El Contexto Importa – La Revolución Epigenética

El Contexto Importa – La Revolución Epigenética*
por Steve Talbott
A continuación hay tres fragmentos de una serie de largos artículos titulados “On
Making the Genome Whole” (Haciendo Entero el Genoma), disponible en http:/
/natureinstitute.org/txt/st/mqual. Los fragmentos tienen por intención proveer una
introducción a las nuevas investigaciones biológicas moleculares que están provocando
una cabal impresión de la vieja comprensión del organismo centrado en los genes. Se
han quitado aquí del texto las referencias, y éstas podrán encontrarse en los artículos
originales, tal como se señala en la nota al final.
I
Anhelando un Código
Cuando surgió hace unos años que los seres humanos y los chimpancés compartían, por
algunas mediciones, 98 ó 99 por ciento de su ADN le siguió a esto mucho retorcer de
manos y golpearse el pecho verbal. ¿Cómo podíamos mantener nuestra cabeza erguida
con una dignidad post-simia, erudita cuando, como informó el New Scientist, “los
chimpancés son humanos”? Si el ADN de dos especies es más o menos igual, y si,
como parecían creer casi todos, el ADN es el destino, ¿qué quedaba para hacernos
especiales?
Tal fue la inquietud, del lado humano, de todos modos. Para ser sincero, los chimpancés
no parecían estar muy interesados. Y su desinterés, resulta, fue mucho más adecuado
que nuestra angustia.
En 1992 el genetista, ganador del premio Nobel, Walter Gilbert escribió que usted y yo
levantaremos un CD que contiene nuestra secuencia de ADN y diremos “Aquí hay un
ser humano; ¡soy yo!”. Su ensayo se titulaba, “A Vision of the Grail” (Una visión del
Grial). Hoy en día sólo puede uno extrañarse de cómo nos volvimos tan revestidos con
la importancia cuasi sagrada de un código genético abstracto y uni-dimensional –un
código tan escasamente conectado con la realidad madura de nuestro ser que la totalidad
de su valor podría ser capturado en un desnudo y apenas coherente hilo de cuatro letras
que se repiten interminablemente, algo más o menos así:
ATGCGATCTGTGAGCCGAGTCTTTAAGTTC
Es verdad que el código como se lo entendió en el apogeo de la era genómica, tenía
alguna base en la realidad material. Cada una de las cuatro letras diferentes representaba
uno de los cuatro nucleótidos base que constituyen la secuencia del ADN. Y cada grupo
de tres letras sucesivas (a las que se refiere como un codón representaba potencialmente
un aminoácido, un componente de la proteína. La idea era que las bases de una
secuencia de ADN codificadoras de proteína, o gen, llevaba a la síntesis de la secuencia
correspondiente de aminoácidos de una proteína. Y las proteínas cumplen un papel
decisivo en prácticamente todos los procesos vivos. Al especificar la producción de las
*
Fragmento tomado de: In Context #23 – primavera 2010 (pp.15-19) – http://natureinstitute.org Tít.orig.:
„Context Matters – the Epigenetics Revolution’ (Trad.: Monica M. Bravo)
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proteínas, se presumía que los genes eran los portadores del plano, o plan maestro, o
libro de instrucciones moleculares de nuestras vidas.
Por cierto, la idea parecía poderosa para quienes estaban enamorados de ella. En su
entusiasmo nos dieron incontables mecanismos celulares y un revolucionario
descubrimiento genético tras otro –un gen para el cáncer, un gen para la fibrosis cística
(extraída arriba), un gen para la obesidad, un gen para la depresión, un gen para el
alcoholismo, un gen para la preferencia sexual … Ladrillo tras ladrillo, la genética nos
iba a mostrar cómo se podía construir un ser humano a partir de la materia indiferente,
insensata.
Y, sin embargo, lo más llamativo de la revolución genómica es que la revolución nunca
ocurrió. Sí, ha sido una época de los más asombrosos logros técnicos, signada por una
abrumadora inundación de datos nuevos. Se detallan semanalmente los supuestos
nuevos mecanismos moleculares. Pero uno podría fácilmente pensar que el significado
de todo ello –como podemos entender la integridad y el funcionamiento unificado de la
célula viva- se oscureció más que iluminó por el torrente de datos. Es cierto que estamos
adquiriendo, aún cuando sea más bien mediante prueba y error, determinados poderes
de manipulación. ¿Pero qué hay acerca de nuestra visión empañada del Grial? “Muchos
de nosotros de la comunidad de genética”, escriben Linda y Edgard McCabe, autores de
DNA: Promise and Peril (ADN: Promesa y Peligro), “creímos sinceramente que el
análisis del ADN nos proveería con una bola de cristal molecular que nos permitiría
saber con bastante exactitud los futuros clínicos de nuestros pacientes individuales.”
