PDF Número - Revista Nefrologia

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Suplemento E x t r a o rd i n a r i o
•
A ñ o 2 0 11 - Vo l u m e n 2 - N ú m e r o 1
Nefrogenética
Editores: José Carlos Rodríguez Pérez • Roser Torra Balcells
NEFROGENÉTICA: LOS GENES, LAS ENFERMEDADES
Y LOS PACIENTES Y SUS FAMILIARES
GENÉTICA Y ENFERMEDAD. CONCEPTO DE GENÉTICA MÉDICA
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO GENÉTICO DE LAS ENFERMEDADES
RENALES HEREDITARIAS. EL CONSEJO GENÉTICO
SÍNDROMES NEFRÓTICOS HEREDITARIOS. PODOCITOPATÍAS
SÍNDROME DE ALPORT Y NEFROPATÍA DEL COLÁGENO IV (α3/α4)
POLIQUISTOSIS RENAL AUTOSÓMICA DOMINANTE
POLIQUISTOSIS RENAL AUTOSÓMICA RECESIVA
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO
SÍNDROME DE BARTTER Y ENFERMEDADES AFINES
ENFERMEDAD RENAL QUÍSTICA MEDULAR Y NEFRONOPTISIS
CISTINOSIS NEFROPÁTICA
NEFROPATÍA POR ENFERMEDAD DE FABRY
ENFERMEDADES GENÉTICAS TUMORALES RENALES
AVANCES EN EL CONOCIMIENTO DE LAS BASES GENÉTICAS
DEL CONTROL DE LA PRESIÓN ARTERIAL
GENÉTICA DE LA DIABETES MELLITUS
Sociedad
Española de
Nefrología
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
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Año 2011 - Volumen 2 - Número 1
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Sumario
nefro l og a
Suplemento E x t r a o rd i n a r i o
•
Año 2011 - Volumen 2 - Número 1
N
efrogenética
Editores: Dr. Jose Carlos Rodríguez Pérez • Dra. Roser Torra Balcells
1
• Nefrogenética: los genes, las enfermedades y los pacientes y sus
familiares
J.P. Grünfeld
3
• Genética y enfermedad. Concepto de genética médica
E. Guillén-Navarro, M.J. Ballesta-Martínez, V. López-González
11
• Métodos de diagnóstico genético de las enfermedades renales
hereditarias. El consejo genético
E. Ars
21
• Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
E. Oliva Dámaso, N. Sablón González, J.C. Rodríguez Pérez
29
• Síndrome de Alport y nefropatía del colágeno IV (α3/α4)
R. Torra Balcells
38
• Poliquistosis renal autosómica dominante
M.V. Irazabal, V.E. Torres
52
• Poliquistosis renal autosómica recesiva
C. Fernández Camblor, M. Navarro Torres
58
• Síndrome hemolítico urémico atípico
S. Rodríguez de Córdoba, T. Montes
Sumario
nefro l og a
Suplemento E x t r a o rd i n a r i o
•
Año 2011 - Volumen 2 - Número 1
66
• Síndrome de Bartter y enfermedades afines
V. García Nieto, M.I. Luis Yanes, F. Claverie Martín
74
• Enfermedad renal quística medular y nefronoptisis
E. Coto García
80
• Cistinosis nefropática
G. Pintos Morell
88
• Nefropatía por enfermedad de Fabry
J.A. Herrero Calvo
97
• Enfermedades genéticas tumorales renales
C. Cabrera López
102
• Avances en el conocimiento de las bases genéticas del control de la
presión arterial
R. Elosua, G. Lucas, M. Tomàs
111
• Genética de la diabetes mellitus
J.C. Wiebe, A.M. Wägner, F.J. Novoa Mogollón
http://www.revistanefrologia.com
© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Nefrogenética: los genes, las enfermedades
y los pacientes y sus familiares
J.P. Grünfeld
AP-HP Hôpital Necker, Université Paris Descartes. Paris (France)
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):1-2
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10914
Es para mí un honor realizar la introducción de esta monografía de la Revista de la Sociedad Española de Nefrología, editada por Roser Torra Balcells y José Carlos Rodríguez Pérez, dedicada a las nefropatías hereditarias.
Existe una gran variedad de enfermedades renales hereditarias que conforman un amplio campo dentro de la nefrología en el que se han sucedido muchos adelantos en las dos
últimas décadas. Estas enfermedades afectan a niños y a adultos por igual y, en algunos casos, suelen diagnosticarse en la infancia, pero su etapa final no se desarrolla hasta la madurez. La
enfermedad renal hereditaria más frecuente, la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD), se presenta habitualmente en adultos, pero también existen algunos casos diagnosticados por nefrólogos pediátricos. Los nefrólogos de adultos, al
igual que los dedicados a la pediatría, deberían recibir formación en nefrogenética, ya que se ha demostrado que algunas
de las denominadas «enfermedades pediátricas» (como el síndrome de Alagille, o las mutaciones del gen de la podocina o
incluso de la nefrina), suelen tener una manifestación tardía que
se asocia, en algunos casos, a genotipos atípicos.
La nefrogenética apareció en la década de 1980, cuando los
avances en genética molecular se empezaron a aplicar a las enfermedades renales y se impulsó, de este modo, la investigación clínica de enfermedades renales hereditarias. Desde este
momento, la cooperación entre los genetistas y los nefrólogos
se hizo fundamental, no sólo para la investigación genética
(una buena descripción del fenotipo es el primer paso en los
estudios moleculares), sino también para la asistencia clínica y
el consejo genético. Los genetistas identifican el gen implicado, las mutaciones, el modo de transmisión y realizan del diagnóstico prenatal si los padres lo solicitan, pero los nefrólogos
que conocen la historia de la enfermedad también suelen participar en este proceso, ya que algunos han recibido formación
en genética molecular, así como también algunos genetistas
se han especializado en nefrología. En el caso de los adoles-
Correspondencia: Jean-Pierre Grünfeld
AP-HP Hôpital Necker.
Université Paris Descartes.
Paris. France.
centes, los nefrólogos de adultos y los pediátricos suelen trabajar conjuntamente para poder preparar lo mejor posible la
transición de la medicina pediátrica a la de adultos.
Los avances en genética molecular han cambiado considerablemente la clasificación de las enfermedades renales glomerulares o quísticas hereditarias. Además, se han identificado
nuevas enfermedades con manifestaciones fenotípicas, que
pueden ser muy heterogéneas, gracias el estudio de las mutaciones de ciertos genes, como el TCF2 o HNF1β lo que nos ha
permitido perfeccionar la predicción del pronóstico renal y extrarrenal, así como el consejo genético.
Ha sido durante las últimas décadas cuando el tratamiento de
las enfermedades renales genéticas se ha convertido en una
realidad. En primer lugar, la presión arterial, al igual que otras
enfermedades renales, se ha conseguido controlar mediante
el uso de nuevos medicamentos para la hipertensión, y el tratamiento endovascular ha beneficiado a los pacientes que presentan aneurismas intracraneales y de otros tipos, que suelen encontrarse en algunos pacientes con PQRAD. Además,
es probable que el descenso de la proteinuria inducido por los
inhibidores del sistema renina-angiotensina sea beneficioso en
el síndrome de Alport y en otras enfermedades glomerulares
en niños. En segundo lugar, cabe señalar que los pacientes
con enfermedades metabólicas acompañadas de afección renal han podido acceder a tratamientos específicos. Por ejemplo, la administración de alopurinol previene la formación de
cálculos y la acumulación intrarrenal de 2,8-dihidroxiadenina
provocada por una deficiencia en la actividad de la adenina
fosforribosiltransferasa (APRT). La cisteamina mejora (aunque
no cura) los problemas de acumulación de cistina en los tejidos en casos de cistinosis y, por su parte, la biotecnología nos
ha facilitado el uso de la proteína humana α-galactosidasa
como tratamiento sustitutivo en la enfermedad de Fabry. En
tercer lugar, la fisiopatología de la formación y el desarrollo
de quistes han sido objeto de importantes estudios. Se han
analizado modelos de enfermedades renales quísticas en roedores, tanto espontáneas como inducidas genéticamente, de
modo que se asemejen más a las enfermedades humanas. Se
han identificado diferentes dianas terapéuticas y sus fármacos
correspondientes se han probado en modelos animales y en
ensayos clínicos. Los resultados de algunos de estos ensayos
NEFROGENÉTICA
1
J.P. Grünfeld. Nefrogenética: los genes, las enfermedades y los pacientes y sus familiares
clínicos ya se han publicado, mientras que seguimos a la espera de otros. Las enfermedades renales quísticas hereditarias se suelen considerar enfermedades ciliares, pero hasta
el momento no se han llevado a cabo estudios sobre la anomalía ciliar primaria en humanos. Por último, el tratamiento
con células madre, o incluso la terapia génica, se han probado en modelos animales de algunos tipos de enfermedades renales genéticas.
Además de tener en cuenta a los genetistas y a los nefrólogos, no debemos olvidarnos de un tercer factor que es muy
importante: el paciente y su familia, que son, en última instancia, las personas por y para las que estamos trabajando.
Los pacientes deben estar bien informados y a los familiares
afectados les gusta compartir su experiencia y discutir con
otros familiares afectados algunas cuestiones que pueden
surgir durante las consultas genéticas o la interpretación de
los ensayos clínicos. A los familiares también les gusta estar
al corriente de los avances terapéuticos y colaborar en proyectos de investigación. Con este fin se crearon instituciones
como la fundación de la poliquistosis renal en EE.UU.
(Polycystic Kidney Disease Foundation) y la Asociación para
la Información y la Investigación de las Enfermedades Renales Genéticas o AIRG en Francia (Association pour l’information et la recherche sur les maladies rénales génétiques).
AIRG-España se unió a AIRG-Francia, AIRG-Bélgica y AIRGSuiza, quienes han colaborado recientemente en la creación
de un registro europeo y un estudio sobre la cistinosis y el
síndrome de Alport, iniciativas de un grupo francés y un grupo alemán, respectivamente. La nefrogenética sin fronteras
con nefrólogos, genetistas y familiares afectados europeos:
un reto muy estimulante.
Enviado a Revisar: 28 Mar. 2011 | Aceptado el: 28 Mar. 2011
2
NEFROGENÉTICA
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):1-2
http://www.revistanefrologia.com
© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Genética y enfermedad.
Concepto de genética médica
E. Guillén-Navarro, M.J. Ballesta-Martínez, V. López-González
Unidad de Genética Médica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10889
Las enfermedades genéticas constituyen un problema de salud
de primer orden en general y, en particular, en nefrología, al
representar una causa importante de morbimortalidad. Las
anomalías congénitas renales y del tracto urinario constituyen
el 20-30% de todas las anomalías identificadas en el neonato,
ocurren en 1-3 de cada 500 recién nacidos y son la causa de
hasta el 50% de los casos de fallo renal en la infancia1,2. Los
factores genéticos desempeñan un papel predominante en
aproximadamente un tercio de los trastornos crónicos en
la edad adulta. Se estima que el 10-20% de los adultos
con enfermedad renal crónica tienen una enfermedad
genética hereditaria de base, aunque esta cifra se considera
muy inferior a la real, ya que las enfermedades genéticas
subyacentes están infradiagnosticadas3. Las enfermedades
genéticas se consideran en su mayoría enfermedades raras
(ER) por su baja prevalencia individual. Las ER suelen ser
difíciles de diagnosticar y actualmente son prioritarias en salud
pública y en investigación.
Las enfermedades genéticas pueden ser cromosómicas, monogénicas o multifactoriales. Las enfermedades renales hereditarias
más conocidas son las monogénicas, por alteración de un solo
gen, pero las más frecuentes son las complejas, como las nefropatías asociadas a la hipertensión, a la diabetes o a las enfermedades autoinmunes. En estas enfermedades consideradas
multifactoriales o complejas, se heredan varios alelos de genes
diferentes que proporcionan un riesgo genético o predisposición individual a su desarrollo, manifestándose sólo en ciertas
condiciones ambientales5. Actualmente la epigenética intenta
explicar las interacciones génicas y ambientales y estudia los
cambios en la expresión génica mediados por mecanismos diferentes a los cambios de secuencia de sus nucleótidos. Estos
cambios epigenéticos incluyen la metilación del ADN, la modificación de las histonas y el ARN de interferencia. Las alteraciones epigenéticas se asocian con inflamación y enfermedad
cardiovascular en pacientes con enfermedad renal crónica. Los
resultados de la investigación del papel de estos cambios so-
Correspondencia: Encarna Guillén Navarro
Unidad de Genética Médica. Servicio de Pediatría.
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Ctra. Madrid-Cartagena, s/n. El Palmar. 30120 Murcia.
[email protected]
bre el proceso de enfermedad podrían ser muy valiosos en el
diseño de estrategias terapéuticas futuras6.
La genética médica (GM) se define como la especialidad médico-sanitaria que aplica los conocimientos de la genética a la
práctica médica, ocupándose de las enfermedades de origen
genético, incluyendo patologías hereditarias y malformativas
de la especie humana7. El campo de acción de la GM son los
individuos afectados por enfermedades genéticas y sus familias, incluyendo los aspectos diagnósticos (clínicos y de laboratorio), pronósticos, preventivos y de tratamiento de las distintas patologías, así como los aspectos éticos, legales y sociales
de la genética. Las acciones abarcan no sólo desde la etapa
preconcepcional hasta el fallecimiento del individuo, sino también el seguimiento intergeneracional.
La GM proporciona los conceptos fundamentales de la genética a los procesos vitales básicos, cohesiona la práctica médica y
está reconocida como especialidad en la mayoría de los países
desarrollados. España junto con Grecia son los dos únicos países de Europa donde no se reconoce. Últimamente se están
produciendo avances en este sentido8 y es deseable que en los
próximos años esta situación quede definitivamente resuelta.
El Proyecto Genoma Humano, finalizado a comienzos de este
siglo, está permitiendo una mejor aproximación a las enfermedades a través del desarrollo progresivo de herramientas
diagnósticas, de medidas preventivas y más lentamente de
estrategias terapéuticas9. Actualmente existe una apreciación
creciente del papel de la epigenética en la regulación de la expresión génica y el origen de la enfermedad que ha dado lugar al Proyecto Epigenoma Humano. Los avances en genética
se suceden a un ritmo muy rápido y los genetistas clínicos lo
deben tener en cuenta para aplicarlo a la práctica médica adecuadamente. Es necesaria la colaboración estrecha con los laboratorios de citogenética, genética molecular y bioquímica,
así como la conexión con otras especialidades médicas, ya que
las enfermedades genéticas son multisistémicas y pueden aparecer a cualquier edad.
Muchas de las enfermedades genéticas se manifiestan a través
de síndromes polimalformativos o dismórficos donde el papel
del médico genetista es clave para su reconocimiento a través
NEFROGENÉTICA
3
E. Guillén-Navarro et al. Genética y enfermedad. Concepto de genética médica
de las habilidades desarrolladas en dismorfología, término acuñado por David W. Smith en 1960. La dismorfología se ocupa
del estudio de las malformaciones congénitas humanas. Como
disciplina científica, combina conceptos, conocimientos y técnicas de embriología, genética clínica y pediatría10, con el objetivo de reconocer distintas enfermedades genéticas por la
combinación característica de sus manifestaciones clínicas (síndromología). El tratado clásico que recopila los distintos rasgos
clínicos de los síndromes malformativos más frecuentes y su
etiología (Smith´s Recognizable Patterns of Malformation
Syndromes), ya en su sexta edición, es un libro básico de consulta en este ámbito11. En los últimos 10-15 años se han desarrollado, además, distintas bases de datos informatizadas
como herramientas de apoyo al diagnóstico sindrómico: London Dysmorphology Database12,13, Possum14 y la que proporciona de forma pública Orphanet15, entre otras.
El avance en la capacidad diagnóstica no ha ido paralelo al desarrollo terapéutico en las enfermedades genéticas. El tratamiento ha sido, en gran parte, sustituido por su adecuado manejo y seguimiento, aspecto fundamental para mejorar la
calidad de vida y disminuir la morbimortalidad asociada. En los
últimos años, se están produciendo avances muy importantes
en el tratamiento de algunas enfermedades genéticas, principalmente metabólicas, como la enfermedad de Fabry16.
La evolución de la genética desde la década de 1960 hasta nuestros días se refleja en el Online Mendelian Inheritance in Man
(OMIM), catálogo público, actualizado periódicamente y disponible en Internet, sobre los genes humanos y las enfermedades
genéticas17, de extraordinaria utilidad para el médico genetista.
Un aspecto muy importante en la práctica médica genética
es el asesoramiento genético (AG). El AG es un proceso de
comunicación, no directivo, en el que se informa del riesgo
de producción de un defecto congénito o enfermedad genética en un individuo, pareja o su familia, de la forma en
que este riesgo puede evitarse o minimizarse y, en caso de
producirse, cómo mejorar su pronóstico 18. Este proceso es
de una importancia creciente en la medicina moderna y
debe ser un acto sanitario de categoría superior que, siempre que sea posible, debe proporcionarse por personal especializado en este campo19. Para ofrecer un asesoramiento
genético correcto se debe partir de un diagnóstico exacto
que conlleva una anamnesis cuidadosa, una evaluación clínica y complementaria adecuada y una historia familiar exhaustiva de al menos tres generaciones (árbol genealógico)
y exige tomar el tiempo adecuado para cumplir con cada
uno de los componentes implícitos de este proceso. Además, es necesario conocer las peculiaridades inherentes a
cada situación específica, como la etapa prenatal o la posnatal, y en esta última el diagnóstico en un niño o adulto,
el diagnóstico de portadores, el diagnóstico presintomático
o de predisposición. Tener en cuenta todos estos factores
precisa una alta especialización, además de habilidades de
4
NEFROGENÉTICA
comunicación y respeto por las normas éticas vigentes y las
diferentes culturas. El respeto a la autonomía en las opciones reproductivas es la piedra angular en la ética del AG.
De cara al futuro, la genética está experimentando un desarrollo extraordinario desde su visión fenotípica a la genotípica o
molecular, promoviendo la importancia del pronóstico y la predicción (transición de la GM a la medicina genética o genómica). Estos avances se irán transfiriendo a la atención sanitaria
médica, y la salud pública tendrá que integrarlos en sus medidas preventivas20. La posibilidad de analizar los genomas de los
individuos se acompaña del riesgo del mal uso y abuso de la
información. El genetista clínico tiene el privilegio de vivir de
cerca todos estos avances científicos señalados, pero también
la responsabilidad de proteger los datos y velar por mantener
el derecho individual de la no discriminación por causa genética.
MENDELISMO
Las enfermedades genéticas monogénicas que siguen el patrón de herencia clásico descrito por Mendel (1865) se denominan mendelianas. Un trastorno monogénico es el que
está determinado por los alelos de un solo locus génico. Los
alelos son las distintas copias de un gen o las variantes alternativas de la información genética en un determinado locus. Cuando los dos alelos de un determinado locus son
idénticos, se dice que el individuo es homocigoto y cuando
son distintos es heterocigoto.
Los modelos clásicos de herencia mendeliana van a depender básicamente de dos factores: a) la localización cromosómica del locus génico, pudiendo ser autosómico, si está localizado en uno de
los 22 pares de autosomas, o ligado a X, si está localizado en el
cromosoma X, y b) las características del fenotipo, si es dominante (la presencia de un sólo alelo mutado en el gen es suficiente
para que la enfermedad se manifieste) o recesivo (se expresa sólo
cuando ambos alelos están mutados). Así vamos a obtener los diferentes patrones de herencia mendeliana: autosómico o ligado
al X, dominante o recesivo21-24. No se ha descrito ninguna enfermedad renal con herencia ligada al cromosoma Y.
La elaboración de un árbol genealógico25 permite identificar en
muchos casos un patrón de herencia monogénico que va a ser
de gran ayuda en la orientación diagnóstica de muchos pacientes. Para su interpretación hay que tener en cuenta determinados factores que modifican la expresión clínica y transmisión
de algunas enfermedades18, así como los modelos atípicos de
herencia que no se ajustan a los patrones clásicos de herencia
mendelianos (impronta genómica, disomia uniparental, expansión de tripletes, herencia digénica, mosaicismo). Para la realización del árbol genealógico se utilizarán los símbolos estándar, de acuerdo con las recomendaciones de los profesionales
en el campo del asesoramiento genético23,26 (figura 1).
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10
E. Guillén-Navarro et al. Genética y enfermedad. Concepto de genética médica
Herencia autosómica dominante
2. Un riesgo para cada afectado del 50% de transmitir la enfermedad a su descendencia.
Este tipo de herencia corresponde a más de la mitad de los
trastornos mendelianos en general, y se suelen expresar con
frecuencia en la edad adulta. La enfermedad renal mendeliana
más frecuente es la poliquistosis renal autosómica dominante27, que afecta a 1/1.000 individuos2.
El patrón de herencia autosómica dominante se caracteriza por
(figura 2a):
1. Transmisión vertical, al tener miembros afectados en cada
generación (salvo en mutaciones de novo).
3. Afectación por igual de hombres y mujeres (existe transmisión hombre-hombre).
Los factores que pueden modificar la expresión clínica de
las enfermedades dominantes y dificultar su reconocimiento son:
1. Penetrancia. Probabilidad de que un gen mutado tenga expresión fenotípica. Es el porcentaje de personas con un genotipo mutante determinado que están afectadas. Si es del
Símbolos genealógicos comunes
Hombre
Mujer
Relaciones
Línea de relación
Sexo
desconocido
Línea de
hermanos
Individuo
Línea de descendientes
Línea de individuo
Individuo
afectado
Relación consanguínea
Múltiples
individuos
Múltiples
individuos
en número
desconocido
Gemelos
Individuo
fallecido
Dicigóticos
Monocigóticos
Embarazo
Antecedentes
familiares
desconocidos
Probando
Sin hijos
Consultante
Aborto
espontáneo
Hombre
Mujer
Interrupción
del embarazo
Hombre
Mujer
ECT
Por voluntad
propia
Por infertilidad
Adopción
Portador
obligado
Dentro
Fuera
Donante de gemelos
Donante de esperma
Los números romanos indican las generaciones; los números arábigos
indican individuos específicos en una generación determinada
(es decir, el individuo I-2 es la abuela materna del individuo III-1)
Donante de
óvulos
Ya no existe
relación
Figura 1. Recomendaciones para la realización del árbol genealógico.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10
NEFROGENÉTICA
5
E. Guillén-Navarro et al. Genética y enfermedad. Concepto de genética médica
100% se dice que es completa y todo el que recibe el alelo mutado estará afectado de forma más o menos grave
(p. ej., esclerosis tuberosa); si es menor del 100%, es incompleta y en este caso puede haber individuos con la mutación, no afectados, que puedan transmitirla a su descendencia (p. ej., en el síndrome hemolítico-urémico atípico
asociado a mutaciones en los genes CFH, CFI, MCP y FB,
en el que se estima una penetrancia del 50%).
2. Expresividad. Gravedad de la expresión fenotípica. Si personas con el mismo genotipo presentan distinta gravedad
se dice que hay expresividad variable. La expresividad variable de la esclerosis tuberosa obliga a buscar signos menores en los progenitores de los individuos afectados para
intentar detectar fenotipos más leves que puedan pasar
desapercibidos.
3. Inicio de los síntomas. Puede ser muy variable para algunas enfermedades y es muy importante conocer ese período en cada caso a que debe evaluarse. Así, algunos pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante
pueden no presentar quistes en la ecografía hasta la tercera década3.
4. Mutaciones de novo. Una mutación de una enfermedad
dominante puede ocurrir en un individuo de novo, sin
tener ningún progenitor afectado, y transmitirse de forma dominante a partir de él a las generaciones posteriores. Dos tercios de los pacientes con esclerosis tuberosa y el 10% de los pacientes con poliquistosis renal
autosómica dominante son el resultado de mutaciones
de novo3.
5. Pleiotropía. Un gen produce efectos fenotípicos diversos,
como afectación de varios sistemas u órganos y aparición
de diferentes signos o síntomas, por ejemplo, en el síndrome de Marfan se produce una afectación esquelética, cardíaca y ocular.
3. El riesgo de recurrencia de la enfermedad en cada hermano del probando es del 25%.
4. Los hombres y las mujeres tienen la misma probabilidad de
estar afectados.
Las enfermedades recesivas suelen manifestarse más precozmente, incluso en la etapa prenatal o en la infancia y adolescencia, y presentan penetrancia completa.
Algunas de las enfermedades renales que siguen este patrón
son la cistinuria, cistinosis y nefronoptisis; esta última es la causa genética más frecuente de enfermedad renal crónica en las
tres primeras décadas de la vida, asociada a mutaciones en
9 genes hasta la fecha (de NPHP1 a NPHP9)2.
Es muy importante para el AG de una enfermedad autosómica recesiva conocer la frecuencia de portadores de una enfermedad en la población. Otros factores que deben considerarse son la consanguinidad y la endogamia, que aumentan la
probabilidad de que los miembros de una pareja sean portadores de un alelo mutante en el mismo locus.
Herencia ligada al X
En este tipo de herencia debemos recordar que los hombres
son hemicigotos para los genes del cromosoma X, ya que solamente tienen un cromosoma X, y las mujeres tienen dos.
Es importante también conocer el fenómeno de la inactivación
del X, que se refiere a la inactivación al azar de uno de los cromosomas X de la mujer durante la primera semana del desarrollo. El X inactivo puede ser el paterno o el materno de forma
aleatoria, pero permanente. La proporción de células con el gen
mutado activo es, por tanto, variable. Este fenómeno justifica
la expresión variable de los fenotipos ligados a genes del cromosoma X en mujeres heterocigotas, como ocurre en la enfermedad de Fabry. Otras enfermedades renales con patrón ligado al X son el síndrome de Alport o la enfermedad de Dent28.
Herencia autosómica recesiva
Las características de la herencia ligada a X son (figura 2c):
La enfermedad autosómica recesiva se produce en individuos
con los dos alelos de un gen mutados. Habitualmente el afectado ha heredado un alelo mutado de cada progenitor (portadores obligados).
2. El hombre transmite el alelo mutado a todas sus hijas.
Se caracteriza por (figura 2b):
3. No hay transmisión hombre-hombre.
1. Los progenitores del afectado son portadores sanos de la
mutación.
4. Puede haber transmisión generacional por mujeres portadoras, los hombres afectados estarán emparentados siempre a través de mujeres.
2. Transmisión horizontal, es decir, si aparece más de un individuo afectado en la familia, se suele producir en hermanos del probando.
6
1. La incidencia del rasgo es mucho mayor en hombres.
NEFROGENÉTICA
5. Las mujeres heterocigotas pueden mostrar una clínica variable (según el grado de inactivación del X).
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10
E. Guillén-Navarro et al. Genética y enfermedad. Concepto de genética médica
2A
2B
Modelos típicos de herencia mendeliana
2A. Autosómica dominante
2B. Autosómica recesiva
2C. Ligada a X
2C
Figura 2. Árbol genealógico típico de los distintos tipos de herencia mendeliana.
GENÉTICA POBLACIONAL
La genética de poblaciones es el estudio de la distribución de los
genes en las poblaciones y de la manera en que las frecuencias
de los genes y de los genotipos se mantienen o cambian. Se ocupa tanto de los factores genéticos (como la mutación y la reproducción) como de los factores ambientales y sociales (como la
selección y la migración) que conjuntamente van a determinar
la frecuencia y distribución de las enfermedades genéticas en
las familias y en la comunidad21.
La especie humana tiene más de 6.000 millones de individuos,
que pueden subdividirse en subpoblaciones o grupos étnicos.
Aunque los 25.000 genes, y sus localizaciones y orden de los
cromosomas presentes en la población humana son idénticos en
todos los seres humanos, existen pequeñas variaciones en la se-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10
cuencia de ADN entre individuos de una determinada población22.
La mayoría de las variaciones se dan en todas las poblaciones
humanas con frecuencias similares, mientras algunas variantes
alélicas están restringidas a determinadas poblaciones, aunque
no por eso están presentes en todos los individuos de ese grupo. Estos alelos que presentan variaciones en la frecuencia entre
distintas poblaciones pueden ser marcadores genéticos neutrales desde el punto de vista de la selección, proporcionando un
modo de trazar la historia humana mediante el seguimiento de
las fluctuaciones de los genes, o ser alelos causantes de enfermedades genéticas,un ejemplo de estos últimos es la mayor frecuencia de portadores del alelo de riesgo en el locus MYH9 asociado con el desarrollo de glomeruloesclerosis segmentaria focal
en los americanos de EE.UU. de origen africano (60%) frente a
los de ascendencia europea (4%). Las variaciones poblacionales
causantes de enfermedad son de gran importancia, ya que con-
NEFROGENÉTICA
7
E. Guillén-Navarro et al. Genética y enfermedad. Concepto de genética médica
fieren diferentes niveles de riesgo de contraer enfermedades genéticas en grupos específicos de población (el riesgo de presentar
glomeruloesclerosis segmentaria focal es cinco veces mayor en los
americanos de origen africano que en los de origen europeo)2.
de interés, el riesgo de ser portadora de la enfermedad es igual
al de la población general (tomaremos 1/75 como media). De
este modo podemos calcular la probabilidad que preocupa al
consultante:
En genética de poblaciones debemos hablar del índice de heterocigosidad. Este índice promedio para el ADN genómico humano es de 0,0037, lo que quiere decir que una base de cada
270 varía entre dos individuos22. Muchos de estos cambios son
de un solo nucleótido (Single Nucleotide Polymorphisms o SNP)
y la mayoría son neutrales, ya que no originan ningún efecto
fenotípico. Otros pueden comportarse como factores de riesgo de enfermedad o ser de por sí causa de enfermedad.
-
FRECUENCIAS ALÉLICAS EN LA POBLACIÓN.
LEY DE HARDY-WEINBERG
1. Que la población sea pequeña, de manera que los acontecimientos al azar puedan alterar de manera radical una frecuencia alélica. En una población de tamaño reducido,
efectos aleatorios, como el aumento de fertilidad o la supervivencia de portadores de una mutación, pueden originar que la frecuencia alélica se modifique de una generación a la siguiente. Este fenómeno se conoce como deriva
genética29. Puede ocurrir en supervivientes de una catástrofe que actúan como repobladores de una población o por
el efecto fundador donde unos pocos individuos migran
hacia una zona previamente despoblada.
Uno de los postulados centrales de la genética de poblaciones
es la Ley de Hardy-Weinberg. Enuncia que las frecuencias genotípicas están determinadas por las frecuencias alélicas de la
población y permanecen estables de generación en generación, siempre que la población sea grande, aislada y que los
emparejamientos entre individuos se produzcan al azar29.
