Efectos tóxicos de los fármacos utilizados para el tratamiento de la

EFECTOS TÓXICOS DE LOS
FÁRMACOS UTILIZADOS
PARA EL TRATAMIENTO DE LA
ENFERMEDAD DE CHAGAS. Un
problema frecuente en la quimioterapia
de las enfermedades tropicales
Palabras clave: tripanosomiasis americana; Benznidazol; enfermedad de Chagas; quimioterapia; Nifurtimox.
Key words: American trypanosomiasis; Benznidazole; Chagas’ disease; chemotherapy; Nifurtimox.
Dos fármacos están disponibles para el tratamiento etiológico de
José A. Castro
la enfermedad de Chagas: Nifurtimox y Benznidazol. Nifurtimox es
un nitrofurano y Benznidazol es un compuesto nitroimidazólico. El
Centro de Investigaciones Toxicológicas (CEITOXuso de estas drogas para tratar la fase aguda de la enfermedad está
UNIDEF). CITEDEF.
Juan B. de La Salle 4397, B1603ALO Villa Martelli,
ampliamente aceptado. Sin embargo, su uso en el tratamiento de
provincia de Buenos Aires.
la fase crónica es controvertido. Los efectos colaterales indeseables
[email protected]
de ambas drogas son un inconveniente mayor en su uso que
frecuentemente fuerza a los médicos a detener el tratamiento.
Instituto de Investigación e Ingeniería Ambiental,
Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el uso del
Universidad Nacional de General San Martín (3IANifurtimox son: anorexia, pérdida de peso, alteraciones psíquicas,
UNSAM). Av. 25 de Mayo y Francia, 1650 San
excitabilidad, insomnio, manifestaciones digestivas tales como náusea
Martín, provincia de Buenos Aires.
o vómitos y ocasionalmente cólico intestinal y diarrea. En el caso
[email protected]
del Benznidazol, las manifestaciones cutáneas son las más notorias
(es decir, hipersensibilidad, dermatitis con erupciones cutáneas,
edema generalizado, fiebre, linfo-adenopatía, dolor articular y muscular), siendo las manifestaciones más severas depresión
de la médula ósea, púrpura trombocitopénica y agranulocitosis. Los estudios de toxicidad experimentales con Nifurtimox
evidenciaron neurotoxicidad, daño testicular, toxicidad ovárica y efectos deletéreos en corazón, tejido mamario, adrenal, colon
y esófago. En el caso del Benznidazol, se observaron efectos deletéreos en adrenales, colon y esófago. Este compuesto también
inhibe el metabolismo de varios xenobióticos transformados por el sistema del citocromo P450 y sus metabolitos reactivos
reaccionan con los componentes fetales in vivo. Ambas drogas exhibieron efectos mutagénicos significativos y se demostró
en algunos estudios que eran carcinogénicas o tumorogénicas. Los efectos tóxicos de ambos derivados nitroheterocíclicos
requieren la reducción enzimática de su grupo nitro. Aquellos procesos son mediados fundamentalmente por la reductasa del
citocromo P450 y por el mismo citocromo P450. Otras enzimas tales como la xantina oxidoreductasa o la aldehído oxidasa
pueden estar involucradas también.
Two drugs are available for the etiological treatment of Chagas disease, Benznidazole and Nifurtimox. Nifurtimox is a
nitrofuran and Benznidazole is a nitroimidazole compound. The use of these drugs for treating the acute phase of the disease
is now widely accepted. However, its use in the treatment of chronic phase is controversial. The undesirable side effects of
both drugs are a major drawback in their use, which often force physicians to stop treatment. The most common adverse
reactions observed in the use of Nifurtimox are anorexia, weight loss, psychic disorders, excitability, insomnia, digestive
symptoms such as nausea or vomiting and occasionally diarrhea and intestinal colic. In the case of Benznidazol cutaneous
manifestations are the most notorious (ie. hypersensitivity, dermatitis, rash, generalized edema, fever, lymphadenopathy, joint
and muscle pain), the most severe manifestations depression of bone marrow, thrombocytopenic purpura and agranulocytosis.
For Nifurtimox experimental studies showed neurotoxicity, testicular damage, ovarian toxicity and deleterious effects in heart,
breast tissue, adrenals, colon and esophagus. In the case of Benznidazole, deleterious effects were observed in adrenal, colon
and esophagus. This compound also inhibits the metabolism of various xenobiotics transformed by cytochrome P450 and its
reactive metabolites react with fetal components in vivo. Both drugs exhibited significant mutagenic effects, demonstrating
in some studies that were carcinogenic or tumorigenic. Toxic effects of both drugs require enzymatic reduction of the nitro
group. Those metabolic processes are primarily mediated by cytochrome P450 reductase and by the same cytochrome P450.
Other enzymes such as xanthine oxidoreductase or aldehyde oxidase may also be involved.
Efectos tóxicos de los fármacos utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.
 LA ENFERMEDAD Y SU RELEVANCIA SOCIAL Y ECONÓMICA.
La enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana) es una enfermedad parasitaria que es endémica
en algunas áreas de América Central, América del Sur y México, donde una cantidad estimada en más de
siete millones de personas se hallan
infectadas con el Tripanosoma cruzi.
Más allá de esto, decenas de millones viven en riesgo de infección
(Moncayo y Silveira, 2009; World
Health Organization, 1991). Esta
enfermedad fue descripta por Carlos
Chagas en 1909 y fue denominada
en su honor. En 1993 el Banco Mundial consideró a la enfermedad de
Chagas como la enfermedad parasitaria que tenía más impacto socioeconómico significativo, medido
como “años de vida ajustados en
incapacidad” (DALY), que todas las
otras enfermedades infecciosas parasitarias actualmente presentes en
la región (Pinto Dias, 2000, 2003;
World Bank, 1993).
Usualmente, la infección es debida a insectos vectores que transportan al T. cruzi en sus intestinos.
Estos insectos pertenecen a la subfamilia Triatominae, los cuales poseen
hábitos hematófagos y generalmente defecan inmediatamente después
de morder a una víctima dormida
durante la noche (frecuentemente
niños pequeños debido a que ellos
están indefensos). Luego de despertarse, la víctima comúnmente se
rasca la mordida que pica y, como
resultado, las heces infectadas del
triatomino encuentran su camino
dentro de la corriente sanguínea del
huésped a través de una herida de
mordida en la piel o a través de la
membrana mucosa intacta o la conjuntiva (Allison, 1993; Aufderheide
y cols., 2004; Barret y cols., 2003;
Pinto Dias, 2000, 2003; Rassi y cols,
2000; Rodrigues Coura y de Castro,
2002; World Bank, 1993). Las for-
mas infectivas del parásito alcanzan diferentes células en los tejidos,
donde se transforman en la forma
amastigota intracelular. Esta forma
se multiplica y finalmente causa una
explosión de la célula huésped, seguida por la liberación de parásitos
a la circulación. Allí, se diferencian
a la forma tripomastigota flagelada,
la cual está lista para invadir nuevas
células, repitiendo así el ciclo. De
estos ciclos alternantes de infección
resultan varias lesiones tisulares.
