajos de Fleming, gracias a los cuales se entiende que
hay sustancias antibióticas producidas por organismos vivos que pueden matar a otros organismos vivos. La penicilina fue el primero de los antibióticos que se posicionó
en el mercado.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
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Bolívar Zapata
Gracias a medicamentos biotecnológicos como los
antibióticos y las vacunas la esperanza de vida de la población mundial se incrementó de manera extraordinaria
en el siglo pasado: de entre 40 y 50 años a entre 70 y 80,
dependiendo del país. Entonces, fue con el uso de sistemas vivos, sus partes y productos, que hoy se tiene mejor
vida y mejores elementos para contender con diferentes
problemáticas en el área de la salud, la alimentación y la
industria.
A partir de los años cincuenta, con el descubrimiento
de la estructura del ADN y gracias al trabajo de Watson y
Crick, se entiende que la información genética reside en
el ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés) y que esta información la usa la célula para, a partir
de ahí, generar herramientas celulares como las proteínas, para llevar a cabo la mayor parte de las funciones
celulares. Estas proteínas, junto con las técnicas de ADN
recombinante que aparecen en los 1970, representan el
conocimiento que se tiene de la célula viva.
En el laboratorio se hace uso de estas herramientas
para aislar material genético de diferentes orígenes, gracias a lo cual, a partir de los 70, se tiene la posibilidad de
una nueva biotecnología, más moderna, que, a diferencia de la anterior, en la que se usaban, esencialmente, organismos como plantas, animales y microorganismos, es
posible modificar el organismo a voluntad en diversos aspectos.
Como bien se sabe, en los 1970 surge gran parte de la
tecnología de la que hoy goza el campo de la medicina,
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Instrumento del desarrollo en México
con apoyo de la biotecnología moderna para el desarrollo
de transgénicos genéticamente modificados que, como
primer impacto, se utilizaron en la producción de proteínas humanas en bacterias. La insulina fue el primero de
estos transgénicos, seguida de la hormona de crecimiento
y varios interferones con los que hoy se cuenta en las farmacias. Anteriormente, un número importante de estos
productos, usados para paliar ciertas enfermedades, no se
podían obtener en grandes cantidades comerciales, dado
que se tenían que obtener del cuerpo humano.
Hoy es posible orientar estos genes humanos al introducirlos en diferentes organismos; a partir de esto, se
pueden producir proteínas humanas y animales no sólo
para medicar a los seres humanos, sino también para el
tratamiento de enfermedades animales. Y todo ello gracias al uso de esta nueva metodología, a la apertura de
este nuevo paradigma traído por la ingeniería del DNA
recombinante, el cual permite, a diferencia de lo que se
tenía antes, diseñar organismos y construirlos de manera
específica para que produzcan proteínas y otras moléculas importantes para diferentes usos en beneficio de la
sociedad.
En particular, hay que señalar que México es un país
de extraordinaria biodiversidad y una riqueza que, si se
usa de manera responsable e inteligente para generar nuevos productos biológicos, realmente será posible dar un
importante valor agregado en muchas áreas. Hoy ya se
cuenta con la posibilidad de tener mejores medicamentos
y herramientas para contender con diversos problemas en
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
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Bolívar Zapata
diferentes áreas. Entonces, es claro que la biotecnología es
una gran oportunidad para México, en la medida en que
se cuenta en el país con esta gran diversidad.
En la Academia Mexicana de Ciencias, asociación integrada por cerca de 2000 académicos en diferentes lugares del país, se ha trabajado en el tema desde hace ya
varios años. Esta institución cuenta con un Comité de
Biotecnología integrado por 20 profesionales de la disciplina provenientes de diferentes instituciones. Este comité ha elaborado documentos de biotecnología, entre ellos
uno que se desprendió de importantes investigaciones en
la materia, la cual trata sobre los fundamentos y casos
exitosos de la biotecnología en México y fue publicada
mediante la colaboración de instituciones como la UNAM
y el Colegio Nacional, entre otras.
Este comité, integrado por profesionales extraordinarios, ha trabajado en la definición de las áreas de oportunidad de la biotecnología en México. El comité ha señalado cuáles pueden ser algunos de los asuntos en los
que se debe avanzar para apoyar el desarrollo coordinado
de la biotecnología en el país. Indudablemente, se trata
de un gran esfuerzo para llevar a cabo acciones de singular
trascendencia.
Además, el comité ha brindado apoyo al Congreso de
la Unión para la creación y elaboración de la Ley de Bioseguridad para el Manejo de Organismos Genéticamente
Modificados, que constituye el marco jurídico para
el manejo responsable de esta clase de seres vivos. Este
marco jurídico, si bien hace falta perfeccionarlo, tiene las
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Instrumento del desarrollo en México
cualidades necesarias que permiten un funcionamiento
responsable en la intervención con organismos genéticamente modificados.
El comité también ha colaborado para consolidar esfuerzos en el país que han conducido a la creación y la
consolidación de instituciones como el Instituto de Biotecnología o el Centro de Ciencias Genómicas. Del mismo modo, está el Langebio del CINVESTAV en Irapuato,
donde se realiza un esfuerzo importante para concentrar
las capacidades de secuenciación. Asimismo, están el
Centro de Biotecnología Pecuaria de Reynosa, Tamaulipas, y el Instituto Nacional de Medicina Genómica, el
IMEGEN.
Respecto al manejo de los genes, en México se tiene
que desarrollar y consolidar la biotecnología moderna.
También es necesario contar con centros de mayor nivel
y buenas capacidades, dado que todavía no se cuenta con
la infraestructura suficiente y la que hay es muy precaria.
No obstante estas carencias, en el país se cuenta con
capital humano altamente capacitado para la formación
de estudiantes en el área de biotecnología. En conjunto
con algunas empresas se está analizando la posibilidad de
formar profesionales en áreas específicas pero, para que
esto suceda, se necesita avanzar un marco jurídico apropiado para el área de biosimilares y productos biotecnológicos.
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El desarrollo de medicamentos
biotecnológicos en México:
oportunidades para la generación
de empresas
Gustavo Cabrera
Una de las características de la empresa Global Biotherapeutics es que se trata de una sociedad anónima de capital
variable constituida recientemente. GBT es una empresa
orgullosamente mexicana que está integrada y constituida
en su totalidad por investigadores, académicos, biólogos,
biotecnólogos y médicos, lo cual habla de la multidisciplinalidad, aspecto tan importante en la biotecnología
moderna.
Nuestra empresa cuenta con registro ante Conacyt y,
actualmente, se ubica en el Centro de Desarrollo Tecnológico del Instituto Tecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey. Ahí se ubican nuestros laboratorios y
oficinas, aunque en un futuro no muy lejano, se instalará en
el Parque Tecnológico para las Ciencias de la Vida, donde
contaremos con aún más espacio y mejor infrastructura
para que los investigadores interactuén con los alumnos
de manera fuerte e importante. La empresa busca ejercer
una interacción académica y docente muy intensa con la
UNAM, el CINVESTAV y la UAM.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
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Cabrera
¿Por qué formar una empresa biotecnológica en México
en el contexto de una economía violenta? Porque es necesario apostarle al futuro de México. No hay mejor manera
de demostrar compromiso con el país que invirtiendo en
él para mejorar la calidad de la docencia, la investigación
y la educación en general. Entender esto puede resultar
difícil para algunos, pero el desarrollo y futuro del país
sólo son posibles por medio de compromisos de este tipo.
Como parte de un profundo sentido de responsabilidad,
los integrantes de Global Biotherapeutics han mostrado
siempre este compromiso, sabedores de que la ciencia
básica evoluciona, por ley natural, hacia conocimientos
que derivan en bienes y servicios con valor agregado que
habrán de estimular la economía al generar empleos. Esto
es lo que todavía le falta entender a quienes toman las
decisiones importantes en este país.
Hace falta responsabilizarse, en primera instancia, de
los problemas del país, y dejar que otras naciones resuelvan los suyos; hace falta encarar los problemas y aprender
a resolver las problemáticas que se suscitan en todas las
áreas del conocimiento, en este caso, la biotecnología y la
biomedicina. Es claro que con los éxitos en la materia se
permea la conciencia colectiva nacional y en un país como
éste, al que le urgen proyectos ejemplares que muestren
que es posible la calidad en colaboración, sin políticas que
interfieran y dañen, se trata, sin duda, de un gran reto, y
en la medida en que se logre comunicar a la población
que es posible hacer las cosas bien, entonces vendrán los
frutos en otros campos del conocimiento, porque éste es
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Oportunidades para empresas
un proyecto complejo que pone a los científicos frente a
nuevas metas.
En GBT nos queda clara la diferencia entre fracaso y
proceso; para el campo científico no existe el concepto de
fracaso, existe el concepto de aprender y evolucionar sobre una falla metodológica, como parte de un proceso que
exige mucha disciplina para ir avanzando. Por lo tanto, es
necesario estar en contacto con biólogos, farmacólogos,
patólogos, biotecnólogos y médicos a quienes les guste trabajar de manera interdisciplinaria, pues el nuestro es un
proyecto que requiere del conocimiento de cada quien.