Así, para un rasgo autosómico recesivo debido a homocigosidad de un alelo mutante (a) que tiene una frecuencia q (alelo
normal A con una frecuencia p), si éstos son los únicos alelos
en el locus, la suma de p y q debe ser 100% o 1. De modo similar, la suma de las frecuencias del homocigoto normal (AA,
frecuencia p x p o p2 ), del heterocigoto (Aa, frecuencia 2 x p x
q o 2pq) y del homocigoto afectado (aa, frecuencia q x q o q2)
debe ser del 100% o 1 (p2 + 2pq + q2 = 1).El exponente 2 de
la fórmula binomial representa el par de alelos de cualquier locus autosómico o ligado al X en mujeres.
La principal aplicación de esta ley en GM es la estimación
de la frecuencia de portadores en la población general
cuando se asesora genéticamente en una enfermedad autosómica recesiva. Por ejemplo, si la poliquistosis renal autosómica recesiva (ARPKD, OMIM# 263200)17 presenta una
frecuencia (q2) de 1/10.000 en la población general, entonces q es la raíz cuadrada de esta cifra, o sea 1 en 100; p se
aproxima a 1 (p = 1 – q = 0,99) y por tanto, la frecuencia
de portadores (heterocigotos) en la población general es de
1 en 50 (2pq = 2 x 1/100 = 1/50).
Es frecuente en la práctica clínica diaria que un paciente adulto sano, con hermanos fallecidos afectados por una enfermedad recesiva, acuda a consulta para saber qué probabilidad tiene de tener hijos enfermos. Dado que la enfermedad se
manifiesta de modo precoz y tiene una penetrancia del 100%,
sabemos que el consultante no es homocigoto para la mutación, si bien puede ser portador heterocigoto (2/3 = 66,6%).
Para su pareja, no consanguínea y sin antecedentes familiares
8
NEFROGENÉTICA
2/3 (riesgo de ser portador) x 1/2 (probabilidad de que
siendo portador transmita el alelo mutante) x 1/75 (probabilidad de que la pareja del consultante sea portadora) x 1/2 (probabilidad de que siendo portadora su pareja transmita el alelo mutante) = 1/450 será el riesgo de
tener hijos afectados en este caso30.
Existen una serie de factores que alteran el equilibrio HardyWeinberg:
2. Que la población contenga subgrupos con emparejamientos no aleatorios, por estratificación (subgrupos
con una relativa separación genética, como los indios
americanos); por emparejamiento dirigido (por semejanza, p. ej., pareja con problemas médicos similares) o por
consanguinidad/endogamia (por aislamiento genético,
p. ej., judíos askenazíes o gitanos). El efecto genético
global será un incremento de la proporción de genotipos homocigotos a expensas del heterocigoto.
3. Que existan inmigración y emigración de grupos con frecuencias alélicas diferentes a las de la población general.
Esta difusión lenta de genes a través de una barrera (racial,
cultural, geográfica) se denomina flujo génico.
4. La existencia de mutación y selección, si bien estos cambios en la frecuencia alélica suelen ser lentos, ocasionando
desviaciones sutiles del equilibrio de Hardy-Weinberg29.
POLIMORFISMO GENÉTICO
Cuando un alelo de un determinado locus está presente en
más del 1% de la población general se denomina polimorfismo genético 22. La proporción total de posiciones en las
que existen pares de bases polimórficas se ha estimado en
alrededor de uno de cada 1.000 pares de bases de cualquier trozo de ADN del genoma elegido al azar. Existen di-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10
E. Guillén-Navarro et al. Genética y enfermedad. Concepto de genética médica
versos tipos de polimorfismos. Los SNP o polimorfismos de
nucleótido único, mencionados previamente, están distribuidos a lo largo del genoma y son los más frecuentes, por
lo que son excelentes marcadores para generar mapas genéticos. A través del proyecto Genoma Humano se han
identificado más de 6 millones de SNP, catalogados en bases de datos accesibles 21. Los RFLP’s (Restriction Fragment
Length Polymorphism) o polimorfismos del tamaño de los
fragmentos de restricción son fragmentos variables de ADN
generados tras el corte con una enzima de restricción que
reconoce una secuencia específica de nucleótidos. Un cambio puntual en una diana de restricción puede alterar el tamaño de los fragmentos resultantes 31. Son polimorfismos
que presentan normalmente un número bajo de alelos y
por lo tanto su utilización en el diagnóstico genético indirecto es limitada. El diagnóstico indirecto es independiente
del conocimiento previo de la naturaleza molecular de la
mutación ó causal y para llevarlo a cabo sólo es preciso conocer la localización cromosómica del locus implicado. Dicha estrategia consiste en estudiar, en la familia del probando, la segregación conjunta de la enfermedad y
secuencias polimórficas físicamente próximas (ligadas) al
locus de la misma. Otros polimorfismos son los VNTR (Variable Number of Tandem repeats) o polimorfismos de repetición en tándem de número variable que se caracterizan por la inserción en tándem de múltiples copias de una
secuencia de ADN. Existen dos tipos: minisatélites y microsatélites. Los VNTR-minisatélites corresponden a secuencias
de ADN de unas pocas decenas de nucleótidos repetidas
en tándem (de 10 a 100 pares de bases). No están distribuidos por todo el genoma y por lo tanto sólo pueden ser
utilizados en el diagnóstico de un número muy reducido de
enfermedades y se han aplicado sobre todo a los estudios
de paternidad. Estos marcadores han sido superados por los
VNTR-microsatélites (más frecuentes y polimórficos). Corresponden a la repetición en tándem de secuencias de entre 2 y 5 nucleótidos. Los microsatélites están distribuidos
de forma casi homogénea por todo el genoma y presentan
un número elevado de alelos con frecuencias similares entre sí, de forma que la probabilidad de que un individuo
sea heterozigoto es muy elevada (presentan una alta heterozigosidad, superior al 70%). Su detección se realiza normalmente mediante la técnica de PCR o reacción en cadena
de la polimerasa, básica en genética molecular. Son por excelencia los marcadores utilizados en el análisis de ligamiento genético. Los diferentes alelos de los marcadores polimórficos en un segmento cromosómico o en un gen forman el
haplotipo, que se hereda en bloque a través de generaciones. En el estudio genético indirecto o de ligamiento se identifica el haplotipo de riesgo asociado a la enfermedad en una
determinada familia; no identifica las mutaciones de un gen.
En la poliquistosis renal autosómica dominante se aplica este
tipo de estudio para conocer si el haplotipo de riesgo en la
familia está ligado al gen PKD1 o PKD2.
En resumen, los polimorfismos tienen una gran utilidad clínica
en genética, ya que pueden utilizarse para el mapeo de un gen
en una determinada región cromosómica, para la detección de
heterocigotos portadores de enfermedades genéticas y para el
diagnóstico prenatal de enfermedades genéticas (en caso de
no disponer de la posibilidad del estudio directo de la enfermedad y siempre que se haya confirmado previamente su informatividad en la familia), para evaluar riesgos de predisposición en ciertas enfermedades (diabetes), para pruebas de
paternidad, para la tipificación de tejidos en trasplantes de órganos y en medicina forense.
CONCEPTOS CLAVE
1. Las enfermedades genéticas renales
representan una causa importante de
morbimortalidad.
2. El objetivo de la genética médica es aplicar
los nuevos avances en el diagnóstico y
tratamiento de las enfermedades genéticas
a la práctica clínica, incluyendo el
asesoramiento genético como un elemento
clave en el proceso asistencial y en la
prevención.
3. Un asesoramiento genético correcto debe
partir de un diagnóstico exacto que conlleva
una anamnesis cuidadosa, una historia familiar
exhaustiva de al menos tres generaciones
(árbol genealógico), y una evaluación clínica y
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10
complementaria adecuada, incluyendo la
estrategia más racional para la confirmación
molecular de la enfermedad o la detección de
portadores en los casos pertinentes.
4. Es muy importante conocer los factores que
pueden modificar la expresión clínica de las
enfermedades genéticas y dificultar su
reconocimiento. El conocimiento de la causa
primaria de la enfermedad renal es esencial
para su adecuada clasificación, pronóstico y
tratamiento, además de para su asesoramiento.
5. Las secuencias polimórficas en el genoma
son muy útiles para el diagnóstico genético
indirecto, además de tener otras muchas
aplicaciones en medicina.
NEFROGENÉTICA
9
E. Guillén-Navarro et al. Genética y enfermedad. Concepto de genética médica
COMENTARIO CLAVE
Las enfermedades renales hereditarias constituyen una parte
importante de la consulta nefrológica diaria. Es preciso sospecharlas para diagnosticarlas, conocer las peculiaridades básicas
de los mecanismos de herencia implicados y entender las indicaciones y limitaciones de los estudios genéticos aplicados. Es
conveniente la creación de grupos interdisciplinares para su
atención, entre los que se incluyan, en la medida de lo posible, médicos genetistas que puedan contribuir al proceso de
diagnóstico y AG familiar.
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Enviado a Revisar: 16 Mar. 2011 | Aceptado el: 16 Mar. 2011
10
NEFROGENÉTICA
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10
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© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Métodos de diagnóstico genético de las enfermedades
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E. Ars
Laboratorio de Biología Molecular. Fundació Puigvert. Barcelona
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):11-20
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10890
CONCEPTOS BÁSICOS DE DIAGNÓSTICO GENÉTICO
El diagnóstico genético consiste en analizar el material genético, el ácido desoxirribonucleico (ADN) o el ácido ribonucleico
(ARN), obtenido de una muestra humana con el fin de detectar variantes de secuencia del ADN asociadas a una enfermedad. En genética médica se denominan mutaciones patogénicas a las variantes de secuencia que causan enfermedad, las
cuales generalmente se encuentran en una frecuencia inferior
al 1% en la población general. En cambio, se denominan polimorfismos o variantes neutras a las variantes de secuencia que
per se no son patogénicas y que están presentes en una frecuencia superior al 1% en la población.
Actualmente, el diagnóstico genético es aplicable principalmente a las enfermedades monogénicas, que son aquellas en las que
una mutación patogénica en un único gen (de unos 25.000 genes que contiene nuestro genoma) es suficiente para causar la
enfermedad. En cambio, las enfermedades poligénicas, también
denominadas multifactoriales o complejas, son causadas tanto
por factores genéticos, múltiples variantes de secuencia en distintos genes que proporcionan un riesgo genético o predisposición a desarrollar la enfermedad, como por factores ambientales. Estas últimas no se transmiten con los patrones mendelianos
clásicos y muestran una agregación familiar mucho menor.
Las enfermedades monogénicas son enfermedades raras o minoritarias, es decir, con una prevalencia menor de 5 casos por
cada 10.000 habitantes, mientras que las enfermedades poligénicas son comunes en la población adulta. El patrón de herencia determina el grado de causalidad genética (tabla 1). En
las enfermedades monogénicas recesivas existe una estrecha
correlación genotipo-fenotipo, lo que indica que el fenotipo
de la enfermedad es determinado de forma prácticamente exclusiva por la/s mutación/es patogénica/s en el gen causante
(penetrancia completa), con un alto poder predictivo del análi-
Correspondencia: Elisabet Ars
Laboratorio de Biología Molecular.
Fundació Puigvert.
Cartagena, 340-350. 08025 Barcelona.
[email protected]
sis genético. Las enfermedades recesivas usualmente se manifiestan prenatalmente, en la infancia o adolescencia (p. ej., la
poliquistosis renal autosómica recesiva, el síndrome nefrótico
córtico-resistente, la nefronoptisis, etc.). Las enfermedades con
un patrón de herencia dominante típicamente se manifiestan
en el adulto (p. ej., la poliquistosis renal autosómica dominante) y presentan un grado de correlación genotipo-fenotipo más
reducido que las recesivas, puesto que en las dominantes puede existir penetrancia incompleta y expresión variable.
La penetrancia se define como la probabilidad de manifestar
un fenotipo cuando se es portador de un genotipo determinado. Si tener un gen mutado es sinónimo de presentar una determinada enfermedad la penetrancia es completa, en cambio,
si se puede poseer la mutación y no estar afectado por la enfermedad la penetrancia es incompleta (inferior al 100%).
Debe tenerse en cuenta que la penetrancia depende de la
edad; así, por ejemplo, para la poliquistosis renal autosómica
dominante se han establecido unos criterios diagnósticos ecográficos en que el número de quistes depende de la edad del
paciente1. En general, para enfermedades dominantes la penetrancia es incompleta (al menos hasta cierta edad) mientras
que para la mayoría de enfermedades recesivas es completa.
La expresividad es el grado de expresión de un fenotipo. Se considera que la expresividad es variable cuando la manifestación
de un fenotipo varía entre individuos que comparten una misma mutación/es. Esta variabilidad fenotípica puede ser tanto interfamiliar, entre individuos no relacionados, como intrafamiliar,
miembros afectados de una misma familia y, por tanto, portadores de la misma mutación pueden presentar fenotipos muy
distintos. Cabe destacar que muchas enfermedades presentan
una expresividad variable con la edad, de manera que un fenotipo muy leve en la infancia no excluye un desarrollo moderado o grave de la enfermedad. La penetrancia incompleta y
la expresividad variable en una enfermedad monogénica pueden explicarse sobre la base de la existencia de genes modificadores de la severidad de la enfermedad y por la influencia
de factores ambientales, que modulan el efecto del gen mayor, principal responsable de la enfermedad.
En las enfermedades poligénicas (p. ej., la hipertensión arterial), la correlación genotipo-fenotipo es muy baja y usualmen-
NEFROGENÉTICA
11
E. Ars. Métodos de diagnóstico genético de las enfermedades renales hereditarias
Tabla 1. Principales características de las enfermedades genéticas monogénicas y poligénicas
Enfermedad
Monogénica recesiva
Monogénica dominante
Poligénica
Causalidad genética
Muy fuerte
Fuerte
Débil
Correlación genotipo-fenotipo
Muy elevada
Elevada
Muy baja
Riesgo de recurrencia
Muy elevado (25%)
Muy elevado (50%)
Bajo
Inicio
Perinatal o infantil
Generalmente adulto
Generalmente adulto
Penetrancia
Completa
Incompleta (infancia)
Siempre incompleta
Métodos de diagnóstico genético
Directo e indirectoa
Directo e indirectoa
No disponibles
Poder predictivo de las mutaciones
_ 100%
Alto
Bajo
Frecuencia
Muy minoritaria
Minoritaria
Común
(<1 en 20.000)
(<1 en 2.000)
(<1 en 20)
Completa (adulto)
a
Sólo para los casos familiares.
te sólo puede asignarse un riesgo relativo a una variante genética. Recientemente, determinadas variantes en el gen de un
tipo de miosina (MHY9) se han asociado a un riesgo incrementado de dos a cuatro veces de presentar glomeruloesclerosis
segmentaria y focal e insuficiencia renal crónica terminal (IRCT)
en afroamericanos comparado con europeos2. Las enfermedades poligénicas generalmente se manifiestan en los adultos y
son mucho más frecuentes que las enfermedades monogénicas. Las variantes genéticas de riesgo de enfermedades poligénicas pueden identificarse en estudios de asociación de genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés Genome-wide
association study)3. En estos estudios se compara el genoma
(ADN completo) de personas con una enfermedad o afección
con el genoma de personas sin esa enfermedad o afección. Estos estudios ayudan a identificar los genes implicados en una
enfermedad, pero su aplicabilidad clínica está muy lejos de ser
una realidad.
La identificación de genes responsables de enfermedades renales monogénicas ha ofrecido nuevas herramientas para su clasificación y ha permitido situar la genética molecular en la línea
central del estudio y diagnóstico de las nefropatías hereditarias46
. Además, la caracterización de las proteínas codificadas por
estos genes supone el punto de partida de estudios fisiopatológicos y posibilita el desarrollo de estrategias terapéuticas para
estas enfermedades. Otro importante reto es establecer correlaciones entre los aspectos clínicos y genéticos de pacientes
afectados por la misma nefropatía hereditaria. El conocimiento de la mutación que causa una enfermedad monogénica representa uno de los ejemplos más importantes de diagnóstico
de medicina personalizada, puesto que ser portador de la mutación implica un riesgo de prácticamente el 100% de desarrollar la enfermedad a una edad determinada6.
El resultado de un diagnóstico genético se caracteriza por ser
vitalicio, por tener importantes implicaciones para los miembros de una familia y por influir en las decisiones reproducti-
12
NEFROGENÉTICA
vas. Por ello, es esencial que siempre vaya acompañado del correspondiente consejo genético o asesoramiento genético.
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO GENÉTICOMOLECULAR
Las metodologías que se utilizan para el diagnóstico genético
son muy variadas, permitiendo desde el estudio de cromosomas hasta el análisis del cambio de una base nucleotídica. En
el ámbito cromosómico, para el estudio de alteraciones del número y estructura de los 46 cromosomas humanos se realiza
un estudio citogenético (cariotipo) y para el estudio de alteraciones cromosómicas más pequeñas, se utiliza la hibridación in
situ fluorescente (FISH), la cual incorpora elementos de biología molecular al usar sondas marcadas con fluorocromos. El
diagnóstico genético-molecular se puede considerar un análisis a mayor aumento para el que se requieren técnicas que examinan exhaustivamente secuencias específicas de ADN o ARN.
Se utilizan para enfermedades en que está descrito el gen responsable o al menos su localización y permiten identificar la
mutación patogénica o el haplotipo ligado a la enfermedad.
Para las enfermedades renales monogénicas el diagnóstico genético-molecular se puede realizar mediante dos aproximaciones: 1) análisis directo, y 2) análisis indirecto (figura 1).
Análisis directo
El análisis directo tiene por objetivo identificar o descartar una
mutación patogénica en un determinado gen. Se basa en el
análisis específico de la secuencia de nucleótidos de un gen
para determinar si es normal o mutada. Es imprescindible, por
tanto, saber qué gen debe ser examinado, así como conocer
la secuencia de referencia (wild type) de dicho gen. Existen dos
tipos de análisis directo: 1) confirmación o exclusión de una va-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):11-20
E. Ars. Métodos de diagnóstico genético de las enfermedades renales hereditarias
A
ANÁLISIS INDIRECTO
B
ANÁLISIS DIRECTO
Padre I-1
Mutación en
heterocigosis
Madre I-2
Mutación en
heterocigosis
Probando II-1
Mutación en
homocigosis
No afectado
PQRAR
Consultante II-2
NO mutación
Portador (asintomático)
A: El análisis indirecto permitió identificar los haplotipos de riesgo materno y paterno ligados a la enfermedad. En esta familia ambos
haplotipos de riesgo eran idénticos (representados por la barra negra), lo que indicaba que podría existir consaguinidad entre los padres.
B: El análisis directo permitió detectar una mutación nonsense [cambio de aminoácido leucina, (Leu = TTA a codón stop, [TGA]) en el gen
PKHD1. Los padres eran portadores de dicha mutación en heterocigosis (portadores), el probando en homocigosis y el feto no era
portador. Ambos análisis permitieron concluir que el feto no estaba afectado por la enfermedad.
Figura 1. Diagnóstico genético prenatal de una familia con poliquistosis renal autosómica recesiva (PQRAR).
riante de secuencia conocida (genotipado), y 2) análisis completo de la secuencia codificadora de un gen (re-secuenciación
o cribado mutacional).
El análisis directo es un estudio individual, por lo que puede
aplicarse tanto a casos esporádicos (de novo) como familiares.
En los casos familiares, el análisis de la secuencia completa del
gen únicamente se realiza en el familiar con el diagnóstico clínico certero de la enfermedad (caso índice o probando) o el
que tenga mayor sospecha diagnóstica y, si en éste se halla la
mutación, en el resto de familiares únicamente se analiza el
segmento específico del gen donde se localiza la mutación. El
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):11-20
análisis directo de un gen causante de una determinada enfermedad en múltiples pacientes lleva a conocer distintas mutaciones patogénicas que pueden manifestarse con diferentes
grados de severidad/fenotipos de la enfermedad, por lo que
permite establecer o analizar correlaciones genotipo-fenotipo.
Existen distintos métodos para analizar la presencia de mutaciones en un gen. Que se aplique un método u otro dependerá del tipo de mutación y de las características del gen en estudio. Actualmente, la secuenciación del ADN es la técnica más
utilizada para el análisis directo y se considera el método de referencia. Las técnicas de secuenciación han avanzado especta-
NEFROGENÉTICA
13
E. Ars. Métodos de diagnóstico genético de las enfermedades renales hereditarias
cularmente durante los últimos 15 años. Aunque existen distintas estrategias, la mayoría de laboratorios clínicos utilizan la secuenciación basada en el método de Sanger7, que usa dideoxinucleótidos trifosfato como terminadores de la cadena de ADN.
Generalmente se analiza toda la secuencia del gen que codifica
para proteína, es decir, el conjunto de exones. Para ello se requiere una muestra de sangre periférica u otro tejido (mucosa
bucal, pelo, piel, etc.) del consultante, a partir de la cual se aísla
su ADN genómico. A continuación mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés Polymerase Chain Reaction) se amplifican todos los exones, junto con las secuencias intrónicas flanqueantes de cada exón, que finalmente mediante
la reacción de secuenciación son examinados nucleótido a nucleótido. Con esta técnica se encuentra cualquier diferencia con
respecto a la secuencia de referencia del gen. Las secuencias de
referencia se obtienen de bases de datos públicas como GenBank8 mantenida por el National Center for Biotechnology Information (NCBI). Es importante que las mutaciones sean descritas
según la nomenclatura internacional siguiendo las recomendaciones de la Human Genome Variation Society (HGVS)9.
Mediante la secuenciación del ADN se encuentran distintos tipos de variantes de secuencia que alteran a un único nucleótido
(puntuales) o a unos pocos (tabla 2). Las variantes de secuencia
se pueden clasificar como mutaciones claramente patogénicas
si trucan la proteína resultante o si alteran las secuencias canónicas de splicing (AG/GT). En este grupo se hallan las mutaciones denominadas sin sentido (nonsense) que originan un codón
de stop (UAG, UAA o UGA), que termina prematuramente la
traducción produciendo una proteína truncada. También las mutaciones denominadas de cambio de pauta de lectura (frameshift) que implican la inserción o la deleción de uno o varios nucleótidos cuyo número no es un múltiplo de tres, de forma que
la pauta de lectura de la secuencia del ARNm (ARN mensajero)
queda alterada. El resultado es una proteína truncada, debido a
la creación de un codón de stop prematuro. Por último, las mutaciones de splicing que alteran el procesamiento del ARNm en
la eliminación de los intrones y unión de los exones. Las mutaciones de splicing pueden producirse en distintas partes de un
gen10, pero las que se consideran claramente patogénicas son
las que modifican las secuencias canónicas donadoras (GT) o
aceptadoras (AG) de splicing situadas en los dos nucleótidos iniciales y finales de cada intrón.
Por otro lado, algunas variantes de secuencia tienen una repercusión funcional incierta en la proteína resultante puesto que no
alteran su pauta de lectura (in frame). Estos cambios a priori son
considerados variantes de secuencia no clasificadas (UCV, unclassified sequence variants). En este grupo se incluyen las variantes de cambio de aminoácido denominadas de cambio de
sentido (missense), las deleciones o inserciones de un número
de nucleótidos múltiplo de tres y las variantes de secuencia potencialmente implicadas en el splicing, pero que no alteran los
nucleótidos canónicos (AG/GT). El análisis funcional de estas variantes teóricamente sería la mejor forma de determinar su patogenicidad, no obstante, es una estrategia muy laboriosa que
no se puede abordar en un laboratorio de diagnóstico genético.
Por ello, se ha optado por utilizar distintas herramientas in silico
(figura 2) para evaluar la patogenicidad de estas variantes: 1) la
búsqueda de datos sobre la variante tanto en la bibliografía
como en bases de datos de mutaciones como la Human Gene
Mutation Database11 o Locus Specific Mutation Database12 y de
polimorfismos como la NCBI SNP Database13; 2) el grado de conservación del aminoácido en un alineamiento múltiple de secuencias de proteínas ortólogas (de otras especies)14,15; 3) la diferencia bioquímica y biofísica entre el aminoácido original y
el mutado 16; 4) distintos algoritmos in silico que predicen
la patogenicidad como Polyphen 17,18 y SIFT 19,20; 5) la segregación de la variante con la enfermedad en una familia,
y 6) el análisis de cromosomas control. Recientemente,
Tabla 2. Clasificación de las variantes de secuencia del ADN
1. Mutaciones claramente patogénicas: son las que truncan la proteína o que alteran las secuencias canónicas de splicing (AG/GT)
a. Nonsense (sin sentido): sustitución de un nucleótido que resulta en un codón de terminación de la traducción (UAG, UAA o UGA)
b. Frameshift (cambio de pauta de lectura): inserción o deleción que altera la pauta de lectura del ARNm
c.
Splicing: cambio en los nucleótidos canónicos de splicing (AG/GT) que alteran el proceso de eliminación de intrones y unión de exones
d. Deleción o inserción de una región considerable del gen que puede implicar un exón, múltiples exones o el gen completo
2. Variantes de secuencia no clasificadas (unclassified sequence variants)*: son las que no truncan la pauta de lectura (in frame) o que
tiene una repercusión funcional incierta en la proteína resultante
a. Missense (de cambio de sentido): sustitución de un aminoácido por otro
b. Deleciones e inserciones manteniendo la pauta de lectura (in frame): ganancia o pérdida de un número de nucleótidos múltiplo de tres
c.
Splicing no canónico: alteración de secuencias potencialmente implicadas en el splicing que no son las secuencias canónicas de splicing
(AG/GT).
a
Su patogenicidad debe ser evaluada con un análisis más profundo que va a permitir clasificarla como: 1) muy probablemente patogénica;
2) probablemente patogénica; 3) variante de efecto indeterminado, y 4) probablemente neutra.
14
NEFROGENÉTICA
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):11-20
E. Ars. Métodos de diagnóstico genético de las enfermedades renales hereditarias
1. Bases de datos y literatura
Human Mutation Database
Locus-Specific Mutation Databases (PKD1, PKD2, PKHD1, TSC1, TSC2..)
dbSNP
2. Conservación del aminoácido en proteínas ortólogas
3. Cambio físico químico del aminoácido: Grantham Matrix
4. Programas de predicción: SIFT, POLYPHEN
5. Análisis de la segregación familiar
6. Análisis de cromosomas de individuos control
Figura 2. Herramientas in silico para evaluar la patogenicidad de las variantes de secuencia no clasificadas.
para distintos genes implicados en enfermedades renales
hereditarias como PKD1, PKD2, PKHD1 21,22, NPHS1, NPHS2
y TRPC623-25 se ha descrito un sistema de puntuación para cada
uno de los parámetros mencionados que permite clasificar la
variante a priori no clasificada como: 1) muy probablemente
patogénica; 2) probablemente patogénica; 3) variante de efecto indeterminado, y 4) probablemente neutra.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):11-20
Si después de este análisis la variante se clasifica como muy
probablemente patogénica se considera que es la mutación
causante de la enfermedad, en cambio, si se clasifica como
probablemente patogénica o con efecto indeterminado se
considera como «variante de significado clínico incierto». Por
último, las variantes que se clasifican como probablemente
neutra se consideran polimorfismos.
NEFROGENÉTICA
15
E. Ars. Métodos de diagnóstico genético de las enfermedades renales hereditarias
Para la confirmación o exclusión de una variante de secuencia
conocida también se pueden utilizar otras técnicas más económicas que la secuenciación del ADN como la digestión del ADN
con enzimas de restricción, análisis de conformación de la cadena simple (SSCP), análisis del heterodúplex (HD), electroforesis en gradientes de geles desnaturalizantes (DGGE), cromatografía líquida de alta resolución desnaturalizante (DHPLC) o
high resolution melting (HRM). Para genes de gran tamaño con
múltiples exones que se expresen en algún tejido fácilmente accesible (sangre, cabello, etc.) se pueden utilizar técnicas en las
que el material de partida es el ARN que, al no tener intrones,
permite amplificar múltiples exones en una única PCR lo que
posibilita un análisis más rápido de la región codificadora. Esta
estrategia se utiliza en algunos laboratorios para el diagnóstico
directo del síndrome de Alport ligado al cromosoma X26.
Otro tipo de mutaciones claramente patogénicas que no pueden ser detectadas mediante secuenciación son las deleciones y duplicaciones grandes que implican a un exón entero,
a múltiples exones o a un gen completo. Para identificar este
tipo de mutaciones se realiza un análisis de número de copia. Una de las técnicas más utilizadas en los últimos años es
la amplificación dependiente de ligación de múltiples sondas
(multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA)27.
Para enfermedades renales, esta técnica ha sido empleada
para detectar grandes deleciones intragénicas en el gen
LMX1B causante del síndrome de Nail Patella28 y en los genes
SLC3A1 y SLC7A9, responsables de la cistinuria29. También
pueden detectarse estas deleciones e inserciones con PCR
cuantitativa a tiempo real, PCR de amplio rango, Southern
blot o estudios de pérdidas de heterozigosidad (LOH). Para
identificar deleciones e inserciones mayores (de 40 kb a varias Mb) se utilizan electroforesis en campos pulsantes (PFGE)
e hibridación in situ fluorescente (FISH).
Además de la dificultad de distinguir una mutación patogénica de un polimorfismo para las variantes de secuencia que no
truncan la proteína, otra importante limitación del análisis directo es que su sensibilidad es siempre inferior al 100%, es decir, que no es posible detectar todas las mutaciones patogénicas. Esto implica que un análisis directo negativo no permite
descartar el diagnóstico de la enfermedad. Existen varias posibles explicaciones para un resultado falso negativo: a) que la
mutación no pueda ser detectada con la técnica que se ha utilizado (p. ej., una gran deleción si se está secuenciando el gen);
b) que la mutación se encuentre en una región no analizada
(p. ej., un intrón o una región reguladora), y c) que la mutación se encuentre en otro gen5. Esta última posibilidad es muy
probable para enfermedades con elevada heterogeneidad genética, es decir, que la enfermedad puede estar causada por
mutaciones en diferentes genes de manera independiente,
como la nefronoptisis para la que hasta el momento se han
identificado 9 genes que pueden causar la enfermedad, pero
que con el análisis de los 9 genes no se detecta ninguna mutación en un 70% de los casos30.