Además del modo de infección
por transporte mediante el vector,
que explica cerca del 80-90% de la
transmisión de la enfermedad, hay
otras posibilidades tales como la
transfusión de sangre o la transmisión congénita. Se piensa que estas
formas explican el 5-20% y el 0,58% de los casos, respectivamente.
Hay otras formas menos comunes
de infección tales como la oral (a
partir de comidas o bebidas infectadas) o el transplante de órganos infectados (Allison, 1993; Aufderheide
y cols., 2004; Barret y cols., 2003;
Pinto Dias, 2000, 2003; Rodrigues
Coura y de Castro, 2002; World
Bank, 1993).
La migración de latinoamericanos infectados desde sus áreas
rurales endémicas originales hacia
áreas urbanas, dentro de sus propios países o a países europeos o a
EE.UU. buscando un progreso socioeconómico, ha traído como consecuencia dos problemas: la posible
transmisión de la enfermedad a través de la transfusión de sangre o el
transplante de órganos (Pinto Dias
y cols., 2002; Moraes-Souza, 1999;
Rassi y cols., 2000). Se ha reportado
la transmisión de la infección por el
T. cruzi a través de transplantes de
órganos en América Latina (Carvahlo y cols., 1997) y en un país no
endémico como EE.UU., donde se
mencionó la aparición de varios casos (Chin-Hong y cols., 2011).
79
La transmisión congénita de la
infección por T. cruzi podría ser relevante por muchos años tanto en
áreas endémicas como en no endémicas por igual. En algunos países,
como Uruguay, Paraguay y Argentina, se han implementado programas
a nivel nacional en los cuales cada
mujer embarazada es investigada
serológicamente para la infección
por T. cruzi, proveyendo una guía
diagnóstica en el nacimiento para
un tratamiento rápido (Aufderheide y cols., 2004; Pinto Dias, 2000,
2003; Pinto Dias y cols., 2002; Rodrigues Coura y de Castro, 2002).
La transmisión oral de la infección por el T. cruzi causada por ingestión de tripomastigotas no es común pero es posible. Se ha podido
demostrar en animales experimentales y accidentes de laboratorio (Aufderheide y cols., 2004). En resumen,
hay múltiples maneras de adquirir la
infección por T. cruzi, cada una de
las cuales posee una probabilidad
diferente de ocurrencia de acuerdo
con las diferentes situaciones.
La fase aguda de la enfermedad
comienza inmediatamente luego
de la infección, con independencia
del modo específico de infección.
Podría durar de semanas a meses y
es típicamente asintomática o está
asociada con fiebre y otras manifestaciones moderadas, no específicas. Sin embargo, pueden ocurrir
miocarditis o meningo-encefalitis
con serio riesgo para la vida durante
esta fase, particularmente en niños
y personas inmunocomprometidas.
La tasa de defunción causada por
estos síntomas severos es del 10%
(Aufderheide y cols., 2004; Pinto
Dias, 2000, 2003; Pinto Dias y cols.,
2002; Rassi y cols., 2000; Rodrigues
Coura y de Castro, 2002; World
Health Organization, 1991).
Después de años o décadas de
infección subclínica, entre un 10 y
80
un 50% de los sobrevivientes (dependiendo del área endémica y del
modo de infección) del estado agudo desarrollan enfermedad de Chagas crónica, la que se caracteriza
por una cardiopatía potencialmente
letal o megasíndromes (es decir, megaesófago o megacolon) (Aufderheide y cols., 2004; Pinto Dias, 2000,
2003; Pinto Dias y cols., 2002; Rassi
y cols., 2000; Rodrigues Coura y de
Castro, 2002; World Health Organization, 1991). Es importante enfatizar que incluso las personas que
permanecen asintomáticas pueden
ser infecciosas de por vida, con bajos niveles de parásitos en sangre y
en otros tejidos (Aufderheide y cols.,
2004; Pinto Dias, 2000, 2003; Pinto Dias y cols., 2002; Rassi y cols.,
2000; Rodrigues Coura y de Castro,
2002; World Health Organization,
1991).
Desde el punto de vista del análisis de la fase crónica, es importante tener en cuenta cuanto tiempo
ha pasado desde que se ha adquirido la infección. Se considera una
“fase crónica reciente” cuando la
infección ocurrió en los últimos diez
años o si las víctimas son niños menores de 12 años (Rodrigues Coura
y de Castro, 2002). Los pacientes
con más de diez años de infección
se consideran “casos crónicos tardíos”. Para disminuir el riesgo de
morbilidad y mortalidad, las per-
Figura 1. Nifurtimox y Benznidazol.
CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 64 Nº 5 - 2014
sonas infectadas deberían ser tratadas lo más tempranamente posible
en el curso de la infección con las
drogas disponibles aprobadas. Una
respuesta favorable a ellas depende
críticamente del estadio de desarrollo de la enfermedad cuando se hace
el tratamiento.
 TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS.
Desde los últimos años de la década del sesenta dos drogas nitroheterocíclicas han estado disponibles
para el tratamiento etiológico de
la enfermedad de Chagas: un nitrofurano, el Nifurtimox (3-metil4-(nitrofurfurilidenamina)-tetrahidro-4H-1,4-tiazina-1,1-dióxido) y
un nitroimidazol, el Benznidazol
(N-benzil-2-nitroimidazol acetamida) (ver fórmulas en Figuras 1). El
uso de estos fármacos para tratar la
fase aguda de la enfermedad es ampliamente aceptado. Con independencia del mecanismo de la infección, el paciente debe ser tratado, ya
que cerca del 60% de ellos pueden
ser curados en esta fase (Pinto Dias,
2003; Rodrigues Coura y de Castro,
2002; Urbina y Docampo, 2003).
Sin embargo, el uso de estas drogas
en la fase crónica de la enfermedad
permanece como un tema controvertido.
Una razón para la controversia
reside en el tiempo en que se realiza el tratamiento en relación con el
tiempo al cual ocurrió la infección.