Se necesita que cada uno valore, con exactitud, los saberes
de cada cual y permita que otros participen desde sus áreas
de conocimiento, lo que es difícil de aceptar, porque se
trata de un trabajo que implica, también, ejercitar más la
relación y colaboración entre básicos y clínicos.
En GBT buscamos la interacción amable entre diversos
ámbitos para llegar a resultados que impacten el campo
biomédico nacional e internacional. Es necesaria la coordinación con Conacyt, IMPI, inversionistas, industria,
diversas instituciones académicas e institutos nacionales
de salud, porque el nuestro es un experimento social y
antropológico. Queremos demostrar que, si cada quien
pone lo mejor de sí para sacar adelante un proyecto extraordinariamente complejo, este país tiene que funcionar de manera adecuada.
Global Biotherapeutics se constituyó para cubrir una
robusta cartera de proyectos en el marco de la competencia nacional e internacional. Su modelo de autosustentabilidad se ha dado a través del impulso inicial de
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Cabrera
contratos, aunque también ha sido fundamental el apoyo
del Conacyt; sus propósitos son hacer investigación y desarrollo a través de licencias de tecnologías, para poner a
disposición de diferentes empresas nacionales e internacionales sus productos y proyectos. Buscamos un retorno
de flujo para seguir haciendo ciencia e investigación y,
con ello, impulsar el desarrollo.
En Global Biotherapeutics se cuenta con abordajes
novedosos para tratar de alcanzar la manipulación de
moléculas importantes, así como para crear otras nuevas.
Actualmente estamos trabajando en cómo llevar mejor
estas moléculas a los sitios de crecimiento tumoral, lo
que por necesidad ha llevado al desarrollo de dispositivos médico-quirúrgicos que no existían, enfocados al
tratamiento del cáncer.
Un ejemplo de lo anterior se da con la carcinomatosis
peritoneal, a partir de la cual se ha puesto en operación
una nueva técnica de quirófano, con la que se administra quimioterapia regional en la cavidad abdominal del
paciente. Otro ejemplo de nuestra actividad es la técnica
de perfusión aislada. Esta técnica somete al paciente a un
procedimiento quirúrgico mediante el cual un torniquete
es aplicado en la arteria y vena femorales y al paciente se
le conecta una bomba de perfusión para proceder a inyectarle cantidades importantes de quimioterapia.
En ambas terapias se busca potenciar el efecto de los
quimioterapéuticos convencionales por medio de adicionar adenovirus recombinantes. Ambas técnicas se han
puesto a prueba sobre roedores.
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Oportunidades para empresas
En GBT también estamos tratando de abordar un gran
problema que se percibe en todo el planeta: adenovirus
para la síntesis de proteínas terapéuticas que tienen una
expresión máxima de 30 días. Afortunadamente, los investigadores de GBT cuentan con un nuevo procedimiento que permite una expresión de ese gen terapéutico hasta
por un año.
Los resultados más recientes de nuestro equipo de investigación han arrojado expresión de proteína terapéutica sin tener que suprimir al ratón y sin tener que utilizar
alternativas moleculares y farmacológicas sofisticadas.
Hemos logrado hasta un año de expresión sostenida en
los ejemplares que este equipo ha estado tratando. Esta
técnica fue llevada a cabo por primera vez en México el
15 marzo de 2010, en el laboratorio de cirugía experimental de la UAM Xochimilco.
Nuestra empresa se ha enfocado en desarrollar una
cartera de 60 moléculas y estamos buscando dos patentes
para inhibir la angiogénesis tumoral. Estas patentes se
basan en la idea bien conocida de que, para que una masa
pequeña pase a convertirse en una masa grande, tiene que
haber un estímulo de angiogénesis, el cual es mediado
por un grupo de factores proangiogénicos.
En GBT ponemos a experimentación estas moléculas
a través de dos plataformas fundamentales: la biotecnología convencional, en donde el paciente es sindicado
con proteínas recombinantes vía subcutánea, intramuscular o intravascular, o bien a través de la plataforma de
la transgénesis terapéutica. Los miembros de GBT buscan
estar a la vanguardia de la biotecnología, conscientes de
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Cabrera
que ésta es una plataforma dinámica en un campo que
avanza y seguirá avanzando continuamente.
Uno de los aspectos más interesantes de la biotecnología es, sin duda, la terapia génica, en la cual no se
le aplica al paciente la proteína como tal, sino que se le
suministra el gen que codifica esa proteína. En GBT también estamos trabajando en el campo de la terapia génica
puesto que puede representar una serie de ventajas farmacológicas para los pacientes.
En resumen, Global Biotherapeutics cuenta con una importante cartera de moléculas para las que ya se está preparando la patente de terapia génica. Tenemos también
nuevas formulaciones y procedimientos quirúrgicos que
no se podrán patentar en México, por lo que ya estamos
en pláticas para comenzar a formar GBT Estados Unidos,
con lo cual este equipo de científicos mexicanos patentará su procedimiento quirúrgico y el nuevo instrumental, para lanzar su plataforma metodológica en el plano
global.
¿Cuáles son los desafíos? Ya tenemos una masa crítica lista. Ya tenemos una serie de instituciones, entre las
cuales está, por ejemplo, el Conacyt, que ha hecho un
gran esfuerzo al transformar sus convocatorias. Global
Biotherapeutics no estaría presente si Conacyt no hubiera
abierto nuevos modos de fondear y decir a los académicos: “No solamente basta con cumplir con su actividad
como docentes o autores. En otras culturas ya se ha entendido que el científico y el académico tienen también la
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Oportunidades para empresas
responsabilidad de resolver problemas sociales. Asuman
su compromiso.”
Por otra parte, la COFEPRIS tiene que buscar mecanismos que bloqueen las presiones financieras, para que no
se registren medicamentos que no han acabado de ser
aprobados, para que no lleguen al cuadro básico protocolos clínicos sin terminación. El IMPI, por su lado, necesita
de un marco legal claro y específico que proteja la propiedad intelectual; CANIFARMA, que el empresario entienda
los tiempos y esfuerzos que se dedican al desarrollo y que
comprenda la remuneración adecuada que un académico
y un científico necesitan, así como el valor de la propiedad intelectual.
En el campo de la medicina, el médico mexicano
necesita actualizarse y aprender sobre biotecnología, para
que pueda aplicar estos conceptos en casos complejos.
Por su parte, los institutos nacionales de salud tienen que
abrir sus esquemas y modernizarse para que, a su vez,
sus investigadores amplíen su visión. Los inversionistas
tienen que entender la importancia y trascendencia de
estos proyectos, para que se animen a invertir dinero que
les dé retornos importantes
Pero la base de todo esto es académica y científica. La
base está en la UNAM, la UAM, el TEC, el ITAM y el CINVESTAV. Ése es el semillero de este país de donde habrá de
generarse más y más conocimiento, en beneficio de una
plataforma nacional de desarrollo biotecnológico.
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Biotecnológicos innovadores
y farmacoeconomía
Joaquín Mould
La farmacoeconomía es relevante para la utilización y la
adopción de nuevas tecnologías innovadoras, como es el
caso de los biotecnológicos, pues analiza cuán costosos
pueden ser los productos biotecnológicos y los biosimilares o biocomparables, y si estos son una opción para
reducir costos de tratamiento y atención de un padecimiento específico.
Los medicamentos biotecnológicos han revolucionado
la manera de combatir las enfermedades y consisten en
utilizar procesos biológicos y los productos que derivan
de ellos para mejorar la salud de los seres humanos. En la
actualidad no sólo es importante contar con una mayor
cantidad de medicamentos, sino también mejorar la calidad que algunos tienen para que sean innovadores y sean
más específicos, precisos y predecibles, para que ofrezcan
mayor seguridad con menores efectos secundarios. De ser
así, podrían generarse ahorros potenciales para las instituciones y obviamente para los pacientes que puedan adquirir este tipo de medicamentos.
¿Cuáles son los costos anuales del tratamiento con
biotecnológicos? Sin discutir si son baratos o caros, uno
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Mould
de los rasgos que han tenido los biotecnológicos, por lo
menos en estas primeras etapas, es su alto precio. Para
el caso de Estados Unidos, un tratamiento biotecnológico para enfermedades puede llegar cerca de los 200 mil
dólares. Pero esto es parte de la historia y no la historia
completa.
Generalmente los pacientes y las instituciones de salud sólo observan los precios, sin considerar los beneficios clínicos y terapéuticos que tiene un medicamento.
Dichos beneficios generan ahorros económicos de forma
directa. Si los productos biotecnológicos tienen un nivel
superior de respuesta terapéutica, tienden a generar beneficios económicos que nos benefician a todos. Por ejemplo, en pacientes con cáncer los biotecnológicos pueden
ahorrar en promedio 30 mil dólares en concepto de estancias hospitalarias.
También se observa una tendencia importante que se
viene dando a partir de la década de los 1990: el costo
de los medicamentos se va acentuando, al pasar de 5.5%
a 8.5% del total de la atención médica; en comparción,
los gastos de hospital, precisamente porque se están comprando una gran cantidad de medicamentos que tienen
una eficacia superior, se están reduciendo. ¿Esto qué nos
dice? Se han reducido las complicaciones por utilizar medicamentos que son mucho más eficaces y certeros, lo
cual reduce los costos hospitalarios entre 33% y 37%.
