Diseñando un estudio de pronóstico

Diseñando un estudio de
pronóstico: Estudios de
cohortes.
Unidad de Epidemiologia Clínica y
Bioestadística
Complexo Hospitalario Universitario A Coruña
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
Introducción
Justificación del estudio
Objetivos e hipótesis
Material y métodos
Aspectos ético-legales
Cronograma y plan de
trabajo
• Ámbito de estudio
• Periodo de estudio
• Tipo de estudio
• Criterios de inclusión/exclusión
• Mediciones
• Justificación del tamaño
muestral
• Estrategia de análisis
estadístico
• Sesgos/limitaciones del estudio
Plan de difusión de
resultados
Memoria económica
Bibliografía
2
FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
Introducción
Justificación del estudio
Objetivos e hipótesis
Material y métodos
Aspectos ético-legales
Cronograma y plan de
trabajo
• Ámbito de estudio
• Periodo de estudio
• Tipo de estudio
• Criterios de inclusión/exclusión
• Mediciones
• Justificación del tamaño
muestral
• Estrategia de análisis
estadístico
• Sesgos/limitaciones del estudio
Plan de difusión de
resultados
Memoria económica
Bibliografía
3
FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohortes
Concepto, utilidad y sesgos de los estudios de
pronóstico
• Salvador Pita Fernández
Estrategia de análisis estadístico
• Teresa Seoane Pillado
Tamaño muestral para estudios de pronóstico
• Sonia Pértega Díaz
4
FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
• http://www.fisterra.com/formacion/metodologia-investigacion
5
FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
Historia
natural
• Es la evolución de
la enfermedad sin
atención médica
• Es la evolución de
la enfermedad que
Curso clínico
se encuentra bajo la
atención médica
6
FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
Prevención
Pronóstico
ACTIVIDAD
CLÍNICA
Diagnóstico
Manejo
terapéutico
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FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
Prevención
Pronóstico
ACTIVIDAD
CLÍNICA
Variabilidad
Incertidumbre
Manejo
terapéutico
8
Diagnóstico
Determinantes del curso clínico-pronóstico
Tratamiento
9
Factores
genéticos
Factores
bioquímicos
Factores
moleculares
FEGAS
Estimación del pronóstico
1. ¿ Que pretendemos hacer?
–
Estimar la probabilidad de diferentes modos de evolución.
–
Predecir la evolución de la enfermedad en un paciente
determinado.
2. Conocer el pronóstico es fundamental porque:
10
–
Decide el tratamiento.
–
Actividades terapéuticas y preventivas cambian el pronóstico.
–
El paciente quiere saber.
FEGAS
Determinación de factores pronósticos
1. Experiencia personal.
–
Consultar a otro compañero de trabajo
–
Consultar a un "experto" o especialista en el tema.
2. Revisión de la literatura médica.
3. Realización de estudios.
11
–
Revisión de casos.
–
Estudios de casos y controles
–
Estudios de cohortes
–
Ensayos clínicos.
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Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
Factor riesgo +
Estudio de casos y controles
Sano
Factor riesgo -
Factor riesgo +
Estudio de cohortes prospectivo
Factor riesgo 12
Con evento
Sin evento
Factor riesgo -
Factor riesgo +
Enfermo
Estudio de cohortes retrospectivo
Con evento
Sin evento
FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
Pérdidas de seguimiento
Enfermos
Expuestos +
No enfermos
Muertos por otras causas
Pérdidas de seguimiento
Enfermos
Muertos por otras causas
No enfermos
No Expuestos -
13
FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
Pérdidas de seguimiento
Expuestos +
Muertos por otras causas
Presencia del
evento de
interés
Ausencia del
evento de
interés
- Generación definida por una fecha de nacimiento
- Pacientes que han recibido un tratamiento determinado
- Residentes de una zona determinada
- Portadores de un marcador bioquímico
- Personas con una característica genética determinada
- Pacientes con una exposición a un factor de riesgo conocido
- Pacientes con una grado de afectación o invasión por una enfermedad determinado
………………………..
14
FEGAS
Elementos a tener en cuenta en el diseño de
estudios de pronóstico
Disponer de una buena pregunta de investigación
Revisar la literatura
Seleccionar una muestra representativa de los pacientes cuyo evento de
interés aún no ha sucedido en el momento de la primera observación
Determinar los pacientes que necesito para responder a la pregunta
Definir que variables se van a medir, teniendo en cuenta el evento de interés
Definir las estrategias de las mediciones y la secuencia temporal de las
mismas
Concretar los procedimientos estadísticos que utilizaremos para responder a
la pregunra de investigación
15
FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
Sesgos en la selección de los pacientes
Pérdidas de seguimiento
Enfermos
Expuestos +
No enfermos
Muertos por otras causas
Pérdidas de seguimiento
Enfermos
Muertos por otras causas
No enfermos
No Expuestos -
16
FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte.
Sesgos en el seguimiento
Pérdidas de seguimiento
Enfermos
Expuestos +
No enfermos
Muertos por otras causas
Pérdidas de seguimiento
Enfermos
Muertos por otras causas
No enfermos
No Expuestos -
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FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
Sesgos en la medición
Pérdidas de seguimiento
Enfermos
Expuestos +
No enfermos
Muertos por otras causas
Pérdidas de seguimiento
Enfermos
Muertos por otras causas
No enfermos
No Expuestos -
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FEGAS
Sesgos en los estudios de pronóstico
En el reclutamiento/selección:
• Los grupos que se comparan no son igualmente susceptibles al
resultado de interés o difieren en factores pronósticos:
– Comorbilidad
– Tratamiento previo
– Grado de extensión
– Los pacientes que acuden a centros hospitalarios, los
candidatos a cirugía, son diferentes de los que no ingresan o no
se operan por razones diferentes.
19
FEGAS
Sesgos en los estudios de pronóstico
En el seguimiento:
• Si no se dispone del seguimiento del paciente desde el inicio de la
enfermedad o evento
• Pueden fácilmente presentarse sesgos de supervivencia selectiva
ya que aquellos que fallecieron antes o siguen vivos ahora (en el
momento que se incorporan al estudio) son diferentes
• Es por ello fundamental incorporar al estudio casos incidentes
desde el inicio de la enfermedad o evento de interés.
20
FEGAS