16
NEFROGENÉTICA
Análisis indirecto
Históricamente, el análisis de ligamiento fue el primer tipo de
diagnóstico genético-molecular ampliamente usado para el estudio de las enfermedades hereditarias. Se trata de un estudio
genético familiar que se basa en el análisis de haplotipos. Un
haplotipo es la combinación de alelos (siendo un alelo cada
una de las variantes alternativas de un mismo gen en una posición concreta [locus] o de un marcador particular en un cromosoma) de distintos marcadores polimórficos localizados en
un mismo segmento cromosómico que se heredan juntos. El
análisis de ligamiento estudia en una familia cómo segregan
los haplotipos de la región cromosómica en la que se localiza
el gen causante e identifica el haplotipo de riesgo ligado a la
enfermedad. Se trata de un análisis indirecto puesto que no
identifica la mutación patogénica sino que compara los haplotipos de los distintos familiares para hallar el haplotipo de riesgo, el que comparten todos los afectados y que no posee ninguno de los familiares sanos.
Los marcadores genéticos más utilizados en el análisis de ligamiento son los microsatélites o short tandem repeats (STRs),
que consisten en secuencias cortas, generalmente de 2 a 5 nucleótidos, que se repiten en tándem un número de veces variable según el individuo. Por ejemplo, el microsatélite «C-A-T-A»
puede presentarse tres veces en un individuo (•••CATACATACATA•••), y cinco veces en otro (•••CATACATACATACATACATA•••). Estos marcadores son altamente informativos, ya que
presentan un gran número de alelos, y es muy elevada la probabilidad de encontrar dos alelos diferentes (heterocigosidad)
en el mismo individuo. También se pueden utilizar polimorfismos de un solo nucleótido o SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) que son mucho más abundantes en el genoma que los
microsatélites, pero son menos informativos ya que generalmente sólo presentan dos alelos.
Técnicamente, el análisis indirecto se puede considerar mucho
más rápido, sencillo y económico que el análisis directo. El gran
inconveniente del diagnóstico indirecto es que sólo se puede
aplicar a los casos familiares siendo necesaria la participación
en el estudio de múltiples familiares para los que es imprescindible conocer si están afectados o no. Además, es imperativo
que alguno de los miembros de la familia tenga un diagnóstico clínico 100% certero de la enfermedad (probando o caso
índice). Si no existe un diagnóstico clínico seguro no se podrá aplicar esta aproximación indirecta. Es importante destacar que para las enfermedades monogénicas con heterogeneidad genética debe realizarse el análisis de ligamiento a
todos los posibles genes causantes. En este caso, el estudio
sólo será informativo si se confirma el ligamiento a un gen y
se descarta el ligamiento al otro u otros genes que pueden
causar la enfermedad. Además, distintos factores como la recombinación genética, la baja informatividad de los marcadores genéticos, la heterogeneidad genética, el mosaicismo,
la no paternidad y otros pueden complicar este análisis e in-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):11-20
E. Ars. Métodos de diagnóstico genético de las enfermedades renales hereditarias
cluso en ocasiones imposibilitan la obtención de resultados
concluyentes. Todo esto indica que se debe ser muy cauto
con este tipo de aproximación diagnóstica.
El diagnóstico presintomático ofrece gran interés como diagnóstico precoz en aquellas situaciones susceptibles de la aplicación de tratamientos preventivos, disminución de riesgos,
modificación de hábitos de vida, etc.
APLICACIONES DEL DIAGNÓSTICO GENÉTICO
La confirmación diagnóstica generalmente se solicita en los casos en que existe una sospecha clínica a pesar de no cumplirse
los criterios diagnósticos de ésta.
Las principales aplicaciones clínicas del diagnóstico genético
son el diagnóstico prenatal, preimplantacional y presintomático, la confirmación diagnóstica y el estudio de portadores.
El diagnóstico genético prenatal consiste en un análisis genético
del feto para determinar si presenta la mutación o mutaciones
que causan la enfermedad en su familia. Es imprescindible que
la familia haya realizado un estudio genético previo al embarazo
en el que se haya identificado la mutación o mutaciones que
causan la enfermedad o los haplotipos ligados a la enfermedad
en su familia. Generalmente el análisis genético fetal se realiza
a partir de una biopsia de vellosidades coriónicas que se obtiene entre las semanas 10 y 12 del embarazo. El diagnóstico prenatal normalmente se solicita en enfermedades muy graves
con un patrón de herencia autosómico recesivo como la poliquistosis renal autosómica recesiva o el síndrome nefrótico
congénito. En cambio, para enfermedades autosómicas dominantes con inicio en el adulto la demanda es muy baja. Una
cuestión que el especialista debe explicar con claridad a los familiares es que la solicitud de un estudio prenatal implica una
determinación clara de interrupción voluntaria del embarazo
en caso de que el feto esté afectado, puesto que se trata de
un prueba invasiva con un riesgo de aborto del 0,5-2%.
El diagnóstico genético preimplantacional (DGP) combina las
técnicas de reproducción asistida con el diagnóstico genético de
los embriones cultivados in vitro y permite la selección de los embriones libres de una determinada alteración genética para su
transferencia en el útero materno. Es imprescindible que la familia haya realizado un estudio genético previo en el que se haya
identificado la mutación/es que causan la enfermedad o los haplotipos ligados a la enfermedad en su familia. Antes de iniciar
el proceso la pareja debe superar un estudio de la aptitud (ginecológico y andrológico) para técnicas de reproducción asistida y,
por otro lado, debe realizarse un estudio de informatividad que
consiste en la adecuación de las técnicas para detectar el defecto genético en una única célula con una fiabilidad que supere el
90%. Superados estos pasos se inicia la reproducción asistida y
cuando los embriones obtenidos se encuentran en un estadio
de 6-8 células son biopsiados para la obtención de uno o dos
blastómeros. Éstos blastómeros son analizados genéticamente y
se seleccionan los embriones que no son portadores de la anomalía genética y sólo éstos son transferidos al útero materno, lo
que asegura una descendencia sana. No obstante, dado que los
errores técnicos asociados al análisis de una única célula no son
menospreciables, la European Society of Human Reproduction
and Embriology (ESHRE) recomienda la realización de un diagnóstico prenatal del feto.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):11-20
El estudio de portadores determina el riesgo de tener un hijo
afectado por una enfermedad autosómica recesiva o ligada al
cromosoma X. Es aplicable en familias en las que se haya identificado la mutación responsable de la enfermedad o en las que
se conozca cuál es el haplotipo de riesgo ligado a la enfermedad. También se puede realizar en el caso de tratarse de enfermedades causadas por genes con poca variabilidad mutacional
o con un número limitado de mutaciones recurrentes. El resultado de un estudio de portadores puede conllevar un futuro
diagnóstico prenatal o preimplantacional y, por tanto, tiene importantes implicaciones en las decisiones reproductivas.
CONSEJO GENÉTICO
El consejo o asesoramiento genético es una de las aplicaciones
más importantes de la genética humana. Se trata de un proceso de comunicación, mediante el cual, un profesional especializado asesora al paciente y/o a la familia que padecen una
enfermedad genética, ofreciéndoles información sobre la enfermedad, riesgo de padecerla o transmitirla, prevenirla o tratarla y les ofrece una guía para tomar sus propias decisiones
de una forma autónoma, no dirigida.
El consejo genético tiene, por tanto, tres etapas principales: establecimiento de un diagnóstico preciso, cálculo de riesgo y
transmisión de la información (figura 3)31.
Diagnóstico de enfermedades genéticas
El establecimiento de un diagnóstico preciso es clave para una
correcta estimación de los riesgos de recurrencia. El diagnóstico
de una enfermedad genética requiere, al igual que el de cualquier otra enfermedad, una correcta exploración física y anamnesis, siendo particularmente importante la evaluación de los antecedentes familiares y la posible consanguinidad. Es necesaria
la realización de un árbol genealógico completo utilizando los
símbolos convencionales32, lo que permitirá que cualquier otro
especialista interprete correctamente la información. Es importante determinar de forma precisa el estado de «afectado»,
«sano», «portador» o «en riesgo» de cada familiar; a veces es
necesario para ello realizar exploraciones dirigidas a algunos
miembros de la familia. Estas exploraciones son especialmente
necesarias en enfermedades con expresividad variable. En algunos casos será necesario realizar un estudio genético.
NEFROGENÉTICA
17
E. Ars. Métodos de diagnóstico genético de las enfermedades renales hereditarias
CONSEJO GENÉTICO
ESTUDIO DIAGNÓSTICO:
Anamnesis
Exploración física
Informes previos
Análisis bioquímicos
Pruebas de imagen
Árbol genealógico si hay antecedentes
Sospecha diagnóstica
Consentimiento informado
Diagnóstico certero
Estudio genético-molecular
Confirmación diagnóstica
CÁLCULO DE RIESGO
TRANSMISIÓN DE LA INFORMACIÓN (oral y escrita):
Características clínicas de la enfermedad, curso probable y posibles tratamientos
Resultado del estudio genético (si se ha realizado)
Probabilidad de estar afectado, de ser portador, de transmitir la enfermedad
Posibilidades de diagnóstico prenatal, preimplantacional, presintomático, de portadores
Figura 3. Algoritmo del consejo genético.
En la interpretación de los resultados de un análisis genético
es fundamental la experiencia de un genetista y/o de un clínico con conocimientos de genética, puesto que es necesario conocer la diferencia entre una mutación patogénica y un polimorfismo o las variaciones en expresión o penetrancia de una
determinada enfermedad.
Cálculo de riesgo
Una vez establecido el diagnóstico de la enfermedad hereditaria es posible el cálculo de riesgo de recurrencia o la probabilidad de estar afectado.
En las enfermedades poligénicas en las que la genética juega
un papel en la etiología, pero que no se heredan de manera
simple, generalmente se proporciona un riesgo empírico basa-
18
NEFROGENÉTICA
do en los datos poblacionales observados que puede variar según la zona o ante la presencia de otro familiar afectado en la
familia. En estas enfermedades el cálculo preciso del riesgo de
recurrencia es complejo, pero afortunadamente, bajo.
En cambio, para las enfermedades monogénicas el riesgo de
recurrencia es elevado. Se puede estimar un riesgo a priori
en base al patrón de herencia de la enfermedad (riesgo mendeliano): 50% para un paciente afectado de una enfermedad autosómica dominante, 25% para una pareja de portadores de una enfermedad autosómica recesiva, mientras que
para una enfermedad ligada al cromosoma X, se debe distinguir entre una mujer portadora cuyo riesgo de recurrencia es del 50% y un hombre afectado cuyas hijas serán todas portadoras y ninguno de sus hijos hombres estará
afectado. Este riesgo a priori se puede modificar para obtener una estimación más precisa considerando la probabili-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):11-20
E. Ars. Métodos de diagnóstico genético de las enfermedades renales hereditarias
dad condicional, es decir, combinando información de distintas fuentes como la edad a la que comienza a manifestarse la enfermedad, si alguno de sus hijos está o no afectado,
el resultado de un análisis genético o la penetrancia, si es incompleta. A partir del conocimiento de las probabilidades
previa y condicional es posible calcular el riesgo modificado
o riesgo a posteriori, que es la probabilidad conjunta de estar afectado (o de ser portador) dividida por la probabilidad
conjunta de no estar afectado más la probabilidad conjunta
de estar afectado. Este método para calcular probabilidades
se basa en el teorema de Bayes (1763) y está explicado con
gran claridad y con ejemplos en la revisión de Ogino y Wilson33.
Transmisión de la información
El genetista o especialista clínico debe informar al paciente y/o
familiar sobre las características clínicas de la enfermedad, el
curso probable de ésta y los tratamientos disponibles, así como
ayudarle a comprender el resultado de un análisis genético, en
caso de que se haya realizado. Si se trata de una enfermedad
monogénica debe explicarle el patrón con el que se hereda la
enfermedad, el riesgo de recurrencia y la probabilidad de estar
afectado o de ser portador. Si el paciente o familiar se encuen-
tra en edad reproductiva es muy importante plantearle las alternativas al riesgo de recurrencia. Estas opciones reproductivas incluyen el diagnóstico prenatal, el diagnóstico genético
preimplantacional, así como la posibilidad de no realizar ningún tipo de intervención o bien de recurrir a donantes de semen u óvulos o a la adopción, explicándole en qué consiste
cada una de estas posibilidades.
La transmisión de esta información debe ser lo más clara y objetiva posible, evitando tecnicismos y favoreciendo la elección individual según la percepción personal del riesgo, los objetivos y
valores. El resultado de un estudio genético se debe dar por escrito puesto que, como se ha comentado, tiene validez para
toda la vida y el paciente podrá entregarlo a distintos especialistas. También es importante dar al paciente información por escrito sobre su enfermedad para que pueda releerla, dándole la
oportunidad de una nueva consulta para plantear nuevas dudas.
En caso de que exista alguna asociación de afectados, como la
asociación para la información y la investigación de enfermedades renales genéticas España (AIRG-E)34, es conveniente informar de su existencia. En algunos casos puede estar indicada la ayuda psicológica, puesto que cada paciente y cada
familia tienen un proceso diferente a la hora de aceptar el diagnóstico y sus repercusiones.
CONCEPTOS CLAVE
1. El uso de análisis genéticos con fines
diagnósticos está siendo integrado a la
rutina asistencial de forma exponencial en
los últimos años, por lo que es importante
que los clínicos se familiaricen con las
aproximaciones técnicas y las implicaciones
éticas de estos métodos.
2. Actualmente, el diagnóstico genético es
aplicable principalmente a las enfermedades
monogénicas y se realiza sobre todo
mediante secuenciación del gen causante
(diagnóstico directo) o mediante análisis de
ligamiento (diagnóstico indirecto).
3. El diagnóstico directo tiene dos limitaciones
principales: a) la dificultad de determinar la
patogenicidad/neutralidad de las variantes de
secuencia que no truncan la proteína resultante,
y b) que un resultado negativo no permite
descartar el diagnóstico de la enfermedad.
4. El diagnóstico indirecto sólo se puede aplicar
a los casos familiares, y es necesaria la
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):11-20
participación en el estudio de múltiples
familiares para los que es imprescindible
conocer si están afectados o no.
5. El resultado de un diagnóstico genético se
caracteriza por ser vitalicio, por tener
importantes implicaciones para los miembros
de una familia y por influir en las
decisiones reproductivas. Por ello, es
esencial que siempre vaya acompañado
del correspondiente consejo genético o
asesoramiento genético.
6. El consejo genético es un proceso de
comunicación que incluye tres fases:
establecimiento de un diagnóstico preciso,
cálculo de riesgo y transmisión de la
información.
7. Las principales aplicaciones clínicas del
diagnóstico genético son el diagnóstico
prenatal, preimplantacional y presintomático,
la confirmación diagnóstica y el estudio de
portadores.
NEFROGENÉTICA
19
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Asociación para la información y la Investigación de las Enfermedades
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Enviado a Revisar: 16 Mar. 2011 | Aceptado el: 16 Mar. 2011
20
NEFROGENÉTICA
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):11-20
http://www.revistanefrologia.com
© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
E. Oliva Dámaso, N. Sablón González, J.C. Rodríguez Pérez
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10891
INTRODUCCIÓN
Los síndromes nefróticos hereditarios (SNH) constituyen un heterogéneo grupo de enfermedades poco frecuentes, en las que
la disfunción renal glomerular y la proteinuria ocupan un lugar
destacado. El curso de estas enfermedades es variable, de manera que algunos pacientes presentan proteinuria importante
y síndrome nefrótico (SN) congénito, mientras que otros sólo
desarrollan una proteinuria moderada y una glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS). Independientemente de la causa, este grupo de enfermedades suele progresar hacia la enfermedad renal terminal.
Puede existir solapamiento entre estas enfermedades, de tal
manera que mutaciones en el mismo gen pueden dar lugar a
cualquiera de las formas de SN congénito o a una GEFS. Por lo
tanto, nos referiremos a estas enfermedades como síndromes
nefróticos hereditarios (SNH). Desde un punto de vista clínico,
es importante saber que algunos SNH responden al tratamiento, mientras que otros no lo hacen. Por esta razón, siempre
que sea posible se deberían hacer las pruebas genéticas existentes para algunos de estos SNH.
ESTRUCTURA DE LA BARRERA DE FILTRACIÓN
GLOMERULAR
La proteinuria nefrótica es causada por un incremento en la
permeabilidad de la pared capilar del glomérulo, pero los mecanismos moleculares implicados en las enfermedades glomerulares aún no se conocen del todo.
Los SNH son causados principalmente por alteraciones en la
barrera de filtración glomerular. Esta barrera tiene tres capas:
el endotelio fenestrado, la membrana basal glomerular, y los
podocitos, junto con la hendidura diafragmática o slit diaphragm (SD) entre los procesos interdigitales de los podocitos.
La barrera de filtración es un filtro selectivo de tamaño y de carga1, a través del cual se filtra el plasma. La selectividad de carga
se basa en la densa red de proteoglicanos con carga negativa
presente en la membrana basal glomerular, así como en las
moléculas presentes en la superficie endotelial y las células epiteliales que también se encuentran cargadas negativamente.
La selectividad de tamaño viene determinada fundamentalmente por el SD, y sólo las moléculas con un radio «efectivo»
menor de 1,8 nm pasan libremente, mientras que moléculas
con un radio «efectivo» mayor de 4,0 nm son restringidas por
completo (el radio efectivo de la albúmina es de 3,6 nm)2.
Hasta hace poco tiempo, se sabía muy poco de las moléculas
implicadas en la preservación de la permeabilidad glomerular,
pero desde el descubrimiento de la nefrina, el componente
mayoritario del SD, y su implicación en la patogenia del SN finlandés, otras mutaciones en las proteínas de los podocitos han
sido identificadas en los SNH.
Endotelio fenestrado
La función del endotelio fenestrado en la filtración glomerular
es poco conocida. Las células endoteliales tienen numerosas
aperturas, de 70 a 100 nm de diámetro, denominadas «fenestras», mientras que la membrana luminal tiene un glicocálix
que está cargado negativamente debido a glicoproteínas polianiónicas que recubren su superficie.
En estudios recientes llevados a cabo en ratones modificados
genéticamente, se sugiere que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) derivado de los podocitos tiene un
papel relevante en el desarrollo del endotelio y en el mantenimiento de su fenestración1 y que alteraciones en este VEGF
específico del glomérulo dan lugar a distintas enfermedades
renales (endoteliosis).
Membrana basal glomerular
Correspondencia: José Carlos Rodríguez Pérez
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín.
Bco. La Ballena, s/n. 35010 Las Palmas de Gran Canaria.
[email protected]
La membrana basal glomerular es una matriz acelular con un
espesor de 300 a 350 nm que proporciona soporte estructural
para la pared capilar, y que está constituida por tres capas: la
lámina rara interna, la lámina densa y la lámina rara externa.
NEFROGENÉTICA
21
E. Oliva Dámaso et al. Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
Sus componentes principales son el colágeno tipo IV, proteoglicanos, laminina y nidogen3. En el feto, las moléculas
de triple hélice del colágeno tipo IV de la membrana basal
glomerular contienen cadenas α1 (IV) y α2 (IV) en una proporción de 2:1, pero esta forma de colágeno es posteriormente sustituida por moléculas del adulto que contienen
cadenas α3 (IV), α4 (IV) y α5 (IV) en una proporción
1:1:1.9. La red de colágeno tipo IV altamente reticulado
proporciona a la membrana una resistencia a la tracción. De
hecho, las mutaciones en el colágeno tipo IV de los adultos
conducen a una distorsión de la estructura de la membrana
basal glomerular. En el síndrome de Goodpasture el daño
glomerular es mediado por anticuerpos dirigidos contra la
cadena α3 (IV). Los pacientes con el síndrome de Alport,
que presentan hematuria como manifestación renal, generalmente presentan solamente proteinuria leve3,4 existiendo
una mutación en el gen de la cadena α5 (IV). Asimismo, en
la hematuria benigna familiar (o enfermedad de las membranas basales delgadas) existe una mutación de las cadenas α3 (IV) y α4 (IV).
En estudios de microscopia electrónica usando trazadores se
han identificado sitios aniónicos en la membrana basal glomerular. Se cree que estos sitios se localizan en el perlecán y en la
agrina, concretamente en las cadenas laterales del heparán sulfato y del condroitín sulfato1. Por otro lado, se cree que las cargas aniónicas son importantes para la filtración, ya que la eliminación enzimática o la reducción del número de las cargas
da como resultado la proteinuria5. Sin embargo, ratones manipulados genéticamente cuyas membranas basales glomerulares contienen perlecán deficiente en heparán sulfato, o que carecen de agrina, no tienen proteinuria. Estos animales, sin
embargo, son propensos a la proteinuria cuando son sometidos a una sobrecarga de albúmina6. Durante la inflamación
glomerular, los proteoglicanos del heparán sulfato se unen a
las quimoquinas y establecen un gradiente quimotáctico de
manera que los leucocitos penetran en los tejidos. Estos leucocitos se unen al heparán sulfato a través de receptores para las
β2 integrinas y permiten el paso de leucocitos y la liberación
de factores de crecimiento7.
Las lamininas son grandes proteínas heterotriméricas que
son importantes para la diferenciación celular y la adhesión,
así como para la preservación de la integridad funcional de
la membrana basal. También tienen una función estructural,
ya que se unen entre sí formando una red. En la membrana
basal glomerular fetal, una isoforma de laminina, la laminina-10 (α5: β1: γ1), se sustituye después del nacimiento por
laminina-11 (α5: β2: γ1). La ablación del gen de la laminina
β2 en ratones causa una deficiencia de laminina-11, proteinuria y muerte neonatal8. Recientemente, las mutaciones del
gen β2 de la laminina han demostrado causar el síndrome
de Pierson, una forma precoz y letal del SN congénito9. Por
ello, la laminina-11 es indispensable para la función de la
membrana basal glomerular.
22
NEFROGENÉTICA
La hendidura diafragmática o slit diaphragm del podocito
El podocito es una célula epitelial, altamente especializada y
diferenciada, que forma múltiples proyecciones denominadas
«procesos interdigitales» que están conectados entre sí a través del SD, el cual desempeña un papel importante y directo
en la filtración glomerular. Una de las funciones principales de
los podocitos es estabilizar la estructura de la pared capilar glomerular y contrarrestar la distensión que pueda producirse, y
formar la barrera final al filtrado glomerular10. Estas proteínas
forman un complejo que contribuye a la estructura del SD, conectan el diafragma con el citoesqueleto de actina intracelular
(figura 1), y participan en la señalización relacionada con el turnover del filtrado glomerular. La mayoría de estas proteínas son
esenciales para un SD funcional, ya que la mutación o inactivación de los correspondientes genes causa proteinuria.
Nefrina
La nefrina fue la primera proteína del SD en ser identificada, y
ha sido recientementemente cuando se ha aislado un anticuer-
Sección transversal a través del capilar glomerular en la que se
representa el endotelio fenestrado y la membrana basal glomerular
cubierta por los podocitos (los cuales están representados a una
escala menor que la real). La estructura en cremallera formada por
las moléculas de nefrina probablemente mantiene la anchura de la
hendidura en alrededor de 40 nm. La nefrina interactúa con otras
proteínas, como FAT1 y FAT2, Neph1 y Neph2 y podocina para
estabilizar esta estructura. (Imagen adaptada y modificada de
Tryggvason, et al.1.)
Figura 1. Componentes del complejo proteico que
constituye el slit diaphragm (hendidura diafragmática).
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
E. Oliva Dámaso et al. Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
po monoclonal que reaccionaba con el glomérulo y producía proteinuria masiva en ratas, demostrando que este anticuerpo reaccionaba contra una proteína que estaba exclusivamente presente en el SD y que únicamente se
expresaba en los podocitos 11. Asimismo, se demostró que
su gen (NPHS1 o gene-encoding nephrin) se encuentra mutado en el SN congénito de tipo finlandés, y que su inactivación en el ratón da lugar a una proteinuria masiva, ausencia del SD y muerte neonatal12.
Las moléculas de la nefrina interactúan entre sí de manera homofílica y se cree que las moléculas de nefrina de los
procesos digitales adyacentes interactúan en medio de la
hendidura para formar una estructura de filtración 13. La
importancia de la fosforilación de la nefrina dependiente
de Fyn se acentúa por el hecho de que en ratones que carecían de Fyn quinasa se desarrollan proteinuria y borramiento del podocito 1.
Neph1 y Neph2
Neph1 y Neph2 están relacionadas estructuralmente con la
nefrina, ya que cada una tiene cinco motivos extracelular
IgG-like. Pertenecen a una familia de proteínas transmembrana (Neph1, Neph2 y Neph3, también denominadas filtrinas) que se encuentran en muchos tejidos. Neph1 y Neph2
están en el SD14 y los datos in vitro sugieren que la nefrina
puede formar heterodímeros con Neph1 o Neph2 a través
de sus dominios extracelulares, pero que Neph1 y Neph2 no
interactúan entre sí. Cuando estas proteínas son fosforiladas
participan en la señalización intracelular15. Los ratones que
carecen de Neph1 tienen proteinuria y mueren en las primeras 8 semanas de vida, pero la importancia funcional de
Neph2 y Neph3 aún se desconoce. Asimismo, las porciones
intracelulares de la nefrina y de Neph1 interactúan con la podocina, ZO-1, CD2AP y otras proteínas. Neph1 forma un receptor transmembrana con la nefrina y la podocina formando un complejo que es importante no sólo para las uniones
entre los procesos digitales, sino también para la estructura
del filtro que rige la filtración glomerular1.
Podocina
La clonación posicional del gen mutado en el SN congénito resistente a corticoides (NPHS2) llevó al descubrimiento de la podocina, la cual se localiza exclusivamente en la región del SD.
Se trata de una proteína integral de membrana en forma de
horquilla con ambos extremos dirigidos hacia el espacio intracelular. La podocina interactúa con los dominios intracelulares
de la nefrina, Neph1 y con la proteína asociada a CD-2
(CD2AP). Los ratones knock-out de podocina desarrollan una
proteinuria severa y mueren a los pocos días de nacer18.
CD2AP
CD2AP es una proteína intracelular caracterizada inicialmente
como una proteína adaptadora de linfocitos-T CD-2 localizada
en la región del SD del podocito19. La mayoría de los ratones
knock-out CD2AP mueren de una enfermedad parecida a un
SN, a las 6 o 7 semanas de vida. Las personas que son heterocigotas para un alelo defectuoso CD2AP tienen un fenotipo renal
complejo, y los polimorfismos en el gen humano se han relacionado con el desarrollo de glomerulonefritis y glomeruloesclerosis20, por lo que CD2AP puede ser un gen de susceptibilidad para
glomerulonefritis.
Otros componentes proteicos de la hendidura
diafragmática
ZO-1 es una proteína intracelular ampliamente expresada
en las uniones estrechas epiteliales, que se encuentra también en la región del SD y puede interactuar también in vitro con las proteínas de la familia Neph 1. La densina, un
miembro de la familia de proteínas LAP (leucine-rich
repeats and PDZ domains), y MAGI 1, también se han localizado en la región del SD, pero la función de todas ellas
es aún desconocida 1.
Finalmente, también se han identificado otras proteínas como
la dendrina, sh2d4a y plehkhh2, que únicamente se expresan
en los podocitos y se encuentran localizadas en el SD21.
FAT1 y FAT2
Estructura de la hendidura diafragmática
FAT1 y FAT2 son grandes proteínas transmembrana del SD
que contienen 34 repeticiones en tándem similares a la
cadherina16. La ausencia de FAT1 en ratones provoca la pérdida de los SD, y proteinuria, así como defectos oculares y
del cerebro anterior, y muerte perinatal, mientras que la
falta de FAT2 únicamente produce proteinuria. La P-cadherina y la molécula 4 de adhesión también han sido identificadas en el SD, pero la primera no es imprescindible para
la filtración glomerular y el papel de la segunda está todavía por dilucidar17.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
Análisis recientes del SD con un novedoso método electrón-tomográfico de alta resolución han demostrado que esta delgada
capa contiene líneas enrevesadas que cruzan la línea media de
la hendidura de filtración y suelen formar hojas en forma de
cremallera, con poros de 40 nm de diámetro situados a ambos
lados de una densidad central. Se han usado la microscopia inmunoelectrónica y la tomografía electrónica conjuntamente
para mostrar que los motivos distales IgG1 e IgG2 de la nefrina están situados en la región central del SD22.
NEFROGENÉTICA
23
E. Oliva Dámaso et al. Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
La ubicación exacta y las interacciones de Neph1, Neph2, FAT1
y FAT2 aún se desconocen. Estas proteínas interactúan intracelularmente con varias proteínas que se conectan con el citoesqueleto o que participan en la señalización celular.
tras el trasplante la recidiva del SN. Al menos la mitad de los
pacientes con recurrencia presentan anticuerpos circulantes
contra la nefrina, por lo que éstos probablemente desempeñan algún papel en la patogenia de la recurrencia25.
CLÍNICA DE LOS SÍNDROMES NEFRÓTICOS
HEREDITARIOS
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria resistente
a corticoides causada por mutaciones
en el gen de la podocina
Síndrome nefrótico finlandés
El síndrome nefrótico finlandés o síndrome nefrótico tipo 1
NPHS1 (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] número 256300) (SNF) es causado por mutaciones en el gen de la
nefrina13, el cual se localiza en el cromosoma 19 (19q13.1),
y para el cual se han identificado más de 70 mutaciones diferentes en las familias afectadas. Es una enfermedad particularmente común en Finlandia, donde la incidencia es de
uno cada 8.200 nacimientos, aunque se presenta en todo el
mundo. Las personas afectadas por este síndrome tienen
proteinuria masiva, incluso intraútero, y el SN se desarrolla
poco después del nacimiento. Los niños con SNF por lo general nacen prematuramente; el peso de la placenta es casi
siempre más del 25% del peso del niño al nacer. Por lo general aparecen, hipoalbuminemia, hiperlipemia, distensión
abdominal y edema poco después del nacimiento. La microscopia electrónica y la tomografía de electrones muestran borramiento de los podocitos y ausencia del SD1.
El SNF es causado por la ausencia de nefrina funcional, lo cual
conlleva una ausencia o mal funcionamiento del SD y, por tanto, la pérdida del filtro selectivo para tamaño del SD. En la población finlandesa, dos mutaciones sin sentido, Fin-mayor y
Fin-menor, suponen más del 94% de todas las mutaciones.