Es cierto que se está gastando un poco más en medicamentos. Pero también hay otras gastos que se vienen reduciendo: esto se debe a los medicamentos biotecnológicos que están comenzando a salir.
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Biotecnológicos y farmacoeconomía
Rápidamente surge una pregunta: si los biosimilares también van a poder reducir estos costos. Por principio de
cuentas hay que reiterar que los temas de la sustitución y
la intercambiabilidad están todavía por verse. Ahora bien,
aunque fueran sustitutos de un biotecnológico, los productos biosimilares o biocomparables requieren costosos
estudios de inmunogenicidad para probar su eficacia y
seguridad frente las autoridades regulatorias. Es decir, los
productos biocomparables o biosimilares son de costo más
elevado que cualquier tratamiento genérico. Por ejemplo,
en Europa se ha registrado que los biosimilares sólo han
logrado reducir en 20% los costos de las intervenciones,
frente a una reducción de 80% por parte de los genéricos.
Esto implica que los biosimilares no van a ser la panacea.
Aunque quizá impliquen ahorros en el precio de los medicamentos, estos no van a ser de gran magnitud. Por lo
menos eso dice la evidencia europea que actualmente está
disponible.
¿Qué hacer entonces? ¿Para qué nos ayuda la farmacoeconomía? Tenemos medicamentos de alto beneficio con
el inconveniente de que sus precios son elevados. Estos
medicamentos poseen escasas alternativas en intercambiables. La farmacoeconomía busca comparar los costos
y las consecuencias clínicas de las intervenciones en salud para una determinada enfermedad. Entonces, lo que
puede hacer la farmacoeconomía es identificar todos los
costos asociados a un medicamento que se den en el corto, mediano o largo plazo, para así identificar si contiene
ahorros potenciales para las instituciones de salud o los
pacientes.
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Mould
En términos de farmacoeconómía, puede haber medicamentos que ofrezcan un retorno rápido, es decir una reducción de costos en el corto plazo, por ejemplo, los anticoagulantes para problemas vasculares cerebrales. Estos
medicamentos anualmente cuestan cerca de mil dólares.
Pero evitan complicaciones que pueden llegar a costar
cerca de 100 mil dólares. Tenemos entonces que el precio
del medicamento deja de tener mucha importancia en el
costo total, puesto que lo más importante es la prevención de complicaciones que en algunos casos podrían ser
costosísimas.
Hay medicamentos que reducen costos en el largo
plazo. Suelen utilizarse para tratar enfermedades crónicas
degenerativas, por ejemplo, la osteoporosis, o enfermedades que afectan a poblaciones relativamente pequeñas,
enfermedades raras como la enfermedad de Crohn o la
distrofia muscular de Duchenne. Aunque los ahorros
para la población en general puedan ser reducidos, estos
medicamentos son importantes para la población que padece esta clase de enfermedades, aunque ésta sea poco numerosa. Por último, hay medicamentos de retorno mixto,
que reducen costos en el corto plazo aunque ocasionan
mayores costos en el largo, por ejemplo, en pacientes con
esclerosis múltiple o pacientes oncológicos que, a la larga,
por la mayor sobrevivencia que puede generar un medicamento, van a vivir más y van a gastar más en medicamentos.
En conclusión, la farmacoeconomía debe ser un instrumento para evaluar los medicamentos biotecnológicos y biocomparables en México. No sólo es importante
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Biotecnológicos y farmacoeconomía
conocer la seguridad y eficacia de estos medicamentos,
sino su valor económico en la práctica médica. Esto es
muy importante para adoptar otra serie de decisiones.
Observar únicamente los precios de los medicamentos
biotecnológicos es un error y limita la capacidad para
tomar decisiones apropiadas, pues los mayores ahorros
se observarán en aquellas intervenciones que sean costo
efectivas en el corto, mediano o largo plazo.
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Biotecnología médica y su
relevancia social en México
Jaime Mas
La biotecnología es todo uso o alteración de organismos,
células o moléculas biológicas para alcanzar metas prácticas específicas. Hay muchísimos ejemplos a lo largo de
la historia, desde civilizaciones como Babilonia y Egipto,
de la manipulación de microorganismos. Al llegar el siglo
XVII, que fue el siglo de Copérnico, Descartes y Newton,
es cuando la ciencia empieza a tener una verdadera conciencia social. En los siglos XVIII y XIX entra en juego un
elemento extra de la ciencia: el capitalismo.
En 1953, Watson y Crick descifran la estructura del
ADN y empiezan a conocer cómo están estructurados los
genes. Este descubrimiento permite producir proteínas a
mediados del siglo pasado. El hombre ya no sólo sabe
utilizar células de organismos: ahora puede modificarlos
y manipularlos, pues una de las metas primarias de la biotecnología moderna es que una célula actúe de una forma
específica, útil, predecible y controlable.
El impacto de la biotecnología se ha dado en cuatro
áreas clave: diagnóstico molecular y pronóstico de enfermedades, desarrollo de fármacos, terapia celular y desarrollo de tejidos y, por supuesto, la terapia génica. Así es
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73
Mas
que hemos llegado a la producción de insulina humana,
interferones, eritropoyetina y a contar con una nueva
generación de vacunas, por ejemplo, las vacunas contra
algunos tipos de hepatitis.
En cuanto a la terapia génica, el 14 septiembre de
1990 marcó un hito para la investigación científica: por
primera vez en el mundo un paciente humano, una niña
de cuatro años, recibió el tratamiento para el déficit de
la ADA (adenosina diaminasa), una enfermedad básica
inmunológica que llega a ser mortal. Se administró a la
niña un virus modificado con genes de la ADA y aparentemente se obtuvieron buenos resultados, pues la niña
desarrolló resistencia bacteriana.
Éste fue el primer hito de la historia de la terapia génica, aunque luego vinieron, por ejemplo, tratamientos
como la utilización de las proteínas p53 para el control
del crecimiento celular en cáncer de pulmón. Estos han
sido intentos muy serios para empezar a utilizar este tipo
de tecnologías en la medicina moderna.
Ahora bien, la medicina moderna tiene relevancia social
en términos generales para la humanidad, pues la fusión
de la ciencia y la tecnología crea la biotecnología, que de
alguna manera es el centro mismo de la civilización contemporánea. Esto ha cambiado el mundo en que vivimos.
Sin embargo, las situaciones entre los países no son iguales, pues existen desigualdades de tipo socioeconómico
que impiden la equidad en el acceso a la biotecnología.
Al respecto me gustaría citar una frase que dijo alguna
vez el Che Guevara, en una de sus intervenciones en la
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Relevancia social en México
Facultad de Ciencias de La Habana a finales de los 1960:
“En nuestros días, las relaciones científico-técnicas están
diseñadas como parte del injusto orden económico internacional.” ¿Cómo vamos a tratar de remediar este orden
injusto?
Si realmente queremos un desarrollo social adecuado,
no queda más remedio que hablar de educación, porque
sin educación vamos a seguir importando conocimientos
a todos los niveles en nuestros países latinoamericanos.
Sin educación, muchos de estos esfuerzos carecerán de
sustento sobre una plataforma sólida que sirva para continuar con el trabajo que se está realizando en materia de
biotecnología.
Además de educación, se necesitará apoyo gubernamental. Muchas veces los representantes y mandatarios
populares no entienden la importancia de la ciencia para
el impacto social dentro de un país. Pero son las condiciones sociales las que determinan la distribución de la
salud y la enfermedad dentro de una población. Por eso
es necesario impactar en la opinión que tienen nuestros
dirigentes acerca de la biotecnología.
Lo que estamos presenciando es la consolidación de
una enorme brecha entre los países que realmente desarrollan biotecnología de punta y países como el nuestro.
Por dar un ejemplo de las consecuencias de esta brecha,
podemos hablar del caso de los transgénicos en la agricultura. Sin considerar la discusión sobre sus efectos en
la salud, se puede ver que hay transgénicos del maíz, del
sorgo, del trigo. Pero no los hay para el frijol, que es básico para nuestra alimentación, ni para el garbanzo, que es
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75
Mas
parte sustancial de la dieta en algunos países de África.
¿Quién ha hablado de mejorar semillas del mijo para que
puedan resistir mejor las sequías del África?
Nos toca a nosotros salir de esta dependencia tan brutal
por medio de nuestros propios científicos y con nuestros
propios recursos, pues los países que no generen conocimiento tampoco tendrán la capacidad de producir este
tipo de biotecnologías. Me parece que en México vamos
en el camino correcto, pues contamos con los elementos
humanos y matetiales necesarios. Lo que falta es voluntad.
Nos corresponde a nosotros como pueblo decidir el
rumbo y movilizar la voluntad política de nuestros países,
para que lo antes posible podamos cerrar esta brecha
tan peligrosa. La necesidad de desarrollar en México un
proyecto social estrechamente ligado al avance biotecnológico está cada vez más ligada con el destino de este
país.