El tratamiento etiológico de los pacientes en la “fase crónica reciente”
de la enfermedad ofrece una prognosis mejor que el de aquellos en
los cuales el tratamiento se hace
en la “fase crónica tardía” (Pinto
Dias, 2003; Muñoz y cols., 2013;
Rodrigues Coura y de Castro, 2002;
Sosa-Estani y cols., 2009; Urbina
y Docampo, 2003). La efectividad
de estas drogas nitroheterocíclicas
es mejor para las formas infectadas
extracelulares del T. cruzi presentes
en la fase aguda que para las formas
intracelulares que causan la enfermedad crónica (Castro, 2000; Pinto Dias, 2003; Rodrigues Coura y
de Castro, 2002; Steverding y Tyler,
2005; Urbina y Docampo, 2003).
Una cuestión importante en el
tratamiento con estas dos drogas es
que su eficiencia quimioterápica varía en los pacientes que provienen
de diferentes áreas geográficas. Este
comportamiento se debe probablemente a la infección con cepas de T.
cruzi que poseen diferentes respuestas a las drogas (Rodrigues Coura y
de Castro, 2002; Urbina y Docampo, 2003). Respecto a esto es relevante también tener en cuenta que
las cepas de T. cruzi resistentes a una
de las dos drogas son también resis-
Efectos tóxicos de los fármacos utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.
tentes a la otra (Pinto Dias, 2003). La
resistencia del T. cruzi al Benznidazol se correlaciona con la depleción
de las copias del gen de la “enzima
amarilla vieja” (una NADPH flavina oxido-reductasa) (Murta y cols.,
2006).
zo de 2012 por una iniciativa público privada que reúne al Ministerio
de Salud de la Nación, una fundación, una empresa química de síntesis y un laboratorio farmacéutico,
responsable de la formulación, inscripción y distribución.
La selección de uno u otro fármaco para el tratamiento de un paciente no debería determinarse por
la respuesta diferente del parásito
sino por la mejor tolerancia hacia
una de las drogas (Pinto Dias, 2003;
Rodrigues Coura y de Castro, 2002).
Los efectos indeseables de estos fármacos son un inconveniente mayor
en su uso, lo cual frecuentemente
fuerza al médico a suspender el tratamiento (Castro, 2000; Pinto Dias,
2003; Rodrigues Coura y de Castro,
2002).
 EFECTOS LATERALES TÓXICOS
DEL NIFURTIMOX Y EL BENZNIDAZOL OBSERVADOS CLÍNICAMENTE.
El Benznidazol hoy es considerado por la Organización Mundial
de la Salud como un “medicamento
esencial”. La Organización Mundial
de la Salud define a los medicamentos esenciales como “aquellos que
satisfacen las necesidades de la mayor parte de la población y que por
lo tanto deben estar disponibles en
todo momento, en cantidades adecuadas, en formas de dosificación
apropiadas y a un precio que esté al
alcance del individuo y de la comunidad” (World Health Organization,
2013).
Ahora, todos los países de América pueden acceder al principal tratamiento para la enfermedad de Chagas a través del fondo estratégico de
la Organización Panamericana de la
Salud.
La producción del Benznidazol,
que se había discontinuado a nivel
mundial en 2011, actualmente está
garantizada por el consorcio argentino que en marzo del año pasado
resolvió esta crisis de stock. Se comenzó a producir en el país en mar-
Médicos y pacientes han reportado efectos colaterales indeseables
serios del Nifurtimox y Benznidazol
durante su uso clínico. Los efectos
observados más frecuentemente fueron anorexia y pérdida de peso, náuseas y vómitos, excitación nerviosa,
insomnio, depresiones psíquicas,
convulsiones, desequilibrio con vértigo, desorientación, olvidos, parestesias, adinamia, fenómenos acústicos e intolerancia al alcohol. Todos
se han descrito en detalle en las
revisiones disponibles en la literatura (Castro, 2000; Pinto Dias, 2003;
Rodrigues Coura y de Castro, 2002).
Rodrigues Coura y de Castro
señalaron que los efectos adversos
más frecuentes del tratamiento con
Nifurtimox fueron: anorexia, pérdida de peso, alteraciones psíquicas,
excitabilidad o insomnio, manifestaciones digestivas tales como náuseas
y vómitos y, ocasionalmente, cólico
intestinal y diarrea (Rodrigues Coura
y de Castro, 2002). De acuerdo con
los autores, la frecuencia y seriedad
de los efectos tóxicos observados
clínicamente con el Benznidazol
eran diferentes en intensidad y tipo.
En este caso, eran más notorias las
manifestaciones dérmicas (hipersensibilidad, dermatitis con erupciones
cutáneas) además de edema generalizado, fiebre, linfoadenopatía,
y dolor articular y muscular (Rodrigues Coura y de Castro, 2002).
La depresión de la médula ósea, la
púrpura trombocitopénica y la agra-
81
nulocitosis eran las manifestaciones
más severas. También se reportaron
polineuropatías, parestesias y polineuritis. De acuerdo con Rodrigues
Coura y de Castro, las dos complicaciones más serias inducidas por el
Benznidazol son la agranulocitosis,
iniciada por neutropenia, dolor de
garganta, fiebre y septicemia y la
púrpura trombocitopénica caracterizada por reducción de las plaquetas,
petequias, ampollas hemorrágicas e
incluso sangrado en mucosas (Rodrigues Coura y de Castro, 2002).
En general, las manifestaciones de
toxicidad en piel y médula ósea son
más intensas para el Benznidazol,
mientras que aquellas en el sistema
nervioso (es decir, anorexia, cefalea, excitación psíquica, pérdida de
peso, polineuropatía, vómitos, insomnio) son más intensas con el Nifurtimox (Castro, 2000; Pinto Dias,
2003; Rodrigues Coura y de Castro,
2002).
 TOXICIDAD DEL NIFURTIMOX Y
BENZNIDAZOL EN SISTEMAS EXPERIMENTALES.
Para el tiempo en que estas dos
drogas fueron introducidas al uso
clínico regular, las exhaustivas y
detalladas investigaciones toxicológicas preclínicas realizadas por
Bayer con el Nifurtimox estaban
disponibles en la literatura (Hoffmann, 1972; Lorke, 1972; Steinhoff
y Grundmann, 1972).
Incluían la toxicidad aguda en
diferentes especies; la toxicidad subcrónica en la rata por encima de las
26 y 13 semanas; estudios subcrónicos de neurotoxicidad en gallinas;
toxicidad crónica en el perro luego
de administración oral por 52 semanas; y estudios de la influencia del
Nifurtimox sobre la espermatogénesis en el ratón (Hoffmann, 1972).