Sesgos en los estudios de pronóstico
En el seguimiento:
•Sesgo por perdidas de seguimiento: Las pérdidas de seguimiento
son frecuentes . Si las perdidas son aleatorias y no se asocian con el
evento de interés no se produce un sesgo.
• Debe ser un objetivo prioritario reducir al mínimo las perdidas con un
cuidadoso seguimiento de todos los pacientes ya que de lo contrario
pueden tener un efecto impredecible e invalidar las conclusiones del
estudio
21
Sesgos en los estudios de pronóstico
En las mediciones:
• Sesgo por errores de medición: Se produce una estimación
equivocada del riesgo por errores en la medición, siendo las fuentes
más frecuentes de sesgo:
• un instrumento no adecuado de medida
• un diagnóstico incorrecto
• omisiones, imprecisiones
• vigilancia desigual en expuestos y no expuestos
• procedimientos de encuesta no validos, encuestadores no
entrenados o conocedores de las hipótesis del estudio.
22
Manejo de los sesgos en los estudios de
pronóstico
Diseño del
estudio
Fletcher, R.H., Fletcher S.W., Wagner E.H.
23
Análisis del
estudio
Aleatorización
Estratificación
Restricción
Ajuste simple
Apareamiento
La regresión
múltiple
Mejor
caso/peor
caso
Clinical Epidemiology. The essentials. Fourth Edition, Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins ;2005
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohortes
Ventajas de los estudios de seguimiento
• Permiten calcular incidencias
• Se puede establecer una secuencia temporal
• Se minimizan los errores de medición a la
exposición
• Son de especial interés si la exposición es rara
• Se pueden estudiar diferentes efectos en una
exposición
24
FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohortes
Inconvenientes de los estudios de seguimiento
• Ineficientes para enfermedades raras
• Ineficientes para enfermedades con largos
períodos de latencia
• Requieren tiempo de seguimiento más o menos
largo
• Los resultados se pueden ver afectados por
pérdidas en el seguimiento
• Si la información es retrospectiva requiere
buenos sistemas de información
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FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
La incertidumbre existirá siempre con o sin medicina basada en
la evidencia y es irreal pretender que el conocimiento impersonal
de la probabilidad de un resultado numérico sea la única
precondición para la práctica de una medicina clínica efectiva
Es por ello que la medicina es una ciencia de
probabilidades y un arte de manejar la incertidumbre.
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Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
No debemos confundir el manejo de la enfermedad con el
manejo del enfermo. Una cosa es la enfermedad como
categoría filosófica de la medicina, producto de una
abstracción y generalización, y otra cosa es el enfermo
El enfermo siempre le presentará al médico un cuadro único
e irrepetible de la enfermedad obedeciendo al viejo principio
enunciado por Heráclito de que nada acontece dos veces
exactamente igual en la naturaleza
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FEGAS
Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
Concepto y utilidad del pronóstico
• Salvador Pita Fernández
Estrategia de análisis estadístico
• Teresa Seoane Pillado
Tamaño muestral para estudios de pronóstico
• Sonia Pértega Díaz
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FEGAS
Estudios de pronóstico. Estrategia de
análisis
El objetivo es predecir la probabilidad de ocurrencia de un evento.
Estrategias de análisis:
• Como una tasa
Proporción de individuos que presentan un resultado
• Análisis de supervivencia:
Se presenta la información teniendo en cuenta el tiempo medio hasta
que se produce un resultado en cualquier momento durante el curso de
la enfermedad
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FEGAS
Estudios de pronóstico. Estrategia de
análisis
Parámetros de interés pronóstico:
30
•
Tasa de supervivencia a los cinco años.
Porcentaje de pacientes que sobreviven cinco años a partir de algún
momento en el curso de la enfermedad.
•
Tasa de letalidad.
Porcentaje de pacientes con una enfermedad que mueren a causa de ella.
•
Tasa de respuesta.
Porcentaje de pacientes que muestran alguna señal de mejoría después de
una intervención.
•
Tasa de remisiones.
Porcentaje de pacientes que entran en una fase en la que la enfermedad
deja de ser detectable.
•
Tasa de recurrencia.
Porcentaje de pacientes que vuelven a tener la enfermedad después de un
período libre de ella.
FEGAS
Estudios de pronóstico. Estrategia de
análisis
ESTUDIOS OBSERVACIONALES
Estudios descriptivos
Estudios de prevalencia
Estudios de Casos y controles
Estudios de Seguimiento
Estudios ecológicos
En los estudios de cohortes el análisis se basa en el seguimiento
de dos o más grupos de individuos clasificados según el grado de
exposición a un determinado factor de riesgo.
31
FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
OBJETIVO:
Evaluar la ocurrencia de un evento durante el tiempo de seguimiento como
consecuencia de la exposición a un determinado factor de riesgo.
QUÉ NECESITAMOS:
•
•
Información de los tiempos: fecha de inicio, fecha del evento y fecha de fin
de estudio.
Motivo de fin de seguimiento de cada individuo (pérdida, exitus o ocurrencia
del evento de interés)
CÓMO:
•
•
32
Estimar la incidencia del evento de interés y medidas de riesgo
Calcular la probabilidad de supervivencia y los factores determinantes
FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
La incidencia puede calcularse como:
• Incidencia acumulada:
Se define como el número de casos nuevos del evento de interés que se
desarrollan en una población durante un periodo de tiempo determinado.
IA 
nº casos nuevos en el seguimient o
total de la población en riesgo al inicio de seguimient o
• Tasa de incidencia o densidad de incidencia:
Se calcula como el número da casos nuevos ocurridos en el periodo de
seguimiento entre la suma de todos los tiempos individuales de observación.
DI 
33
nº casos nuevos en el seguimient o
suma de los tiempos individual es
FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
Riesgo Relativo (RR):
Medida de la magnitud de la asociación entre el factor de exposición y
la enfermedad. Estima el riesgo de que los sujetos expuestos
presenten la enfermedad en relación a los no expuestos.
incidencia expuestos
a a  b 
RR 