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Mejores prácticas internacionales
sobre regulación de medicamentos
biotecnológicos y biocomparables
Mark Bokelman
Las mejores prácticas sobre la regulación de biológicos
y biosimilares son un tema muy interesante, porque en
la mayor parte del mundo aún no han sido establecidas.
Estas mejores prácticas están bosquejadas en la legislación
de la Unión Europea y en los lineamientos de la OMS.
Muchas personas se preguntan por qué no podemos
desarrollar biosimilares. El problema es que el enfoque
genérico no puede ser utilizado para los biosimilares pues
la seguridad y eficacia de los biológicos dependen de los
procesos con los cuales se elaboran. La manufactura de
estos productos es muy singular y no pueden ser fabricados por otros fabricantes, pues pueden generar anticuerpos y provocar cambios en el sistema inmune.
La respuesta inmune puede ser benigna. Pero también
puede crear problemas biológicos y efectos secundarios
que pueden ser sumamente serios. Así pues, el cambiar
entre biosimilares puede tener consecuencias de seguridad. Aquí es donde entra la cuestión de la nomenclatura.
La mayor parte de las farmacéuticas usan dos nombres
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
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Bokelman
para sus productos: una marca patentada y un nombre
específico que se llama el nombre INN, el cual fue introducido en los 1950, antes del desarrollo de los biológicos,
para identificar medicamentos de moléculas pequeñas.
Como los biológicos tienen mucha variabilidad, las
diferencias entre isoformas no se encuentran reflejadas en
el nombre INN. En consecuencia, al hablar de biológicos
y biosimilares, la falta de un nombre único puede llevar a
la utilización de sustitutos sin tener una supervisión apropiada de los fármacos.
El primer objetivo de la regulación es proteger a los pacientes en cuestiones de seguridad. Por lo tanto, los biológicos tienen que tener normas muy específicas para asegurar ésta. Es muy importante, considerando la complejidad de los distintos productos, realizar evaluaciones a
largo plazo para tener un adecuado manejo de riesgos.
Si vamos a hablar de mejores prácticas para biosimilares, es importante hablar de la Unión Europea. Desde
2004, la UE adoptó un marco regulatorio para la evaluación, autorización y supervisión de biosimilares. Algunos
países han seguido su ejemplo y han adoptado ciertos
principios similares. Estos países son Australia, Canadá,
Malasia, Singapur, por nombrar algunos. En la actualidad, con este marco regulatorio 13 biosimilares y sus aplicaciones han sido aprobadas en la Unión Europea para su
venta. Estamos hablando de somatropinas y eritropoyetinas que han estado en el mercado durante años.
Por su parte, la OMS reconoce que no hay un marco
formal para aprobar biosimilares en la mayor parte del
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Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Mejores prácticas internacionales
mundo. Por lo tanto, la Organización decidió crear sus
propios lineamientos. Estos lineamientos son similares a
los principios definidos por la Unión Europea, lo cual
facilitará el armonizar los requisitos en todo el mundo,
para asegurar uniformemente la calidad, la seguridad y la
eficiencia de estos productos.
Los lineamientos de la OMS contienen principios clave
en relación con las patentes de los biosimilares. Primeramente, los biotecnológicos no tienen un equivalente
terapéutico. Por tanto, la sustitución automática de un
producto original con un biosimilar no es recomendable.
Las decisiones relativas a la sustitución por biosimilares
tiene que ser tomada por las autoridades de salud de cada
país, tomando en cuenta la fármacovigilancia del sistema.
En cuanto a la intercambiabilidad, los lineamientos de la
OMS dicen que tiene que ser llevada a cabo por parte de
los médicos.
La OMS, al hablar de patentes de biosimilares, propone basarlas sobre productos de referencia en relación
con parámetros clínicos y no clínicos. Si hay diferencias
importantes en la calidad de los estudios del producto,
no va ser considerado un biosimilar y definitivamente no
se otorgará la licencia de este producto. Aunado a esto,
si los ejercicios de comparabilidad con el producto de
referencia no son llevados a cabo a través de un proceso
definido de desarrollo comercial, el producto final no va
a ser tomado en cuenta como biosimilar.
En cuanto a los requisitos clínicos, la OMS recomienda
ensayos clínicos para varios indicadores. Ahora bien, si
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
79
Bokelman
la eficacia y la seguridad han sido demostradas para estos
indicadores, podrán hacerse extrapolaciones si todas las
condiciones se cumplen, de acuerdo con un modelo razonable de pruebas clínicas que haya sido utilizado para
detectar diferencias potenciales entre el producto de referencia y el biosimilar. Se buscará que los mecanismos de
acción y los receptores involucrados sean los mismos, y
que la inmunogenicidad también haya sido caracterizada
de forma suficiente.
En relación con la farmacovigilancia, los lineamientos de la OMS dicen que, hablando de bioterapéuticos en
general, se requieren sistemas adecuados para dar identificaciones necesarias de los productos medicinales. Las
autoridades regulatorias de cada país deben dar un marco
regulatorio para identificar cualquier problema terapéutico que pueda acarrear reacciones adversas. Esto significa
que se debe incluir un informe de reacciones adversas, aunado al nombre INN y a otros indicadores del fabricante,
como número de lote y país de origen.
Dado que se trata de moléculas sumamente complejas,
al hablar de biotecnológicos y biosimilares la pregunta
que surge es: ¿qué tan similar es similar? Se espera que
la comparabilidad se vea en los estudios y se demuestre la
similaridad. Para eso, el estudio debe hacerse con base en
cada caso, considerando los diversos factores que pueden
estar asociados a los riesgos, por ejemplo, la complejidad
del producto, etcétera.
80
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Gestión de calidad
para los productos biológicos
Lincoln Tsang
Como resultado de la enmienda de 2004 a la directriz de
la Unión Europea, esencialmente se creó una nueva vía
regulatoria para la aprobación de productos biosimilares.
A pesar de la enmienda, los principios generales establecidos en los lineamiento de la OMS siguen reflejando los
principios establecidos en el marco regulatorio europeo.
La pregunta es: ¿qué tiene que lograr la ciencia antes de
producir una legislación?
La legislación debe seguir el camino de la ciencia y no
a la inversa. Por eso tenemos que primero sentar bien los
principios básicos del proceso de aprobación, para luego
hablar de cuáles son los parámetros que tendrán que ser
incluidos en un marco regulatorio, para asegurarnos de
que la ley por sí misma puede implementarse en todas las
situaciones. En consecuencia, la ley tiene que ser facultativa para los reguladores y la industria, para que pueda ser
aplicable en la práctica normal.
Cuando se habla de un biosimilar en la Unión Europea no se debe olvidar la discusión de 2000, cuando
los reguladores de la EMEA establecieron la primera serie
de lineamientos para la demostración de comparabilidad
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
81
Tsang
entre productos. Aunque esta política no ha cambiado de
manera sustancial durante el transcurso de los años, todavía se sigue hablando de cómo manejar la demostración
de comparabilidad para un biosimilar o biocomparable.
Sin importar cuál sea el término que se use, lo importante
es definir los principios científicos que aseguren eficacia,
seguridad y confiabilidad en un medicamento alternativo
al producto de referencia.
A mí me parece que el núcleo de cualquier marco
regulatorio para biosimilares debe responder a esta pregunta: ¿cuál es la prueba fundamental para aprobar un
producto dado? Sin importar si se está probando un producto biosimilar, un genérico, un producto de referencia
o un innovador, el principio básico es que se tiene que
evaluar el riesgo-beneficio del producto. El saldo de ese
balance tiene que quedar del lado derecho de la ecuación,
no del lado izquierdo.
Cuando evaluamos el balance del riesgo-beneficio
debemos considerar, por lo general, los aspectos de calidad del producto; el aspecto de la seguridad, con base
en pruebas preclínicas y clínicas del producto; datos de
eficacia, que surgen durante el desarrollo clínico. Claramente, al inicio de la etapa de aprobación, la relación
riesgo-beneficio va a ser bastante alta, lo cual se debe a
que, al investigar los productos en un grupo de pacientes
bien caracterizado, se podría no contar con una muestra
suficientemente representativa de la población a quien va
dirigido el producto que se va a introducir para la práctica
clínica. ¿Pero por qué es importante tener una población
homogénea, si en la vida real lo que tenemos es una po82
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Gestión de calidad
blación heterogénea? Porque de otra manera no se podría
manejar la verificación y confiabilidad de los datos.
Puesto que estos principios básicos se aplican con fuerza
igual a todos los productos biosimilares sin excepción, el
mensaje es que, sin importar cuál sea la nomenclatura que
se utilice, si biosimilar o biocomparable. Lo fundamental
es cuáles son los parámetros indispensables para evaluar el
riesgo-beneficio, cómo optimizar este saldo y qué proceso
se usará para supervisar la seguridad para el producto.
Lo más crítico en términos de introducir un producto
biosimilar como producto genérico es cómo comunicar
los riesgos y los beneficios del producto. Esto se hace con
un resumen de características, lo que en Estados Unidos
llaman “etiqueta”.