Fueron reportados más estudios relacionados con investigaciones sobre embriotoxicidad y teratogenici-
82
dad en el ratón, además de fertilidad
y comportamiento reproductivo general en la rata (Lorke, 1972).
El material publicado disponible
para el Nifurtimox también incluye los resultados de una prueba de
carcinogenicidad luego de su administración oral y subcutánea en ratas
(Steinhoff y Grundmann, 1972), parámetros farmacocinéticos relevantes (Duhm y cols., 1972; Medenwald
y cols., 1972) y, más importante, los
resultados de ensayos clínicos en
pacientes infectados agudos y crónicos (Wegner y Rohwedder, 1972).
En el resumen de los resultados
de las investigaciones toxicológicas,
los autores reportaron que la DL50
del Nifurtimox estaba entre 3000 y
4000 mg (oral) para ratas y ratones
(Hoffmann, 1972). Interesante es notar que las ratas tratadas con 1000
mg/kg (oral) tuvieron que ser discontinuadas luego de sólo una semana
debido a la aparición de síntomas
severos de toxicidad del SNC. En
los estudios toxicológicos subcrónicos, la dosis más alta, de 400 mg/
kg, resultó en síntomas neurológicos
severos que causaron la muerte de
6 de las 25 ratas hembra en sólo la
tercera semana de tratamiento (Hoffmann, 1972). Los estudios histopatológicos hechos en estos animales
revelaron cambios degenerativos,
especialmente en los núcleos del
cerebro (Hoffmann, 1972). La cesación del tratamiento fue seguida
por restitución. Diez semanas después del fin del tratamiento hubo
evidencias de una cura defectuosa:
espongiosis, proliferación de células
de la glia, disminución en el número
de células nerviosas y dilatación de
los capilares cerebrales (Hoffmann,
1972).
En aquellos estudios tempranos
de toxicidad del Nifurtimox en ratones se observó inhibición de la
espermatogénesis. En los túbulos
CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 64 Nº 5 - 2014
seminíferos había espermatogonias mostrando núcleos picnóticos
pero no había células espermáticas
maduras. Sin embargo, los efectos
fueron descriptos como reversibles
a las nueve semanas luego del tratamiento (Hoffmann, 1972). Estudios
de nuestro laboratorio evidenciaron
que el Nifurtimox produce efectos
deletéreos intensos en las células de
Sertoli a nivel ultraestructural en el
retículo endoplásmico y las mitocondrias, al igual que en la membrana perinuclear, pero también alteraciones en forma y configuración de
las espermátides y los espermatozoides maduros. Las alteraciones inducidas por Benznidazol eran similares en naturaleza pero bastante menos intensas y frecuentes (Bernacchi
y cols., 1986).
Se realizaron experimentos adicionales con respecto a la embriotoxicidad del Nifurtimox en ratas y
ratones al igual que estudios sobre
los efectos en la fertilidad y el comportamiento reproductivo en general
(Lorke, 1972). Se encontró que todas
las dosis orales desde 20 a 125 mg/kg
perjudicaban a las ratas preñadas. A
pesar del perjuicio, sin embargo, no
se inducían malformaciones (Lorke,
1972). Las dosis mayores (50 y 125
mg/kg) resultaron en una reducción
dependiente de la dosis en el peso
corporal de los fetos de las ratas.
Para evaluar el efecto del Nifurtimox
sobre el comportamiento reproductivo general de las ratas jóvenes de
ambos sexos, distintos regímenes de
dosis de la droga se administraron
en el alimento por varias semanas.
Las dosis por encima de 300 ppm no
dañaron a las ratas hembra o macho
y no perjudicaron su habilidad para
reproducirse (Lorke, 1972). Sin embargo, a 600 ppm las ratas macho se
tornaron incapaces de reproducirse.
Después de suspender el tratamiento, este efecto no fue reversible, incluso después de largos períodos
(Lorke, 1972). No hay disponible en
la literatura información equivalente
para el caso del Benznidazol.
Nuestro laboratorio, sin embargo, realizó algunos experimentos
que podrían ser relevantes para evaluar la toxicidad reproductiva de
estas dos drogas. En efecto, reportamos que la administración tanto de
Nifurtimox como de Benznidazol a
ratas hembra producía efectos degenerativos ultraestructurales en los diferentes tipos de células del ovario.
Alteraciones específicas tales como
hinchazón, disrupción, desorganización y pérdida de los componentes de la matriz fueron observadas
en las mitocondrias ováricas (de
Castro y cols., 1989).
En estudios adicionales pudimos
observar que cuando se administra
Benznidazol marcado con radioactividad ([14C]-Benznidazol) oralmente a ratas en el día 20 de la preñez,
la droga era absorbida rápidamente, cruzaba la barrera placentaria
y llegaba a los fetos. Encontramos
también que bajo aquellas circunstancias los metabolitos reactivos del
Benznidazol se unían no sólo a las
proteínas maternas sino también a
las fetales (de Toranzo y cols., 1984).
Esto sugiere un riesgo potencial para
la ocurrencia de alteraciones en los
fetos. Deberían preverse problemas
toxicológicos para los recién nacidos lactantes si las madres alimentan a pecho a sus crías cuando están siendo tratadas con una de estas
drogas, ya que tanto el Benznidazol
como el Nifurtimox llegan al tejido
mamario para pasar a través de la
leche al recién nacido alimentado a
pecho (Aguilar y cols., 1990; Duhm
y cols., 1972).
Basándose en pruebas de laboratorio, hallazgos histológicos y macroscópicos se estableció una dosis
oral sin efecto de 25 mg/kg durante
tres semanas de Nifurtimox en aquellos estudios tempranos (Hoffmann,
Efectos tóxicos de los fármacos utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.
1972). Esto es de interés considerando el hecho de que se encontraron
concentraciones locales mayores de
Nifurtimox en los riñones y el hígado al igual que en la piel, pulmones,
glándulas suprarrenales, glándula
tiroides, pared de la aorta y glándula de Cowper (sin tomar en cuenta
el tracto gastrointestinal, donde la
excreción tuvo lugar luego de una
dosis única de Nifurtimox) (Duhm
y cols., 1972). Nuestro laboratorio
realizó algunos estudios de distribución para el Benznidazol. Luego de
una dosis oral única de esta droga,
el hígado, el estómago y los riñones
poseían las concentraciones más altas a una hora. Todos los otros órganos mostraron concentraciones bastante similares a las halladas en sangre (Díaz de Toranzo y cols., 1986).