incidencia no expuestos c c  d 
34
FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
Otra medida de asociación :
•
Razón de las Tasas de Incidenia (RDI):
Es el cociente entre las tasas de incidencia de ambos grupos, poniendo en el
denominador la del grupo de referencia.
•
Fracción Atribuible o Prevenible entre los expuestos:
Representa el grado de influencia que tiene la exposición en la presencia de la
enfermedad entre los expuestos.
•
Fracción Atribuible o Prevenible en la población:
Mide el impacto que tendría la eliminación de la exposición al factor de riesgo
en toda la población.
35
FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
Análisis de supervivencia:
Se denomina análisis de supervivencia al conjunto de técnicas estadísticas
que permiten estudiar un conjunto de datos en los que la variable respuesta
mide el tiempo entre dos sucesos.
Curva de supervivencia:
Es la representación gráfica, comienza con el 100% de la población de estudio
y muestra el porcentaje que sobrevive en tiempos sucesivos, para el período
en el que se obtiene la información.
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FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
Requisitos para disponer de datos adecuados:
•
•
•
Definir el origen o inicio del seguimiento.
Definir la escala del tiempo.
Definir el evento.
Limitaciones e imprecisiones de los datos:
•
Censuras: Pérdidas de seguimiento o fin del estudio. Individuo del que no
se conoce el tiempo de supervivencia con exactitud por distintas razones
– El paciente decide abandonar el estudio
– El paciente se pierde
– El estudio termina antes de que ocurra el evento de interés
•
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Truncamientos: Entrada en el estudio después del hecho que define el
origen.
FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
Tipos de observaciones:
•
•
•
38
Pacientes en los que se produce el evento de interés
Pacientes en los que no se observa el evento, pero que finalizan el periodo
de seguimiento
Individuos no observados o perdidos durante el seguimiento
FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
En el análisis de supervivencia, el análisis de los datos puede ser
realizado utilizando técnicas:
Paramétricas: (las más frecuentes)
• Distribución Exponencial.
• Distribución de Weibull.
• Distribución Lognormal.
No paramétricas:
• Kaplan-Meier.
• Logrank.
• Regresión de Cox.
39
FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
Método de Kaplan-Meier
•
Es el estimador no paramétrico de máxima verosimilitud de la función de
supervivencia S(t)
•
La proporción acumulada que sobrevive se calcula para tiempos individuales
•
Se basa en dos supuestos:
 La probabilidad de ser censurado debe ser independiente del evento de interés
 El periodo de tiempo en el que un individuo entra en el estudio no tiene efecto
independiente en la respuesta
Función de supervivencia 
S t   ProbT  t 
Estimador de Kaplan-Meier 
 di 
ˆ
S t    1  
ni 
ti t 
di = número de eventos en el momento ti
ni= número de sujetos en riesgo antes de ti
40
FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
Características gráficas:
• La curva de supervivencia de Kaplan-Meier es escalonada.
• Cada escalón representa un evento.
• Los datos censurados no disminuyen la supervivencia
acumulada pero provocan un tamaño mayor en el siguiente
escalón.
Test Log-Rank:
Test no paramétrico para la comparación de curvas de
supervivencia.
Es una prueba de hipótesis en la que la hipótesis nula
postula que no existen diferencias estadísticamente
significativas entre las tendencias de la supervivencia.
41
FEGAS
Análisis estadístico. Estudios de cohortes
REGRESIÓN DE COX