La etiqueta es fundamental porque los médicos la utilizan para tomar decisiones bien informadas de cómo
aprovechar el producto en un entorno clínico. Los médicos son responsables de la viabilidad del producto con
base en una población heterogénea y pacientes en particular. De ahí que la etiqueta sea crítica en términos de
comunicación entre el médico y el paciente y sea esencial
para que éste no quede en la oscuridad y únicamente un
profesional pueda recetar y recomendar el producto.
En Europa, se habla de involucrar al paciente al autorizar la introducción de un producto. Un ejemplo de
involucramiento lo da la comercialización en Estados
Unidos de un cierto producto que se usa para esclerosis múltiple. Cuando se autorizó este producto para su
venta, se sabía que es un medicamento riesgoso, porque
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
83
Tsang
puede causar efectos colaterales fatales. No obstante, los
pacientes pueden decir: "Estoy preparado para asumir el
riesgo porque sé que si tomo el medicamento voy a beneficiarme sustancialmente. Podré llevar una vida normal, cuidar a mis hijos y hacer cosas que no podría hacer
de otra manera.” Por eso, el involucramiento del paciente
y la comunicación con el médico es fundamental: el paciente tiene que estar informado de sus opciones para que
pueda decidir si tomar o no un cierto medicamento.
La ley de la Unión Europea está a favor de aprobar productos biosimilares. Sin embargo, contiene la noción
fundamental de que es necesario distinguir entre la forma
en que se aprueban estos productos en comparación con
una sustancia química. Para los procesos biológicos, la
variabilidad es parte inherente del producto. Por su naturaleza, estos productos son variables. Algunas variaciones
pueden ser inocuas pero otras podrían presentar ciertos
riesgos discernibles para los pacientes. De ahí que, en la
regulación de productos biológicos, haya una serie de lineamientos que no siguen el mismo tipo de principio que
el enfoque genérico para los medicamentos químicos.
En Europa se habla cada vez más de regular productos
biológicos con base en el riesgo. Hace unos años en Londres hubo un problema porque una empresa desarrollaba
un producto que debía ser muy similar a otros anticuerpos monoclonales ya probados, los cuales se unen a cierta
zona particular, donde un agente particular del cuerpo lo
neutraliza y media la respuesta química. Lo que mucha
gente no sabía que producto no se conduce como antago84
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Gestión de calidad
nista, sino que es un superagonista. Este tipo de superagonistas puede causar problemas porque ciertos individuos sanos que reciben el fármaco pueden sufrir una
reacción bastante adversa (a un voluntario sano se le tuvieron que mutilar los dedos como resultado del medicamento).
Este ejemplo nos indica por qué tiene uno que ser un
poco más vigilante al evaluar los productos biológicos,
así como por qué hay que tratar de resolver de antemano todas las incertidumbres científicas que existen antes
de aprobar productos biológicos. Por ejemplo, el TG412
nos enseñó muchísimo, porque la curva de respuesta es
completamente distinta si se incrementa la dosis. En una
curva de Bell, se ve muy poca respuesta al fármaco si se
aumenta la dosis al nivel máximo. Ésa es una especie de
anomalía en un sistema biológico que tenemos frente a
nosotros. Las anomalías como estás son las incertidumbres científicas que se deben vigilar al tratar con biosimilares.
Desde la perspectiva europea, los aspectos del desarrollo farmacéutico son muy exigentes en cuanto a eficacia
y seguridad de los productos biológicos. ¿Por qué? Porque
hay que verificar la manera en que el producto se va a
comportar después de haber sido adiministrado. En Europa, para el desarrollo de biotecnológicos la industria
farmacéutica sigue lineamientos que son diferentes a los
de medicamentos químicos convencionales. Cuando un
medicamento no es un químico, se subraya el hecho de
que puede haber una interacción potencial entre el excipiente y el ingrediente activo. Hay un potencial de que
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
85
Tsang
las proteínas podrían ser absorbidas dentro del vehículo,
sin que se pueda dar una explicación posible de por qué
sucede así. Lo único que sabemos con certeza es que cambios muy simples en el proceso de manufactura de un
biotecnológico puede tener una alteración inmensa en el
perfil de riesgo-beneficio de un fármaco.
La evolución de la reglamentación de productos biológicos desde el ángulo de la Unión Europea ha tenido
cambios desde los 1990, cuando por primera vez se introdujeron regulaciones biotecnológicas. Si bien estos
cambios no se han dado de forma abrupta, se han ido
logrando de manera muy inteligente, con el apoyo de datos científicos convincentes y de la experiencia colectiva
que han adquirido tanto como las autoridades regulatorias como la industria, que comparten información antes
de alterar las políticas regulatorias.
La condición europea es esencialmente que la autoridad
tenga amplias facultades para probar los productos, pues
se quiere evitar que los productos sean aprobados para
que seis meses después se tengan que retirar del mercado.
La autoridad no desea esto porque francamente es una
vergüenza. Por eso la regulación quiere ser estricta al principio para poder ser más laxa después.
Por ejemplo, en los 1990 nos preocupaba enormemente el residuo de ADN en los productos biofarmacéuticos de ciertas líneas. La regulación europea ordenaba
probar cada lote para buscar residuos de ADN y lo mismo
mandaban la FDA y la OMS. Sólo después de 10 años
de experiencia acumulativa, los reguladores europeos se
86
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Gestión de calidad
pusieron de acuerdo en que estaban siendo demasiado
estrictos.
El mensaje es que no podemos decidir cuán seguro o
efectivo es un biosimilar hasta no contar con datos suficientes. Es mejor apretar al principio para aflojar más
adelante. Ahora bien, ningún biosimilar debe ser aprobado con base en una evaluación de la calidad únicamente.
Cada uno de estos medicamentos necesita una evaluación
minuciosa mediante pruebas no-clínicas y clínicas para
demostrar, si no equivalencia, sí no-inferioridad del biosimilar en comparación con los productos de referencia.
No estamos diciendo que cada producto biosimilar
vaya a ser aprobado y que nunca habrá rechazos. Sí hay
rechazos que han sido dictaminados por las agencias europeas, como resultado de una falta de datos para poder
demostrar, de forma poco ambigua, que el producto biosimilar cumple con las normas de seguridad y eficiencia
de forma no-inferior al producto de referencia.
En la legislación de la Unión Europea hay básicamente dos secciones. La primera sección explica por qué
ha sido creado un camino regulatorio especial para los
productos biológicos. Esta sección dice que los productos
bitecnológicos son similares a los productos químicos de
referencia aunque, por lo general, no cumplen con las
condiciones que deben ser consideradas para los productos genéricos, debido a los procesos de manufactura y a
la materia prima que se utiliza para su producción. Esto
esencialmente explica por qué los productos biológicos
deben ser regulados de forma distinta: es la razón para
crear un nuevo camino regulatorio.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
87
Tsang
La segunda básicamente habla de las disposiciones para
aprobar un producto biosimilar. De acuerdo a la enmienda de 2003, se dice que no se pueden aprobar productos
biosimilares con base pruebas no-clínicas y clínicas únicamente. Es necesario demostrar el equilibrio de los riesgos de este producto. Por eso, cada biosimilar debe estar
acompañado por un plan de administración de riesgo.
¿Cuáles son los procedimientos regulatorios para aprobar
productos biosimilares? Básicamente se definen en tres
niveles. Primeramente están las disposiciones legales que
hablan sobre el camino regulatorio para aprobar el producto. Esta disposición permite a las agencias nacionales
europeas desarrollar lineamientos, los cuales, por lo general, no son obligatorios a nivel legal. Después de estos
lineamientos generales, están los lineamientos específicos
que manejan peculiaridades especiales dentro de un producto. Por ejemplo, la forma en que se aprueba un recombinante no será igual al camino regulatorio que sigue
una hormona de crecimiento.
Como resultado de las experiencias que se han obtenido en la aprobación de los biosimilares, la primera
posición declarada es que los biosimilares son similares,
y no idénticos, a los productos de referencia. Esta declaración impacta la forma en la cual las leyes internacionales y las políticas nacionales se desarrollan con vistas a
la sustitución e la intercambiabilidad de estos productos.
En la normatividad de la Unión Europea y de la OMS
el principio subyacente es que el producto de referencia
88
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Gestión de calidad
tiene que haberse encontrado en el mercado durante un
periodo largo.
Otro punto importante es que cualquier variación del
producto de referencia lo invalida para servir como referencia. Por eso, el impacto de la caracterización de los
productos y los procesos va a ser una cuestión crítica para
determinar cuáles son las pruebas clínicas y no-clínicas
que se necesitan para fines de comparación. Esto va ser
determinado caso por caso, dependiendo de las distintas
características y los métodos de producción.
Un elemento crítico común para todos estos productos
es que la seguridad tiene que ser observada. Si se percibe
una diferencia clara, hablando de la respuesta inmunogénica, en los estudios, esto puede estar indicando implícitamente que los productos probablemente no se puedan
comparar. En relación con las evaluaciones clínicas, existe
suficiente flexibilidad en lo que son los puntos finales.
En uno de los lineamientos se habla de que el propósito
de los estudios debe ser demostrar eficiencia clínica sobre
una base de no-inferioridad de un producto con el otro.