Luego de aquellos estudios tempranos de toxicidad en órganos
blanco hechos para el Nifurtimox
por su fabricante y sabiendo que no
había estudios equivalentes para el
Benznidazol en la literatura en el
momento que fue introducido en el
mercado, nuestro laboratorio inició
una serie de estudios ultraestructurales sobre los efectos potenciales del
Nifurtimox y del Benznidazol sobre
diferentes órganos. Por ejemplo, se
demostró que la administración de
Benznidazol a ratas macho causa alteraciones significativas en la corteza suprarrenal involucrando las zonas fasciculata y reticularis pero no
la glomerular. Los animales tratados
con Benznidazol revelaron la presencia de células en las zonas fasciculata y reticularis con acumulación
marcada de lípidos y alteraciones en
los núcleos, retículo endoplásmico
y mitocondrias (de Castro y cols.,
1992).
Para el caso del Nifurtimox, los
efectos deletéreos involucraban las
mismas zonas suprarrenales que
aquellas alteradas por el Benznidazol, pero los efectos en ellas eran
diferentes. No se observaba acumulación lipídica. Sin embargo, las alteraciones observadas involucraban
las mitocondrias, núcleos, aparato
de Golgi y el retículo endoplásmico,
pero eran más intensas en las mitocondrias (de Castro y cols., 1990).
En esta línea de investigación
nuestro laboratorio también estudió
los efectos de la administración de
Nifurtimox sobre la mucosa colónica de la rata. Los resultados mostraron alteraciones intensas en las
células epiteliales que consistían
en dilatación moderada del retículo
endoplásmico pero una dilatación
intensa del aparato de Golgi (de
Mecca y cols., 2001). Los últimos
efectos sugieren la ocurrencia potencial de alteraciones serias en la
síntesis y almacenamiento de productos secretorios de la mucosa colónica provocados por la administración de Nifurtimox. El Benznidazol
también posee un efecto deletéreo
sobre el colon. En efecto, la mucosa colónica de las ratas tratadas con
Benznidazol mostró alteraciones ultraestructurales intensas, abundante
secreción mucosa a nivel de las células Goblet y dilatación del retículo
endoplásmico y el aparato de Golgi en las células epiteliales (Díaz y
cols., 2000).
Resultados de nuestro laboratorio también mostraron la ocurrencia de alteraciones evidentes en la
ultraestructura del tejido esofágico
de ratas que recibieron Benznidazol
por vía intragástrica. Las alteraciones no eran obvias aunque no muy
intensas. Incluían la separación y
aglomeración de poliribosomas; la
reducción en la presencia de desmosomas y en la cantidad de bacterias en su superficie (de Castro y
cols., 2003). El significado potencial
de estas alteraciones en el tejido
tanto colónico como esofágico no
está completamente claro hasta el
presente. Sin embargo, debería ser
83
digno de considerarse a la luz de la
tendencia actual de utilizar estas dos
drogas en la “fase indeterminada” de
la enfermedad de Chagas. Cualquier
efecto deletéreo de los fármacos en
este estadio sería aditivo o sinérgico
con aquellos inducidos por la evolución de la enfermedad, por ejemplo
hacia un megaesófago.
Los primeros estudios toxicológicos hechos por el productor de Nifurtimox incluyeron la prueba para
carcinogenicidad cuando la droga se administraba en forma tanto
oral como subcutánea (Steinhoff y
Grundmann, 1972). Los resultados
fueron diferentes en hembras que en
machos. En las hembras la administración po de Nifurtimox disminuyó
significativamente el porcentaje de
tumores malignos (carcinosarcoma
de la glándula mamaria, adenocarcinoma de ovario) que ocurrían
espontáneamente en ellas (de 36 a
12%) pero aumentó significativamente el porcentaje de ratas con
tumores (fibroadenoma de glándula
mamaria, fibroma de mama, hemangioma suprarrenal) (de 36 a 64%).
En la rata macho el porcentaje de
tumores malignos (adenocarcinoma
de la vesícula biliar, carcinoma de
vejiga) observado luego de la administración oral de Nifurtimox fue
significativamente mayor que en el
grupo control (16 contra 28%). También, el porcentaje de tumores benignos (adenoma adrenal, hemangioma adrenal, adenoma mamario)
fue significativamente mayor (4 contra 24%) (Steinhoff y Grundmann,
1972). La localización de tumores
modulados por la administración
po de Nifurtimox a ratas hembra fue
la misma que la de los que ya ocurrían espontáneamente (Steinhoff y
Grundmann, 1972). Sin embargo,
en el caso de los cánceres o tumores inducidos por Nifurtimox en las
ratas macho fueron observados involucrando localizaciones que no
ocurrían en los controles (adenocar-
84
cinoma de la vesícula biliar, hemangioma adrenal, adenoma adrenal,
fibroma mamario, simpatogonioma
de la glándula suprarrenal) (Steinhoff y Grundmann, 1972).
En estudios posteriores con ambas drogas administradas a ratones
hembra se evidenciaron diferencias
significativas en la incidencia de
linfomas (Teixeira y cols., 1994). El
riesgo aumentado tumoro/carcinogénico causado por estas dos drogas
nitroheterocíclicas puede no ser una
sorpresa, considerando los diversos
estudios disponibles al día de hoy
evidenciando sus propiedades genotóxicas. La mayoría de los estudios
realizados respecto a esta materia
en el pasado han sido previamente
revisados y no se considerarán aquí
de nuevo (Castro, 2000). Sin embargo, la consideración de algunos
resultados utilizando pruebas más
familiares para los toxicólogos generales merece mencionarse aquí.
Por ejemplo, la actividad mutagénica del Nifurtimox fue ensayada
en diferentes cepas de Salmonella
typhymurium en el ensayo de mutagenicidad de Ames y en una versión
simplificada del mismo conocida
como Simultest (Melo y Ferreira,
1990; Moraga y Graft, 1989; Nagel,
1987). El Nifurtimox no evidenció
toxicidad (reversión His+) en el sistema TA100 en diferentes estudios
y en el Simultest (Melo y Ferreira,
1990; Moraga y Graft, 1989; Nagel,
1987). La mutagenicidad del Nifurtimox fue también probada en la cepa
isogénica uvrB+ UTH8414 y llevó a
resultados negativos (Nagel, 1987).