Fuera de Finlandia la mayoría de las mutaciones son sustitutivas (missense), de un solo nucleótido, pero las mutaciones sin
sentido (nonsense) y de «splicing», así como las deleciones e
inserciones, también han sido descritas23. Algunas mutaciones
sustitutivas de la nefrina se han asociado con un fenotipo de
GEFS leve en lugar de con un fenotipo de SN congénito, un
hallazgo que subraya la necesidad de la realización de un análisis genético para hacer un diagnóstico correcto. El SNF es letal, y sin tratamiento, la mayoría de los pacientes afectados
mueren antes de los 2 años de edad1. El tratamiento inmunosupresor con corticoides y ciclofosfamida no induce la remisión, por lo que, en la actualidad, el tratamiento es la nefrectomía bilateral y el trasplante renal. Los pacientes con una
mutación sin sentido de Fin-mayor no responden al tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina o
a antiinflamatorios. Sin embargo, dado que otros pacientes
con mutaciones «más leves» pueden responder a este tratamiento, se debe considerar su uso en pacientes con mutaciones sustitutivas24. El trasplante renal es curativo, y varios pacientes que han sido trasplantados han alcanzado los 20 años
de edad sin grandes complicaciones, siendo el mayor riesgo
24
NEFROGENÉTICA
El síndrome nefrótico córticorresistente familiar autosómico recesivo (SRNS o NPHS2 [OMIM no. 604766]) se caracteriza por
la aparición de proteinuria en la primera infancia, la resistencia
a tratamientos inmunosupresores, y la progresión temprana de
la enfermedad hacia enfermedad de cambios mínimos y GEFS.
La causa de la enfermedad es una mutación en el gen NPHS2,
de la podocina. También se han detectado mutaciones para el
gen NPHS2 en casos esporádicos de SN resistente a corticoides, en algunos casos de SN congénito, y en casos de GEFS familiar de inicio tardío26. La herencia digénica de mutaciones en
NPHS1 y NPHS2, resultando en un triallelic hit (mutaciones sobre tres alelos de los cuatro de los dos genes NPHS1 y NPHS2)
parece que modifica el fenotipo del SNF al de la GEFS23. Todas
las formas de nefropatía causada por mutaciones NPHS2 son
resistentes a corticosteroides26.
Se han descrito más de 30 mutaciones en el gen NPHS226,27. La
mayoría se encuentran en la región que codifica el dominio Cterminal de la proteína, lo que sugiere un papel funcional para
este dominio. La mutación más común, R138Q, es probable
que se deba a un efecto fundador en el norte de Europa. Se
ha observado que el 89% de los niños homocigotos para el
gen R138Q de la podocina presentan anormalías cardíacas,
fundamentalmente hipertrofia ventricular izquierda y estenosis
pulmonar, y un 20% de ellos presentaban episodios repetidos
de insuficiencia cardíaca28, lo cual sugiere que la podocina puede desempeñar algún papel en el desarrollo cardíaco normal.
La variante de la podocina R229Q, que se encuentra en alrededor del 4% de la población europea, se asocia con un riesgo aumentado de presentar microalbuminuria29 y también se
puede asociar con un riesgo aumentado de presentar GEFS en
población europea, pero no en la africana. Asimismo, polimorfismos en el promotor NPHS2 modifican la expresión del gen
de la podocina y parece que podrían estar asociados con diversas enfermedades glomerulares (glomerulonefritis IgA,
GEFS) y con su evolución30.
En un estudio reciente, la mutación NPHS2 se encontró en el
43% de 147 pacientes (81 familias) con un SN corticorresistente familiar autosómico recesivo31, en sólo un 10,5% de 172
pacientes con SN corticorresistente esporádico y en ningún paciente con esclerosis mesangial difusa. Por otro lado, también
se han detectado mutaciones en el gen de la podocina en el
45-55% de SN familiares y en 8-20% de síndromes SN en la
infancia.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
E. Oliva Dámaso et al. Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
Debido a que las mutaciones NPHS2 son resistentes al tratamiento, tanto con esteroides como con fármacos citotóxicos, se ha propuesto hacer la determinación para la mutación NPHS2 en pacientes con GEFS antes de comenzar con
estos tratamientos, con la intención de evitar sus potenciales efectos secundarios. Asimismo, la recurrencia de la GEFS
en pacientes con esta mutación es rara (menor de un 8%),
mientras que ocurre en un 30% de pacientes con GEFS esporádica32.
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria
autosómica dominante causada por mutaciones
en el gen de la α-actinina-4 y en el gen TRPC6
Las formas autosómica dominante de GEFS se caracterizan por
la aparición de proteinuria leve durante la adolescencia o principios de la edad adulta, con una progresión lenta a glomeruloesclerosis segmentaria y, en última instancia, a enfermedad
renal terminal. Dos loci se han localizado en los cromosomas
19q13 (FSGS1, número OMIM 603278) y 11q21-22 (FSGS2,
número OMIM 603965). La GEFS tipo 1 (FSGS1) es causada
por mutaciones en ACTN4, que codifica la α-actinina-433. Los
ratones que expresan α-actinina-4 con alta afinidad por F-actinina desarrollan un fenotipo parecido a la GEFS, mientras que
los ratones que carecen de α-actinina-4 presentan una morfología alterada y desarrollan enfermedad renal terminal34.
Por otro lado, mutaciones en el gen TRPC6, que codifican el
receptor transitorio canal catiónico potencial 6 (transient receptor potential cation channel 6) (TRPC6), se han identificado
recientemente en las familias con GEFS autosómica dominante FSGS235.
Síndrome de Pierson
El síndrome de Pierson (OMIM número 150325) es una forma
autosómica recesiva rara y letal del SN congénito, que se manifiesta por una esclerosis mesangial difusa, alteraciones oculares características como la microcoria y trastornos neuromusculares9. Los pacientes con este trastorno glomerular presentan
en el nacimiento una proteinuria masiva, con rápida progresión hacia la insuficiencia renal que resulta en la muerte antes
de los 2 meses de vida. El gen defectuoso se ha localizado en
el cromosoma 3p21, y se han encontrado mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen de la cadena de
la laminina β212.
nifiesta por anomalías simétricas de las uñas, el esqueleto, los
ojos y los riñones. El inicio y el desarrollo de la enfermedad renal varían considerablemente, desde la insuficiencia renal en
la primera infancia a una ausencia de signos clínicos de nefropatía a lo largo de una vida normal. La enfermedad es causada por mutaciones con pérdida en la función de LMX1B, un
miembro de la familia de los factores de transcripción. LMX1B
se expresa en el riñón fundamentalmente por los podocitos, y
regula la expresión de muchas proteínas de los podocitos, incluida la nefrina, podocina, CD2AP y las cadenas de colágeno
α3 (IV) y α4 (IV)1.
Síndrome de Denys-Drash y síndrome de Frasier
El síndrome de Denys-Drash (OMIM número 194080) se caracteriza por presentar una GEFS o esclerosis mesangial difusa, tumor de Wilms y seudohermafroditismo masculino, mientras
que el síndrome de Frasier (OMIM número 136680) se caracteriza por presentar un SN con disgenesia gonadal femenina
(gonadoblastomas). En el síndrome de Denys-Drash, la nefropatía se inicia en la infancia y progresa a la enfermedad renal
terminal a la edad de 3 años. La lesión glomerular característica es la esclerosis mesangial difusa1.
La nefropatía en el síndrome de Frasier comienza habitualmente como una GEFS en la infancia tardía y progresa hasta enfermedad renal terminal en la segunda o tercera década de la
vida. Sin embargo, las manifestaciones clínicas de estas dos enfermedades se suelen solapar. Ambas nefropatías son resistentes al tratamiento médico, y el trasplante de riñón es la única
alternativa terapéutica.
El síndrome de Denys-Drash y síndrome de Frasier están
causados por mutaciones dominantes en el gen del tumor
de Wilms (WT1). Los pacientes con el síndrome de Frasier
presentan mutaciones en el intrón 9 del gen, mientras que
el síndrome de Denys-Drash está causado por un número
de mutaciones diferentes distribuidas a lo largo del gen
WT1. El gen WT1 codifica un factor de transcripción que
controla la expresión de muchos genes cruciales en el podocito, y la nefropatía puede estar causada por una alteración en la regulación de estos genes, aunque el fenotipo de
los ratones con mutaciones quiméricas para WT1 sugiere
que la glomerulopatía es mediada por los efectos sistémicos de las mutaciones de WT11.
Cambios renales debido a la mutación
del gen CD2AP
Síndrome de la uña-rótula
El síndrome de la uña-rótula (OMIM número 161200) es una
enfermedad autosómica dominante con una incidencia de
aproximadamente uno de cada 50.000 nacidos vivos. Se ma-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
Mutaciones heterocigotas para el gen CD2AP se han encontrado en más del 20% de afroamericanos con GEFS asociada
a VIH y a GEFS idiopática36. CD2AP puede, por tanto, ser un
gen de susceptibilidad para la enfermedad glomerular37.
NEFROGENÉTICA
25
E. Oliva Dámaso et al. Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
Síndrome nefrótico familiar causado
por la mutación de la fosfolipasa Cε1
En 2006 se localizó otro gen en el cromosoma 10 para el síndrome nefrótico familiar autosómico recesivo (NPHS3) con inicio precoz de la enfermedad (generalmente menos de un año
de edad), con alto riesgo de progresión de la insuficiencia renal, y aspecto histológico de GEFS o esclerosis mesangial difusa38. En estos niños, el SN fue causado por una mutación sustitutiva de la fosfolipasa Cε1 (PLCε1), aunque probablemente
no hay una interacción directa entre el PLCε1 y la nefrina.
Todos los sujetos que presentaban alguna de estas mutaciones
desarrollaron proteinuria a los 4 años de edad, y nueve de los
sujetos afectados progresaron a insuficiencia renal terminal a
la edad de 5 años. Otros desarrollaron GEFS con un inicio más
tardío de la proteinuria (mediana de 8 años) e insuficiencia renal avanzada (12 años). Curiosamente, algunos de estos niños
respondieron al tratamiento con corticoides y ciclosporina, con
una remisión completa del SN a largo plazo y función renal
conservada, y es el primer caso de enfermedad glomerular genética que responde al tratamiento inmunosupresor.
GEFS causada por la mutación de la integrina-β4
y qué pruebas genéticas deben ser indicadas. En un estudio de
Santín, et al.40 en el que se estudió la mayor cohorte de pacientes con SN resistente a esteroides (SRNS) se confirma no sólo
que las mutaciones en diferentes genes se manifiestan con SN
a diferentes edades, sino también que mutaciones diferentes
en el mismo gen resultan en distintas edades de inicio del SN.
Un 34% de los pacientes SRNS podría explicarse por mutaciones en uno de estos genes, de los cuales 67% fueron casos familiares y 25% fueron esporádicos. Se encontraron mutaciones causantes de enfermedad en el 100% de los casos
congénitos y en el 57% de los casos de inicio infantil. Con respecto al tratamiento, el 10% de los niños y el 40% de los adultos con SN idiopático son resistentes al tratamiento, y la histología renal no es capaz de definir los que responderán a
tratamiento.
Por tanto, parece sugerirse de los datos examinados que la
edad de aparición y la presentación, ya sea familiar o esporádica, nos debe inducir a realizar el estudio de los posibles genes implicados, recomendándose en niños, incluso antes y si
fuera posible, la realización de la biopsia renal, lo que evitaría
los efectos adversos de la medicación inmunosupresora en estos pacientes.
Una mutación homocigota en la molécula de adhesión integrina-β4 se ha descrito como una causa de GEFS, con SN y epidermólisis bullosa39.
El porcentaje de pacientes con mutaciones disminuye a medida que aumenta la edad de aparición. Por otro lado, la mayoría de las mutaciones entre los niños con aparición congénita
del SN son en NPHS141, mientras que en el resto, la mayoría de
las mutaciones son en NPHS2.
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Agradecimientos
El conocimiento cada vez mayor de la base molecular de los
SNH representa un hito en nefrología, pero también agrega
mayor complejidad a las decisiones clínicas acerca de cuándo
A la Fundación Mapfre-Guanarteme por su continuo apoyo a nuestro
grupo de investigación en el fomento de la investigación en el área
cardiorrenal.
CONCEPTOS CLAVE
1. El análisis de diversos trastornos genéticos en
los que la proteinuria es una característica
predominante ha llevado a la identificación
de las proteínas necesarias para el desarrollo
y la función de la barrera de filtración
glomerular.
2. Los nuevos datos sobre estos síndromes han
arrojado luz sobre el conocimiento de la
estructura molecular de la hendidura de
filtración del podocito. Los avances en este
26
NEFROGENÉTICA
campo también han facilitado la clasificación de
los síndromes nefróticos hereditarios, lo cuales
pueden variar considerablemente con respecto
a la edad de inicio, a las manifestaciones clínicas
y a la respuesta terapéutica.
3. Es importante saber que las mutaciones en el
mismo gen pueden dar lugar a fenotipos
diferentes. Por esta razón, los pacientes con
estos trastornos deben someterse a pruebas
genéticas siempre que sea posible.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
E. Oliva Dámaso et al. Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
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Enviado a Revisar: 16 Mar. 2011 | Aceptado el: 16 Mar. 2011
28
NEFROGENÉTICA
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
http://www.revistanefrologia.com
© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Síndrome de Alport y nefropatía del colágeno IV
(α3/α4)
R. Torra Balcells
Enfermedades Renales Hereditarias. Servicio de Nefrología. Fundació Puigvert. Barcelona
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):29-37
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10904
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Alport (SA) es una enfermedad hereditaria que
afecta a las membranas basales, causada por alteraciones en
una de sus proteínas estructurales: el colágeno tipo IV. Se estima que su prevalencia en la población general es de 1:50.0001.
El SA se transmite mediante dos patrones de herencia diferentes: la herencia ligada al cromosoma X y la herencia autosómica recesiva2. Clásicamente se consideraba también la herencia
autosómica dominante, pero actualmente dicha entidad, como
se explica más adelante, queda englobada en la «nefropatía
del colágeno IV, α3-α4»3.
BASES MOLECULARES
Se han identificado, hasta el momento, seis cadenas genéticamente diferentes de colágeno IV, cada una de ellas codificada
por un gen: COL4A1-COL4A6. Estos genes se localizan por parejas en tres cromosomas diferentes: cromosoma 13 (COL4A1COL4A2), cromosoma 2 (COL4A3-COL4A4) y cromosoma X
(COL4A5-COL4A6).
Las mutaciones más comunes en estos genes son mutaciones
de sentido erróneo (missense), en que una glicina del dominio
colágeno es sustituida por otro aminoácido. Al ser la glicina el
aminoácido más pequeño que existe, se cree que es el único
que cabe en los pliegues dentro de la estructura de triple hélice que forman las proteínas del colágeno tipo IV. Una mutación en cualquiera de las tres cadenas α3(IV), α4(IV) o α5(IV)
puede provocar la coausencia de las otras dos cadenas en la
membrana basal glomerular (MBG), por lo que los pacientes
con SA tienen una sobreexpresión de las cadenas α1(IV) y
α2(IV) (distribución que recuerda a la fetal), debido a que estas cadenas van ocupando progresivamente la MBG (fenóme-
Correspondencia: Roser Torra Balcells
Enfermedades Renales Hereditarias.
Servicio de Nefrología. Fundació Puigvert.
Cartagena, 340-350. 08025 Barcelona.
[email protected]
no denominado isotype switching). Se cree que este hecho
confiere a la MBG una mayor susceptibilidad al ataque proteolítico por parte de colagenasas y catepsinas, por lo que, en un
principio, el riñón de un paciente con SA es normal, pero se va
deteriorando progresivamente4.
SÍNDROME DE ALPORT LIGADO AL CROMOSOMA X
(MIM 301050)
El SA se caracteriza por hematuria, proteinuria significativa,
hipertensión (HTA), sordera neurosensorial y progresión hacia insuficiencia renal crónica terminal (IRCT)5. Estos síntomas
son generales a todas las formas de SA, pero en el caso del
SA ligado al cromosoma X (SALX) son más intensos en varones; como toda enfermedad ligada al cromosoma X, los varones la presentan de forma más grave y las mujeres son portadoras. Los hijos varones de una mujer portadora tienen el
50% de probabilidades de presentar la enfermedad y las hijas tienen un 50% de probabilidades de ser portadoras. Un
varón afectado nunca tendrá hijos afectados y todas sus hijas serán portadoras (figura 1). Las mujeres portadoras suelen tener pocos síntomas atribuibles a la enfermedad, pero
en ocasiones pueden presentar una forma florida. La variabilidad en la expresión de la enfermedad en mujeres puede explicarse por el fenómeno de inactivación del cromosoma X o
lionización6, que tiene lugar en las mujeres para alcanzar una
compensación de dosis. Durante el desarrollo embrionario,
uno de los dos cromosomas X de cada célula es inactivado
permanentemente y al azar, sobre todo mediante procesos
de metilación del ADN. El patrón de inactivación en cada célula progenitora se transmite con una alta estabilidad a sus
células descendientes. Por tanto, es de esperar una tasa de
1:1 entre las células que expresen el cromosoma X normal y
las que expresen el cromosoma X que lleva la copia del gen
COL4A5 mutada. Las mujeres portadoras de SALX con una
clínica grave serán las que hayan sufrido una inactivación preferencial del cromosoma X normal en sus células embrionarias y, por tanto, expresen en mayor proporción el cromosoma X con el gen COL4A5 mutado. De la misma manera,
habrá mujeres portadoras que sean completamente asintomáticas por haber tenido una inactivación preferencial del
cromosoma X que lleva la mutación.
NEFROGENÉTICA
29
R. Torra Balcells. Síndrome de Alport y nefropatía del colágeno IV
AUTOSÓMICO DOMINANTE
NEFROPATÍA DEL
COLÁGENO IV (α3-α4)
AUTOSÓMICO RECESIVO
LIGADO AL CROMOSOMA X
SAAR
SALX
SAAR: síndrome de Alport autosómico recesivo; SALX: síndrome de Alport ligado al cromosoma X.
Figura 1. Patrones de herencia del síndrome de Alport y de la nefropatía del colágeno IV (α3/α4).
Mutaciones en el gen COL4A5 son la base molecular del SALX
que representa el 80-85% de los casos familiares de SA7. Existe una correlación significativa entre la edad de inicio de la
IRCT y el genotipo de los pacientes. Las mutaciones más importantes suelen dar lugar a formas más graves de SALX. Esto
es mucho más evidente en hombres que en mujeres.
SA8. Al igual que en el gen COL4A5, las mutaciones en estos
dos genes del colágeno IV están también repartidas a lo largo
de todo el gen; se trata de mutaciones privadas y las más comunes parecen ser las que dan lugar a un codón prematuro
de terminación8.
CLÍNICA
SÍNDROME DE ALPORT AUTOSÓMICO RECESIVO
(MIM 203780)
El síndrome de Alport autosómico recesivo (SAAR) se caracteriza por los síntomas clásicos del SA, pero éstos están presentes por igual en hombres y en mujeres. La prevalencia y el patrón clínico en los individuos portadores están aún por
determinar, aunque la hematuria parece ser uno de los síntomas mayoritarios. El SAAR debe sospecharse cuando un individuo presenta el cuadro clínico y patológico de la enfermedad,
pero carece de antecedentes familiares, especialmente cuando
una mujer posee síntomas indicativos de enfermedad grave
como sordera, insuficiencia renal o proteinuria grave en la juventud. La sospecha de un patrón de herencia autosómico recesivo debe ser especialmente importante cuando se dé consanguinidad entre los padres. En la herencia autosómica
recesiva, únicamente los individuos homocigotos (dos copias
mutadas del gen) manifiestan la enfermedad y los padres de
los enfermos son portadores (heterocigotos), pero generalmente asintomáticos (véase «Nefropatía del colágeno IV
α3/α4»), por lo que se habla de transmisión horizontal. Afectan a ambos sexos por igual y la probabilidad de tener un hijo
enfermo es del 25%.
Mutaciones en los genes COL4A3/4 son la base molecular del
SAAR, que representa el 10-15% de los casos familiares de
30
NEFROGENÉTICA
Las manifestaciones clínicas son superponibles en pacientes
afectados de SAAR y en hombres afectados de SALX. En caso
de mujeres portadoras de SALX la clínica es superponible, pero
mucho más leve y de aparición más tardía.
Manifestaciones renales
La característica ultraestructural definitoria de SA en una biopsia renal es la alternancia de engrosamiento y adelgazamiento
de la MBG del riñón en la que la lámina densa se ha transformado en una red heterogénea con áreas claramente electrónlúcidas que pueden contener gránulos de densidad variable,
con un diámetro de 20 a 90 nm.
Los pacientes con SA desarrollan hematuria, proteinuria e insuficiencia renal progresiva. La macrohematuria suele ser la
causa habitual del diagnóstico en aproximadamente el 80%
de casos. La proteinuria puede llegar a ser de rango nefrótico, pero es excepcional que los afectados desarrollen un síndrome nefrótico. Prácticamente todos los hombres con SALX
desarrollan IRCT, pero la progresión de la insuficiencia renal
presenta una variabilidad significativa interindividual. La edad
media de inicio de diálisis en el amplio estudio de Jais, et al.
es de 25 años5. Se ha observado una distribución bimodal de
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):29-37
R. Torra Balcells. Síndrome de Alport y nefropatía del colágeno IV
la edad de inicio de la IRCT, de forma que se pueden dividir
las familias de SALX en dos grupos: las que presentan el denominado SA juvenil (IRCT antes de los 31 años) y las que presentan el SA adulto (IRCT después de los 31 años). Sin embargo, se han descrito familias con una importante variabilidad
intrafamiliar para la edad de IRCT en el caso de mutaciones
de significado erróneo en el gen COL4A5. Los pacientes con
SAAR presentan una edad de inicio habitualmente juvenil de
IRCT, con independencia del sexo.
En el caso de las mujeres portadoras de SALX, la clínica es moderada durante la infancia y la juventud. Un 5% no llegan a presentar nunca hematuria, mientras que un porcentaje no despreciable llegan a tener una IRCT. En un amplio estudio realizado
con 288 mujeres afectadas de SALX, Jais, et al. determinan que,
de las mujeres que llegan a la IRCT, un 28% lo hacen entre los
19 y 30 años, un 31% entre los 31 y 40 años, y un 41% después de los 41 años9. Aproximadamente un tercio de las mujeres requerían tratamiento renal sustitutivo a los 60 años. Los factores de riesgo para que una mujer portadora desarrolle la
enfermedad de forma florida son: presencia de proteinuria de
rango nefrótico, macrohematuria en la infancia y engrosamiento difuso de la MBG.
La presencia de hematuria macroscópica en la infancia, proteinuria y un engrosamiento difuso de la MBG es signo de mal
pronóstico en mujeres portadoras de SALX.
teinuria y que una parte no despreciable (hasta un tercio a los
60 años) llegarán a alcanzar IRCT, deberían desestimarse como
donantes. Sólo en casos que a los 40-50 años no presenten ni
microalbuminuria ni hipoacusia podría valorarse que fuesen
donantes, pero siempre sería tras haber descartado a otros posibles donantes13,14.
Hipoacusia
La hipoacusia neurosensorial de alta frecuencia (tonos de
2.000 a 8.000 Hz) está frecuente, pero no universalmente,
asociada con el SA. Se afirma que la presentan un 80% de los
hombres con SALX antes de los 40 años y un 45% de las mujeres afectadas por la enfermedad. El 60% de los hombrescon mutaciones missense presentan hipoacusia antes de los
30 años, mientras que el 90% de los hombres con mutaciones truncantes la presentan5. La sordera nunca es congénita y
su incidencia real en el SA pudiera estar infravalorada, ya que
no todos los pacientes son sistemáticamente evaluados mediante audiometrías, y la prevalencia de la sordera aumenta
con la edad. En el caso de hombres con SALX, presentan sordera más temprano que las mujeres portadoras de SALX, y
para la forma autosómica del SA no existe ninguna diferencia
entre sexos.
Anomalías oculares
Es frecuente la existencia de HTA moderada en presencia de
insuficiencia renal en el SA5.
Trasplante renal
Actualmente, el trasplante renal constituye el único tratamiento eficaz para los pacientes con SA. Un 3-4% de los hombres
sometidos a trasplante desarrollan el denominado síndrome de
Goodpasture, que en este caso sería más bien una glomerulopatía por anticuerpos anti-MBG10,11. Este hecho es más frecuente en paciente portadores de mutaciones de cambio de pauta
de lectura o deleciones. El daño tisular está mediado por autoanticuerpos que se unen a la membrana basal glomerular. Kalluri, et al. han descrito que todos los pacientes con SA sometidos a trasplantes desarrollan una respuesta inmunitaria
humoral contra las cadenas α3(IV), α4(IV) y α5(IV). Sin embargo, no todos desarrollan un síndrome de Goodpasture, por lo
que se cree que el desarrollo de éste debe depender de la capacidad de cada individuo de poner en marcha una respuesta
celular contra la cadena α3(IV) que previamente no poseían o
no expresaban y, por lo tanto, se comporta como un nuevo
epítopo antigénico12.
Existe una cierta controversia referente al hecho de si una mujer portadora de SALX puede o no ser donante. Teniendo en
cuenta que una gran parte de estas mujeres desarrollarán pro-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):29-37
Se han descrito lesiones de la córnea, cristalino y retina en pacientes con SA15. Tienen lugar casi exclusivamente en formas
de SA juvenil, aunque existen algunas excepciones. Las lesiones oculares parecen exclusivas de familias que también presenten sordera neurosensorial y se correlacionan con la presencia de mutaciones truncantes5. El lentícono anterior, por el cual
la parte central del cristalino forma una protuberancia que se
introduce en la cámara anterior, es el único signo patognomónico del SA y también parece estar restringido a familias con
SA juvenil y sordera. Está presente en un 13% de los casos
aproximadamente. Otras lesiones oculares son cambios en la
pigmentación perimacular (en el 30,70% de los casos), flecos
retinianos (anomalías de la membrana de Bruch), vesículas endoteliales en la córnea (anomalías de la membrana de Descemet), erosión de la córnea y miopía16.
Leiomiomatosis
La asociación del SA y leiomiomatosis difusa del esófago y del
árbol traqueobronquial (tumores de la musculatura lisa) se ha
descrito en unas 20 familias. Habitualmente, los síntomas aparecen al final de la infancia e incluyen: disfagia, vómitos posprandiales, dolor epigástrico o retroesternal, bronquitis recurrente, disnea, tos y estertores. Las mujeres afectadas por este
síndrome también presentan leiomiomas genitales que provo-
NEFROGENÉTICA
31
R. Torra Balcells. Síndrome de Alport y nefropatía del colágeno IV
can una hipertrofia del clítoris con una variable implicación de
los labios mayores y del útero. Se sabe que todas las familias
con SA y leiomiomatosis presentan deleciones de los extremos
5’ del gen COL4A5 y 5’ del gen COL4A6 que implican la pérdida de la zona reguladora intermedia que existe entre los dos
genes17. Mutaciones en el gen COL4A6 no están implicadas en
el SA, lo que concuerda con la ausencia de cadenas α6(IV) en
la MBG normal; sin embargo, la patogenia de la leiomiomatosis está todavía sin clarificar.
DIAGNÓSTICO
4. Una mutación en COL4An (n = 3, 4 o 5).
5. Evidencia inmunohistoquímica de ausencia parcial o total
del epítopo de Alport en la MBG, en la membrana basal
epidérmica (MBE), o en ambas.
6. Anomalías ultraestructurales repartidas por toda la MBG,
en particular, engrosamiento, adelgazamiento y lamelación.
7. Lesiones oculares entre las que se incluyan: lentícono anterior, catarata subcapsular posterior, distrofia polimórfica
posterior y flecos retinianos.
Criterios diagnósticos generales
En el caso que existan antecedentes familiares, para que un
paciente sea diagnosticado definitivamente de SA debe cumplir, al menos, dos de los siguientes criterios diagnósticos y al
menos cuatro si no existen dichos antecedentes:
1. Historia familiar de nefropatía o hematuria idiopática en un
familiar de primer grado del paciente índice o en un familiar hombre emparentado con él a través de cualquier número de generaciones de mujeres.
2. Hematuria persistente sin la evidencia de cualquier otra posibilidad de nefropatía hereditaria, como la enfermedad de
la membrana basal delgada, la poliquistosis renal o la nefropatía por IgA.
3. Hipoacusia bilateral neurosensorial en el rango de 2.0008.000 Hz. La hipoacusia se desarrolla gradualmente, no
está presente en la infancia temprana y suele presentarse
antes de los 30 años.
8. Progresión gradual a IRCT en el paciente índice o como mínimo en dos de los miembros de su familia.
9. Leiomiomatosis difusa del esófago, genitales femeninos o
ambas.
Diagnóstico anatomopatológico
El procedimiento diagnóstico habitual que confirma la sospecha clínica es la biopsia renal (figura 2). A pesar que la microscopia óptica es absolutamente inespecífica ya que sólo se aprecia la presencia de células espumosas y frecuentemente un
patrón compatible con esclerosis focal y segmentaria, la microscopia electrónica permite discernir alteraciones de la MBG
altamente indicativas de SA, como son el engrosamiento y el
adelgazamiento variable de la MBG y su lamelación18.
Mediante inmunohistoquímica (con anticuerpos monoclonales
que reconocen los diferentes dominios NC1 de las cadenas α
Izqda.: microscopia óptica. Presencia de células espumosas inespecíficas; dcha.: microscopia electrónica. Adelgazamientos, engrosamientos
y desestructuración de la membrana basal glomerular.
Figura 2. Biopsia renal en el síndrome de Alport.
32
NEFROGENÉTICA
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):29-37
R. Torra Balcells. Síndrome de Alport y nefropatía del colágeno IV
del colágeno tipo IV), se ha podido estudiar la expresión de estas cadenas en los diferentes tejidos afectados en el SA.
Actualmente, debido a que la cadena del colágeno α5(IV) también está presente en la MBE, se están realizando estudios de
inmunohistoquímica en biopsias de piel como procedimiento
poco invasivo y alternativo a la biopsia renal. En la mayor parte
de las biopsias de piel realizadas a hombres con SALX, se ha
comprobado que existe una ausencia completa de esta cadena; sin embargo, en las mujeres portadoras de SALX se ha observado un mosaicismo en la expresión de la cadena α5(IV) en
la piel (dos tercios de las mujeres portadoras presentan un patrón inmunohistoquímico anormal), lo que concuerda con el fenómeno de inactivación del cromosoma X que puede ser diferente en cada una de sus células19,20. No hay acuerdo sobre si la
mayor o menor expresión de las cadenas α5(IV) en la piel se correlaciona en mujeres con la gravedad de la afectación renal.