También existe la posibilidad de extrapolar datos.
En cuanto a las tres posiciones de la Unión Europea y
como éstas han influido en la forma en la cual los Estados-miembro han podido aprobar productos biosimilares para usos clínicos, la primera posición se definió
en 2005. Básicamente es la misma declaración en que la
EMEA aclaró que no es posible garantizar que un biosimilar sea intercambiable con el original.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
89
Tsang
En 2007 se reforzaron las primeras dos declaraciones
que dicen que los biosimilares son similares a los productos de referencia, pero no idénticos. Si la decisión es tratar
a un paciente con un producto de referencia o con medicamento un biosimilar, la decisión tiene que tomarse
con base en un dictamen profesional. Esto significa que
el compromiso del médico es con la transparencia y la
comunicación en su relación con el paciente.
Pudiera parecer que se está debatiendo sobre los biosimilares como si fuese la primera vez. Obviamente no es
así. Estos temas ya se han tocado con respecto a aquellos
fármacos químicos cuyas propiedades de formulación no
son intercambiables (por ejemplo, algunos broncodilatadores para pacientes con asma). Cuando un paciente ha
sido estabilizado con una versión específica de un fármaco, la advertencia es que, al cambiar a otra versión de éste,
el médico tendrá que monitorear al paciente para asegurar
su seguridad. Al cambiar la formulación, las propiedades
subyacentes del medicamento se pueden alterar y pueden
tener un desempeño diferente, lo cual puede afectar la
eficiencia clínica del fármaco y la seguridad de los pacientes.
Las políticas nacionales de no-sustitución tienen mucho sentido, porque estamos hablando de la seguridad de
los pacientes. No se puede administrar una versión en específico de un producto si el paciente ha sido estabilizado
con otra versión. No se puede cambiar entre versiones sin
cierto tipo de vigilancia y supervisión.
En conclusión, hay esencialmente dos cosas que se están viendo por parte de algunos Estados-miembro de la
90
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Gestión de calidad
Unión Europea. Algunos dicen: “Nosotros no vamos a
empujar a los médicos a prescribir la utilización de INN
genéricos. Cada producto tiene que ser tratado como una
opción alternativa y la receta se tiene que hacer de acuerdo
con la marca.” Estos miembros son Austria, la República
Checa, Grecia y el Reino Unido, países que consideran
que ésta es la forma correcta de manejar los riesgos.
Otros países, en cambio, dicen que esto es extremo y
que puede haber cierto grado de sustitución entre de productos. Estos países son Finlandia, Dinamarca o Francia.
Por último, hay países como Alemania, Hungría o Italia,
donde hay sustitución entre productos, pero no se puede
sustituir sin el consentimiento del paciente.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
91
Protección de la salud pública por medio
de estándares de eficacia y seguridad
Gillian Woollett
Hasta el día de hoy, mientras que han predominado los
productos farmacoquímicos de moléculas pequeñas, ha
funcionado el modelo clásico de competencia entre innovadores y genéricos. En este modelo, al salir a la venta
el medicamento innovador sustituye a medicamentos anteriores, pues introduce ventajas en términos de mejorar
un procedemiento terapéutico, por ejemplo, al producir
menos efectos secundarios, o abaratarlo aunque sin traer
mejoras. Con el paso del tiempo, la patente del innovador vence y entonces es reemplazado por un medicamento genérico, un producto farmacéutico de alta calidad de
precio muy accesible. El efecto que tiene la introducción
del genérico es que se liberan recursos en la industria del
cuidado de la salud para que otros innovadores puedan
ser producidos.
Para el funcionamiento de este modelo es fundamental
el acceso al mercado de los medicamentos. Puesto que los
pacientes se encuentran en todas partes del mundo, este
acceso está en función de dos variables: una es la regulación al interior de cada uno de los países, en cuanto a
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
93
Woollett
los estándares de eficacia y seguridad que deben cumplir
los medicamentos, y en cuanto a la vigencia y requisitos
para las patentes. La otra variable es la capacidad de compra de los pacientes. En este contexto, se ha producido la
globalización de la industria farmacéutica mundial, pues
ya no es costeable producir medicamentos para un solo
país.
Ahora bien, resulta crucial tratar de comprender hasta
dónde es posible extender este modelo globalizado de
competencia entre farmacoquímicos y genéricos a los
medicamentos biológicos y biocomparables. Tenemos
por principio de cuentas que los biológicos son un importante factor en términos de costo, pues 10% del gasto
mundial en medicamentos se realiza en biológicos. Para
ilustrar esta idea, en términos de dólares, el tratamiento
diario con moléculas pequeñas cuesta dos dólares por día,
mientras que un biológico cuesta 55. Como resultado,
el número de biológicos está creciendo dos veces más
rápido que el número de farmacoquímicos y se abre un
gran potencial de ahorro con la utilización masiva de biocomparables. Se estima que estos ahorros pueden llegar
a las decenas de miles de millones de dólares durante los
próximos diez años.
El fenómeno que se está observando es que, al vencer
las patentes para los biológicos en los mercados similares,
cuando hay vías regulatorias claramente establecidas, están comenzando a surgir biocomparables. La competencia de libre mercado acarrea beneficios a los diversos actores, pues los pacientes pueden adquirir medicamentos
biocomparables, a la vez que se incentiva el desarrollo de
nuevos productos por parte de la industria farmacéutica.
94
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Protección por medio de estándares
La pregunta que surge es si hay un mercado global
para los biocomparables lo suficientemente fuerte para
permitir la competencia entre biotecnológicos y biocomparables. En los países del Primer Mundo como los
de la Unión Europea, Estados Unidos, Japón, Canadá o
Australia, las oportunidades de mercado son vigorosas,
y están respaldadas por normatividad y medidas gubernamentales más o menos adecuadas. Pero estos países
aportan un número muy pequeño de los pacientes que
consumen medicamentos biocomparables.
Les siguen los países BRIC, Brasil, Rusia, India y China, que juntos suman una porción muy considerable de
los habitantes del mundo. Estos países se guían en gran
medida por los lineamientos de la OMS. Por último, están
los países del Tercer Mundo, que no cuentan con una
infraestructura de salud lo suficientemente desarrollada
como para permitir el uso extendido de biológicos complejos, si bien están dispuestos a reconocer los estándares
fijados por la OMS.
A pesar de que su uso todavía no está tan ampliamente
extendido, la investigación y desarrollo para los medicamentos biológicos está creciendo de manera vertiginosa.
Por ejemplo, en Estados Unidos, la mayoría de los medicamentos en fase de pruebas clínicas son biotecnológicos,
concentrados principalmente en las áreas de vacunas y
anticuerpos monoclonales.
De los 633 biotecnológicos que actualmente están en
fase de pruebas en Estados Unidos, 254 están destinados
a combatir el cáncer y 162 a ser aplicados contra enfermedades infecciosas. Sin embargo, lo que se observa es que
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
95
Woollett
los biotecnológicos no están entrando al mercado con la
fluidez que exige la demanda por los productos. Considérense estas cifras: de más de 600 medicamentos biotecnológicos que esperan aprobación en Estados Unidos,
en 2008 solamente fueron aprobados cuatro. A la fecha,
únicamente 13 biocomparables han sido aprobados en
Europa.
El hecho de la comparabilidad entre innovadores complica todavía más el panorama. Así, quizá fuera posible
afirmar que la precaución de las autoridades regulatorias
es evidente. Se ha fijado un estándar regulatorio muy alto
el cual, al ser muy difícil de alcanzar para los biotecnológicos innovadores, podría indicar que los productores de
biocomparables se enfrentarán a la misma situación. Esto
sucede en un contexto en el cual existe un consenso en
que la ciencia ha alcanzado un desarrollo suficiente para
sustentar a la mayoría de los biocomparables.
A pesar de esta circunstancia, en la UE los biocomparables ya son una realidad. Numerosos de estos medicamentos ya se están usando de forma segura, con lo
cual se proporciona acceso a biocomparables de precio
competitivo a miles de pacientes. Los exigentes procesos
de revisión y aprobación exigidos por la EMEA garantizan
la seguridad y la eficacia, y la aceptación por parte de los
pacientes va en aumento. El actual desarrollo de la ciencia permite el desarrollo de un portafolio cada vez más
diversificado de biocomparables y, en el presente, Europa
marcha hacia delante con el desarrollo de anticuerpos
monoclonales.
Por otra parte, en Estados Unidos, a pesar de que los
biocomparables se enfrentan a las mismas circunstan96
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Protección por medio de estándares
cias que el resto de los biotecnológicos, ya hay biocomparables de facto aprobados bajo la ley sobre Alimentos,
Medicamentos y Cosméticos. Con los nuevos estatutos,
se abre la posibilidad de producir biocomparables y la
FDA cuenta con atribuiciones suficientes para valorarlos
de manera formal y, en los casos apropiados, designarlos
como intercambiables.