Estos resultados podrían indicar que
las enzimas de reparación de la escisión están involucradas en la reparación de lesiones inducidas por
el Nifurtimox. Se observaron resultados similares con el Benznidazol
(Nagel, 1987). Lo que es más, los
efectos genotóxicos del Nifurtimox
y el Benznidazol sobre los mutantes
resistentes a la nitrofurazona (cuyos
CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 64 Nº 5 - 2014
fenotipos resistentes se considera
que son atribuibles a su pérdida de
actividad nitroreductiva) fueron negativos (Nagel, 1987). Esos hallazgos evidenciaron que la mutagenicidad observada en los sistemas de
ensayo bacterianos está relacionada
más probablemente con su actividad nitroreductiva.
El efecto genotóxico potencial de
ambos, Nifurtimox y Benznidazol,
fue evaluado también en los sistemas de los mamíferos (Gorla, 1987;
Gorla y Castro, 1985; Gorla y cols.,
1988, 1989; Navarro y cols., 1984).
Navarro et al. reportaron el efecto
del Nifurtimox y Benznidazol sobre
la inducción de eritrocitos micronucleados en ratones y sobre la inducción de aberraciones cromosómicas
en linfocitos humanos en ensayos in
vitro (Gorla y cols., 1986). Los resultados de ambas pruebas, el análisis microsomal y las aberraciones
cromosómicas, fueron claramente
indicadores de los efectos clastogénicos del Nifurtimox y Benznidazol,
en roedores in vivo y en células humanas in vitro. Gorla y Castro reportaron un aumento no significativo
en la formación de micronúcleos
en la medula ósea o los linfocitos
esplénicos de ratones tratados con
Benznidazol administrada oralmente por encima de 2000 mg/kg (Gorla
y Castro, 1985). En contraste, el Nifurtimox causó un aumento estadísticamente significativo con la mayor
dosis usada (2000 mg/kg) en la formación de micronúcleos en la medula ósea del ratón (Gorla, 1987).
En estudios sobre la frecuencia de
intercambios entre cromátidas hermanas en los linfocitos esplénicos
de ratones luego de exposición al
Nifurtimox o al Benznidazol a dosis
por encima de 2000mg/kg, Gorla
demostró que el Nifurtimox pero no
el Benznidazol lleva a una frecuencia aumentada de intercambio de
cromátidas hermanas (Gorla, 1987).
Más relevante, Gorla y colaborado-
res reportaron un incremento de 13
veces en las aberraciones cromosómicas analizadas de cultivos de
linfocitos periféricos de dos grupos
de niños con Chagas antes y después del tratamiento con Nifurtimox
(Gorla y cols., 1989). Los estudios
en dos grupos de niños con Chagas
antes y después del tratamiento de
Benznidazol demostraron niveles
pequeños pero estadísticamente significativos de linfocitos interfase con
micronúcleos y aberraciones cromosómicas (Gorla y cols., 1988).
En el curso de estudios bioquímicos, Gorla y colaboradores reportaron que los metabolitos reactivos
del Benznidazol se unían covalentemente tanto al ADN como a las proteínas nucleares cuando el fármaco
se incubaba en un medio anaerobio
en presencia o ausencia de NADPH
(Gorla y cols., 1986). La unión covalente a las proteínas nucleares comprende proteínas ácidas no histonas.
En esos estudios no fue posible ninguna identificación ni de la estructura del metabolito reactivo formado
ni de los productos formados entre
ellos y las bases o aminoácidos de
ADN (Gorla y cols., 1986).
La evidencia disponible indica
también que tanto el Nifurtimox
como el Benznidazol modifican significativamente la respuesta inmune
del huésped. El efecto depende tanto
de la droga como del huésped. Por
ejemplo, en estudios sobre las reacciones dérmicas positivas al PPD en
cobayos inmunizados se reportó que
la administración de Nifurtimox impactó en la respuesta inmune específica mediada por células al PPD
tanto in vivo como in vitro (Lelchuk
y cols., 1977). En otros estudios, el
tratamiento con Nifurtimox llevó a
una pérdida de la resistencia a la reinfección con T. cruzi, asociada probablemente con respuestas inmunes
anti-T. cruzi mediadas humoralmente y por células respectivamente
Efectos tóxicos de los fármacos utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.
(Cabeza y cols., 1988). En el caso
de Benznidazol, algunos trabajadores reportaron una inmunosupresión
severa mediada por células en conejos infectados con T. cruzi e inmunizados con BCG (Teixeira y cols.,
1990). Sin embargo, en otros estudios se reportó que la activación del
sistema inmune por el parásito y el
interferón-gamma endógeno juega
un papel principal en la eficacia del
Benznidazol contra la infección con
el T. cruzi.
 METABOLISMO DEL NIFURTIMOX Y EL BENZNIDAZOL Y SU
RELACIÓN CON SUS EFECTOS
COLATERALES TÓXICOS Y SUS
PROPIEDADES
QUIMIOTERÁPICAS.
Existe consenso general acerca
de los efectos tóxicos de los compuestos nitrados y de que el Nifurtimox o el Benznidazol en particular
requieren la reducción enzimática
de su grupo nitro. La nitroreducción
del Nifurtimox y del Benznidazol
resulta en activación más que en detoxificación. Durante este proceso
de bioactivación, se forman metabolitos reactivos químicamente. Los
metabolitos reactivos producidos
son considerados radicales libres en
su naturaleza. La evidencia disponible sugiere que los radicales libres
generados durante la nitroreducción
del Nifurtimox o del Benznidazol
son un radical nitroanión (RNO2-·)
y el radical libre hidronitróxido
(RNHO·), respectivamente. El proceso nitroreductivo general de ambos
nitroheterociclos se representa en la
Figura 2.
Las reacciones de transferencia
del tipo de la abstracción de hidrógeno y las reacciones de adición son
comunes para los radicales libres y
a menudo compiten y poseen constantes de velocidad similares. La
reacción del RNO2-· con el oxígeno
puede llevar por ciclo redox a la formación del anión superóxido. Esta
reacción podría ser de relevancia
bajo condiciones aeróbicas y probó estar involucrada en el caso del
Nifurtimox pero no en el del Benznidazol (Castro, 2000). En el caso
del Benznidazol, el proceso reductivo es capaz de proceder incluso
in vivo, al correspondiente derivado
amino y durante esta biotransformación se forma un metabolito reactivo
(presumiblemente el RNHO·).
Se cree que la toxicidad del
Benznidazol aparece debido a la
interacción de sus metabolitos reactivos con el ADN; proteínas y lípidos u otros componentes celulares
relevantes (Castro, 2000; de Toranzo
85
y cols., 1984, Gorla y cols., 1986;
Masana y cols., 1984a, 1985). Estos
mecanismos estarían involucrados
no solamente en los efectos de toxicidad en mamíferos sino también
en las acciones deletéreas sobre el T.
cruzi, las cuales son responsables de
su acción quimioterápica (Díaz de
Toranzo y cols., 1988).