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
El protocolo general para un enfoque ajustado del diagnóstico
molecular del SA se resume en la figura 3. Debe tenerse en
cuenta la historia familiar de cada paciente índice para utilizar
mejor las técnicas de biología molecular.
historia clínica lo más completa posible de la familia que debe
estudiarse. Este análisis permite identificar el patrón de herencia de una enfermedad mediante el establecimiento del haplotipo de riesgo en una familia. (Ver capítulo 2)
Análisis mutacional (directo)
Los genes del colágeno tipo IV son de gran longitud (una media de 50 exones por gen) y con una gran complejidad, que dificulta su estudio exhaustivo para la detección de la mutación
causante de la enfermedad. No existe ninguna técnica rápida
aplicable en el ámbito asistencial para el diagnóstico mutacional
del SAAR, mientras que el estudio de ARN a partir de raíz de cabello permite el diagnóstico mutacional del gen COL4A521.
Aproximadamente un 10% de las mutaciones en el gen
COL4A5 son de novo, pero está por demostrar qué porcentaje
de estos casos pueden deberse a mosaicismo germinal/gonosómico en los progenitores22.
Análisis de ligamiento (indirecto)
Es muy importante el diagnóstico de portadoras de SALX. Por
lo tanto, ante el diagnóstico de un hombre-caso índice debe
procederse a descartar que las mujeres sean portadoras. Este
diagnóstico tiene trascendencia de cara a que estas mujeres
presentan el riesgo de tener hijos afectados, deben ser seguidas en una consulta de nefrología y debe considerarse que no
son idóneas como donantes.
El análisis de ligamiento está totalmente basado en el diagnóstico clínico, por lo que es de vital importancia disponer de una
El diagnóstico de SALX en familias en las que no hay hombres
afectados resulta difícil y, si no se piensa en esta posibilidad,
Hombres más afectados
ausencia transmisión
hombre-hombre
Ligado al
X
Diagnóstico claro
familiares afectados
Ligamiento al
cromosoma X
Diagnóstico dudoso
familia pequeña
Cribado COL4A5
Búsqueda de
mutaciones
Esporádico
Paciente con
posible SA
Cribado COL4A3/4
*
Diagnóstico dudoso
familia pequeña
Recesivo
Hombres y mujeres
igual de afectados
consanguinidad
padres sanos
Diagnóstico claro
familiares afectados
Ligamiento al
cromosoma 2
Figura 3. Algoritmo del diagnóstico molecular del síndrome de Alport (SA).
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):29-37
NEFROGENÉTICA
33
R. Torra Balcells. Síndrome de Alport y nefropatía del colágeno IV
las familias pueden ser etiquetadas como afectadas de hematuria familiar, con el riesgo de que una de las mujeres llegue a
tener un hijo afectado de SALX.
Como se ha comentado anteriormente en el apartado sobre
afectación renal, existe una notable correlación genotipo-fenotipo en hombres afectados de SALX23. Las mutaciones de tipo de
cambio de sentido (missense) dan lugar a IRCT a una media de
37 años, las que afectan el splicing a los 28 años y las truncantes a los 25 años de promedio. En general, las mutaciones en el
extremo 5’ del gen causan una forma más grave que las del extremo 3’. Los pacientes con mutaciones de splicing o truncantes
presentan una mayor probabilidad de tener afectación auditiva
y ocular. La correlación en mujeres es mucho menos evidente9.
algún grado de proteinuria, así como el 6% de los niños.
Además, el 16% de los adultos desarrollan proteinuria superior a 500 mg/día y el 17% tienen HTA. También se han
publicado algunos casos de progresión a IRCT en edad
adulta 29,30. Estas complicaciones de la enfermedad son
muy parecidas a las del SA. Además, el aspecto de la MBG
de los niños con SA es indistinguible del de la HFB, mostrando solamente adelgazamiento difuso de la misma. De
hecho, Hudson, et al. en una revisión del SA y del síndrome de Goodpasture consideran que la HFB como una variante del SA 4.
La nefropatía del colágeno IV (α3-α4) como
denominador común para formas del síndrome
de alport y la hematuria familiar benigna
LA NEFROPATÍA DEL COLÁGENO IV (α3-α4)
El cuadro clínico que comprende esta entidad oscila de un fenotipo leve a uno intermedio. El primero nominado SA autosómico dominante.
Fenotipo leve: hematuria familiar benigna
Se han utilizado diversos términos para definir la entidad clínica
consistente en microhematuria persistente, mínima proteinuria
o ausencia de ésta, función renal normal, MBG adelgazada de
forma uniforme e historia familiar con un patrón de herencia
autosómico dominante: enfermedad de la membrana basal delgada, hematuria esencial benigna y hematuria familiar benigna. El término enfermedad de la membrana basal delgada refleja una ultraestructura anormal, pero común a muchas otras
enfermedades renales. Por otra parte, la presencia de hematuria en esta entidad no es persistente. Así, el término que mejor
refleja esta enfermedad es hematuria familiar benigna (HFB).
La enfermedad de la membrana delgada (EMD) es probablemente la causa más común de hematuria aislada persistente y recurrente en niños y adultos, y su prevalencia oscila entre el 1 y el
14%, en función de la población estudiada24. Aproximadamente
dos tercios de los pacientes con EMD presentan una forma autosómica dominante de la enfermedad denominada HFB. Al menos en el 40% de estas familias la enfermedad cosegrega con el
locus COL4A3/COL4A425,26. Basándose en aproximaciones directas e indirectas, la prevalencia estimada de hematuria debida a
HFB alcanza el 1% de la población27,28. Esta prevalencia implica
que la enfermedad es una de las entidades más frecuentes que
afecta al riñón después de las infecciones, la litiasis y la HTA.
Fenotipo intermedio
El término benigno no siempre es apropiado para la HFB,
ya que el 50% de los adultos con esta enfermedad tiene
34
NEFROGENÉTICA
Considerando las similitudes entre la HFB y el SA, parece
razonable asumir que estas entidades son, en realidad, extremos fenotípicos de un mismo defecto molecular. Lemmink, et al. fueron los primeros en apuntar esta hipótesis,
al demostrar un ligamiento con el locus 2q35-37
(COL4A3/COL4A4) en una familia con HFB y SA 31. Los familiares con HFB eran heterozigotos para la mutación
G897E (COL4A4). El caso índice tenía una biopsia renal
compatible con SA y había heredado la mutación de su padre, pero la madre también tenía hematuria. La hipótesis
es que la madre también era portadora de una mutación
en el gen COL4A4 y había transmitido dicha mutación a
su hijo. Se han descrito algunas mutaciones en los genes
COL4A3 y COL4A4 en familias con SAAR; además, algunas de estas mutaciones han sido halladas en familias con
HFB 25,31-33. Estos hallazgos poseen importantes consecuencias de cara al consejo genético; así pues, los hijos de una
pareja con hematuria familiar pueden presentar un SA,
pero ni todas las familias con HFB presentan ligamiento al
locus COL4A3/COL4A4 ni todos los portadores de SAAR
presentan hematuria 26,34,35. Debemos tener en cuenta que
la hematuria puede presentar una penetrancia incompleta; así, familias aparentemente no ligadas al locus
COL4A3/COL4A4 pueden, en realidad, estarlo 36,37. También
debemos considerar que haya mutaciones de novo y, por
qué no, otros genes implicados en la HFB. Los heterozigotos compuestos con una mutación en el gen COL4A3 y
otra en el COL4A4 presentan sólo microhematuria, lo que
confirma la suposición de que son precisas mutaciones en
las dos copias de un mismo gen para producir la enfermedad 37.
El hecho más destacable es que mutaciones tanto en el gen
COL4A3 como en el COL4A4 han sido halladas en heterozigosis en el denominado SAAD37-40. En todos estos casos, la IRCT
aparece en edades tardías de la vida, o incluso no llega a aparecer. Esta entidad puede estar infradiagnosticada porque la
insuficiencia renal se da en edad adulta y puede ser indistin-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):29-37
R. Torra Balcells. Síndrome de Alport y nefropatía del colágeno IV
guible de una glomerulopatía avanzada. Curiosamente, se han
descrito algunos casos de HFB con evolución a proteinuria e
insuficiencia renal, y se ha demostrado que la HFB y el SAAD
pertenecen a un espectro continuo de gravedad variable causado por mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A429,30. La
diferente evolución de la enfermedad causada por mutaciones
en estos genes puede explicarse por las distintas consecuencias en la traducción proteica, así como por la intervención de
otras proteínas estructurales presentes en el podocito o en el
diafragma como la nefrina, la podocina y la α-actinina, que
pueden interaccionar con el colágeno IV y afectar a la integridad de la MBG.
TRATAMIENTO
El análisis mutacional para realizar el diagnóstico sistemático
de la nefropatía del colágeno IV es complejo debido al gran tamaño de estos genes y a causa de la presencia de un gran número de polimorfismos.
En la actualidad, no existe un tratamiento específico para el
SA. Existen unos aceptables modelos murinos y un modelo canino en el que ensayar tratamientos. Algunas de las terapias
probadas son las siguientes: bloqueo de la cascada de TGFα141
y bloqueo de metaloproteinasas42. También se ha indicado el
empleo de ciclosporina A que, finalmente, demostró ser deletérea para la enfermedad, al potenciar la fibrosis intersticial43.
También se ha sugerido que el trasplante de médula ósea puede ser útil al reclutarse las células trasplantadas como podocitos y células mesangiales en modelos murinos44,45, aunque dicho estudio ha sido parcialmente refutado al demostrarse que
la simple irradiación de los ratones mejoraba la supervivencia
por motivos desconocidos46. Dichos tratamientos tan agresivos
son cuestionados y considerados algo sensacionalistas por la
comunidad de expertos en SA47.
Finalmente, el término nefropatía del colágeno IV (α3-α4) englobaría: a los portadores de SAAR, al SAAD, y a la hematuria
familiar benigna (figura 4).
Los únicos fármacos que parecen demostrar efectividad y seguridad son los inhibidores de la enzima de conversión de la
angiotensina (IECA)/antagonistas de los receptores de la an-
TRIPLE HÉLICE COLÁGENO IV
DEFECTO MOLECULAR
FENOTIPO
MBG NORMAL
AFECTADO SAAR
IRCT TEMPRANA
HFB
SAAD Portador
SAAR
NEFROPATÍA DEL
COLÁGENO TIPO IV
(cadenas α3/α4)
CLÍNICA VARIABLE
MGB: membrana basal glomerular; SAAR: síndrome de Alport autosómico recesivo; IRCT: insuficiencia renal crónica terminal;
SAAD: síndrome de Alport autosómico dominante; HFB: hematuria familiar benigna.
Figura 4. Esquema de la alteración molecular correlacionada con el defecto genético y repercusión clínica de la nefropatía
del colágeno IV (α3-α4).
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):29-37
NEFROGENÉTICA
35
R. Torra Balcells. Síndrome de Alport y nefropatía del colágeno IV
giotensina II (ARAII)48. Actualmente, se está llevando a cabo un
estudio europeo para demostrar la eficacia de estos agentes
terapéuticos (Gross, et al., en prensa).
CONCLUSIONES
Las mutaciones en los genes COL4A3, COL4A4 y COL4A5
producen una alteración de la MBG. Dependiendo de la
edad, del sexo, del tipo de mutación y del número de genes
mutados, el fenotipo oscila desde una MBG adelgazada a
una engrosada y laminada, lo que, en términos clínicos, va
desde la microhematuria aislada hasta un SA florido. Hay que
tener en cuenta que las portadoras de SALX presentan con
frecuencia una enfermedad florida como los hombres, pero
a una edad más avanzada.
La inespecificidad de la microscopia óptica en la biopsia renal
hace que en casos con ausencia de hipoacusia o historia fami-
liar, en los que no hay ninguna sospecha de SA, no se solicite
microscopia electrónica y no se llegue a hacer el diagnóstico.
En estos casos, el diagnóstico más frecuente es de glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Las características clínicas históricamente descritas de la enfermedad se verán posiblemente
modificadas en un futuro al demostrar que muchos casos de
«glomerulopatía no filiada» o «glomeruloesclerosis focal y segmentaria» son, en realidad, casos de SA sin la esperada afectación auditiva u ocular.
La nueva expresión «nefropatía del colágeno IV (α3-α4)» permite
agrupar las entidades previamente conocidas como HFB, SAAD y
portadores del SAAR en un único concepto clínico y molecular,
para una mejor comprensión de la enfermedad (figura 3).
A medida que progrese nuestro conocimiento de la genómica
y proteómica de la enfermedad, esperamos que se pueda establecer un pronóstico precoz y diseñar un tratamiento que
evite el deterioro de la MBG y el consiguiente deterioro renal.
CONCEPTOS CLAVE
1. El síndrome de Alport es, en el 85% de los
casos, ligado al sexo y causado por mutaciones
en el gen COL4A5.
autosómico dominante y a los portadores de
síndrome de Alport autosómico recesivo.
2. El síndrome de Alport recesivo afecta por
igual a hombres y mujeres, y está
causado por mutaciones en los genes
COL4A3 y COL4A4.
4. Los pacientes con nefropatía del colágeno IV
(α3/α4) suelen tener sólo microhematuria,
pero pueden desarrollar proteinuria e
incluso insuficiencia renal a partir de la
quinta década de la vida.
3. Mutaciones en estos mismos genes (COL4A3
o COL4A4) en heterozigosis dan lugar a la
nefropatía del colágeno IV (α3/α4). Esta
entidad engloba a la llamada hematuria
familiar benigna, al síndrome de Alport
5. El diagnóstico genético de estas entidades es
posible, pero resulta más fácil en el caso del
gen COL4A4, pues puede realizarse el
estudio mediante ARN a partir de raíz del
cabello.
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Enviado a Revisar: 25 Mar. 2011 | Aceptado el: 25 Mar. 2011
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DEFINICIÓN
La poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) es una
enfermedad monogénica multisistémica, que se caracteriza
predominantemente por la presencia de múltiples quistes
renales bilaterales, así como por manifestaciones extrarrenales
(quistes en otros órganos, anomalías vasculares, cardíacas,
digestivas y musculoesqueléticas), que se desarrollan en grado
variable1.
EPIDEMIOLOGÍA
La PQRAD es la enfermedad renal hereditaria más frecuente,
con una prevalencia que se estima entre 1:400 y 1:1.000, y es
la tercera causa de insuficiencia renal terminal (IRT)2. Es una
enfermedad que ocurre en todo el mundo y que afecta a todas
las razas por igual. En todo el mundo, la tasa de incidencia
anual de IRT causada por PQRAD es de 8,7 y 6,9 casos por
millón (1998-2001 en los Estados Unidos), de 7,8 y 6,0 casos
por millón (1998-1999 en Europa), para hombres y mujeres,
respectivamente3,4.
ETIOLOGÍA Y GENÉTICA
La PQRAD se hereda de forma autosómica dominante con
penetrancia completa, por lo que cada hijo de un padre
afectado tiene un 50% de probabilidades de heredar el gen
mutado. Es una enfermedad genéticamente heterogénea, en
la que existen 2 genes identificados: PKD1 (en el cromosoma
16p13.3; 85% de los casos) y PKD2 (en el cromosoma 4q2123; 15% de los casos).
Los individuos con mutaciones en PKD1 tienden a tener una
presentación clínica más severa, pero existe una gran
variabilidad interfamiliar e intrafamiliar. La mayoría de los
individuos con mutaciones en PKD1 desarrollan IRT a una
edad media de 54,3 años; por el contrario, más de un 50%
de los individuos con mutaciones en PKD2 tienen una
adecuada función renal a dicha edad (edad media de IRT, 74,0
años). Factores genéticos y medioambientales modificadores
serían responsables de la gran variabilidad intrafamiliar
respecto a la gravedad de las manifestaciones renales y
extrarrenales5.
Análisis recientes de la población del estudio CRISP
(Consortium of Imaging Studies to assess the Progression of
Polycystic Kidney Disease) revelaron que los riñones de
pacientes con mutaciones en PKD1 tenían un tamaño dos
tercios mayor que los de los pacientes con mutaciones en
PKD2 de la misma edad; el tamaño renal estaría asociado con
la gravedad de la enfermedad. La mayor gravedad de los
pacientes con PKD1 se debería al desarrollo de un número
mayor de quistes a una edad más temprana y no a una mayor
velocidad de crecimiento de los quistes (figuras 1 A y B)6. Un
mayor número de quistes en PKD1 a una edad más temprana
concuerda con un modelo two-hit de quistogénesis, porque el
gen PKD1 es un blanco mayor para las mutaciones. En este
modelo, se hereda un gen PKD1 o PKD2 mutado de un
progenitor y un gen normal del progenitor no afectado. En
una segunda etapa, el gen normal sufre una mutación
somática y queda, de esta manera, desactivado.
Evidencias de modelos animales con PQRAD indican que existen
otros mecanismos genéticos que pueden producir la aparición
de quistes. La insuficiencia haploide (una sola copia del gen es
incapaz de proporcionar la producción suficiente de proteína
para asegurar una función normal)7, o efecto dominante
negativo (el producto del gen afectado influye de forma
adversa la función del producto del gen normal), pueden
contribuir al desarrollo de quistes en la PQRAD.
PATOGENIA
Correspondencia: Vicente E. Torres
Division of Nephrology and Hypertension.
Mayo Clinic, Rochester. MN, USA.
[email protected]
38
NEFROGENÉTICA
Poliquistina-1 (PC1, aproximadamente 460 kDa) y poliquistina-2
(PC2, aproximadamente 110 kDa) son las proteínas codificadas
por PKD1 y PKD2, respectivamente, y ambas glicoproteínas
están asociadas a la membrana (figura 2). Las poliquistinas
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
los que se incluyen 12 dominios PKD (asociados con
interacciones entre proteínas y entre proteínas e hidratos de
carbono), un dominio receptor egg jelly (dominio REJ) y un
sitio proteolítico (dominio GPS). La región C-terminal
interactúa con la PC2 modulando su actividad. Existen
evidencias de que ambas proteínas forman un complejo cuyo
papel principal sería la regulación del calcio intracelular. La
PC2 es un canal catiónico no selectivo, con elevada
permeabilidad al calcio. Tanto la PC1 como la PC2 se
encuentran ubicadas en los cilios primarios. La PC2 también se
encuentra en el retículo endoplásmico, donde interactúa con
receptores de trifosfato de inositol (IP3R) y de rianodina (RR).
Estos dos receptores controlan la liberación de calcio de los
depósitos intracelulares. En los cilios primarios, el complejo de
poliquistinas percibe y traduce la estimulación mecánica en
una entrada de calcio, la cual desencadena una mayor
liberación de calcio por el retículo endoplásmico.
La disminución de una de las dos poliquistinas (PC1 o PC2)
por debajo de un nivel crítico da como resultado un
cambio fenotípico que se caracteriza por la incapacidad de
mantener la polaridad celular, un aumento en la tasa de
proliferación y apoptosis, la expresión de un fenotipo
secretorio y la remodelación de la matriz extracelular. Los
mecanismos moleculares implicados en estos cambios
fenotípicos incluyen la alteración en la homeostasis del
calcio intracelular, la activación del adenosín monofosfato
cíclico (AMPc), receptores tirosín-quinasa, mammalian
target of rapamycin (mTOR), la vía Wnt canónica y otros
mecanismos de señal intracelular9.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
En la figura A se puede observar que ambos riñones se
encuentran aumentados de tamaño y prácticamente sustituidos
por quistes, mientras que en la figura B se observa un número
menor de quistes con buena preservación de parénquima renal.
Los quistes se originan como dilataciones focales de los túbulos
renales; luego pierden la conexión con éstos. En los estadios
iniciales de la enfermedad, el parénquima renal tiene una
apariencia relativamente normal. En el estadio terminal, los
riñones son muy grandes, presentan innumerables quistes
llenos de líquido y contienen tan sólo parches aislados de
parénquima relativamente normal rodeado de abundante
tejido fibroso (figuras 3 A y B). El sistema colector se encuentra
habitualmente distorsionado.
Figura 1. Imagen de resonancia magnética en 2 pacientes
de 48 años de edad con mutaciones en PKD1 (A) y PKD2 (B).
DIAGNÓSTICO
constituyen una distinta subfamilia (TRPP) de canales
receptores transitorios de potencial (TRP). La PC1 (4303 aa)
posee la estructura de un receptor o molécula de adhesión,
y está compuesta por un gran sector extracelular N-terminal
(3.074 aa), 11 dominios transmembrana (1.032 aa), y una
región C-terminal (197 aa) intracelular 8. La región
extracelular se compone de una variedad de dominios, entre
Es muy importante asesorar correctamente al paciente
acerca de los beneficios y de las desventajas que suponen
realizar un diagnóstico de certeza. Entre los beneficios se
incluyen la posibilidad de planificación familiar, de detección
y tratamiento temprano de las complicaciones de la
enfermedad y la posibilidad de selección de familiares no
afectados genéticamente para un trasplante renal. Algunas
desventajas incluyen la posible discriminación asociada con
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
NEFROGENÉTICA
39
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
Signal sequence
Leucine
rich repeats
WSC Domain
NH2
PKD repeat
C-type lecitin
LDL-A related
A
B
Figura 3. Aspecto macroscópico de poliquistosis renal
autosómica dominante (PQRAD) vista desde la superficie
externa del riñón (A) y corte en el que se ven quistes
hepáticos en PQRAD (B).
REJ module
Policistina-2
GPS domain
EF-hand
PLAT domain G-protein binding COOH
COOH
NH2
Coiled coil
Policistina-1
Poliquistina-1 (PC-1) (izqda.) y poliquistina-2 (PC-2) e interacción
entre ambas por medio de los dominios coiled-coil en la región
C-terminal (modificada de Torres VE, Harris PC. Autosomal
dominant polycystic kidney disease: the last 3 years. Kidney Int
2009;76:149-68).
Figura 2. Diagrama de las proteínas de PKD1 y PKD2.
un diagnóstico positivo en un seguro de enfermedad o en
el medio laboral.
En individuos mayores de 18 años, con antecedentes
familiares de PQRAD, el diagnóstico se establece sobre todo
mediante pruebas radiológicas. La ecografía renal es el
estudio de imagen habitualmente empleado debido a su
inocuidad y a su bajo coste. Actualmente, los criterios
ultrasonográficos de Ravine modificados 10 (tabla 1) son los
más aceptados para establecer el diagnóstico. La sensibilidad
de estos criterios es de casi un 100% para individuos de 30
años o más y para individuos más jóvenes con mutaciones
PKD1, pero sólo de un 67% para individuos con mutaciones
de PKD2 de menos de 30 años.
Estos criterios no son válidos para técnicas radiológicas más
sensibles como la tomografía computarizada (TC) y la
resonancia magnética (RM); los criterios de diagnóstico
ultrasonográficos pueden ser aplicados en TC o RM a
quistes que midan >1 cm de diámetro. La TC y la RM
abdominales son de gran utilidad para establecer un
diagnóstico diferencial o como criterio pronóstico. Cuando
no existen antecedentes familiares de PQRAD, un aumento
de tamaño renal bilateral y la presencia de quistes, con o
sin quistes hepáticos, permiten establecer un diagnóstico
presuntivo en ausencia de otras manifestaciones indicativas
de una enfermedad quística renal diferente.
ANÁLISIS GENÉTICOS
Existen pruebas genéticas que pueden emplearse para
establecer un diagnóstico definitivo cuando los resultados
radiológicos son inconcluyentes. A pesar de que en la
Tabla 1. Diagnóstico de poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD)
Al menos uno de los siguientes criterios en presencia de historia familiar de PQRAD
• Criterios ultrasonográficos de Ravine modificados en individuos con riesgo de PQRAD
_> 3 quistes renales (unilaterales o bilaterales) en individuos de edades comprendidas entre 15 y 39 años con genotipo desconocido
_> 2 quistes renales por riñón en individuos entre 40 y 59 años
_> 4 quistes renales por riñón en individuos _> 60 años
•
Identificación de una mutación conocida en PKD1 o PKD2 mediante análisis secuencial o diagnóstico genético basado en linkage analysis
En ausencia de historia familiar de PQRAD
•
Más de 10 quistes por riñón en ausencia de otras manifestaciones que sugieran otra enfermedad quística (diagnóstico presuntivo)
•
Hallazgo de una mutación en PKD1 o PKD2 en un análisis secuencial
40
NEFROGENÉTICA
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
mayoría de los casos éstos no son necesarios para el
diagnóstico de PQRAD, pueden ser importantes para
establecer un diagnóstico definitivo, especialmente en
personas jóvenes que puedan ser potenciales donantes vivos.
Las pruebas genéticas pueden hacerse por análisis por
enlace (linkage) o por análisis de ADN directo. El análisis por
enlace (linkage) utiliza marcadores microsatélite altamente
informativos que flanquean PKD1 y PKD2, y requiere un
diagnóstico preciso, al igual que tener un número suficiente
de familiares afectados disponibles y dispuestos a someterse
a las pruebas. El gran tamaño, la complejidad de PKD1 y la
notable heterogeneidad alélica complican las pruebas
moleculares por análisis de ADN directo. Hoy día,
aproximadamente un 85% de las mutaciones pueden
detectarse por medio de secuenciación directa.
No es frecuente la realización de pruebas genéticas para
establecer un diagnóstico prenatal o preimplantacional
debido al curso relativamente benigno de la enfermedad.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
En ciertas ocasiones, es necesario establecer un
diagnóstico diferencial con otras enfermedades quísticas
del riñón. Los principales diagnósticos diferenciales de
PQRAD se presentan en la tabla 2.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Manifestaciones renales
Desarrollo y crecimiento quístico
El desarrollo de los quistes renales en la PQRAD comienza
desde la etapa embrionaria; estos quistes continúan
aumentando de tamaño durante la vida del individuo. El
estudio CRISP es el que ha proporcionado la mejor
información clínica acerca del crecimiento y desarrollo de los
quistes. Una de las más importantes conclusiones de este
estudio fue la existencia de dos distintas fases en el proceso
de quistogénesis: la fase de iniciación (dependiente de la
mutación genética) y la fase de crecimiento (independiente de
la mutación). En dicho estudio, 241 pacientes no urémicos
fueron seguidos prospectivamente con RM anuales. El volumen
total renal y los volúmenes quísticos aumentaron de forma
exponencial. Los valores iniciales de volumen total renal fueron
de 1.060 ± 642 ml y el aumento medio en 3 años fue de 204
ml o un 5,3% por año. El valor inicial de volumen total renal
predijo el índice subsiguiente de incremento del volumen renal
y se asoció con un descenso de la tasa de filtración glomerular
(GFR) en pacientes con un volumen inicial renal total superior
a 1 500 ml.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
Anomalías de la función renal
Con frecuencia, existe una disminución en la capacidad de
concentración de la orina, que puede manifestarse aun
desde estadios tempranos de la enfermedad. Esta
disminución en la capacidad de concentración puede
deberse bien a una alteración de la arquitectura medular
por los quistes o bien a un defecto celular directamente
relacionado a la alteración de la función de la poliquistina.
Algunos estudios han sugerido que el defecto en la
capacidad de concentración de la orina y los niveles
elevados de vasopresina en sangre pueden contribuir a la
quistogénesis. La disminución de la excreción urinaria de
amonio puede contribuir a los valores bajos de pH en la
orina y a una aciduria hipocítrica que, asociados,
predisponen a la formación de cálculos.
Hipertensión
La hipertensión arterial (HTA) es la manifestación más
frecuente de la PQRAD y el principal factor que contribuye
a la progresión de la enfermedad. El desarrollo de HTA está
precedido de una disminución de flujo sanguíneo renal.
Esta última puede detectarse en individuos jóvenes, aun
cuando las cifras de presiones arteriales (PA) sistólica y
diastólica (PAS y PAD) se encuentren en los valores
normales11.
Aproximadamente un 50% de los pacientes con PQRAD de
edades comprendidas entre los 20 y 30 años, que mantienen
una función renal normal, tienen HTA (PA >140/90 mmHg);
este porcentaje aumenta a casi el 100% en pacientes con IRT.
La HTA suele desarrollarse en general antes de que exista una
disminución en el GFR y está acompañada de un aumento de
la fracción de filtración, de un manejo inadecuado del sodio y
una extensa remodelación de la vasculatura renal.
La fisiopatología del desarrollo de la HTA en la PQRAD es
complejo y depende de varios factores que se
interrelacionan entre sí. Todavía no existe una clara evidencia
de si la HTA está causada por un mal funcionamiento
endotelial o vascular relacionado con la disminución de la
expresión de la poliquistina, o si se debe a una isquemia
intrarrenal causada por el crecimiento de los quistes. La
asociación entre tamaño renal y prevalencia de HTA apoya la
hipótesis de que el estiramiento y la compresión del árbol
vascular por la expansión de los quistes causa isquemia y
activa el sistema renina-angiotensina. La expresión de PC1 y
PC2 en músculo liso vascular y endotelio, junto con un
aumento de contractibilidad del músculo liso vascular y una
deficiencia de vasorrelajación dependiente del endotelio,
indican que la alteración primaria de la función de
poliquistina en la vasculatura también puede contribuir al
desarrollo temprano de HTA.
NEFROGENÉTICA
41
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
Tabla 2. Diagnóstico diferencial
Enfermedad
Origen
Gen
asociado
PKD1
PQRAD
Hallazgos clínicos
Quistes macroscópicos
Aproximadamente el 85% de los casos de PQRAD;
presentación mas agresiva. Edad promedio de IRT 54,3 años bilaterales, quistes hepáticos,
aneurismas intracraneales,
PKD2
PQRAR
PKHD1
Aproximadamente el 15% de los casos de PQRAD;
anomalías en válvulas cardiacas,
presentación más leve. Edad promedio de IRT 74,0 años.
hernias de la pared abdominal.
Más frecuente en recién nacidos o niños pequeños
Quistes microscópicos bilaterales (dilataciones fusiformes de los túbulos colectores)
Fibrosis hepática congénita
ET
TSC1, TSC2
HEREDITARIAS
Angiofibromas faciales, máculas hipomelánicas,
piel de Shagreen, fibromas ungueales o periungueales, hamartomas nodulares de retina,
tubérculos corticales, nódulos subependimales, astrocitoma de células gigantes, rabdomioma
cardíaco, múltiples quistes renales, angiomiolipomas renales
EVHL
VHL
Hemangioblastomas cerebrales, medulares y de retina, quistes renales
y carcinoma de células renales, feocromocitoma
y tumores del saco endolinfático.
Sd. OFD
OFD1
Malformaciones de cara, cavidad oral y digitales, anomalías del SNC,
quistes renales, riñón glomeruloquístico
ERQA
–
Degeneración quística del parénquima renal; ocurre
en pacientes con IRT
ADQUIRIDAS
QRS
–
Solitario o múltiples. Frecuencia aumenta con la edad.