Sin embargo, de acuerdo con la vía para biocomparables aprobada en 2010, es posible que se impongan restricciones a su uso. De aquí que sea fundamental para
el desarrollo futuro de los mercados de biocomparables
el cómo la FDA va implementando esta regulación recién
promulgada. Se espera que esta agencia haga las regulaciones inmediatemente efectivas para los biocomparables
que aguardan aprobación y que, como en Europa, las
guías se vayan desarrollado en concurrencia a la revisión
y aprobación de biocomparables.
A manera de conclusión, es posible afirmar lo siguiente:
• Para poder incrementar el acceso a los biocomparables, es
imprescindible que haya congruencia a nivel global en los
requisitos regulatorios. El caso de Europa es ilustrativo al
respecto.
• A pesar de que se pueden extraer valiosas lecciones de los
medicamentos genéricos, en Estados Unidos ha resultado
desafortunado el vínculo con las patentes.
• Todos los actores pueden alcanzar beneficios colectivos del
aumento en la competencia y el acceso. Para ello será fundamental la implementación de la FDA. Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
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Reglamentación en México
Enrique Ignacio Urbina Bado
La reglamentación biotecnológica en México parte del
decreto publicado en el DOF el 9 junio 2009, por medio
del cual se adiciona el artículo 222 bis de la LGS. Este
decreto sienta las bases para garantizar la seguridad y eficacia en los medicamentos biotecnológicos por medio
de un reglamento que la Secretaría de Salud (SS) está
por emitir. Complementarán al reglamento una serie de
Normas Oficiales Mexicanas (NOM).
Dentro de las novedades que se incluyen en este decreto
está que por primera vez se incluye una definición precisa
de medicamento biotecnológico. También se prevé la coexistencia de medicamentos biotecnológicos innovadores
y biocomparables. Se marcan las directrices mínimas para
obtener el registro de un medicamento biotecnológico,
y se determinan los requisitos adicionales que deben incluirse en las etiquetas de dichos productos. El decreto
también crea el subcomité al cual se le otorgan facultades
para participar en el proceso de evaluación de moléculas
nuevas y los medicamentos que se deriven de éstas.
Si bien el decreto impone a la SS la obligación de llevar a
cabo un reglamento, el plazo para publicarlo ya se venció.
Aunque somos corresponsables de este incumplimiento,
hay que admitir que el tema no es nada sencillo, porque
normalmente lo que se hace en estos casos es apoyarse en
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
99
Urbina Bado
la experiencia de otros países. Pero con respecto a biosimilares, en la legislación internacional no hay mucho
que obtener, lo cual representa el primer obstáculo con
que nos hemos encontrado.
El otro tema es tratar de buscar lo que nosotros como
autoridad tenemos que hacer para favorecer la salud de
la población, sin hacer de lado las necesidades de la industria o, mejor dicho, las industrias, porque en este caso
estamos hablando de dos industrias, cada una con su
propio interés, que es bastante complicado de conciliar
entre sí.
Como cada una de estas industrias tenía su propio
proyecto de reglamento, ahí también nos encontramos
con otro obstáculo, pues la autoridad debía tratar de ser
lo más justa posible con las industrias, pero sin dejar de
pensar en la salud de la población mexicana. Ante este
escenario, tuvimos que llamar a la industria y escucharla,
en busca de un reglamento en el cual ellos participasen
directamente. Al final, las industrias no se pusieron de
acuerdo y es la autoridad la que, como se acordó desde el
principio, siempre con transparencia, tendrá que decidir,
sobre todo en el área técnica, cuál es la línea a seguir.
El reglamento se ha trabajado en cuatro sesiones con
representación de diversos actores. Aunque existía escepticismo con respecto a la forma de trabajar, el trabajo
se fue haciendo bien, aunque quedaron algunos puntos
reservados, pero sobre una propuesta concreta. Lo que se
está haciendo ahora es revisar posibles modificaciones y
falta la evaluación por parte de las distintas áreas.
100
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Reglamentación en México
En términos de días, vamos a tener nuestro proyecto
final, el cual también, por modo de transparencia, será
compartido entre los diversos actores, para después ser
enviado a la COFEMER. Estimamos que esta Comisión
tardará entre 120 y 150 días para hacer su evaluación y,
posteriormente, si es que no existe algún comentario, el
reglamento se enviará a la Consejería Nacional Jurídica
de la Presidencia de la República. Éste es a grandes rasgos el proceso del reglamento y el estado en que éste se
encuentra.
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
101
El reglamento: controversias y soluciones
Augusto Bondani Guasti
Es bastante difícil hacer conclusiones sobre un tema tan
interesante y extenso como las oportunidades y desafíos
que significan los medicamentos biotecnológicos en
México. En consecuencia, en esta última sección se buscará resaltar lo más interesante del proceso de creación
del reglamento que regulará la materia: el surgimiento de
controversias y la búsqueda de soluciones.
El punto de partida es que hay diferencias importantes
en la estructura molecular entre los farmacoquímicos y
los medicamentos biotecnológicos. El peso molecular de
un producto químico ronda las centenas de daltons; en
cambio, los medicamentos biotecnológicos van desde decenas de miles hasta cientos de miles de daltons. También
hay diferencias en la fabricación. Los farmacoquímicos se
obtienen por extracción o síntesis. Son fácilmente caracterizables y es sencillo obtenerlos en forma pura. En cambio, los biotecnológicos principalmente se obtienen por
fermentación, son difíciles de caracterizar y de obtener en
forma pura.
En biotecnológicos la regla de oro es: procesos diferentes resultan en productos diferentes, con algunas
diferencias que pueden producir efectos adversos y otras
que no. Por lo tanto, se concluye que las copias de los
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
103
Bondani Guasti
medicamentos biotecnológicos no son genéricos, pues
tienen una estructura molecular diferente, además de que
es frecuente la contaminación por impurezas, las cuales
pueden producir inmunogenicidad.
Para aprobar genéricos intercambiables, lo único que
se necesita es un estudio de bioequivalencia. Aunque esto
también se pide para los medicamentos biológicos, el
problema es que la farmacocinética de estos medicamentos no sigue una forma lineal. Si se administran diferentes
concentraciones del biotecnológico, van variando las curvas, lo cual hace muy difícil comparar un biocomparable
con el medicamento original. Son parecidos pero no son
lo mismo. Son diferentes.
A partir de estos hechos, ha surgido una serie de controversias. La primera controversia surgió en torno al
nombre. En Europa los biotecnológicos no innovadores
tuvieron varias denominaciones. En Japón también.
En Canadá los llamaron de manera diferente. En México,
primero los conocieron como “biotecnológicos no innovadores”, después como “bioequivalentes terapéuticos”
y, por último, “biocomparables”. En este país nunca se
aceptó el nombre de biosimilares por la contaminación
con las farmacias de renombre.
La segunda controversia fue acerca de los estudios preclínicos y clínicos para un biocomparable. En la regulación sanitaria había dos posibilidades. En la primera,
los biocomparables, al presentarse para su aprobación,
debían anexar los mismos estudios preclínicos y clínicos
que se exigían para el innovador. En la segunda, debían
104
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Controversias y soluciones
presentar sólo ciertos estudios para su aprobación, haciendo hincapié en inmunología.
Los estudios que se piden para los biocomparables,
según los estándares internacionales, están en las guías de
productos medicinales biológicos de la EMEA. Por ejemplo, para las eritropoyetinas la EMEA sólo pide estudios
preclínicos, un bioensayo en proliferación celular in vitro
y un ensayo en ratones policitémicos y normocitémicos.
En cuanto a toxicología, la EMEA solamente pide una especie animal durante tres meses, donde se estudia hematología y tolerabilidad local, además de los estudios de
farmacocinética y un estudio doble ciego comparado con
el innovador en pacientes con anemia renal, el cual sirve
para estudiar principalmente inmunogenicidad. Además,
la EMEA pide un estudio de seguridad en 300 pacientes
por 12 meses. Ésta es la guía de la EMEA para las eritropoyetinas, que no se compara en lo absoluto con un
desarrollo de ocho o diez años para un medicamento biotecnológico innovador.
Para la somatropina recombinante humana, la EMEA
exige los siguientes estudios para su aprobación en Europa: un estudio de bioequivalencia en 24 voluntarios
adultos sanos, usando Humatrope como producto de referencia. También se pide un ensayo clínico comparativo
aleatorizado doble ciego de fase 3 en 149 niños con deficiencia de hormona de crecimiento. Además, se requiere
información no aleatorizada de niñas con síndrome de
Turner. Estos estudios abrevian muchísimo los requerimientos para producir un biotecnológico, pero se alejan
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
105
Bondani Guasti
también muchísimo de los requerimientos para tener un
genérico.
La cantidad y tipo de estudios necesarios para aprobar un biocomparable inciden en la duración de su etapa
de desarrollo. En 2004, se calculó que este tiempo es más
o menos de cuatro años. Sin embargo, los datos recogidos en Europa dicen que, entre que un medicamento se
somete a la agencia regulatoria hasta el momento en que
se aprueba, pasaron, por ejemplo, para Omnitrope, 650
días, y para Valtropin 690 días. Al parecer los tiempos son
son más cortos, alrededor de 2 a 3 años.