Lamentablemente, tal como ellos y muchos otros reconocen ahora, la realidad no resultó
ser tan directa.
Como señales menores de la conciencia de cambio entre los biólogos, uno podría citar
artículos de este año que pasó aparecidos en los dos principales periódicos científicos
del mundo, cada uno reflexionando sobre el descubrimiento del “gen para la fibrosis
cística”. LA PROMESA DE UNA CURA: 20 AÑOS Y CONTANDO –así leía el titular
de Science, seguido por este comentario levemente sarcástico: “El descubrimiento del
gen para la fibrosis cística trajo grandes esperanzas para la medicina fundamentada
genéticamente; aunque se ha logrado mucho a lo largo de las últimas dos décadas, el
desenlace queda a la vuelta de la esquina.”
Llegó rápidamente un eco de Nature, sin el sarcasmo: ONE GENE, TWENTY YEARS
(Un gen, veinte años) –“Cuando se encontró el gen de la fibrosis cística en 1989, la
terapia parecía estar a la vuelta de la esquina. Con dos décadas encima, los biólogos aún
tienen un largo camino por recorrer.”
La historia se ha repetido para un gen tras otro, lo que podría ser parte de la razón de por
qué el biólogo molecular Tom Misteli ofreció una postdata tan asombrosa para el
optimismo sin límites del Proyecto del Genoma Humano. “El análisis comparativo del
genoma y el trazado a gran escala de las características del genoma”, escribió en el
periódico Cell, “vierten poca luz sobre el Santo Grial de la biología del genoma, es
decir, la pregunta acerca de cómo trabajan realmente los genomas” en los organismos
vivos.
¿Pero resulta esto sorprendente? El cuerpo humano no es una mera insinuación del
código lógico limpio en el espacio conceptual abstracto, sino más bien un actuar de
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sustancias y fuerzas de complejas formas e intrincadas interacciones. Mas las cuatro
letras genéticas, en la mente del investigador, se volvieron curiosamente independientes
de su matriz material, con sus complejidades de acción muscular y forma resistente.
Dado el modo en que se ejercieron muchas discusiones, apenas hubiera importado si las
letras del “Libro de la Vida” representaban bases de nucleótidos o combinaciones
moleculares totalmente diferentes. Lo único que contaba eran ciertas correspondencias
lógicas entre el código y la proteína junto con un poco de lógica reguladora –todo
apuntalado, por cierto, por el peso masivo de una suposición sin sostén: de alguna
manera, al ejecutar prolijamente nuestra formulación desmaterializada de su
supuestamente computarizada lógica del ADN, el organismo cumpliría su destino como
una criatura viva. Los detalles se podrían trabajar más adelante. El que el ser físico
vivificado del gen y del cromosoma debería tener más para contender, y más para
contribuir, que la obediencia a un código unidimensional que traza una inmaculada
conexión causal que liga el ADN y la proteína –esta certeza no parecía agobiar
excesivamente a los genetistas.
Las instrucciones erradas en todo esto necesitan urgentemente ser elaboradas –una tarea
que espero adelantar aquí. En cuanto a las diferencias entre los humanos y los
chimpancés, la única extrañeza es que tantos fueron ejercitados por ello. Si hubiéramos
querido compararnos con los chimpancés, podríamos haber hecho lo obvio y directo y
científicamente respetable: podríamos habernos observado a nosotros mismos y a los
chimpancés, advirtiendo las similitudes y las diferencias. No una noción tan extraña, en
verdad –a menos que uno esté tan traspasado por un código extraído de un ser humano y
de un chimpancé que uno llega a preferirlo antes que a los organismos mismos- los
organismos, que son la única fuente posible para cualquier legitimidad y significado
físico que posea la abstracción.
No sé de ningún erudito que, retornado a la realidad desde el ámbito del pensamiento
fijado en el código, hubiera estado tan confundido acerca de la comparación genética
como para invitar a su casa a un chimpancé para cenar y hablar sobre la política
mundial. Si hubiéramos estado buscando basar nuestra teoría levitada de observación
científica, hubiéramos sabido que la respuesta correcta para la similitud del código en
los humanos y los chimpancé era: “Bueno, esto en cuanto al papel central y
determinante que hemos estado asignando a nuestros genes.”