En el caso del Nifurtimox, investigadores en este campo consideraron que la formación de especies
reactivas de oxígeno podría ser el
proceso clave involucrado en los
efectos tóxicos y quimioterapéuticos
del Nifurtimox (Castro, 2000). También se observaron reacciones del
Nifurtimox con moléculas críticas
que contienen sulfhidrilos con generación de nitrito pero el rol de estas
reacciones en los efectos del Nifurtimox no es conocido (Díaz y cols.,
2004; Montalto de Mecca y cols.,
2002). Los resultados disponibles
muestran que la peroxidación lipídica ocurre en el hígado pero sólo
después que los niveles de glutatión disminuyeron significativamente (Castro y Castro, 1985; Castro y
cols., 1988).
Respecto a la naturaleza de las
enzimas involucradas en la nitroreducción del Benznidazol o el
Nifurtimox la información disponi-
Figura 2. Caminos metabólicos nitroreductivos posibles del Nifurtimox y del Benznidazol.
86
CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 64 Nº 5 - 2014
Figura 3. Hipótesis de trabajo sobre los mecanismos de acción tóxica para Benznidazol y Nifurtimox.
ble indica que la citocromo P450
reductasa y el citocromo P450 son
las más relevantes en el metabolismo nitroreductivo hepático de ambas drogas (Aguilar y cols., 1985,
1987a, 1987b; Castro, 2000; Montalto de Mecca y cols., 2002; de
Toranzo y cols., 1983, 1997; Díaz y
cols., 2004; Masana y cols., 1984a,
1984b, 1985). Las fracciones más
pequeñas de la capacidad nitroreductiva hepática fueron atribuidas
a la xantina oxidoreductasa y a la
aldehído oxidasa (Aguilar y cols.,
1985, 1987a, 1987b; Díaz y cols.,
2004; Masana y cols., 1984b).
Resultó también de interés investigar si el metabolismo hepático de
ambos fármacos era susceptible a la
influencia de inductores conocidos
de las biotransformaciones de la fase
I. Pudo observarse que en animales
expuestos crónicamente al alcohol,
la nitroreducción hepática de los
dos fármacos se incrementaba en los
animales macho, no así en las hembras (de Mecca y cols., 2013).
En otras localizaciones distintas
al hígado (testículos, ovarios, suprarrenales, colon, esófago) la intensidad de los procesos enzimáticos
relativos puede variar hasta cierto
punto (Bernacchi y cols., 1986; de
Castro y cols., 1989, 1990, 1992,
2003; Díaz y cols., 2000). Un caso
interesante respecto a esto es el del
tejido mamario, que es una de las
fuentes más ricas de xantino oxidoreductasa en todo el cuerpo, donde
esta enzima posee correspondientemente un papel relevante en el
proceso nitroreductivo total (Bartel y
cols., 2009, 2010; de Mecca y cols.,
2007).
En los órganos donde el P450
esta presente no sólo en los micro-
Figura 4. Ultraestructura de la glándula adrenal de rata macho (control). En las dos primeras fotos (x 14.000)
observamos la zona fasciculata, mostrando núcleos redondos, abundantes mitocondrias esféricas con crestas vesiculares, un aparato de Golgi bien desarrollado, numerosos ribosomas libres y polisomas, y abundante retículo
endoplasmático liso tubular. También observamos gotas grasas rodeadas por una membrana. En la tercera foto (x
8800) podemos observar un detalle de la zona reticularis. Observamos un retículo endoplásmico liso abundante
con una dilatación moderada y la presencia de gránulos de lipofucsina en el citoplasma. Referencia: Exp Mol
Pathol 52: 98-108 (1990).
Efectos tóxicos de los fármacos utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.
87
Figura 5. Ultraestructura de la glándula adrenal de rata macho (tratadas con una sola dosis de Nifurtimox, 100 mg/
kg p.o. y sacrificadas 24 hs después). En las dos primeras fotos podemos observar las alteraciones producidas en
la zona fasciculata: la membrana perinuclear exhibe una marcada dilatación. Las mitocondrias aparecen severamente dañadas, con pérdida parcial o completa de sus crestas y doble membrana. También hay vesiculización en
el retículo endoplásmico liso. En la tercera foto observamos el daño producido en la zona reticularis: las membranas del retículo, del Golgi y perinuclear aparecen dilatadas. Las mitocondrias presentan un swelling moderado.
Todas las fotos tienen un aumento de 14.000. Referencia: Exp Mol Pathol 52: 98-108 (1990).
somas sino también en las mitocondrias (órganos esteroideogénicos) la
localización subcelular de la capacidad nitroreductiva fue demostrada
en ambas organelas y la localización subcelular de la injuria celular
cambió en consecuencia (Bartel y
cols., 2010; Bernacchi y cols., 1986;
de Castro y cols., 1989, 1990, 1992,
2003; Díaz y cols., 2000).
Las implicaciones prácticas de
estos hallazgos probaron ser significativas. Por ejemplo, la observación
de que el feto es capaz de bioactivar
al Benznidazol (y probablemente
al Nifurtimox) forzó la prohibición
de su uso en mujeres embarazadas
(de Toranzo y cols., 1984). Algunos
médicos en los tiempos muy precoces del uso de ambas drogas fueron
tentados de prevenir la transmisión
congénita de la enfermedad. Alternativamente, la capacidad nitroreductiva metabólica baja para bioactivar el Nifurtimox o el Benznidazol
del recién nacido ofreció una alternativa racional para tratar al recién
nacido infectado (Aguilar y cols.,
1987a; Bulffer y cols., 2011). A esa
edad la bioactivación nitroreductiva,
que es responsable de la toxicidad,
es baja, mientras que la susceptibilidad del T. cruzi a las drogas es la
misma (de Toranzo y cols., 1988).
Estos hallazgos llevan a bases ra-
cionales para concluir que los niños
pequeños deberían ser tratados tan
pronto como sea posible luego de la
infección (Pinto Dias, 2000, 2003;
Rodrigues Coura y de Castro, 2002).
Las expectativas de éxito son óptimas en este punto.
