Endo-27 Terapia de Reemplazo Androgénico_v0-11

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Endo-27
Terapia de Reemplazo Androgénico
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Dra. Alejandra Rodríguez
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Introducción
El objetivo de la terapia de reemplazo con testosterona es lograr lo más cercanamente
posible el perfil sanguíneo normal de la hormona. Ello no es fácil, debido a la complejidad
de su liberación testicular y por la variación circadiana. Además, se debería obtener una
concentración local para cada órgano.
El ritmo circadiano de la testosterona se caracteriza por un primer pico por la mañana que
luego decae a lo largo del día. Cada órgano necesita de una concentración de
andrógenos en forma particular, de modo que la androgenoterapia debería proporcionarla
con el objetivo de restaurar las funciones dependientes de estas hormonas en cada uno
de ellos.
En el pasado se ha prestado especial y casi única atención a los aspectos relacionados
con los caracteres sexuales secundarios y de la función sexual. En los últimos tiempos
comenzaron a considerarse otros factores metabólicos, tanto cuando existe el déficit
hormonal como cuando se efectúa la sustitución androgénica.
Alternativas Terapéuticas Actuales
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Enantato de testosterona (ET) de administración intramuscular (250 mg cada 28
días)
Testosterona transdérmica (TT) al 1%, de uso diario
Undecanoato de testosterona (UT) de aplicación intramuscular (1000 mg cada 3
meses; se puede realizar una dosis de carga con un refuerzo a las 6 semanas luego
de la primera aplicación, y posteriormente cada 3 meses).
El ET es la formulación de mayor uso, pero produce una fase inicial con niveles
suprafisiológicos de testosterona, cuya curva de decaimiento no es constante aún en
el mismo individuo. Con TT y UT (de larga duración) se obtienen niveles circulantes de la
hormona dentro del rango normal y en forma constante. El ET provoca un pico
suprafisiológico en la primera semana de la administración, pero a los 20 días se
observan niveles subnormales.
Las preparaciones con ésteres de testosterona difieren en su farmacocinética y
farmacodinamia, por lo que no alcanzan los objetivos del tratamiento de reemplazo
hormonal. Si bien con ellas es posible restaurar la función sexual y el metabolismo
proteico y óseo, no es claro si los niveles suprafisiológicos pueden tener efectos adversos
sobre la próstata y lípidos, condicionando mayor riesgo de patología tumoral o
cardiovascular.
Copia N° :
Representante de la Dirección:
Revisó
Nombre
Dr. Leonardo Gilardi
Fecha:
Aprobó
Dra. Inés Morend
Firma
Fecha
24/08
09/09
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El desarrollo de los sistemas transdérmicos parece ser promisorio por su capacidad de
lograr un perfil fisiológico de los andrógenos.
Efectos no Deseados Asociados con la Androgenoterapia
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Poliglobulia: es más frecuente en sujetos mayores tratados con ET, el cual provoca
niveles suprafisiológicos de testosterona. Se reduce en forma acentuada la proteína
transportadora de esteroides sexuales (SHBG), aumentando la fracción libre de
testosterona.
Acné y piel grasa.
Crecimiento de cáncer prostático metastásico: el aumento de la
dihidrotestosterona (DHT) con la TT es importante en el impacto próstático.
Reducción de la producción espermática y fertilidad.
Otros: ginecomastia, calvicie (familiar), empeoramiento de síntomas por hipertrofia
prostática benigna (HPB), inducción o empeoramiento de apnea del sueño obstructiva.
ET: fluctuación de libido y humor, dolor en lugar de inyección, policitemia grave,
reducción de HDL.
TT: reacciones en piel, riesgo de transferencia a mujeres y niños, gran aumento de
DHT.
Hipogonadismo Masculino
El hipogonadismo masculino es una causa frecuente de consulta andrológica. En estos
pacientes, la reposición hormonal se plantea a largo plazo y eventualmente de por vida.
Sin embargo, el tratamiento androgénico es motivo de análisis por los efectos adversos,
complicaciones metabólicas o ambos, que se asocian con los niveles plasmáticos
alcanzados de testosterona.
La testosterona induce un balance nitrogenado positivo, con aumento de la masa
muscular y disminución de la masa grasa. Debe investigarse la presencia de
hipogonadismo en todo varón con síndrome metabólico y diabetes tipo 2. A la inversa,
en todo varón hipogonádico deben descartarse estas entidades.
Se destaca que el tratamiento con testosterona mejora la sensibilidad a la insulina. Sin
embargo, en la década de 1980 era axiomático señalar que la testosterona empeoraba el
perfil lipídico y que podría ser responsable del mayor riesgo cardiovascular.
Recientemente se propuso que esos efectos podrían ser causados por las dosis
suprafisiológicas alcanzadas con el reemplazo androgénico.
Existe una relación positiva entre los valores de colesterol unido a lipoproteínas de alta
densidad (HDLc) y testosterona. No obstante, los estudios son conflictivos, dado que
muestran un incremento del HDLc en varones hipogonádicos. En cambio, hay reducción
del HDLc cuando se indica testosterona a varones eugonádicos (las dosis
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suprafisiológicas generarían un perfil lípídico aterogénico). Se señala que las distintas
formulaciones tienen efectos diferentes sobre el HDLc y los triglicéridos (TG).
El hipogonadismo, por mecanismos independientes del índice de masa corporal, se
asocia con una reducción del HDLc con incremento de los TG.