Nos permite realizar un análisis multivariado.

Se basa en el supuesto de riesgos proporcionales

El objetivo es obtener una función lineal de los posibles factores independientes que
permiten estimar, en función del tiempo, la probabilidad de que ocurra el evento.

Se debe tener en cuenta en el modelo las posibles interacciones de las variables.

Los coeficientes de regresión de Cox permiten determinar el riesgo relativo entre
cada variable independiente y la variable respuesta, ajustado por el efecto de las
demás variables en la ecuación.
Modelo de Cox 
42
 n

 t , X 1 , X 2 ,..., X n   0 t  exp    i X i 
 i 1

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Diseñando un estudio de pronóstico:
estudios de cohorte
Concepto y utilidad del pronóstico
• Salvador Pita Fernández
Estrategia de análisis estadístico
• Teresa Seoane Pillado
Tamaño muestral para estudios de pronóstico
• Sonia Pértega Díaz
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FEGAS
Tamaño muestral para estudios de pronóstico
Factor riesgo +
Con evento
Estudio de cohortes prospectivo
Factor riesgo -
Sin evento
Factor riesgo +
Con evento
Estudio de cohortes reprospectivo
Sin evento
Factor riesgo -
Cohorte
Seguimiento
Evento
1. Evento a un horizonte determinado: Si / No
• Riesgo Relativo
2. Tiempo hasta la presentación del evento
• Observaciones censuradas
• Análisis de supervivencia: Kaplan-Meier, Regresión de Cox
44
FEGAS
Tamaño muestral para estudios de pronóstico
1.
Cálculo del tamaño muestral para la estimación de un Riesgo
Relativo.
RR 
2.
45
incidenciaexpues tos a a  b