Agradecidamente, allí es donde pareciera estar llegando la biología hoy en día. Estamos
progresando hacia una era post-genética –a la que se refiere a menudo como la era
epigenética.
II
Tomando en cuenta el Medio Ambiente
La “epigenética” se refiere normalmente a los cambios heredables de la actividad de los
genes asociados con otros factores que la secuencia ADN real de los genes. Pero a fin
de comprender los importantes desarrollos que se encuentran hoy en camino en la
biología, resulta más útil tomar la epigenética en su sentido más amplio como
“colocando al gen en su contexto vivo.”
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En el genoma mamífero los cromosomas normalmente vienen en pares, uno heredado
de la madre y el otro del padre. Cualquier gen dado ocurre dos veces, con una versión
(“alelo”) ubicada en el primer cromosoma de un par y la otra en el segundo. Cuando dos
alelos son idénticos, se dice que el organismo es homocigota para ese gen; cuando los
alelos son diferentes, el organismo es heterocigota. Por ejemplo, hay ratones que, en su
estado natural (“wildtype” (tipo silvestre)), son de color oscuro –un color que es
parcialmente dependiente de un gen conocido como Kit. Los ratones son generalmente
homocigotos para este gen. Cuando, sin embargo, uno de los alelos Kit es reemplazado
por un determinado gen mutante, el ahora ratón heterocigoto muestra pies blancos y la
punta de la cola blanca.
Ese resultado era perfectamente natural (si se llaman “naturales” a dichas
manipulaciones artificiales del gen). Pero también es donde se vuelve interesante el
relato. Los científicos de la Universidad de Nice-Sophia Antipolis de Francia tomaron
algunos de los ratones mutantes, con manchas blancas, y los criaron juntos. En el
transcurso normal de las cosas, algunos de los descendientes fueron nuevamente
animales homocigotas del tipo silvestre –ninguno de sus alelos Kit fue mutante. Sin
embargo, para la sorpresa de los investigadores, esta descendencia de tipo silvestre,
“normales”, mantuvieron hasta cierto punto las mismas manchas blancas características
de los mutantes. Era una aparente violación a la ley de la herencia de Mendel: mientras
que los genes mismos se ordenaron correctamente entre las generaciones, sus efectos no
seguían las “reglas”. Se exhibía un rasgo a pesar de la ausencia del gen correspondiente.
Aparentemente figuraba algo más que los genes en sí –algo epigenético- en la herencia
de los descendientes de los ratones, que producía la coloración característica ….
III
Paradojas
El darse cuenta de toda la significación de la verdad tan a menudo comentada hoy en la
literatura técnica –es decir, que el contexto importa- es en verdad embarcar en una
aventura revolucionaria. Significa cambiar uno de los hábitos más profundamente
arraigados dentro de la ciencia –el hábito de explicar el todo como el resultado de sus
partes. Si un contexto orgánico realmente gobierna sus partes del modo como lo están
empezando a reconocer los biólogos moleculares, entonces tenemos que aprender a
hablar acerca de esa particular forma de gobierno, dando vuelta al revés nuestras
acostumbradas explicaciones causales. Tenemos que aprender a explicar a la parte como
una expresión de una unidad contextual más grande.
Históricamente, un retroceder intelectual de esta necesidad fue lo que llevó a un
concepto excesivamente estrecho del código genético: El código debía darnos seguridad
de que algo parecido a una máquina de computación yacía por debajo de la vida del
organismo. La estabilidad, la precisión, y las relaciones lógicas inequívocas del código
parecían garantizar su desempeño estrictamente mecanicista de la célula. Pero es esta
estabilidad, esta noción de una marcha precisamente caracterizable de la causa al efecto
–del gen al rasgo- lo que últimamente se ha estado disolviendo cada vez más en el
intercambio dinámico y fluido de los procesos vivos. Los organismos, parece, deberán
entenderse y explicarse, por lo menos en parte, desde arriba hacia abajo, desde el
contexto al subcontexto, desde las leyes generales o carácter de su ser a los detalles
nunca totalmente independientes. Al final, podemos aprehender significativamente a las
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actividades del nivel inferior sólo en la medida que reconozcamos que son desempeños
de todo el organismo.