Generalmente asintomáticos
PQRAD: poliquistosis renal autosómica dominante; PQRAR: poliquistosis renal autosómica recesiva; ET: esclerosis tuberosa; EVHL: enfermedad
de Von Hippel-Lindau; Síndrome OFD: síndrome orofaciodigital; ERQA: enfermedad renal quística adquirida; QRS: quiste renales simples;
IRT: insuficiencia renal terminal; SNC: sistema nervioso central.
Es muy posible que la activación local del sistema reninaangiotensina desempeñe un papel importante en el
desarrollo de la HTA. Por el contrario, existe controversia
sobre si la angiotensina circulante contribuye de manera
decisiva al desarrollo de la HTA en los pacientes con
PQRAD. Otros factores propuestos como contribuyentes a
la HTA en la PQRAD incluyen un aumento de actividad del
sistema nervioso simpático y de los niveles de endotelina-1
en el plasma, y la resistencia a la insulina.
que la enfermedad cardiovascular es la principal causa de
muerte en estos pacientes. La PA descontrolada aumenta el
riesgo de proteinuria y de hematuria, con el consiguiente
declive acelerado de la función renal, aumenta la morbilidad
y mortalidad debida a enfermedad cardíaca valvular y
aneurisma, e incrementa las complicaciones materno-fetales
durante el embarazo.
Dolor
El diagnóstico de HTA en la PQRAD suele realizarse en una
etapa avanzada de la enfermedad. La detección y el
tratamiento tempranos de ésta son de suma importancia, ya
42
NEFROGENÉTICA
El dolor es el síntoma más frecuente (aproximadamente en
el 60%) referido por pacientes adultos 12,13. El dolor puede
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
ser de aparición aguda, generalmente relacionado con
hemorragia intraquística (figura 4), tránsito de cálculos o
infección en las vías urinarias, o puede ser un dolor
crónico. Este último parecería asociarse con la tracción del
pedículo renal, la distensión de la cápsula renal o la
compresión de las estructuras vecinas. Algunos pacientes
presentan dolor crónico en la fosa renal sin ninguna
etiología identificable, aparte de los quistes.
contraste es la mejor técnica radiológica para detectar
pequeños cálculos de ácido úrico que pueden ser muy
tenues en radiografías simples. Las nuevas técnicas de TC
con energía dual permiten diferenciar entre cálculos
compuestos de ácido úrico y cálculos con contenido
cálcico, una distinción importante para la elección de la
terapéutica adecuada (figuras 5 A y B). Los cálculos pueden
ser difíciles de diferenciar entre calcificaciones de la pared
El epitelio de revestimiento intraquístico, mediante la
producción de factor de crecimiento endotelial vascular,
puede promover la angiogénesis con la consiguiente
hemorragia intraquística y hematuria macroscópica. Los
episodios sintomáticos probablemente subestiman la
frecuencia de los quistes hemorrágicos, ya que más del
90% de los pacientes con PQRAD tienen quistes
hiperdensos (TC) o hiperintensos (RM), que reflejan un
contenido de sangre o proteínas elevado. La mayoría de
hemorragias se resuelven en 2-7 días. Si los síntomas
persisten más de una semana, o si el episodio inicial
ocurre en un paciente mayor de 50 años, es importante
recurrir a exámenes adicionales con el fin de descartar una
neoplasia renal.
Los cálculos renales son otra causa frecuente de dolor
agudo en los pacientes con PQRAD; se estima que
aproximadamente un 20% de los pacientes los presenta.
La composición de dichos cálculos es generalmente de
ácido úrico y/o de oxalato de calcio. Los factores
metabólicos predisponentes incluyen un bajo pH urinario,
una baja concentración de citrato urinario y una excreción
de amonio disminuida. Por otra parte, la estasis urinaria
secundaria a la distorsión de la anatomía renal también
puede estar implicada. Una TC abdominal con y sin
En el riñón izquierdo se puede observar un quiste de gran tamaño,
hiperdenso, que refleja el contenido de sangre y confirma la
presencia de una hemorragia intraquística.
Figura 4. Imagen de tomografía computarizada en un
paciente con poliquistosis renal masiva.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
La imagen A muestra un cálculo renal codificado con color rojo
que indica el contenido de ácido úrico. En la imagen B se puede
observar un cálculo en el riñón izquierdo codificado con color
azul que indica el contenido cálcico.
Figura 5. Tomografía computarizada de energía dual que
permite la caracterización de la composición de los cálculos
renales.
NEFROGENÉTICA
43
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
de los quistes o intraparenquimatosas. Cuando solamente
se obtiene una TC con contraste los cálculos pueden pasar
desapercibidos.
Manifestaciones extrarrenales
Al igual que en la población general, las infecciones urinarias son
más frecuentes en las mujeres que en los hombres. La TC y la
RM permiten la detección de quistes complicados y
proporcionan definición anatómica, pero los hallazgos no son
específicos, por lo que no es posible realizar el diagnóstico de
un quiste infectado. La radiología nuclear (gammagrafía con
galio-67 o con leucocitos marcados con indio-111) puede
ayudar, pero es posible obtener resultados falsamente
negativos y positivos. Cuando el cuadro clínico y el radiológico
son sugerentes, y los cultivos de sangre y orina son negativos,
debe considerarse la aspiración de los quistes.
La enfermedad poliquística hepática (EPQH) es la
manifestación extrarrenal más frecuente y se asocia con
ambos genotipos: PKD1 y PKD2. La EPQH también puede
presentarse como una enfermedad genética distinta, en
ausencia de quistes renales (figura 7). Al igual que la
PQRAD, la EPQH es genéticamente heterogénea, con dos
genes identificados (PRKCSH en el cromosoma 19 y Sec63
en el cromosoma 6).
El carcinoma de células renales no es una causa frecuente de
dolor en pacientes con PQRAD. La frecuencia no es superior
a la de la población general, aunque puede presentarse a
una edad más temprana, con frecuentes síntomas
constitucionales y una proporción más elevada de tumores
sarcomatoides, bilaterales, multicéntricos y metastásicos
(figura 6). Frente a la presencia de una masa sólida en la
ecografía o una masa con calcificaciones espiculadas en la
TC o en la RM, y captación de contraste en la TC, se debe
sospechar un carcinoma.
Enfermedad poliquística hepática
En la PQRAD, los quistes hepáticos suelen detectarse más
tardíamente que los quistes renales. La frecuencia de los
quistes hepáticos aumenta con la edad y raramente se
observan en niños. La prevalencia en RM en el estudio CRISP
fue del 58% en participantes de 15 a 24 años, del 85% en los
de 25 a 34 años y del 94% en los de 35 a 46 años15.
La mayoría de los quistes hepáticos deriva de una
proliferación excesiva de los ductos biliares, perdiendo
Insuficiencia renal
El desarrollo de insuficiencia renal es muy variable.
Aproximadamente un 50% de los pacientes con PQRAD se
encuentran en IRT a los 60 años de edad. A partir de que
el paciente se encuentra en insuficiencia renal, el índice
medio de declive de GFR es de aproximadamente 4,4-5,9
ml/min/año. Los pacientes con PKD1 llegan a la IRT a una
edad media inferior a los pacientes con PKD2 (54,3 frente
a 74,0). Otros factores que influyen en el curso clínico de la
enfermedad incluyen el sexo masculino (particularmente en
PKD2), diagnóstico antes de los 30 años, primer episodio
de hematuria antes de los 30 años, inicio de hipertensión
antes de los 35 años, hiperlipemia y colesterol HDL bajo.
Existen varios factores que contribuyen al declive de la
función renal. El estudio CRISP ha confirmado que existe
una clara asociación con el aumento de tamaño renal 14 y
ha demostrado que el volumen renal y de los quistes es
el factor predictivo más importante de declive de función
renal. Por otra parte, el flujo sanguíneo renal (o
resistencia vascular) constituye un factor pronóstico
independiente 11 y podría explicar los casos en los que el
declive de la función renal parece desproporcionado
respecto a la gravedad de la enfermedad quística. En
algunos pacientes, el abuso de analgésicos puede
contribuir a la progresión de la IRT.
44
NEFROGENÉTICA
La paciente, con diagnóstico de poliquistosis renal autosómica
dominante, consultó por anorexia y adelgazamiento progresivo
de 7 kg en 7 meses, acompañado de sudoración nocturna y un
episodio de dolor abdominal. Las imágenes tomográficas
mostraron la presencia de una masa irregular en el polo inferior
del riñón izquierdo de 5,7 x 4,2 cm, aproximadamente, con
captación irregular de contraste y acompañada de cambios
quísticos, que no se visualizaban en un estudio previo.
Concomitantemente se observa la presencia de una adenopatía
periaórtica izquierda con una zona de baja atenuación y
necrosis. Los resultados de anatomía patológica confirmaron el
diagnóstico de carcinoma renal sarcomatoide.
Figura 6. Tomografía computarizada de una paciente mujer
de 62 años de edad.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
enfermedad es más grave en mujeres que han tenido
múltiples embarazos o que han tomado anticonceptivos
orales o terapia de remplazo de estrógenos. Estudios
recientes no sólo han confirmado la presencia de
receptores de estrógenos en las células epiteliales que
recubren a los quistes, sino que también han demostrado
la sensibilidad proliferativa de dichas células en presencia
de estrógenos 16.
Figura 7. Tomografía computarizada que muestra numerosos
quistes hepáticos en un paciente con poliquistosis hepática
autosómica dominante (PQHAD) sin afectación renal.
luego la conexión con el conducto de origen. Estos quistes se
encuentran recubiertos por una capa de células epiteliales de
características fenotípica y funcional similares a las del epitelio
biliar, y presentan una capacidad secretoria y proliferativa
aumentada. El número y el volumen de quistes hepáticos es
mayor en las mujeres que en los hombres.
Observaciones clínicas han indicado un efecto estrogénico
en el crecimiento de los quistes hepáticos, ya que la
A pesar de que la EPQH es generalmente asintomática,
algunos pacientes suelen experimentar complicaciones
agudas o crónicas. Las complicaciones agudas más
frecuentes de la EPQH incluyen infección y hemorragia
intraquística. La infección quística suele presentarse con
dolor localizado, fiebre, leucocitosis, velocidad de
sedimentación elevada y, a menudo, fosfatasa alcalina
elevada. Generalmente es monomicrobiana y causada
por enterobacteriáceas. Una TC o una RM suelen
diferenciar entre una infección o una hemorragia (figuras
8 A y B). La tomografía por emisión de positrones con
18-fluorodesoxiglucosa (TEP-FDG) puede ser de gran
utilidad en la identificación de quistes infectados en
hígados poliquísticos (figura 9). Las complicaciones
crónicas se deben generalmente a un agrandamiento
masivo del hígado o a un efecto de masa debido a un
quiste único dominante o a un grupo limitado de quistes.
Los síntomas más frecuentes debidos al efecto de masa
incluyen disnea, saciedad precoz, reflujo gastroesofágico y
dolor lumbar mecánico. Otras complicaciones causadas por
el efecto masa incluyen obstrucción del flujo eferente
venoso hepático, compresión de la vena cava inferior,
La paciente consultó por fiebre y escalofríos con dolor localizado a la palpación en el cuadrante superior izquierdo. Las imágenes previas a la
administración de gadolinio (A) mostraron la presencia de un quiste de apariencia anormal, con paredes engrosadas, en el lóbulo hepático
izquierdo. Las imágenes posteriores a la administración de gadolinio (B) demostraron el realce de las paredes quísticas, hallazgos que
concuerdan con una infección quística.
Figura 8. Resonancia magnética de una paciente mujer de 45 años de edad.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
NEFROGENÉTICA
45
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
Manifestaciones vasculares
Algunos estudios han demostrado que tanto PKD1 como
PKD2 pueden desarrollar complicaciones vasculares. Las
alteraciones vasculares más frecuentes incluyen aneurismas
intracraneales y dolicoectasias, disecciones de aorta torácica
y arteria carótida, y aneurismas de arteria coronaria. El alto
nivel de expresión de PC1 y PC2 en el músculo liso vascular
y en las células endoteliales sostiene la teoría de que estas
anomalías vasculares se deben a las alteraciones en la
función de las poliquistinas.
Figura 9. Imagen de tomografía por emisión de positrones
con 18-fluorodesoxiglucosa (TEP-FDG) que demuestra una
intensa captación circular de FDG en la pared de un quiste
hepático, lo que sugiere una infección intraquística.
En aproximadamente un 8% de los pacientes con PQRAD
se diagnostica un aneurisma intracranenal (AI)
asintomático; este número aumenta hasta un 16% en
pacientes con historia familiar de aneurismas o hemorragia
subaracnoidea (HSA). En su gran mayoría, los AI son
asintomáticos, pero también pueden presentarse con
síntomas focales debidos a la compresión de estructuras
vecinas (como parálisis de un nervio craneal o convulsiones),
o como HSA. Ésta, con una morbilidad y una mortalidad
combinadas del 35-55%, es la complicación extrarrenal más
devastadora, que da como resultado la muerte precoz o la
discapacidad de los pacientes con PQRAD. La edad media
en la que ocurre la rotura es inferior a la de la población
general (39 frente a 51 años).
compresión de la vena porta o compresión del conducto
biliar, que se manifiesta como ictericia obstructiva.
Manifestaciones cardíacas
Otras anomalías hepáticas que pueden observarse en
pacientes con PQRAD incluyen una dilatación ligera del
conducto biliar común (hasta en un 40% de los
pacientes estudiados con TC), y menos frecuentemente
fibrosis hepática congénita, adenomas de la ampula de
Vater y colangiocarcinoma.
Quistes en otros órganos
Los quistes en las vesículas seminales ocurren en un 40%
aproximadamente de los pacientes, y no causan infertilidad.
En un 9% de los pacientes mayores de 30 años pueden
detectarse quistes pancreáticos por medio de una ecografía
abdominal17. Éstos son, casi siempre, asintomáticos y, muy
raramente, presentan pancreatitis recurrente. Es poco
probable la asociación con el carcinoma de páncreas y
posiblemente represente sólo una coincidencia casual. En
un 8% aproximadamente pueden encontrarse quistes en la
aracnoides. Éstos en general son asintomáticos y no
requieren tratamiento, pero pueden aumentar el riesgo de
hematoma subdural18,19. Los divertículos de la duramadre se
han observado en un 1,7% aproximadamente y en pocas
ocasiones pueden presentarse con hipotensión craneal
debida a un escape de líquido cefalorraquídeo. No se han
observado asociaciones con quistes de ovario.
46
NEFROGENÉTICA
El prolapso de la válvula mitral es la anomalía más frecuente
y se produce hasta en un 25% de los pacientes. También
puede encontrarse insuficiencia aórtica asociada con una
dilatación de la raíz aórtica. A pesar de que pueden progresar
con el tiempo, no suelen requerir el reemplazamiento
valvular. La ecocardiografía diagnóstica no está indicada,
excepto que se detecte un soplo al auscultar. Los derrames
pericárdicos suelen ocurrir con mayor frecuencia que en
otras nefropatías crónicas (el 35 frente al 9%) y se deben,
posiblemente, a un aumento de la distensibilidad del
pericardio parietal. Aunque estos derrames pueden ser de
volumen considerable, en general son bien tolerados y no
tienen importancia clínica.
Enfermedad diverticular
La diverticulosis colónica y la diverticulitis son más frecuentes
en pacientes que han desarrollado IRT secundaria a la PQRAD;
no se ha encontrado asociación en pacientes que todavía
no han desarrollado IRT. Debido a que la diverticulosis
puede asociarse con un defecto en el músculo liso, la
asociación entre diverticulosis y PQRAD podría explicarse
por la presencia de PC1 y PC2 en el músculo liso intestinal
y una función alterada de éstas20.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
TRATAMIENTO
La finalidad de los tratamientos actuales es limitar la
morbilidad y la mortalidad debidas a las complicaciones de
la enfermedad.
Tratamiento específico
Hipertensión
El tratamiento de la HTA en los pacientes con PQRAD es
una medida esencial, ya que acelera el declive de la función
renal y agrava las complicaciones extrarrenales. El o los
antihipertensivos de elección, o la cifra óptima de PA,
todavía no se han determinado. Los inhibidores de la
enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y los
antagonistas del receptor de angiotensina (ARA), además
de controlar la PA, aumentan el flujo sanguíneo renal,
tienen pocos efectos secundarios, y podrían tener
propiedades renoprotectoras adicionales. A pesar de que
los estudios clínicos no han podido demostrar el efecto
beneficioso de los IECA en el mantenimiento de la función
renal, la mayoría de estos estudios han estado limitados por
insuficiente poder estadístico, seguimientos cortos, gran
diversidad de función renal, y el uso de dosis insuficientes.
El seguimiento prolongado de los pacientes con PQRAD en
el estudio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)
mostró un retraso en el inicio de la insuficiencia renal
terminal y una reducción en el resultado conjunto de
insuficiencia renal terminal y mortalidad en el grupo de PA
baja (de los que un 51% tomaban IECA), comparado con
los del grupo de presión arterial estándar (de los que un
32% tomaban IECA)21.
Hasta que se disponga de más información, parece razonable
controlar la PA a menos de 130/80 mmHg con un régimen que
incluya un IECA y/o un ARA. Un estudio en marcha (HALT-PKD)
ha sido diseñado con el propósito de determinar si un
tratamiento combinado con un IECA y un ARA es superior a
un tratamiento único con IECA en retrasar la progresión de la
enfermedad quística en pacientes con enfermedad renal
crónica en estadioo 1 o 2, o en enlentecer el declive de la
función renal en pacientes con enfermedad renal crónica en
estadio 3. El HALT-PKD también determinará si un objetivo más
bajo de presión arterial (<110/75 mmHg) es superior a un
objetivo estándar (<130/80 mmHg) en el grupo de pacientes
con función conservada.
cálculos o tumores). Los analgésicos no opioides son de
primera elección, aunque debe evitarse la administración a
largo plazo de agentes nefrotóxicos. Los narcóticos deben
reservarse para episodios agudos, ya que el uso crónico puede
producir dependencia física y psicológica. En pacientes con
dolor crónico, es muy importante la modificación del estilo de
vida y evitar actividades que lo agraven. Los antidepresivos
tricíclicos y las intervenciones poco invasivas, como el bloqueo
del nervio esplácnico con anestésicos locales o esteroides,
también pueden ser útiles en el tratamiento del dolor crónico.
Cuando las medidas conservadoras son insuficientes, puede
recurrirse a la aspiración de quistes de gran tamaño guiada
por ecografía o TC, o se pueden utilizar agentes esclerosantes
que previenen la reacumulación de líquido. En pacientes con
múltiples quistes, la fenestración laparoscópica o quirúrgica,
a través de una lumbotomía, la denervación laparoscópica o
una simpaticosplanicectomía toracoscópica, pueden ser
beneficiosas. La nefrectomía está indicada en pacientes
sintomáticos con IRT.
Hemorragia quística
Las episodios de hemorragia intraquística en general
remiten de forma espontánea y responden a un tratamiento
conservador con reposo en cama, analgésicos e hidratación.
En raras ocasiones, con sangrados más severos que causen
hematoma subcapsular o retroperitoneal y produzcan
inestabilidad hemodinámica, es necesario hospitalizar al
paciente.
Infección quística
Cuando existe la sospecha de infección quística es
necesario recurrir a estudios de imagen (TC o RM). Las
infecciones quísticas a menudo son difíciles de tratar; el
fallo terapéutico puede deberse a una penetración
insuficiente de los antibióticos en el interior de los quistes.
Los agentes lipofílicos penetran en los quistes de forma
apropiada. El drenaje percutáneo o quirúrgico de los
quistes infectados pueden ser necesario si la fiebre
persiste por más de 1-2 semanas de terapia antimicrobiana
apropiada. Si la fiebre recurre tras suspender los
antibióticos, deben excluirse otras complicaciones, como
obstrucción, absceso perirrenal o cálculos.
Nefrolitiasis
Dolor
Como primera medida deben excluirse las causas de dolor que
puedan requerir una intervención quirúrgica (infecciones,
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
El tratamiento es similar al de pacientes sin PQRAD. El
citrato de potasio y una alta ingestión de líquidos son el
tratamiento de elección para la litiasis de ácido úrico, la
nefrolitiasis de calcio con hipocitraturia y los defectos de
NEFROGENÉTICA
47
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
acidificación distal. La litotricia extracorpórea por onda de
choque y la nefrotolitotomía percutánea dan buenos
resultados sin excesivas complicaciones.
Enfermedad renal en estadio terminal
Se ha referido que los pacientes con PQRAD toleran mejor
la diálisis que los pacientes con otras causas de IRT; esto
podría deberse a niveles más elevados de eritropoyetina y
hemoglobina, o a una comorbilidad más baja. La diálisis
peritoneal no está contraindicada a pesar del tamaño renal
y un riesgo más alto de hernias en estos pacientes.
el tamaño hepático. Se debe evitar tomar estrógenos y
fármacos que favorezcan la acumulación de AMPc (p. ej.,
cafeína). Se ha sugerido que los antagonistas de los
receptores H 2 y los inhibidores de la bomba de protones
puedan disminuir la producción de secretina y la secreción
de líquido intraquístico. En caso de que sean necesarias
medidas invasivas (aspiración percutánea, fenestración
laparoscópica o resección hepática) para reducir el volumen
quístico o el tamaño hepático, la selección del tipo de
intervención depende de la anatomía y de la distribución
de los quistes (figura 10).
Aneurisma intracraneal
El trasplante renal es el tratamiento de elección para la IRT en
pacientes con PQRAD. Las complicaciones después del
trasplante no son mayores que en la población general. La
nefrectomía antes del trasplante se reserva para pacientes con
antecedentes de quistes infectados, hemorragias frecuentes o
aumento masivo del tamaño renal.
Poliquistosis hepática
La mayoría de casos de PQH son asintomáticos y no
requieren tratamiento. Cuando existen síntomas, el
tratamiento se dirige a reducir el volumen quístico y
La mayoría de los AI en pacientes con PQRAD son pequeños,
en la circulación anterior y con un riesgo de rotura no
superior al de los AI encontrados de forma esporádica. Las
indicaciones para un diagnóstico presintomático en pacientes
con buena expectativa de vida incluyen: antecedentes
familiares de AI o HSA, rotura previa de un aneurisma,
preparación para cirugía mayor, profesiones de alto riesgo (p.
ej., pilotos de aviación) y ansiedad por parte del paciente, a
pesar de recibir la información apropiada. La RM con
angiografía (RMA) es el método de elección; la TC con
angiografía es una alternativa satisfactoria cuando no existen
contraindicaciones para el contraste intravenoso.
A-F.: Imágenes tomográficas de poliquistosis hepática (PQH) con sintomatología causada por un quiste dominante (A), afectación grave con
relativa conservación de segmentos hepáticos (C) y afectación difusa sin segmentos relativamente preservados (E), antes (A, C, E) y después (B,
D, F) del tratamiento por aspiración percutánea/esclerosis, hepatectomía parcial/fenestración quística y trasplante hepático, respectivamente (F).
Figura 10. Imágenes tomográficas de poliquistosis hepática (PQH).
48
NEFROGENÉTICA
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
Si la RMA es negativa, se recomienda reestudiar a los pacientes
con buena expectativa de vida a intervalos de 5 años. Cuando
se detecta un aneurisma asintomático, la recomendación
dependerá de la edad del paciente, del estado general, de los
antecedentes previos de hemorragia de otro aneurisma, de
factores dependientes del aneurisma (tamaño, ubicación y
morfología) y de la accesibilidad para un tratamiento quirúrgico
o endovascular.
En pacientes con aneurismas pequeños (<7 mm) asintomáticos, en general se recomienda un tratamiento conservador, ya que algunos estudios han demostrado que el riesgo de rotura es bajo. Inicialmente deberán repetirse los
estudios radiológicos anual o semianualmente, y una vez
documentada la estabilidad del aneurisma, puede ser suficiente una revaluación menos frecuente. Debe recomendarse el abandono del tabaco y un tratamiento agresivo de
la HTA y de la hiperlipidemia.
Terapias novedosas
Un mejor conocimiento de la fisiopatología y la disponibilidad
de modelos animales han permitido el desarrollo de fármacos
prometedores para ensayos clínicos.
Antagonistas de vasopresina
Estudios recientes en modelos animales han demostrado que la regulación de los niveles de AMPc por vía de
los receptores V2 puede inhibir drásticamente el desarrollo de quistes renales 22-24. El consumo de una cantidad elevada de agua también ejerce un efecto protector
por sí solo, en el desarrollo de poliquistosis renal en ratas PCK; probablemente esto se debe a la inhibición de
la secreción de vasopresina. Recientemente, se han completado estudios clínicos en fase II con tolvaptan (antagonista con alta potencia y selectividad para el receptor
de vasopresina V2 humano) y un estudio en fase III se
encuentra en marcha.
Análogos de la somatostatina
La somatostatina actúa sobre los receptores SST2 e inhibe
la acumulación de AMPc no sólo en el riñón sino también
en el hígado. La octreotida, un análogo sintético de la
somatostatina, ha demostrado causar un enlentecimiento
en el aumento de tamaño de quistes renales y hepáticos en
modelos animales de PQR 25 y en riñones poliquísticos. Tres
recientes estudios prospectivos aleatorizados con control y
octreotida o lanreotida durante 6-12 meses mostraron una
reducción en el volumen hepático en pacientes con PQH y
buena tolerancia26-28.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
Inhibidores mTOR
Estudios realizados en numerosos modelos experimentales
de poliquistosis renal han mostrado que la rapamicina y
everolimus (inhibidores de mTOR) retrasan la expansión de
los quistes y protegen la función renal29-33. Estudios retrospectivos en pacientes con PQRAD, realizados después del
trasplante, han demostrado una reducción significativa en
el volumen de los riñones y de los hígados poliquísticos en
pacientes tratados con sirolimus comparado con pacientes
tratados con inhibidores de la calcineurina 30,34. Sin embargo, estudios aleatorizados con everolimus y sirolimus durante períodos de 18-24 meses no han podido demostrar
de manera consistente un retraso en el aumento de tamaño renal o un enlentecimiento en la progresión del declive
en la función renal35,36.
Otras estrategias dirigidas contra los mecanismos moleculares que se encuentran alterados en la PQRAD han demostrado tener resultados prometedores en modelos animales,
pero aún no han sido probados en estudios clínicos. Dichos
fármacos incluyen: activadores del canal de calcio de la
PC2 (triptolide), metformina, agonistas del receptor gamma activado por el proliferador peroxisómico, inhibidores
o antagonistas de los transportadores y canales requeridos
para la secreción de cloruro (inhibidores de CFTR), e inhibidores de la sintetasa de glucosilceramida. Otros fármacos
que han sido efectivos en ensayos preclínicos y que muestran posible utilidad para el tratamiento de la PQR en humanos incluyen inhibidores de Erb-B1 (receptor de factor
de crecimiento epidérmico) y Erb-B2, Src, MEK, y quinasas
dependientes de ciclinas.
CONCLUSIONES
La PQRAD es la enfermedad renal hereditaria más frecuente (1:400-1:1.000), y se caracteriza predominantemente por la presencia de múltiples quistes renales
bilaterales y manifestaciones extrarrenales (quistes en
otros órganos; anomalías vasculares, cardíacas, digestivas y musculoesqueléticas). Es genéticamente heterogénea; con 2 genes identificados, PKD1 (cromosoma
16p13.3, en el 85% de los casos) y PKD2 (cromosoma
4q21-23, en el 15% de los casos). Los individuos con
PKD1 tienden a tener una presentación clínica más grave (IRT 54,3 frente a 74,0 años) y la mayor gravedad se
debería al desarrollo de un número mayor de quistes a
una edad más temprana. La HTA es la manifestación
más frecuente y el principal factor contribuyente en la
progresión de la enfermedad. La PQH es la manifestación extrarrenal más frecuente, pero la HSA debida a la
rotura de un AI es la complicación extrarrenal más devastadora; ambas se asocian con mutaciones en PKD1 y
PKD2.
NEFROGENÉTICA
49
M.V. Irazabal et al. Poliquistosis renal autosómica dominante
CONCEPTOS CLAVE
1. La poliquistosis renal autosómica dominante
está causada por mutaciones en PKD1 o
PKD2, y se caracteriza sobre todo por quistes
renales bilaterales y un grado variable de
manifestaciones extrarrenales (quistes en
otros órganos, anomalías cardiovasculares,
digestivas y musculoesqueléticas).
mayor gravedad que se debería al desarrollo
de un número mayor de quistes a una edad
más temprana.
3. La hipertensión arterial es la manifestación más
frecuente y el principal factor contribuyente en
la progresión de la enfermedad.
2. Los individuos con PKD1 tienden a tener una
presentación clínica más grave (insuficiencia
renal terminal 54,3 frente a 74,0 años) y una
4. La finalidad de los tratamientos actuales es
de limitar la morbilidad y la mortalidad
debidas a complicaciones de la enfermedad.
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Enviado a Revisar: 25 Mar. 2011 | Aceptado el: 25 Mar. 2011
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51
NEFROGENÉTICA
51
http://www.revistanefrologia.com
© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Poliquistosis renal autosómica recesiva
C. Fernández Camblor, M. Navarro Torres
Unidad de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz. Madrid
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):52-7
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10906
INTRODUCCIÓN
Aunque la presencia de quistes es frecuente en múltiples
enfermedades renales, el término poliquistosis se refiere a
dos enfermedades hereditarias caracterizadas por el desarrollo de múltiples quistes en ambos riñones: poliquistosis
renal autosómica recesiva (PQRAR) y poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD).
En las células eucariotas existen dos tipos de cilios: primarios o
no móviles y secundarios o móviles. El cilio primario es una estructura, u organela, que se localiza en la superficie apical de
la mayoría de las células epiteliales en los mamíferos; en concreto, en el riñón se expresa en todas las células epiteliales, excepto en las células intercaladas del túbulo colector9.
HISTOLOGÍA
El cilio primario se compone de nueve dobles parejas de microtúbulos rodeados por una extensión de la membrana celular8,9. La formación y el mantenimiento de la estructura ciliar
dependen de un proceso denominado transporte intraflagelar
(IFT), mediante el cual, complejos proteínicos se transportan a
lo largo de los micotúbulos a través de un doble movimiento:
anterógrado hacia el extremo distal del cilio (utilizando el complejo motor kinesina) y retrógrado (por la vía del motor citoplasmático dineína 1b)9.