En un análisis retrospectivo presentado en la ciudad de Buenos Aires en 2010 (n = 170),
participaron sujetos con niveles de testosterona plasmática menores a 3 ng/ml. Se verificó
un aumento significativo del índice de masa corporal, mientras que tanto la TT como la UT
se relacionaron con una reducción de la insulinemia y del índice HOMA-IR; sin embargo,
la insulina no disminuyó significativamente entre los que recibieron ET. La terapia con UT,
además se vinculó con un descenso del colesterol plasmático, pero ninguna de las
formulaciones guardó relación con cambios en la fracción unida a lipoproteínas de baja
densidad (LDLc). Se destaca que el ET fue el único tratamiento que se correlacionó de
modo significativo con una disminución del HDLc con incremento de los TG.
En otro ensayo prospectivo publicado en 2010, se incluyeron 209 varones hipogonádicos
(media de edad: 74 años) con movilidad limitada y alta prevalencia de cardiopatías,
hipertensión, diabetes, dislipidemia y obesidad. El objetivo del ensayo consistió en evaluar
la eficacia y seguridad del tratamiento con testosterona en gel para mejorar el rendimiento
muscular en esta cohorte. Sin embargo, el protocolo debió ser suspendido por el aumento
de efectos adversos cardiovasculares (síndrome coronario agudo, infarto, edema
periférico, arritmias, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca). Se especula con la
participación entre los mecanismos patogénicos de la retención hidrosalina por altas dosis
de testosterona y del aumento de estradiol (promotor de inflamación y activador de la
cascada de la coagulación y la agregación plaquetaria). En este contexto, en la RAEM se
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ha propuesto en 2007 el control de la función hepática, la glucemia, los lípidos
plasmáticos y la función renal en forma anual (las normativas de androgenoterapia de la
Endocrine Society no hacen mención al respecto).
Se recuerda que la testosterona es un estimulante de la eritropoyesis, por lo cual no se
recomienda el tratamiento con un hematocrito basal mayor de 50%. Se propone el control
anual de este parámetro a los 3 y 6 meses, con posterior progresión anual; la terapia se
interrumpirá con niveles mayores a 55%. Dado que la policitemia es más frecuente en
sujetos de mayor edad que reciben ET, se recomienda el uso de TT en estos pacientes.
El cáncer de próstata y la HPB son las áreas de mayor preocupación en los hombres
que reciben T. Se cree que los andrógenos son necesarios pero no suficientes para el
desarrollo de estas enfermedades. Dentro de la próstata, la testosterona es convertida en
DHT, amplificando el estímulo androgénico, siendo esta hormona la responsable de la
patología prostática. También los estrógenos han sido considerados como otro factor
inductor, dado que la actividad de la aromatasa presente en el estroma se incrementa con
la edad. No hay definiciones claras sobre la posibilidad de que el reemplazo con
testosterona en hombres de edad avanzada sea capaz de promover y desarrollar cáncer
de próstata o HPB.
El tratamiento con testosterona está contraindicado en forma absoluta en pacientes con
cáncer de próstata con metástasis o sin ellas. El tratamiento con testosterona está
contraindicado en forma relativa ante:
• Nódulo prostático no evaluado.
• Antígeno prostático específico (PSA) > 4 ng/ml ó >3 ng/ml en individuos con alto
riesgo de cáncer (afroamericanos, padre con cáncer).
• Síntomas graves del tracto urinario.
Aunque algunos autores avalan el tratamiento con testosterona en hombres con
antecedentes de cáncer de próstata no metastático y libres de enfermedad por más de 2
años, faltan estudios apropiados para autorizar esta aplicación.
Hasta la fecha, no hay ensayos clínicos que evidencien un efecto carcinogénico o no
fisiológico en el crecimiento prostático en hombres jóvenes, pero se desconoce si
podría estimularse el crecimiento de un carcinoma subclínico en varones de mayor
edad. Previo al tratamiento, se efectuarán tacto rectal y PSA en los sujetos mayores de
40 años. El PSA podría ser problemático porque puede aumentar en ausencia de
enfermedad.
En un estudio prospectivo, aleatorizado y a doble ciego, en el cual se administró ET
durante 6 meses a 41 varones de 44 a 78 años, se reconoció un aumento significativo de
los niveles plasmáticos de testosterona, DHT, estradiol, hematocrito y hemoglobina, con
elevación muy leve de PSA y ausencia de crecimiento prostático ni síntomas urinarios. En
las biopsias prostáticas, se identificó un aumento no significativo de andrógenos sin
cambios en la composición (relación estroma/epitelio) ni en los marcadores de
proliferación celular y de angiogénesis. No hubo aumento en la incidencia de
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carcinomas ocultos. De este modo, la testosterona tendría poco efecto en la próstata
cuando es administrada por 6 meses en varones hipogonádicos que alcanzaron niveles
de T en el rango medio de la normalidad.
La falta de captación prostática de la testosterona exógena puede ser la base de la
escasez de eventos adversos vistos en los ensayos clínicos. En un entorno con bajas
concentraciones de andrógenos, la próstata es capaz de secuestrar la suficiente cantidad
de éstos para mantener la actividad de expresión de genes. Los niveles de andrógenos
adicionales por encima de este umbral de activación mínima no parecen contribuir a los
efectos mediados por los receptores. El efecto de la testosterona sobre el cáncer de
próstata localizado subclínico es aparentemente diferente a sus efectos nocivos en
hombres con enfermedad metastásica.
Conclusiones
A diferencia del ET, las nuevas formulaciones (TT y UT) parecen mejorar los
parámetros de riesgo cardiovascular, con menor impacto hepático y prostático. Es
posible que los efectos beneficiosos se deban a la particular farmacocinética de TT y UT,
con los cuales se obtienen niveles plasmáticos estables y en rango fisiológico,
mientras que se conocen los picos suprafisiológicos y los valles subfisiológicos de la
hormona con la administración de ET.
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