Una cantidad de aparentes paradojas ayudó a dar un suave codazo al biólogo molecular
hacia una comprensión más contextualizada del gen. Para empezar, el Proyecto del
Genoma Humano revisó el recuento de los genes humanos hacia abajo desde 100.000
hasta algún lugar entre 20-25.000. Lo que hizo que la cifra fuera alarmante fue el hecho
de que se encontró que criaturas mucho más sencillas –por ejemplo una pequeña
ascáride transparente- tenía aproximadamente la misma cantidad de genes. Más
recientemente los investigadores han aparecido con un áfido de guisante con 34.600
genes y una pulga de agua con 39.000 genes. Si los genes explican nuestra complejidad
y nos hacen lo que somos –bueno, entonces ni siquiera los defensores de “los
chimpancé son humanos” estaban preparados para ponerse en la misma escala de una
pulga de agua. La diferencia en los recuentos de los genes exigió algún tipo de cambio
en nuestra comprensión.
Una segunda rareza se centró en el hecho de que al “descifrar” el Libro de la Vida,
encontramos que nuestro esquema de codificación hacía que gran parte de su volumen
pareciera un disparate. Es decir, un 95 ó 98 por ciento del ADN humano no era en
absoluto portador del código genético. Resultaba inútil para fabricar proteínas. La
mayor parte de este ADN que no codifica se desechó inicialmente como “basura” –resto
evolutivo insignificante acumulado a lo largo de las épocas. En el mejor de los casos se
lo vio como una especie de bolsa de repuestos, llevada por las células de una generación
a otra para su posible empleo en las futuras innovaciones genómicas. Pero eso es una
terrible cantidad de basura para que tenga que cargar una célula, duplicar en cada
división celular, y de lo contrario manejar sobre una base constante.
Otra paradoja –quizás la más decisiva- fue reconocida y peleada (y más a menudo
ignorada) yendo atrás a comienzos del siglo XX. Con pocas excepciones, cada tipo
diferente de célula del cuerpo humano contiene los mismos cromosomas y la misma
secuencia de ADN que el cigota unicelular original. Sin embargo, de alguna manera,
este cigota logra diferenciarse en toda clase de tejido –hígado, piel, músculo, cerebro,
sangre, hueso, retina … Si los genes determinan la forma y sustancia del organismo,
¿cómo es que resultan arquitecturas celulares tan radicalmente diferentes a partir de los
mismos genes? ¿Qué dirige a los genes en su actividad que varía tanto temporal como
espacialmente como para producir la forma intrincadamente esculpida y complejamente
diferenciada del ser humano? ¿Y cómo puede ser gobernada esta agencia directiva por
los mismos genes que dirige?
El biólogo experimental F.R. Lillie, comentando en 1927 acerca del contraste entre los
“genes que permanecen igual a lo largo de la vida” y un proceso de desarrollo que
“nunca se queda quieto desde el germen hasta la ancianidad”, afirmó que “Quienes
desean hacer de la genética el fundamento de la fisiología del desarrollo tendrán que
explicar cómo puede un complejo inalterable dirigir el curso de una corriente ordenada
de desarrollo.”
Piensen por un momento sobre esta ordenada corriente de desarrollo. Cuando se divide
una célula del cuerpo, se puede pensar de las células hijas como “heredando” los rasgos
de la célula madre. El enigma acerca de esta herencia a nivel celular es que,
especialmente durante el período principal del desarrollo de un organismo, ella lleva a
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una dramática y muy dirigida diferenciación de los tejidos. Por ejemplo, las células
embrionarias en un camino que lleva al tejido muscular del corazón se vuelven cada vez
más especializadas. Los cambios a cada paso del camino son “recordados” (es decir,
heredados) –pero lo que es recordado está enredado dentro de un proceso de cambio
continuo. No se puede decir que “toda célula se reproduce según su propia semejanza”.
A través de las sucesivas generaciones, las células destinadas a transformarse en un tipo
particular pierden su capacidad de transformarse en cualquier otro tipo de tejido. Y de
este modo el camino de la diferenciación lleva desde la totipotencialidad (el cigota
unicelular es capaz de desarrollarse en todas las células del cuerpo), a la
pluripontencialidad (las células embrionarias de origen se pueden transformar en
muchos, pero no todos, los tipos de tejido durante el desarrollo fetal), a la
multipotencialidad (las células madre de la sangre pueden producir glóbulos rojos,
glóbulos blancos, y plaquetas), hasta la última célula plenamente diferenciada de un
tejido particular. En los tejidos donde la división celular continúa más, la herencia de
allí en más podrá adquirir una constancia mucho mayor, con lo parecido dando origen a
lo parecido (por lo menos aproximadamente).