Se observan riñones aumentados de tamaño con dilataciones
quísticas fusiformes y no obstructivas, habitualmente inferiores a 3 mm de diámetro, exclusivamente en los túbulos colectores, con adelgazamiento del parénquima y fibrosis intersticial. La gravedad de la afectación renal es proporcional al
porcentaje de nefronas afectadas. Quistes de tamaño superior
a 1 cm y fibrosis intersticial aparecen a mayor edad. En el hígado se objetiva una fibrosis hepática congénita, con aumento de espacios porta y proliferación de ductos biliares dilatados y disgenéticos. Los hepatocitos son normales4,5.
Los cilios primarios están implicados en una gran variedad de
vías de transmisión de señales mecánicas y químicas al núcleo
celular. En el túbulo renal sus funciones fundamentales parecen ser la reabsorción de solutos, la presentación de receptores de membrana y la función de receptor mecano-sensorial al
flujo urinario. Los cilios primarios «miden» el flujo laminar de
orina en la luz tubular y lo traducen en señales que las células
interpretan, generando cambios morfológicos que se traducirán en cambios en el diámetro tubular. Esta transmisión se realiza mediante una señalización con calcio6,9.
La PQRAR es una enfermedad menos frecuente en términos absolutos que la forma dominante, con una incidencia estimada
de 1:10.000 a 1:40.0001-3, pero dado que en general tiene un
inicio temprano, es la de mayor relevancia en la infancia.
GENÉTICA Y PATOGENIA
Sólo se ha identificado un gen de la PQRAR, PKHD1, localizado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.2-p12), que codifica una proteína denominada fibroquistina o poliductina
(FPC)4-7. Se ha localizado esta proteína en los túbulos renales y
también en el hígado y en el páncreas, en concreto en una estructura conocida como cilio primario6,8. De hecho, desde el
punto de vista etiopatogénico la PQRAR se clasifica actualmente como una ciliopatía.
Correspondencia: Mercedes Navarro Torres
Unidad de Nefrología Pediátrica.
Hospital Universitario La Paz. Madrid.
[email protected]
52
NEFROGENÉTICA
Los defectos estructurales o funcionales de los cilios primarios
del epitelio tubular poseen un papel clave en el desarrollo de
distintas patologías renales: se ha identificado que las proteínas cuya mutación causa tanto la PQRAD (poliquistina 1 y 2)
como la PQRAR (fibroquistina o poliductina), así como otras
patologías como el síndrome Bardet-Bield (BBS1-BBS12), la nefronoptisis (NPHP1-6), el riñón «en esponja», la enfermedad
glomeruloquística y la displasia multiquística o el síndrome de
Meckel-Gruber (MKS1, MKS3), se localizan en el cilio primario
o en el centrosoma7,9.
En el caso de la PQRAR, la enfermedad se debe a mutaciones
en una proteína de gran tamaño (4.074 aminoácidos), llamada fibroquistina o poliductina (FPC) que, como ya hemos referido se ha localizado en los cilios primarios y el centrosoma en
los túbulos colectores renales y también en los ductos hepáti-
C. Fernández Camblor et al. Poliquistosis renal autosómica recesiva
cos y pancreáticos. Esta proteína se compone de una región
transmembrana única, una región extracelular N-terminal
grande y una pequeña cola C-terminal intracelular citoplasmática. La policistina es un homólogo de otras proteínas, como el
factor de crecimiento hepático o las plexinas, que pertenecen
a una superfamilia de proteínas que regulan la capacidad de
proliferación y adhesión de las células6,10,11. La FPC forma con
la policistina 2 (PC2 o TRPP2), que es la proteína codificada por
el gen PK2 y cuyas mutaciones son responsables de 15% de
los casos de enfermedad poliquística autosómica dominante,
un complejo proteínico de membrana, en el que la FPC es capaz de interaccionar con TRPP 2 por vía de la subunidad KIF3B
de la kinesina 2, regulando la función de canal de calcio de la
TRPP2. Se sabe que las células epiteliales renales que expresan
una policistina 2 (TRPP2) mutada y disfuncional tienen cilios
primarios morfológicamente normales, pero con una respuesta anómala al flujo urinario2,9. Así pues, la hipótesis etiopatogénica de la PQRAR, basada en los modelos murinos de ésta
en los que se confirma que los primeros quistes aparecen después que se desarrolle filtrado glomerular y por tanto el flujo
de orina, es que la proteína policistina mutada provocaría un
fallo en la transmisión ciliar de una señal de stop a las células
tubulares que habitualmente deberían generarse por dicho flujo de orina. Al no recibir esta señal, las células tubulares iniciarían un proceso de hiperproliferación, desdiferenciación y crecimiento tubular aberrante que en último término provocaría
la formación de quistes9,13.
El gen PKHD1 (86 exones), identificado en 2002, es uno de los
genes más grandes y complicados del genoma humano. Sus mutaciones (se han descrito más de 300 hasta el momento) explicarían todo el espectro clínico de la PQRAR, desde las formas
graves prenatales hasta formas más leves juveniles. La mutación
más frecuente, c.107C>T, está presente en un 20% de los casos, pero aproximadamente un tercio de las mutaciones se encuentran exclusivamente en una familia14,15. Existe un cierto grado de correlación fenotipo-genotipo; así, si un paciente ha
heredado del padre y de la madre dos mutaciones «graves» o
truncadas, que eliminan por completo la función de la proteína,
presentará una forma grave de PQRAR14-16; en un reciente estudio, el 55% de los fetos o neonatos que fallecieron en los primeros días presentaban dos mutaciones truncadas; dichas mutaciones se correlacionaban con la extensión del daño renal y la
consiguiente cascada de oligoamnios e hipoplasia pulmonar, y
no con la fibrosis portal17. La supervivencia más allá del período
neonatal requiere que, al menos, una de las mutaciones sea
«leve» o missense (que produce cambios de un aminoácido por
otro, pero mantiene parte de la función de la proteína18).
Diagnóstico prenatal
Si atendemos a los datos de registro de distintas series en las
dos últimas décadas, el número de casos que se diagnostican
de manera antenatal oscila entre un 32 y un 46%3,19. Se pue-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):52-7
de llevar a cabo mediante el empleo de ecografía o de estudios genéticos:
Estudio genético
La genética molecular permite el diagnóstico prenatal (hasta
en un 70-80% de los casos) mediante el análisis en el embrión
del tejido trofoblástico a partir de las semanas 11-12 o del líquido amniótico a partir de las semanas 14-17. Sin embargo,
el gran tamaño del gen y sus múltiples mutaciones hacen complicado el diagnóstico genético directo. La biología molecular
permite un diagnóstico genético indirecto, comparando el haplotipo de un caso afectado con el del feto que debe ser estudiado, así como el diagnóstico directo mediante la búsqueda
de mutaciones en el gen PKDH1.
Ecografía prenatal
Los casos más graves pueden detectarse a partir de las semanas 14-17 de gestación; se visualizan riñones de gran tamaño
que conservan su forma reniforme, con aumento de ecogenicidad y pérdida de la diferenciación córtico-medular. Es poco
frecuente el hallazgo de macroquistes, aunque en ocasiones
se identifican quistes en la médula renal. En algunos pacientes
se objetiva una hiperecogenicidad en las pirámides que recuerda a las imágenes de nefrocalcinosis. Aunque no de manera
constante, es habitual el hallazgo de oligoamnios4,5,20. Estos
mismos hallazgos ecográficos antenatales renales son comunes a otras patologías, como la trisomía del cromosoma 13 o
la trisomía del cromosoma 18, síndrome de Meckel, síndrome
de Zellwegwer o síndrome de Beckwith-Wiedeman, entre
otros. En general, estos trastornos suelen presentar asociadas
otras anomalías que nos permiten hacer el diagnóstico diferencial. Por otra parte, formas más leves de esta enfermedad
pueden no detectarse en las ecografías prenatales.
Diagnóstico posnatal
Ante una sospecha clínica, puede confirmarse el diagnóstico
mediante el empleo de distintas técnicas de imagen:
1. Ecografía: se objetivan riñones de gran tamaño, con aumento de ecogenicidad y, ocasionalmente, múltiples quistes de
<15-20 mm. La ecografía hepática puede ser normal al inicio
(aunque aproximadamente un 45% de los casos presentan
ya alteraciones), pero con el tiempo aparecen alteraciones
como hepatomegalia, dilatación de la vía biliar intrahepática,
aumento difuso e irregular de la ecogenicidad hepática, esplenomegalia y signos de hipertensión portal.
2. Urografía i.v: en ella se observan riñones de gran tamaño y
retraso en la eliminación de contraste (>24 horas después
NEFROGENÉTICA
53
C. Fernández Camblor et al. Poliquistosis renal autosómica recesiva
de la inyección) y pueden verse estrías medulares que corresponden a los túbulos colectores dilatados.
3. Resonancia magnética (RM) y tomografía computarizada
(TC): dada su mayor definición pueden ayudar especialmente en caso de dudas con la ecografía. Entre los hallazgos de la RM se incluyen los riñones de gran tamaño, con
un patrón lineal radial hiperintenso en la corteza y en la
médula que corresponden a microquistes y a túbulos distales dilatados. En el hígado, la colangiorresonancia resulta
de gran ayuda a la hora de evaluar la vía biliar.
Además de las técnicas de imagen, se puede recurrir a la biopsia hepática o renal o al estudio genético para su confirmación,
aunque sólo se realiza en los casos dudosos.
En la práctica clínica, el diagnóstico se basa en una prueba de imagen (usualmente ecografía) compatible y en uno o varios de los
siguientes criterios: datos clínicos o radiológicos que sugieran fibrosis hepática con hipertensión portal (hepatoesplenomegalia,
varices esofágicas) o biopsia hepática compatible con ecografías
normales en ambos progenitores o hermano afectado.
2. Retraso de crecimiento: tanto el registro de pacientes norteamericanos y canadienses referido por Guay-Woodford, et
al.3, como el registro alemán publicado por Zerres, et al.25, se
refería una incidencia de retraso de talla (inferior a –2 desviaciones estándar [DE]) en un 24-25% de los pacientes, respectivamente. En un estudio retrospectivo de 49 niños de
nuestro hospital, la incidencia fue del 22,5%. Esta alteración
del crecimiento no se correlaciona, al menos exclusivamente, con la gravedad de la enfermedad renal crónica.
3. Dificultad para la alimentación: suele ser consecuencia de la
suma de distintos factores, tales como la compresión mecánica
por los riñones, hígado y bazo aumentados de tamaño o la anorexia (también multifactorial) de la enfermedad renal crónica.
4. Hipertensión arterial (HTA): si se define la HTA en función del
requerimiento de fármacos para su control, ésta presenta
una incidencia de 55-76% en los distintos estudios3,19,23-25 y
es un importante factor de comorbilidad. Suele ser de comienzo temprano, excepcionalmente aparece por encima de
los 18 años22 y es de difícil control en los primeros años de
la vida; se requiere el empleo combinado de varios fármacos
para su control. Tiende a mejorar con la edad, incluso aunque empeore el FG.
CLÍNICA
Este trastorno se caracteriza por una gran variabilidad en
su expresión clínica, incluso entre miembros de una misma
familia, probablemente debido al efecto de genes modificadores (en modelos murinos el HNF-1beta regula la expresión del PKHD1 y su inhibición se traduce en la formación
de quistes) o incluso por factores ambientales15,18,21. La mayor parte de los niños presentan al nacer riñones ecográficamente grandes y con aumento de ecogenicidad. En los
casos más graves, los neonatos afectados presentan síndrome de Potter, con oligoamnios grave e hipoplasia pulmonar3. La mortalidad neonatal se relaciona con la afectación
pulmonar (hipoplasia, atelectasia, neumotórax, neumomediastino, neumonía) y no suele relacionarse con la disfunción renal.
Las manifestaciones clínicas en los pacientes que sobreviven al
período neonatal incluyen las siguientes:
1. Enfermedad renal crónica (ERC): el filtrado glomerular (FG)
suele incrementarse en los primeros 2 años, permanece estable algunos años y declina de manera gradual. En el estudio de Fonck, et al.22 se comunicaba, en pacientes adultos,
una pérdida anual de FG de 2,9 ± 1,6 ml/min. La supervivencia renal (hasta el comienzo del tratamiento sustitutivo) oscila en los diferentes estudios: un 86% a los uno y 5 años18,23
; un 71% a los 10 años18; un 56-67% a los 15 años23,24, y un
42% a los 20 años18, incluso se han comunicado casos de
pacientes que alcanzan la quinta-sexta décadas de la vida sin
precisar tratamiento sustitutivo.
54
NEFROGENÉTICA
Su etiopatogenia aún no está completamente aclarada,
aunque se postula, por un lado, su relación con aumento
del volumen extravascular con retención de sodio26 y, por
otro lado, parece implicado el sistema renina-angiotensina (SRAA), con sobreexpresión local de éste en los túbulos de las nefronas afectadas, lo que explicaría los niveles
plasmáticos de renina normales o bajos comunicados en
varios estudios. El reciente estudio de Goto, et al.27, realizado en modelos animales, demostró un aumento intrarrenal en la expresión de renina, enzima de conversión de
la angiotensina (ECA) y angiotensina II, mientras que los
niveles sistémicos de angiotensinas I y II no estaban elevados. Uno de los mediadores implicados en esta activación
local de SRAA podría ser la sobrerregulación del adenosín
monofosfato cíclico (AMPc), un factor clave en el crecimiento de quistes. La desregulación autonómica ha sido
también citada como un posible factor en el desarrollo de
la HTA en estos pacientes.
5. Infección urinaria: su incidencia oscila entre un 18,5% en el
registro de pacientes norteamericanos y canadienses comunicado por Guay-Woodford3 y un 30% en el registro alemán
de Zerres, et al.25, y es de un 22% en nuestra serie. La infección urinaria se ha referido como más frecuente en mujeres
en todos los estudios.
6. Hiponatremia: se ha comunicado en los distintos estudios,
con una incidencia comprendida entre un 6%25 y un 33%8.
El hallazgo de hiponatremia es más frecuente en los primeros meses de vida y aumenta de manera inversamente pro-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):52-7
C. Fernández Camblor et al. Poliquistosis renal autosómica recesiva
porcional con la edad gestacional. No está clara su relación
con el grado de insuficiencia renal y se está estudiando su
posible relación con la HTA.
7. Trastornos de acidificación urinaria: conducen a acidosis metabólica y contribuyen a la nefrocalcinosis que aparece en algunos pacientes.
8. Alteraciones hepáticas: la fibrosis hepática congénita está
presente en todos los casos desde el nacimiento, al menos
microscópicamente, aunque algunos pacientes no presentan
signos ecográficos como alteración de la ecogenidad hepática o hiperesplenismo hasta fases más tardías; así pues, tanto
la incidencia de hipertensión portal o de sus consecuencias,
como la pancitopenia o el sangrado de varices esofágicas es
variable en los distintos estudios aumentando en todo caso
con la edad: así, en el estudio de Fonck, et al. 22 de pacientes
adultos con un seguimiento medio de 24 ± 9 años, el 87%
de los pacientes mostraban a largo plazo signos clínicos o
radiográficos de hipertensión portal.
En general, la función hepatocelular está bien conservada,
con enzimas hepáticas normales o levemente elevadas.
Algunos pacientes pueden desarrollar una enfermedad de Caroli, con dilataciones macroscópicas saculares o fusiformes de
los conductos intrahepáticos. El desarrollo de dicha enfermedad aumenta el riesgo de presentación de colangitis de repetición y en pacientes adultos incrementa también el riesgo de
desarrollar tumores, en especial colangiocarcinoma.
9. Otro hallazgo clínico menos frecuente son los aneurismas cerebrales que aun siendo más característicos de la forma dominante de la enfermedad se han descrito de manera muy
ocasional también en estos pacientes29.
TRATAMIENTO
No existe actualmente un tratamiento específico; sin embargo,
potencialmente algunas de las múltiples terapias que se están
ensayando en adultos para el tratamiento de la forma dominante de la enfermedad podrían ser útiles. Entre éstas hay que cita
los antagonistas de los receptores V2 (tolvaptan) o la somatostatina, que actúan disminuyendo el AMPc, el triptolide, que aumenta el calcio intracelular, o los inhibidores del SRAA30-32. Estos
últimos fármacos, en concreto lisinopril, han demostrado, en
modelos murinos de PQRAR, su capacidad para reducir la proteinuria y el desarrollo de quistes33.
En la práctica, el tratamiento es el de las distintas manifestaciones clínicas según se resume a continuación:
1. En el período neonatal puede ser necesaria la ventilación mecánica para el tratamiento de la hipoplasia pulmonar y en
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):52-7
casos de oliguria o anuria puede requerirse el uso de diálisis
peritoneal.
2. Enfermedad renal crónica: el tratamiento conservador de los
distintos trastornos metabólicos propios de la enfermedad
renal crónica es igual al que se aplica en cualquier otra enfermedad que disminuya el FG. El tratamiento definitivo será
el trasplante renal. Cuando éste deba realizarse debe valorarse conjuntamente la situación hepática: si el paciente presenta hipertensión portal grave con hemorragias repetidas
de varices o colangitis de repetición que no se controlan con
profilaxis se considerará la posibilidad de realizar un trasplante hepatorrenal combinado. Puede ser necesaria la nefrectomía por razones técnicas antes de la diálisis peritoneal o del
trasplante.
3. HTA: el tratamiento de elección se basa en la administración
de fármacos que bloquean el SRAA. Potencialmente, estos
fármacos podrían, además, contribuir a frenar la progresión
de la insuficiencia renal por su efecto antiproteinúrico, aunque por el momento no hay datos concluyentes de otro
efecto renoprotector que el derivado de su efecto hipotensor27. Puede ser necesaria la asociación con otros hipotensores, como betabloqueantes o diuréticos tiazídicos. Agentes
de acción central, como la clonidina, podrían también ser
útiles. En modelos animales, parece que los antagonistas del
calcio que provocan un aumento del AMPc pueden empeorar las enfermedades quísticas.
4. Nutrición: puede ser necesario el uso de sonda nasogástrica
o de gastrostomía, especialmente en los casos más precoces
y graves, en los que a la anorexia propia de la enfermedad
renal crónica se suman problemas mecánicos y de poliuria
(déficit de concentración). Un enfoque «agresivo» de la nutrición, especialmente en los primeros años de la vida, es clave para lograr una adecuada talla en estos pacientes.
5. Retraso de crecimiento: su tratamiento incluirá corregir los
factores nutricionales o metabólicos que contribuyen al hipocrecimiento (anemia, hiperparatiroidismo, malnutrición,
acidosis, etc.) y si persiste el hipocrecimiento está indicado
iniciar tratamiento con hormona de crecimiento, que ha demostrado ser eficaz en esta patología34.
6. Infecciones urinarias o colangitis: tratamiento antibiótico.
Es importante señalar que en estos pacientes la colangitis
no siempre se presenta con los datos clínicos clásicos. La
existencia de fiebre, acompañada de dolor abdominal,
especialmente en el hipocondrio derecho, con datos analíticos de infección bacteriana en ausencia de otro foco
(descartar infección urinaria) nos deben hacer sospechar
este proceso, incluso en ausencia inicial de datos analíticos de disfunción hepática. En el caso de colangitis de
repetición hay que valorar el inicio de la profilaxis antibiótica prolongada (al menos un año) con amoxicilina-
NEFROGENÉTICA
55
C. Fernández Camblor et al. Poliquistosis renal autosómica recesiva
ácido clavulánico, cefalosporinas o ciprofloxacino. La
existencia de colangitis de repetición, no controlables
con profilaxis antibiótica, es un criterio para valorar la
realización de trasplante hepático.
7. Varices esofágicas: aunque inicialmente se realizaron
shunts porto-cava para el tratamiento de la hipertensión
portal sintomática, hoy día el tratamiento de elección es el
trasplante hepático.
PRONÓSTICO
La supervivencia inicial depende de la evolución en el período
neonatal, en concreto del grado de hipoplasia pulmonar. El requerimiento de ventilación mecánica se correlaciona con la
mortalidad y con una peor evolución renal.
Según los datos del registro alemán de Zerres, et al.25, la supervivencia al año fue del 94% para los niños y del 82% para las
niñas; el registro más reciente, también de pacientes alemanes, comunicado por Bergmann, et al.18 mostraba unas tasas
de de supervivencia al año y a 10 años del 85 y del 82%, respectivamente. En el registro de pacientes americanos y canadienses, para los niños nacidos después de 1990, las tasas de
supervivencia de los niños que sobrevivían el primer mes de
vida eran del 91,7% al año y del 87% a los 5 años3. En nuestra serie, sólo 3 de 49 pacientes seguidos una media de 8,46
± 6,24 años fallecieron después del primer mes de vida. A más
largo plazo,las tasas de supervivencia a los 15 años oscilan entre el 50 y el 80%23,24.
En la tabla 1 se resumen los hallazgos clínicos y de supervivencia de las series más representativas comunicadas en la bibliografía médica (y los datos de nuestro centro).
Tabla 1. Resumen de datos clínicos y de supervivencia comunicados en varias series en niños con poliquistosis renal
autonómica recesiva
Tiempo de seguimiento
Número de pacientes
Edad al diagnóstico
Retraso de talla (<2 DE)
Guay-Woodford et al3
Zerres et al25
Roy et al23
Nuestra serie
Capisonda et al19
1990-2002
1987-1993
1950-1993
1967-2003
1990-2000
166
115
52
49
31
Prenatal: 46%
Prenatal: 10%
<1 año: 85%
<1 mes: 53%
Prenatal: 32%
<1 mes: 27%
<1 mes: 41%
>1 año: 15%
1 mes-1 año: 13%
<1 mes: 23%
1 mes-1 año: 11%
1 mes-1 año: 23%
>1 año: 34%
1 mes-1 año: 19%
>1 año: 16%
>1 año: 26%
24%
25%
>1 año: 26%
22,5%
HTA (en tratamiento)
65%
70%
60%
61%
55%
Hipertensión portal
15%
46%
23%
32,6%
37%
Enfermedad renal terminal
13%
10%
33%
12,2%
16%
Mortalidad en el primer año
8%
9%
26%
6%
13%
DE: desviación estándar; HTA: hipertensión arterial.
CONCEPTOS CLAVE
1. La poliquistosis renal autonómica recesiva es
una ciliopatía que se debe a mutaciones en
el gen PKHD1, que codifica una proteína
denominada fibroquistina.
2. La mortalidad neonatal se relaciona con la
afectación pulmonar. El requerimiento de
ventilación mecánica se correlaciona con la
mortalidad y con una peor evolución renal.
3. Las
manifestaciones
clínicas
incluyen:
insuficiencia renal, hipertensión arterial, retraso
56
NEFROGENÉTICA
de crecimiento, hiponatremia, infecciones
urinarias y de la vía biliar, hipertensión portal e
hiperesplenismo y nefrocalcinosis, entre otras.
4. El diagnóstico posnatal se basa en datos
clínicos y en la realización de prueba de
imagen compatible más ecografía de ambos
progenitores normal.
5. El tratamiento será sintomático y en función
de la evolución será necesario un trasplante
renal, hepático o combinado.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):52-7
C. Fernández Camblor et al. Poliquistosis renal autosómica recesiva
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Enviado a Revisar: 30 Mar. 2011 | Aceptado el: 30 Mar. 2011
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© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
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Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):58-65
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10907
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es un trastorno de la
microvasculatura, clínicamente definido por anemia hemolítica microangiopática (negativa en el test de Coombs) y trombocitopenia, que afecta preferentemente a los riñones, y que
se manifiesta con hematuria, oligoanuria y fracaso renal1,2. El
daño endotelial en la microvasculatura glomerular parece ser
el primer episodio en la patogenia del SHU. Este daño se pone
de manifiesto por el engrosamiento de la pared vascular, la inflamación del endotelio y su desprendimiento de la membrana
basal glomerular. El daño endotelial dispara una cascada de
acontecimientos que dan como resultado la formación de microtrombos de plaquetas y fibrina, que ocluyen las arteriolas y
los capilares renales. La generación de esquistocitos (fragmentos celulares) a causa de la rotura de los eritrocitos que atraviesan esta microvasculatura parcialmente ocluida es característica del SHU3. Tradicionalmente, pueden distinguirse dos
formas de SHU. La forma más frecuente (en el 90% de los casos) se denomina SHU clásico o típico y se asocia con diarrea
provocada por infección por Escherichia coli, productor de la
toxina Shiga (STEC), capaz de unirse a receptores Gb3 (globotriaosilceramida) de la superficie de las células endoteliales y
provocar la destrucción de éstas de forma directa o a través de
la activación de mecanismos inflamatorios y procoagulantes4,5.
La mayoría de los pacientes con SHU-típico evolucionan satisfactoriamente al cabo de 2-3 semanas, si bien un 10% evolucionan hacia enfermedad renal crónica y un 25% desarrollan
secuelas renales permanentes2.
El 10% de casos restantes presentan el SHUa, enfermedad
rara, no asociada con diarrea y de peor pronóstico. La mayoría
de los pacientes presentan recurrencias y más de un 50% desarrollan una insuficiencia renal terminal (IRT). Esta forma atípica
de SHU tiene una incidencia de aproximadamente 2 casos por
millón de habitantes y año, y una prevalencia de 1/105 niños
Correspondencia: Santiago Rodríguez de Córdoba
Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC) y Centro de Investigación
Biomédica en Enfermedades Raras.
Ramiro de Maeztu, 9. 28040 Madrid.
[email protected]
58
NEFROGENÉTICA
en la Unión Europea. Numerosos estudios llevados a cabo en
los últimos años han establecido que el SHUa posee un claro
componente genético, y que se asocia con frecuencia con mutaciones y polimorfismos en genes que codifican proteínas del
sistema del complemento.
ACTIVACIÓN Y REGULACIÓN DEL SISTEMA
DEL COMPLEMENTO
El sistema del complemento resulta esencial en la defensa frente a las infecciones por microorganismos, en el procesamiento
de complejos inmunes, en la respuesta de anticuerpos y en la
eliminación de restos apoptóticos. Consta de numerosas proteínas en el plasma y asociadas con las membranas celulares, que
se organizan en tres vías de activación: la vía clásica, la vía de las
lectinas y la vía alternativa (figura 1). La activación del sistema
del complemento por cualquiera de las tres vías conduce a la
formación de complejos multiproteicos inestables con actividad
proteasa que se denominan C3-convertasas. Tanto la C3-convertasa generada por la vía clásica o por la vía de las lectinas (denominada C4b2a), como la C3-convertasa generada por la vía
alternativa (denominada C3bBb), escinden la proteína C3 generando C3b, una molécula que es capaz de unirse covalentemente a las superficies responsables de la activación del complemento (patógenos, restos celulares, etc.). El depósito de C3b sobre
estas estructuras facilita su posterior fagocitosis por células polimorfonucleares y macrófagos, e inicia el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana que lleva a la lisis celular. El C3b
que se genera por la acción de las C3-convertasas puede formar
más C3-convertasa, produciéndose así una amplificacion exponencial de la activación inicial6 (figura 1).
El C3b se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a
tejidos y componentes celulares propios. Para evitar que cuando se active el complemento éste se consuma totalmente y
para que, además, la activación del complemento no dañe tejidos y componentes celulares propios, existe un conjunto numeroso de proteínas que regulan su activación (figura 1). Un
punto crítico en la regulación del complemento es disminuir la
formación de C3b y, por ello, un número importante de proteínas reguladoras del complemento se encarga de disociar las
C3-convertasas e inactivar la molécula de C3b mediante pro-
S. Rodríguez de Córdoba et al. Síndrome hemolítico urémico atípico
Vías clásica y de
las lectinas
Vía alternativa
C3
C3-convertasa
(C4b2a)
Disociación
C3-convertasa
(C3bBb)
C3b
C4BP,
DAF, CR1
Proteólisis
MAC (formación)
C5-9
fH, MCP
CR1, fI
C5
(activación)
fH, DAF,
CR1
C3b / C3bBb
Disociación
Membrana
celular
Vía lítica
La activación del complemento por cualquiera de las vías de
activación lleva a que se depositen grandes cantidades de C3b
sobre el activador, lo que conduce a su opsonización y a la lisis
celular. La generación de C3b está regulada a dos niveles:
disociación de las C3-convertasas e inactivación proteolítica del
C3b y C4b. Varias proteínas reguladoras en el plasma y en la
membrana celular llevan a cabo esta regulación. Factor H, DAF y
CR1 aceleran la disociación de la C3-convertasa de la vía
alternativa (C3bBb). C4BP, DAF y CR1 actúan sobre la C3convertasa de la vía clásica (C4b2a) y el factor H, MCP, CR1 y
C4BP actúan como cofactores en la degradación proteolítica de
C3b y C4b por la serina-proteasa factor I.
Figura 1. El complemento.
teólisis. Este grupo incluye, factor H, proteína cofactora de
membrana (MCP, CD46) y factor I. Gracias a esta regulación,
la generación de C3b se mantiene a un nivel muy bajo en condiciones normales y cuando se activa el complemento, el depósito de C3b y su acumulación posterior se limitan a las superficies de los patógenos o a las estructuras responsables de
esa activación.
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO
Y COMPLEMENTO. MECANISMOS PATOGÉNICOS
tología. El factor H es un regulador que actúa en el plasma,
controlando la homeostasis del sistema del complemento, y sobre las superficies celulares, evitando el daño a los componentes propios. Las mutaciones en factor H asociadas con SHUa
se agrupan en la región C-terminal de esta molécula. Su consecuencia es que disminuyen la protección de las superficies
celulares al daño accidental producido por la activación del
complemento, pero no afectan a la regulación del complemento en el plasma19 (figura 2).
La caracterización funcional de las mutaciones asociadas con
SHUa encontradas en otros genes del complemento, como
MCP, factor I, factor B o C3 y el desarrollo de un modelo en
ratón de SHUa20, han confirmado las hipótesis anticipadas en
los estudios con factor H, y han demostrado que el SHUa se
produce por la pérdida de regulación de la activación del complemento sobre las superficies celulares propias. Este concepto
de lesión causada por el sistema del complemento justifica
(como veremos más adelante), la aplicación de estrategias inhibidoras del complemento en el tratamiento del SHUa.
Diversos estudios llevados a cabo en varios laboratorios han establecido que aproximadamente un 40-60% de los pacientes
con SHUa son portadores de mutaciones puntuales en heterocigosis en genes del complemento y que dichas mutaciones
causan la desregulación de la vía alternativa del complemento
(figura 3). Es importante señalar que la desregulación de la vía
alternativa del complemento que caracteriza al SHUa puede
producirse tanto por una disminución en la actividad de las
proteínas reguladoras como por una actividad anormalmente
elevada de las C3-convertasas. Así, mientras que las mutaciones en factor H, MCP y factor I incapacitan a estas proteínas
para realizar su función reguladora, las mutaciones en factor B
o en C3 son mutaciones «ganancia de función» que dan como
resultado una C3-convertasa más activa. Del mismo modo, es
también importante señalar que las proteínas del complemento factor H, factor I, factor B y C3 son proteínas plasmáticas
sintetizadas fundamentalmente por el hígado, mientras que
MCP se localiza en las superficies celulares. Estas características poseen importantes implicaciones en la aplicación de tratamientos con plasma y en el trasplante renal en los pacientes
con SHUa (como se verá posteriormente).