Otro factor importante en cuanto a los estudios necesarios es el precio del biocomparable. Los medicamentos
innovadores deben ofrecer un beneficio médico novedoso
o un beneficio económico importante. Para un mismo
padecimiento, puede surgir un innovador que, aunque su
acción sea muy parecida a la del producto existente, sea
mucho más barato. Entonces se puede aceptar. Los medicamentos genéricos no ofrecen un beneficio médico si no
ofrecen un beneficio económico. Lo lógico sería que los
biocomparables tuvieran que ofrecer los beneficios que
ofrecen los genéricos, es decir, un ahorro importante.
Por ejemplo, en 1990 el precio de la eritropoyetina,
que entra al mercado como innovador, era de $2800.
Para 2010 había bajado a $360, casi la décima parte de su
precio inicial. En este caso, el uso de un biocomparable
permite que aumente la cantidad de personas que tiene
acceso al medicamento.
No obstante, en este momento el beneficio económico
de los biocomparables, en la mayoría de los casos, es mu106
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Controversias y soluciones
cho menor del que ofrecen los medicamentos intercambiables, que llegan a reducir hasta 95% el precio de un
medicamento con respecto al innovador. La reducción de
precio en los biocomparables llega cuando mucho a 50%.
En promedio, el diferencial de precio de un biocomparable con el innovador es alrededor de 20%. No es una
ventaja muy grande. ¿Valen la pena todos los riesgos que
se pueden tener?
Una tercera controversia surgió en torno a la sustitución.
En México y en todos los países se ha optado por la nosustitución, esto es que en la farmacia, el farmacéutico
no puede dar un medicamento por otro. Como cuarta
controversia, surgió el concepto de intercambiabilidad.
En Europa, siguiendo una indicación en la EMEA, los biosimilares no pueden ser considerados idénticos a los productos de referencia. Por tanto, la decisión de administrar
un biocomparable a un paciente debe ser tomada por un
médico, salvo en países en los cuales no se acepta la intercambiabilidad, que para 2008 eran Francia, España,
Inglaterra, Holanda, Suecia e Italia. A partir de entonces,
otros diez países europeos han emitido nuevos reglamentos que recomiendan la prescripción de biosimilares por
marca y, por lo tanto, recomiendan la no-intercambiabilidad por motivos de farmacovigilancia. Esto impacta de
manera importante en todos los sistemas de salud pública
del mundo.
En las controversias de sustitución e intercambiabilidad entra la etiqueta, que generó a su vez sus propias conCuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
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Bondani Guasti
troversias. Lo que al final adoptamos en México es que,
en todas las etiquetas e instructivos de biosimilares y biotecnológicos, deben aparecer el nombre INN más la marca y el fabricante. La sustitución no la vamos a aceptar en
el reglamento mexicano. El problema que es que, en el
cuadro básico de medicamentos del sector público, existen claves en las cuales se agrupan cuatro o cinco productos biotecnológicos de fuentes diversas. ¿Qué va a pasar?
Puesto que el médico del Seguro Social prescribe por
clave, un mes receta un medicamento y, al otro mes, otro,
el cual, sin ser un biocomparable, es un medicamento
hecho por otro fabricante. Eso es imposible en la farmacovigilancia y la farmacovigilancia es básica, tan básica
que yo quisiera que el registro de un biocomparable (y
también de un biotecnológico) fuera provisional y que
solamente después de tres o cuatro años se diera el registro definitivo. ¿Por qué? Porque al dar la autoridad un
registro, para derogarlo realmente es un problema jurídico, pues los laboratorios se amparan al empezar a aparecer
efectos adversos. En cambio, si la autoridad otorga un
registro provisional, durante dos o tres años se hace una
farmacovigilancia intensiva y, si se detectan efectos adversos, es muy fácil quitar el registro.
La existencia de intercambiabilidad es indispensable.
Por ejemplo, en el uso de eritropoyetina, la mayoría de los
pacientes renales intercambian de Eprex a NeoRecormon,
Aranesp u otras eritropoyetinas, pues muchos médicos en
Europa, antes de los nuevos reglamentos, prescribían eritropoyetina y no la marca. Para hormona de crecimiento,
en Estados Unidos hay cinco innovadores que se intercam108
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Controversias y soluciones
bian en la práctica médica sin problemas clínicos. En insulina también hay intercambios con ciertas limitaciones,
lo cual pasaba en Estados Unidos y está pasando en México, al parecer sin grandes problemas.
En Estados Unidos, la hormona folículo-estimulante
Repronex se considera igual al Pergonal. Aunque el Repronex contiene diferentes isoformas de la Pergonal, la
FDA determinó que los dos productos eran farmacéuticamente equivalentes y que las diferencias de los productos no tenían significado clínico. Así que en esto de
intercambiar, podría ser que algunos países hayan sido
demasiado estrictos. Hay que estudiar este tema un poco
más y, quizá como en Estados Unidos, abrir las puertas a
la intercambiabilidad.
Relacionado con sustitución e intercambiabilidad,
un problema de los biocomparables es el alto costo de la
fabricación por fermentación, por los múltiples procesos
de control de calidad que tiene que pasar el producto y
por la difícil purificación. El costo por fabricación no se
puede evitar de ninguna forma, pues ésta tiene que ser
muy parecida a la del innovador, porque de eso depende
la calidad del producto. Donde se podría ahorrar es en los
estudios preclínicos y clínicos.
Hay nuevas oportunidades para bajar costos. Primero, los avances en caracterización farmacológica. Entre
estos están las técnicas la fragmentación paralela. Esta
fragmentación puede detectar la modificación de los
diferentes péptidos y si hay diaminación o no. Gracias a
técnicas como ésta, en la actualidad existen herramientas
disponibles para demostrar todos los aspectos de comCuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
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Bondani Guasti
posición química de las proteínas. Los métodos de caracterización desempeñarán un papel importante en el desarrollo de los biosimilares y minimizarán los estudios
clínicos necesarios para demostrar comparabilidad.
También se pueden hacer modelos farmacológicos
para comparar la respuesta a dosis crecientes del innovador contra el biocomparable. También están los biomarcadores, moléculas de adhesión celular cuyo aumento
corre paralelo con el medicamento innovador y con el
medicamento biocomparable. Todas éstas son alternativas de menor costo que hacer estudios clínicos prolongados. Si estas técnicas llegan a avanzar lo suficiente,
se acortará mucho el tiempo de estudio necesario para
aprobar un biocomparable, lo cual redundará en la disminución del precio.
Para concluir, se mencionarán algunas áreas de controversia que, en el reglamento, todavía están abiertas para
su solución. La primera es la posibilidad de solicitar el
registro de un medicamento biotecnológico biocomparable aun cuando el ingrediente activo del medicamento
de referencia esté protegido por una patente. Se pretende
realizar estudios, pruebas o experimentos dentro del tiempo de vigencia de la patente, aunque el registro sanitario
se otorgue solamente al concluir la vigencia de la patente
del medicamento innovador.
También es controversial decidir si en México es suficiente con que que un subcomité establezca los estudios
preclínicos y clínicos necesarios para el registro sanitario
de un medicamento biocomparable. El reglamento considera que haya un subcomité de medicamentos biotec110
Cuadernos de Derecho y Ciencia 2, vol. 1
Controversias y soluciones
nológicos donde se reúnan los expertos mexicanos sobre
el tema. La alternativa es esperar a las guías de la EMEA o
de la FDA. Ahora bien, en este momento solamente hay
cuatro o cinco guías de la EMEA y la OMS solamente ha
publicado lineamientos generales. En consecuencia, algunas personas dicen: “Vamos a hacernos nosotros nuestras
guías, porque si no vamos a tardar mucho en tener biocomparables.”
Otra controversia más. En Canadá y en la Unión Europea es obligatorio que se compare el biocomparable
con el innovador. Ahora bien, supongamos que sale a la
venta un innovador y después se aprueba un biocomparable. Para el innovador, como tendrá farmacovigilancia
intensiva, se van a encontrar 300 efectos adversos en tres
años. Pero para el biocomparable, durante los siguientes
tres años solamente se le van a encontrar 20 efectos adversos. ¿Un segundo biocomparable se debe comparar
con el innovador o con el primer biocomparable? Algunos
opinan que, si el primer biocomparable demuestra más
eficacia que el innovador, biocomparables subsecuentes
deberían usarlo como producto de referencia.
Se dijo desde el principio de esta sección que, en el
tema de biocomparables, se han suscitado muchas controversias. Las que hemos mencionado no las agotan ni
por mucho. El tema es demasiado complejo y siempre
surgirán otras nuevas y nadie debe sorprenderse. Lo que
en verdad resulta sorprendente es que hayan surgido tantas soluciones. Esas soluciones pronto se verán cristalizadas en un reglamento que permitirá a México aprovechar
todas las ventajas de los medicamentos biotecnológicos.
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Agradecimiento
Cuadernos de Derecho y Ciencia, el Seminario de Derecho
y Ciencia y el Departamento Académico de Derecho del
ITAM agradecen la colaboración de la Academia Nacional de Medicina de México para organizar y llevar a feliz término el seminario Medicamentos Biotecnológicos en
México: oportunidades y desafíos y la publicación de este
número de Cuadernos.
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