En lo que concierne a la toxicidad cardiaca también ha sido relevante poder demostrar un comportamiento completamente diferente entre ambos fármacos, con una significativa menor toxicidad a favor del
Benznidazol (Bartel y cols., 2007;
Mecca y cols., 2008). Hay que tener en cuenta que en los pacientes
chagásicos frecuentemente ya existe
Figura 6. Microfotografías electrónicas de transmisión de tejido cardíaco de ratas expuestas a una dosis única de
Nifurtimox (100 mg/kg po). Puede observarse la vacuolización del citoplasma, la separación y pérdida de las microfibrillas, dilatación mitocondrial y condensación de la cromatina perinuclear. X 17.600. Referencia: Human
Exp Toxicol 26: 781-788 (2007).
88
una cardiopatía vinculada con la enfermedad por lo que un eventual tratamiento no debería incrementar el
riesgo sobre la función cardiaca. Los
resultados sugieren que el Nifurtimox podría agravar las condiciones
cardíacas adversas preexistentes por
la enfermedad misma.
 PROBLEMAS Y NECESIDADES
FUTURAS.
El problema de la enfermedad de
Chagas involucra algunos factores
relacionados que incluyen la salud
pública, factores científicos, económicos, educacionales, políticos
y otros. Sin embargo, la necesidad
más urgente es encontrar nuevas
drogas para el tratamiento de esta
enfermedad. Las dos drogas disponibles no son completamente efectivas
y han mostrado importantes efectos
tóxicos colaterales. El desafío permanece en la comunidad científica
(incluyendo a los toxicólogos). Las
compañías farmacéuticas han reducido drásticamente su inversión
en el desarrollo de drogas para las
enfermedades tropicales. La razón
principal de esto es económica. El
desarrollo de una nueva droga requiere usualmente de decenas de
millones de dólares para un producto exitoso y la perspectiva de un
retorno económico razonable es pobre (Aufderheide y cols., 2004; Steverding y Tyler, 2005; World Bank,
1993; World Health Organization,
1991).
Actualmente existen esfuerzos
intensos de la comunidad científicos
para establecer nuevos tratamientos
o drogas (Steverding y Tyler, 2005;
Urbina y Docampo, 2003). Sin embargo, tanto el Benznidazol como el
Nifurtimox serán todavía las únicas
drogas disponibles por algún tiempo. Esta revisión pretende solamente
asegurarse de que los médicos que
prescriben tengan a mano un resumen de los efectos adversos de las
CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 64 Nº 5 - 2014
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 GLOSARIO.
Adinamia: Es la ausencia de movimiento o reacción, lo que puede
llevar a un estado de postración.
Las causas pueden ser físicas o psicológicas. Se manifiesta por falta de
fuerza, debilidad, o la ausencia de
iniciativa física y emocional como
consecuencia de un estado patológico.
Agranulocitosis: Es una insuficiencia de la médula ósea para producir
suficientes glóbulos blancos (neutrófilos). La médula ósea es el tejido blando dentro de los huesos que
ayuda a formar células sanguíneas.
Amastigota: Una de las formas celulares del T. cruzi, esférica u ovalada.
Es la forma reproductiva en el interior de las células mamíferas (principalmente en células musculares y
nerviosas).
Clastogénico: Los agentes clastogénicos son agentes físicos o químicos capaces de inducir roturas en
los cromosomas que no se reparan
o se reparan mal. Los procesos clastogénicos pueden llevar a cambios
91
estructurales de los cromosomas fácilmente observables en la metafase
del ciclo celular, como las aberraciones cromosómicas.
Desmosomas: Son estructuras celulares que mantienen adheridas a
células vecinas. Los desmosomas
permiten además que exista cierto movimiento en común entre las
células adyacentes que están unidas
mediante ellos.
Glándulas de Cowper: Estas pequeñas glándulas se encuentran debajo
de la próstata y su función es secretar un líquido alcalino que lubrica
y neutraliza la acidez de la uretra
antes del paso del semen en la eyaculación.
Hemangioma: Es una neoplasia, generalmente benigna, de los vasos
sanguíneos caracterizada por la aparición de un gran número de vasos
normales y anormales sobre la piel u
otros órganos internos.
Linfadenopatía: Es un aumento del
tamaño de los folículos linfáticos.
Estos folículos contienen glóbulos
blancos normales llamados linfocitos. El cuerpo produce más linfocitos para ayudar a impedir el ingreso
de bacterias, virus u otros tipos de
microbios al torrente sanguíneo.
Megaesófago y megacolon: Patologías que llevan a la dilatación de los
órganos del aparato digestivo con
compromiso del tránsito normal.
Las condiciones de los “megas” digestivos resultan de la destrucción
masiva de neuronas en el plexo
mientérico durante la infección aguda y la incapacidad de las neuronas
de regenerarse. Los órganos megas
se observan durante la vida adulta,
cuando se presume que la pérdida
fisiológica de neuronas en un plexo
ya dañado, alcanza niveles críticos
apareciendo severa disperistalsis y
una mayor dilatación de los órganos.
92
El megaesófago es la patología más
frecuente siguiéndole el megacolon
en orden de detección; sin embargo
existen formas leves de disfunción
digestiva en gran porcentaje de los
pacientes que no muestran patología manifiesta en los estudios habituales del aparato digestivo.
Meningoencefalitis: es una enfermedad que combina ambas meningitis:
por un lado, una infección o una
inflamación de las meninges, y la
encefalitis, que es una infección o
una inflamación del cerebro. Hay
muchos organismos causantes, tanto
patógenos virales como bacteriales
y también parásitos.
Miocarditis: La miocarditis es un
trastorno poco común, generalmen-
CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 64 Nº 5 - 2014
te causado por infecciones virales,
bacterianas o micóticas que afectan
el corazón.
Neutropenia: También conocida
como granulocitopenia, es la disminución aguda o crónica de granulocitos de la sangre. Es una condición
anormal de la sangre que puede predisponer al cuerpo humano a contraer infecciones.
Parestesia: Se define como la sensación anormal de los sentidos o de
la sensibilidad general. Se traduce
por una sensación de hormigueo,
adormecimiento,
acorchamiento,
etc., producida por una patología en
cualquier sector de las estructuras
del sistema nervioso central o periférico.
Polirribosoma: Es un conjunto de
ribosomas asociados a una molécula de mARN (ARN mensajero) para
realizar la traducción simultánea de
una misma proteína.
Púrpura trombocitopénica: Es un
trastorno hemorrágico en el cual
el sistema inmunitario destruye las
plaquetas que son necesarias para
la coagulación normal de la sangre.
Las personas con la enfermedad tienen muy pocas plaquetas en la sangre.
Simpatogonioma: Tumor que constituye una variedad de otro, el neuroblastoma, y que está compuesto de
células muy inmaduras similares a
linfocitos pero de menor tamaño.