incidenciano expues tos c c  d 
Cálculo del tamaño muestral en estudios de supervivencia.
FEGAS
Cálculo del tamaño muestral para la
estimación de un Riesgo Relativo
1. Dos de los siguientes tres parámetros:
•
Valor aproximado del Riesgo Relativo a estimar (RR)
•
Proporción de expuestos que presentan el evento de interés (P1)
•
Proporción de no expuestos que presentan el evento de interés (P2)
2. Nivel de confianza o seguridad (1-α)
3. Precisión deseada, expresada como porcentaje del valor real esperado
para el RR (ε)
1  P1 
n  z12
46
2
1  P2 

P1
P2
ln1   2
Cálculo del tamaño muestral para la
estimación de un Riesgo Relativo
OBJETIVO: Comparar la eficacia de dos terapias A y B para tratar un
determinado tipo de cáncer
Evento de interés: mortalidad al año del diagnóstico.
Probabilidad de muerte con tratamiento A: P1=20%
Riesgo Relativo estimado: RR=3
Seguridad: 95%
Precisión: ±50%
RR 
n  1.96
47
2
P1
 P2  RR  P1  3  0,20  0,60
P2
1  0.6 / 0.6  1  0.2 / 0.2
 37,31
2
ln1  0.5
Cálculo del tamaño muestral para estudios de
supervivencia
1. Valor aproximado del Riesgo Relativo a estimar (RR)
2. Proporción de expuestos al factor de estudio (p)
3. Porcentaje esperado de observaciones censuradas (ψ)
4. Nivel de confianza o seguridad (1-α)
5. Poder o potencia estadística (1-β)
2
 z


z
1 
1 2


n
2
logRR 1  1  pp
48
Cálculo del tamaño muestral para estudios de
supervivencia
OBJETIVO: Comparar la eficacia de dos terapias A y B para tratar un
determinado tipo de cáncer
Evento de interés: supervivencia.
Proporción de pacientes que reciben el tratamiento A: 70%
Riesgo Relativo estimado: RR=3
Censura: 20%
Seguridad: 95%
Potencia: ±80%
2
 z


z
2

1 
1



1
.
96

0
.
842
2


n

 38,71
2
2
logRR 1  1  pp log3 1  0,21  0.70.7
49
Cálculo del tamaño muestral para estudios de
supervivencia
50
% censura
% exposición
Seguridad
Potencia
RR
Tamaño muestral
20%
70%
95%
80%
1,5
285
20%
70%
95%
80%
2
98
20%
70%
95%
80%
2,5
56
20%
70%
95%
80%
3
39
% censura
% exposición
Seguridad
Potencia
RR
Tamaño muestral
5%
70%
95%
80%
3
33
15%
70%
95%
80%
3
35
20%
70%
95%
80%
3
39
30%
70%
95%
80%
3
45
Tamaño muestral para estudios de pronóstico
http://www.fisterra.com/mbe/investiga/muestra_pronos/pronosti.asp
51
FEGAS
Tamaño muestral para estudios de pronóstico
http://www.fisterra.com/mbe/investiga/muestra_pronos/pronosti.asp
52
FEGAS
Bibliografía
• http://www.fisterra.com/formacion/metodologia-investigacion
53
FEGAS
Bibliografía
54
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Haynes RB, Sackett DL, Guyatt GH, Tugwell P., Clinical epidemiology: how to do
clinical practice research. 3rd edition. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins,
2006.
•
Lee ET, Wang JW. Statistical Methods for suvirval data analysis. 3ª ed. Belmont,
CA: Lifetime learning Publications; 2003
•
Collet D. Modelling survival data in medical research. London: Chapman & Hall;
1994
•
Schoenfeld DA. Sample-size formula for the proportional-hazard regression
model. Biometrics 1983; 39: 499-503.
•
Schmoor C, Sauerbrei W, Schumacher M. Sample size considerations for the
evaluation of prognostic factors in survival analysis. Statistic Med 2000; 19: 441452
FEGAS