Las células del corazón y del cerebro maduro han heredado, entonces, destinos
totalmente diferentes, pero la diferencia de esos destinos no estaba escrita en sus
secuencias de ADN, que permanecen idénticas en ambos órganos. Si estuviéramos
atascados en la disposición mental de que el “chimpancé iguala al humano” tendríamos
que decir que el cerebro es igual que el corazón.
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Entonces ¿qué está pasando? Las paradojas mencionadas arriba resultan estar
íntimamente relacionadas. Un fuerte indicio que señala hacia su resolución yacía en el
hecho de que, a medida que los organismos suben en la escala evolutiva, tienden a tener
más “ADN basura”. El ADN que no codifica explica un 10% del genoma en muchos
organismos unicelulares, 75% en ascárides, y 98% en los humanos. La irónica sospecha
rápidamente se volvió demasiado evidente como para ignorarla: quizás sea precisamente
nuestra “basura” lo que nos diferencia de las pulgas de agua. A lo mejor lo que más
cuenta no sea tanto los genes mismos sino el modo en que se encuentran regulados por
el contexto más grande. El ADN que no codifica podría proveer las complejas funciones
de regulación que dirigen a los genes hacia el servicio de las necesidades del organismo.
Esa sospecha se ha vuelto ahora una doctrina estándar –una doctrina, sin embargo, aún
demasiado simplista si uno se queda ahí. Pues las secuencias del ADN que no codifican
tanto como las que codifican siguen inalterados a lo largo de toda la trayectoria de
diferenciación del organismo, desde la célula única hasta la madurez. Se mantiene, por
lo tanto, el punto de Lillie: resulta apenas posible que un complejo inalterado explique
una corriente de desarrollo ordenada. Las cosas no pueden por sí solas explicar los
procesos.
Necesitamos una comprensión más viva. No es solamente que el ADN que no codifica
sea inadecuado por sí solo para regular los genes. Lo que estamos encontrando es que al
nivel molecular el organismo es tan dinámico, tan densamente entretejido y
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multidireccional en sus causas y efectos, que no puede ser explicado como un proceso
vivo a través de cualquier investigación estrictamente local. Cuando empieza a parecer
que “todo hace todo a todo”, como lo expresaron un par de investigadores en el
periódico Cellular Signalling, la búsqueda por el “control regulatorio” lleva
necesariamente al funcionamiento unificado e irreducible de la célula y el organismo
como un todo.
Comentarios de Conclusión
Los verdaderos descubrimientos epigenéticos de la última década más o menos, muchos
de los cuales están reseñados en artículos de largo completo a partir de los cuales se
tomaron los fragmentos anteriores, son demasiado complejos para tratar de resumir en
un espacio breve. De hecho, la complejidad y sutileza, tal como lo indican los términos
utilizados ubicuamente tales como “regulación”, “coordinación”, “control”,
“integración”, “plasticidad”, y muchos otros, constituye casi todo el sentido de los
descubrimientos nuevos. Excepto que la regulación ya no se puede concebir más como
procediendo de algún maestro que controla las moléculas tal como el ADN; más bien,
es una función del organismo como un todo, trabajando siempre en una dirección desde
el contexto al subcontexto, desde el todo a la parte.
El colapso del modelo centrado en los genes para la comprensión del organismo –la
pérdida del gen como Causa Primera y Autor Inalterado- es un cambio realmente
revolucionario en los fundamentos de la biología. La creciente (si bien aún no
totalmente bienvenida) sensación entre los investigadores de que se encuentren en
preparación cambios fundamentales resulta en un ocasional comentario como éste del
biólogo molecular Toby Gibson en Trends in Biochemical Sciences:
No hay ningún dictador en la regulación de las células, ningún primero entre
iguales, ningún regulador maestro, ningún sistema arriba-abajo de gobierno. Ha
llegado el momento de reconocer que la célula es anarco-sindicalista…
No sé acerca del “anarco-sindicalista”. Lo que sí sé es que la célula logra vivir en
armonía con sí misma y con el contexto organísmico más amplio. El descubrir cómo
pensar acerca de esta armonía de todo el organismo sin apelar a algún tipo de
anteproyecto maestro o libro de instrucciones será el desafío que los biólogos
enfrentarán a medida que las implicancias plenas de la revolución epigenética entren en
foco con más claridad.
REFERENCIAS
Para las referencias de las secciones I y III arriba, por favor ver Parte 4 de “On Making
the Genome Whole”, disponible en http://natureinstitute.org/txt/st/mqual . Para las
referencias de la sección II, ver Parte I de la misma serie.
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