Lesión causada por el complemento
Se sospechaba desde hacía tiempo que el sistema del complemento estaba implicado en la patogenia del SHUa, ya que se
habían identificado algunos pacientes con déficit de factor H7,
pero no ha sido hasta hace poco tiempo que se ha demostrado la existencia de una estrecha asociación entre el SHUa y las
mutaciones en las proteínas del complemento factor H, MCP,
factor I, factor B y C38-18.
Las mutaciones en factor H asociadas con SHUa son prototípicas del defecto en el complemento que caracteriza a esta pa-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):58-65
Concurrencia de varias mutaciones o teoría
de los multiple hits
La penetrancia de la enfermedad en los portadores de mutaciones en alguno de los genes del complemento es aproximadamente del 50%. De hecho, es habitual que en familias en
las que se han identificado mutaciones en los genes del complemento, sólo algunos de los portadores de mutaciones en
estos genes desarrollen la enfermedad. Además, la presentación clínica de la enfermedad entre familiares puede variar de
manera significativa. Existen casos familiares de SHUa en los
NEFROGENÉTICA
59
S. Rodríguez de Córdoba et al. Síndrome hemolítico urémico atípico
Ácido siálico
C3b
C3b
Hep
Hep
C3b
RGD
APC3-convertasa
Unión a superficies
Regulación sobre superficies
Actividad cofactora de factor I
Actividad aceleradora de la disociación
Factor I
Factor H
Factor I
Células
Factor H
Protección
Lisis
Plasma
Membranas
a) El factor H es una glicoproteína de 155 kDa compuesta de 20 SCRs. La figura pretende ofrecer una idea de una molécula elongada con
una cierta flexibilidad e ilustrar que el factor H presenta diferentes sitios de interacción con C3b y polianiones (ácido siálico, heparán sulfatos, glicosaminoglicanos, etc.) que son importantes para su actividad reguladora del complemento.
b) El factor H actúa tanto en fase fluida como en la superficie celular. Los sitios de interacción para C3b en la región N-terminal son necesarios para la actividad disociadora de la C3-convertasa de la vía alternativa C3bBb y la actividad de cofactor del factor I en la inactivación
proteolítica de C3b. La región C-terminal de la molécula, con sitios de interacción para C3b y polianiones, es fundamental para la capacidad del factor H de regular el complemento sobre superficies celulares y para discriminar entre células propias y patógenos, habitualmente desprovistos de polianiones en su superficie. La presencia de polianiones en las células propias aporta un segundo sitio de unión a la
molécula de factor H, lo que aumenta su avidez por estas superficies y elimina de manera eficaz el depósito accidental de C3b. Las mutaciones en factor H asociadas con el síndrome hemolítico urémico atípico alteran esta región C-terminal de la molécula, impidiendo al factor H regular el complemento adecuadamente sobre las superficies.
Figura 2. Activación y regulación por factor H de la vía alternativa del complemento en el plasma y en superficies celulares.
que algunos pacientes presentan manifestaciones más leves
que se resuelven casi sin secuelas, mientras que en otros la enfermedad se manifiesta a edades muy tempranas y evoluciona
muy rápidamente hacia IRT. También existe una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados portadores
de la misma mutación. Todo ello sugiere que deben existir factores adicionales (genéticos y ambientales) que modulan el
desarrollo y la evolución de la enfermedad.
La búsqueda sistemática de mutaciones en pacientes con SHUa
en genes del complemento y la realización de estudios de asociación de casos y controles mediante el uso de polimorfismos
genéticos en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano han identificado que algunas variantes genéticas de los genes CFH y MCP, frecuentes
en la población normal, modulan la penetrancia y la gravedad
de la enfermedad en portadores de mutaciones en genes de
complemento17,21,22. Estas observaciones, junto con el hecho de
que un porcentaje significativo de pacientes de SHUa (7-10%)
tienen mutaciones en más de un gen del complemento, indi-
60
NEFROGENÉTICA
can que la coincidencia de diferentes factores genéticos de
riesgo para presentar SHUa es un factor determinante para el
desarrollo de la patología. En apoyo de esta hipótesis de multiple hits22, se ha observado que los individuos afectados de
SHUa en familias que presentan más de un factor de riesgo son
los que acumulan el mayor número de factores de riesgo.
Formas autoinmunes de síndrome hemolítico
urémico atípico
Entre los pacientes con SHUa hay un grupo (un 5-10% del total en función de las cohortes), sin mutaciones en el factor H o
en otros genes del complemento, que presenta autoanticuerpos antifactor H con consecuencias similares a las de las mutaciones en el factor H 23,24. Los autoanticuerpos antifactor H asociados con SHUa van dirigidos contra la región C-terminal de
la molécula del factor H y bloquean específicamente la capacidad del factor H de regular la activación del complemento sobre las superficies celulares. Aunque el significado de estos an-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):58-65
S. Rodríguez de Córdoba et al. Síndrome hemolítico urémico atípico
-
Mutaciones
CFH, MCP, CFI, CFB, C3, THBD
CFH
CFI
-
-
-
Anticuerpo
Antifactor H
Polimorfismos frecuentes
(Aumentan riesgo o confieren protección)
CFH, MCP, CFB, C3, CFHR1
Factores desencadenantes
Infección, fármacos inmunosupresores,
tratamientos anticancerosos, anticonceptivos
orales, embarazo, etc.
MCP
?
Anti-fH
THBD
CFB
C3
Activadores Reguladores
Ganancia de función
CFB
C3
Pérdida de función
Regulación complemento
CFH
MCP
CFI
THBD
Varios factores de riesgo (genéticos y ambientales) contribuyen a la patogénesis del síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa).
Mutaciones en las proteínas de la vía alternativa del complemento, factor H, factor I, MCP, C3 o factor B, y en la proteína de la coagulación
trombomodulina explican la enfermedad en aproximadamente el 50% de los pacientes con SHUa. La caracterización funcional de estas
mutaciones ha establecido que el SHUa se produce como consecuencia de una desregulación del complemento que afecta a la protección
de las superficies celulares. Es importante destacar que esta desregulación del complemento puede ser consecuencia de un defecto en las
proteínas reguladoras («pérdida de función») o una actividad anormalmente aumentada de los componentes de la convertasa del C3 de la
vía alternativa («ganancia de función»). En un 5-10% de los casos de SHUa se han identificado autoanticuerpos antifactor H con
consecuencias similares a las de las mutaciones de «pérdida de función» en el factor H. Existen polimorfismos comunes en las proteínas del
complemento que también contribuyen a delinear la predisposición genética al SHUa, ya sea aumentando el riesgo o confiriendo
protección. Por último, existen factores desencadenantes que activan el complemento y modulan la predisposición genética al SHUa. En
individuos portadores de un fuerte componente genético de predisposición, la contribución de factores desencadenantes es seguramente
menor. Por otro lado, factores desencadenantes fuertes pueden compensar una baja predisposición genética.
Figura 3. Factores de riesgo en el síndrome hemolítico urémico atípico.
ticuerpos en la patogenia del SHUa no está completamente establecido, su asociación con el inicio o con las recurrencias de la
enfermedad indica una relación causal con ésta. El título de anticuerpos puede disminuir de forma espontánea con el tiempo, por lo que es importante realizar la búsqueda de estos anticuerpos al inicio del SHUa. De hecho, los autoanticuerpos
antifactor H tal vez sean la explicación a posteriori de algunos
casos de SHUa para los que no se ha encontrado un defecto
genético en los genes del complemento. La existencia de autoanticuerpos contra otras proteínas del complemento en pacientes con SHUa es una posibilidad actualmente en estudio.
nes de complemento no analizados todavía puedan ampliar la
lista de genes asociados con el SHUa en los próximos años.
Búsqueda de nuevos genes asociados
con el síndrome hemolítico urémico atípico
Factores desencadenantes
A pesar de los espectaculares avances de estos últimos años,
existe todavía un 30-40% de pacientes con SHUa en los que
se desconoce el gen o genes responsables de una posible susceptibilidad genética y en los que no se detecta la presencia
de anticuerpos antifactor H. En términos generales, estos pacientes no son diferentes de los que presentan mutaciones en
los genes de complemento, por lo que es posible que otros ge-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):58-65
Recientemente, se ha descrito que mutaciones en la proteína
anticoagulante trombomodulina están asociadas con el SHUa25.
Análisis funcionales sugieren que estas mutaciones predisponen a SHUa porque alteran la regulación del complemento en
superficies celulares. Si bien estos resultados concuerdan con
la desregulación del complemento característica de SHUa, son
necesarios más estudios adicionales que confirmen esta asociación en otras cohortes.
El SHUa es una patología compleja, poligénica y multifactorial, en la que participan tanto factores genéticos como ambientales. La pérdida de actividad de factor H o factor I en
el plasma, de MCP en las superficies celulares, la generación
de autoanticuerpos antifactor H o la presencia de mutaciones «activadoras» en factor B o C3, predisponen al SHUa
porque impiden una regulación adecuada del complemento
sobre las superficies celulares. En este contexto, una situa-
NEFROGENÉTICA
61
S. Rodríguez de Córdoba et al. Síndrome hemolítico urémico atípico
ción que dispare la activación del complemento en la microvasculatura no se podrá controlar de modo apropiado sobre
las células del endotelio vascular, y ocasionará su destrucción y la formación de microtrombos de plaquetas y fibrina
que ocluirán las arteriolas y los capilares renales. Es previsible que en un futuro próximo se vayan definiendo mejor los
factores desencadenantes del SHUa en individuos susceptibles. Hoy día, se acepta que entre los pródromos del SHUa
se encuentran los siguientes: las infecciones (frecuentemente del aparato respiratorio), los fármacos inmunosupresores,
los tratamientos anticancerosos, los anticonceptivos orales y
el embarazo, entre otros.
CORRELACIONES GENOTIPO-FENOTIPO.
RELEVANCIA DE LAS MUTACIONES EN LA
EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES
CON SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO
Los datos generados en distintas cohortes de pacientes en diferentes países coinciden en señalar que la presentación clínica de la enfermedad está relacionada con el hecho de tener o
no mutaciones en genes del complemento y, sobre todo, con
el gen particular que está mutado. Así, por ejemplo, mutaciones en factor H se asocian, por lo general, con una presentación más agresiva y con secuelas más importantes, mientras
que los pacientes con mutaciones en MCP son los que tienden
a evolucionar mejor3. Este hecho resalta la importancia de un
diagnóstico genético rápido y completo; se deben analizar todos los genes asociados con el SHUa para identificar las posibles mutaciones en cada uno de estos genes. Un diagnóstico
molecular apropiado requiere la interpretación cuidadosa de
los resultados genéticos en el contexto de la presentación clínica de los pacientes.
Tratamientos con plasma
La infusión de plasma o la plasmaféresis son las estrategias
terapéuticas empleadas habitualmente tras la aparición de
un primer episodio de SHUa y han permitido disminuir la
mortalidad de un 50 a un 25% 26,27. El Grupo Europeo de
trabajo en SHU (European Working Group on HUS) ha publicado recientemente las pautas que se aconseja seguir en
el tratamiento del SHUa 28. La infusión de plasma permite
reemplazar los reguladores del complemento con mutaciones «pérdida de función» por proteínas funcionales, mientras que la plasmaféresis sería oportuna para la eliminación
de las proteínas con mutaciones «ganancia de función», o
de los autoanticuerpos antifactor H. En el caso de mutaciones en un regulador de membrana celular como MCP, la infusión de plasma o la plasmaféresis no deberían tener efecto alguno. De hecho, es una observación generalizada que
la evolución de estos pacientes no mejora por el tratamiento con plasma29.
62
NEFROGENÉTICA
Trasplante renal en pacientes con síndrome
hemolítico urémico atípico
Antes o después, los enfermos con SHUa se enfrentan a la necesidad del trasplante renal. En este sentido, es importante
considerar también que la experiencia acumulada en estos últimos años muestra, de una manera inequívoca, que el resultado del trasplante se ve muy influido por el gen del complemento que está mutado en los pacientes con SHUa30.
Los pacientes sometidos a trasplante presentan con frecuencia
una recurrencia de la enfermedad en el riñón trasplantado31. En
el caso de mutaciones en el factor H o en el factor I, proteínas
plasmáticas sintetizadas principalmente en el hígado, la recurrencia es de aproximadamente el 80%. Sin embargo, en los
pacientes con mutaciones en el regulador de membrana MCP,
el éxito del trasplante es muy elevado, debido a que el MCP expresado en las células del riñón trasplantado corrige el defecto
genético del paciente. En estos casos, la recidiva de la enfermedad en el órgano trasplantado es sólo del 20%.
Aunque existen pocos pacientes trasplantados con mutaciones
en el factor B o en C3, los datos de los que se dispone sugieren que, en el caso de mutaciones en el factor B, las recurrencias son más elevadas y los pacientes tienen un peor pronóstico que en los casos de mutaciones en C318. Del mismo modo,
son muy pocos los casos de pacientes trasplantados con mutaciones en más de un gen. En estos pacientes la experiencia
del trasplante ha sido buena cuando una de las mutaciones
ocurre en MCP32.
En los trasplantes realizados en pacientes con autoanticuerpos
antifactor H, realizar una plasmaféresis antes del trasplante
que disminuya el título de autoanticuerpos parece ser una buena opción para evitar las recurrencias. Si, además, esta práctica se combina con estrategias para disminuir la producción de
anticuerpos (p. ej., la administración de rituximab), se aumentan las probabilidades de éxito y se evitan recurrencias33,34.
Con el objetivo de evitar los problemas de recidivas asociados
con el trasplante renal en pacientes portadores de mutaciones
en el factor H, se han realizado trasplantes simultáneos de riñón e hígado (fuente mayoritaria del factor H circulante), con
resultados mucho más favorables si el doble trasplante se combina con una plasmaféresis preoperatoria, junto con infusiones
de plasma durante y después de la intervención, para permitir
al hígado trasplantado que produzca suficiente factor H que
evite la activación del complemento en los órganos trasplantados30,35. Muy recientemente se ha planteado que la aplicación
profiláctica de eculizumab (véase más adelante) es una alternativa al trasplante combinado hígado-riñón en pacientes con
mutaciones en el factor H36.
Es importantísimo señalar que el trasplante de un órgano de
donante vivo emparentado con el paciente está contraindica-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):58-65
S. Rodríguez de Córdoba et al. Síndrome hemolítico urémico atípico
do por el alto grado de recurrencia de la enfermedad en el injerto y el elevado riesgo para el donante37. Si este tipo de trasplante es la única posibilidad, se recomienda un análisis genético completo en el donante para evaluar la presencia de
mutaciones o polimorfismos que confieran riesgo de desarrollar SHUa, sabiendo que un resultado negativo en estos análisis no excluye por completo el riesgo para el donante.
INHIBIDORES DEL COMPLEMENTO
La caracterización de los mecanismos patogénicos del SHUa indica que la aplicación de terapias basadas en la utilización de
inhibidores del complemento podría ser eficaz para prevenir o
reducir el daño causado por la activación del complemento. En
este sentido es, además, alentador observar que detrás de la
aparente complejidad que plantea la existencia de tantos y tan
diferentes factores de riesgo asociados con SHUa, la «autolesión» causada por el complemento se considere «el mecanismo patogénico» que subyace a esta enfermedad, incluso en
pacientes en quienes no se ha identificado un defecto genético en el complemento. Según esto, y al margen de que pacientes concretos puedan beneficiarse de tratamientos específicos, el bloqueo del complemento puede representar una
terapia universal para todos los pacientes con SHUa.
En la actualidad, existen varios inhibidores del complemento
con potencial aplicación en el SHUa. Uno de ellos es el concentrado de factor H purificado del plasma, designado por la Agencia Médica Europea en 2007 como «medicamento huérfano»
(http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/comp/opinion/52123506en.pdf) y actualmente en desarrollo preclínico.
Otro que ha despertado grandes expectativas, y que ya se ha
utilizado bajo las condiciones de uso compasivo para tratar a
algunos pacientes con SHUa, es el eculizumab, un anticuerpo
monoclonal que se une a la proteína del complemento C5, evitando su activación y que el complemento proceda por la vía
lítica dañando las superficies celulares. Eculizumab está aprobado para el tratamiento de la hemoglobulinuria paroxística
nocturna (PNH), una patología relacionada con la pérdida de
reguladores del complemento y lisis de los eritrocitos producida por la desregulación del complemento en su superficie.
Informes recientes han señalado que el tratamiento con eculizumab mejora la función renal durante la recurrencia del SHUa en
los pacientes, antes38 y después del trasplante renal39. Incluso se
ha indicado su utilidad como tratamiento profiláctico y para evitar la recurrencia en pacientes portadores de mutaciones en el
factor H que van a recibir un trasplante36. En la actualidad están
en marcha ensayos clínicos multicéntricos para valorar la eficacia
del tratamiento con eculizumab en pacientes que han respondido bien (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00838513), o que
son refractarios (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00844844)
a las terapias con plasma. Los resultados de estos ensayos, iniciados en 2009, se harán públicos a finales de 2010.
CONCLUSIONES
Hemos resumido en este trabajo los importantes avances que
se han producido en los últimos años en el estudio de los mecanismos patogénicos del SHUa a través de la caracterización
funcional variantes genéticas del factor H y otras proteínas
del complemento asociadas con esta patología. Hoy día se
considera al SHUa un paradigma de patología causada por la
desregulación del complemento sobre las superficies celulares. Estos avances, junto con la generación de modelos animales apropiados, están guiando el desarrollo de terapias
para la prevención y tratamiento del SHUa basado en la utilización de inhibidores del complemento. Del mismo modo, la
experiencia acumulada en estos últimos años indica que un
conocimiento individualizado y preciso de los factores genéticos de riesgo a SHUa facilita el tratamiento de los pacientes, ya que anticipa en muchos casos su respuesta al plasma
y al trasplante renal. Este conocimiento de los factores genéticos de predisposición de los pacientes también será útil en
el diseño de ensayos clínicos apropiados que determinen la
eficacia de futuras terapias.
CONCEPTOS CLAVE
1. El síndrome hemolítico urémico atípico es
consecuencia de la lesión producida por el
complemento en el endotelio de la microvasculatura renal.
3. Un estudio genético completo facilita el
tratamiento de los pacientes, y anticipa en
muchos casos su respuesta a las terapias con
plasma y al trasplante renal.
2. Más del 50% de los pacientes con síndrome
hemolítico urémico atípico presentan una o
más mutaciones en genes del complemento
o anticuerpos antifactor H.
4. La aplicación de tratamiento basados en la
inhibición del complemento puede ser una
solución universal para los pacientes con
síndrome hemolítico urémico atípico.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):58-65
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S. Rodríguez de Córdoba et al. Síndrome hemolítico urémico atípico
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Enviado a Revisar: 25 Mar. 2011 | Aceptado el: 25 Mar. 2011
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):58-65
NEFROGENÉTICA
65
http://www.revistanefrologia.com
© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Síndrome de Bartter y enfermedades afines
V. García Nieto1, M.I. Luis Yanes1, F. Claverie Martín2
1
2
Unidad de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
Unidad de Investigación. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):66-73
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10908
A Juan Rodríguez Soriano,
In memoriam
SÍNDROME DE BARTTER. CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS Y TEORÍAS FISIOPATOLÓGICAS
convulsiones, incremento de la susceptibilidad a las infecciones, diarrea secretora y osteopenia4.
En 1962, Bartter, et al. comunicaron los datos clínicos observados en 2 pacientes hombres de 5 y 25 años, respectivamente, afectados por una nueva enfermedad caracterizada por retraso del crecimiento, hiperplasia del aparato yuxtaglomerular
(figura 1), hiperaldosteronismo, presión arterial normal, alcalosis metabólica hipopotasémica e hipoclorémica y defecto en la
capacidad de concentración resistente a la acción de la pitresina1. En ambos sujetos, se demostró un incremento de los niveles circulantes de angiotensina. Además, la infusión de angiotensina II produjo un aumento de la presión narterial
considerablemente menor que el inducido por dosis similares
en sujetos normales1. Ese mismo año 1962, Camacho y Blizzard describieron las historias clínicas de 2 sujetos emparentados (primos), afectados de alcalosis metabólica, retraso de crecimiento y una excreción urinaria de aldosterona elevada2. Por
azares del destino, los nombres de estos autores no han pasado a la historia.
En la variante clásica puede estar presente, asimismo, una historia de hidramnios materno y de parto prematuro. Los síntomas se inician durante los primeros 2 años de la vida, e incluyen poliuria, polidipsia, vómitos, estreñimiento, apetencia
excesiva por la sal y retraso tanto del crecimiento como del desarrollo intelectual. La nefrocalcinosis es rara y la hipercalciuria, menos intensa que en la forma neonatal. Estos dos últimos
datos son básicos para el diagnóstico diferencial clínico de ambos subtipos en ausencia de los estudios genéticos. La hipopotasemia puede manifestarse en forma de debilidad muscular,
fatiga e, incluso, tetraparesia flácida. Si es prolongada e importante, se pueden formar quistes renales5. La hipopotasemia
se acompaña de alcalosis hipoclorémica y con frecuencia, de
hiperuricemia, dada la contracción del volumen extracelular.
Algunos pacientes evolucionan a una situación de enfermedad
renal crónica terminal. En este caso, es frecuente el hallazgo
de una glomeruloesclerosis focal y segmentaria6.
Con el paso del tiempo, se establecieron dos patrones clínicos que permitieron distinguir entre una forma grave de presentación antenatal (Bartter neonatal) y una forma de aparición más tardía, durante los primeros años de la vida (Bartter
clásico). La variante neonatal se caracteriza por un importante polihidramnios (poliuria intrauterina), parto prematuro,
episodios de deshidratación graves, hipercalciuria y nefrocalcinosis de comienzo precoz. Algunos pacientes tienen un aspecto característico. Son delgados y con una facies de forma
triangular caracterizada por frente prominente, ojos grandes,
orejas protuberantes y boca con las comisuras hacia abajo3.
El retraso en el crecimiento es la norma, aunque mejora con
el tratamiento. Otras manifestaciones sistémicas pueden ser
Durante los siguientes años que transcurrieron desde la publicación de los primeros casos, fueron surgiendo numerosas hipótesis patogénicas que han sido confirmadas o desechadas
con la llegada de la aportación inestimable de las técnicas de
biología molecular. Inicialmente, puesto que la angiotensina
estaba elevada y no existía una respuesta presora, Bartter, et
al. postularon que el defecto primario en estos pacientes debía ser la existencia de una resistencia vascular primaria a la acción presora de la angiotensina1. No obstante, poco después
se supo que podía existir una reducción de la respuesta presora a la angiotensina en otras circunstancias que cursan con depleción corporal de sal como cirrosis, nefrosis y la enfermedad
de Addison.
Correspondencia: Víctor García Nieto
Unidad de Nefrología Pediátrica.
Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria.
Santa Cruz de Tenerife.
[email protected]
Desde los primeros estudios, se constató la presencia, en estos
pacientes, de una eliminación urinaria incrementada de aldosterona, por lo que se ensayó la adrenalectomía, sin resultados
positivos. Con esto, se comprobó que la hipopotasemia no se
debía primariamente al hiperaldosteronismo1,7. La presencia de
66
NEFROGENÉTICA
V. García Nieto et al. Síndrome de Bartter y enfermedades afines
Izqda.: En el original: Hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Tinción de Bowie, magnificación del original, x430. Paciente MW. Dcha.: En
el original: Dibujos realizados a mano de diferentes tipos de aparatos yuxtaglomerulares hiperplásicos del paciente C.J. comparado con un
aparato normal que muestra las diferentes etapas de desarrollo de la lesión.
Figura 1. Imágenes procedentes de la descripción original de Bartter, et al.1.
la hipertrofia del aparato yuxtaglomerular hizo sospechar, asimismo, que la causa primaria de la enfermedad podría radicar
en una producción incrementada de renina. Esto no es posible
porque, indefectiblemente, debería existir hipertensión arterial.
En 1968, ya se podían determinar los niveles de renina. Cannon, et al. propusieron que la enfermedad podría ser secundaria a una nefritis pierde-sal con pérdida de volumen e «hiperreninemia e hiperactividad compensatoria de la secreción
renal de K+ e H+ bajo la influencia de un exceso de aldosterona»8. En este sentido, en 1972, White comprobó que, tras una
infusión intravenosa de solución salina, se revertía la insensibilidad a la angiotensina y los niveles elevados de renina volvían
a la normalidad, y sugirió que la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona era secundaria a una depleción
de volumen9. Además, apreció que la pérdida urinaria de sodio era mucho «más intensa y rápida» en los pacientes que en
los controles, lo que sugería una pérdida renal obligada de sal9.
Un año después, Chaimowitz, et al., utilizando métodos de
aclaramiento, realizaron una sobrecarga hiposalina a un paciente de 5 años con síndrome de Bartter y comprobaron que
la pérdida salina era secundaria a un defecto de reabsorción
distal de ClNa, al tiempo que existía una pérdida renal de potasio (independiente de la aldosterona, que estaba inhibida por
la expansión que se induce en esta prueba)10. Unas pocas décadas después, las técnicas de biología molecular darían la razón a White y a Chaimowitz y sus colaboradores y, de paso,
validaron los resultados que se obtienen con métodos de aclaramiento calculados tras una sobrecarga hiposalina destinados
a estudiar el manejo tubular renal del cloro y del sodio.
No obstante, en las décadas de 1970 y 1980 se publicaron
nuevas teorías patogénicas de la enfermedad, como una
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):66-73
hiperactividad del sistema kinina-kalicreína11, un exceso de
una supuesta hormona clorurética 12, una pérdida primaria
renal de potasio 13, o una hiperproducción del péptido natriurético auricular14.
Aún faltaba por formularse otra hipótesis. En 1976, al observarse que el tratamiento con indometacina revertía la hipopotasemia, los altos niveles de renina y aldosterona y la sensibilidad a la infusión de angiotensina, se formuló la hipótesis de
que el defecto primario en la enfermedad era una hiperplasia
de las células intersticiales renomedulares que producían cantidades elevadas de prostaglandinas15. A pesar de que Gill y
Bartter, utilizando la misma prueba de la sobrecarga hiposalina, habían demostrado que el defecto en la reabsorción de cloro era independiente de la acción de las prostaglandinas16, en
1985 Seyberth, et al. propusieron que la hipopotasemia congénita con hipercalciuria que se observaba en niños nacidos
antes de término con polihidramnios no era un síndrome de
Bartter (forma neonatal), sino que se debía a un exceso primario de la síntesis renal y sistémica de prostaglandina E2 (PGE2).
Este «nuevo» cuadro se denominó síndrome de hiperprostaglandinismo E17. Los autores observaron que la supresión crónica de la actividad de PGE2 tras la administración de indometacina corregía la mayoría de las anomalías y, por el contrario,
se producía una descompensación inmediata de la enfermedad al retirar dicho fármaco. Un dato anecdótico es que cuando se demostró que los pacientes diagnosticados de síndrome
de hiperprostaglandinismo E eran portadores de mutaciones
génicas causantes de un defecto de reabsorción tubular de
ClNa (generalmente, en el gen que codifica el canal ROMK),
los autores que lo describieron insistieron tenazmente en conservar el nombre propuesto por ellos18.
NEFROGENÉTICA
67
V. García Nieto et al. Síndrome de Bartter y enfermedades afines
Sea como fuere, hasta conocerse las causas de la enfermedad a finales de la década de 1990, podían leerse artículos
que declaraban que el síndrome de Bartter era «un dilema
de causas y efectos» o «el rompecabezas no resuelto». En
ese momento, al menos, se conocía el tratamiento farmacológico, consistente en la administración de inhibidores de la
prostaglandín-sintetasa15, espironolactona o triamtereno, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y
suplementos de potasio.
BIOLOGÍA MOLECULAR EN EL SÍNDROME
DE BARTTER
Los estudios de biología molecular, realizados a partir de 1996,
permitieron conocer que el síndrome de Bartter es un trastorno heterogéneo que se produce por un defecto combinado en
la reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro. En condiciones fisiológicas, la reabsorción de estos iones en la rama ascendente del asa de Henle libre de agua es muy compleja. Un
error en la función de cualquiera de las proteínas implicadas
en este proceso causa esta tubulopatía.
En 1996, Simon, et al. demostraron que algunos pacientes con
síndrome de Bartter neonatal eran portadores de mutaciones
en el gen SLC12A1 localizado en el cromosoma 15q15-21 que
codifica el cotransportador sensible a bumetanida y furosemida
Na-K-2Cl (BSC1 o NKCC2)19 (Bartter tipo 1) (OMIM #601678)
(figura 2). La función normal del cotransportador Na-K-2Cl es
la de reabsorber alrededor del 30% del ClNa filtrado, por lo
que no es sorprendente que una alteración en su función produzca pérdida salina y contracción de volumen sustanciales. La
asociación con hipercalciuria se explica claramente porque alrededor del 25% del calcio filtrado es reabsorbido en la rama
ascendente gruesa del asa de Henle acoplado a la actividad NaK-2Cl.
Ese mismo año de 1996, se observó que otros pacientes con
un cuadro clínico similar de Bartter neonatal tenían mutaciones en el gen KCNJ1 localizado en el cromosoma 11q24-25
que codifica el canal de potasio ATP-sensible que recicla el potasio hacia la luz tubular (ROMK)20 (Bartter tipo 2) (OMIM
#241200). El canal ROMK está presente en la nefrona distal y
es el responsable del reciclado de potasio en la rama ascendente gruesa del asa de Henle y de la secreción de potasio en
el ducto colector cortical. Cuando se pierde la capacidad de reciclar potasio desde las células hacia la luz, la concentración
luminal de potasio está demasiado reducida como para permitir la actividad Na-K-2Cl.
Como podría esperarse, los pacientes con síndrome de Bartter
neonatal muestran una respuesta natriurética abolida tras la
administración de furosemida21. La elevada secreción de prostaglandina E2 añadida agrava el cuadro, puesto que tiene un
efecto independiente en la estimulación del eje renina-aldos-
68
NEFROGENÉTICA
terona y en la inhibición tanto de la actividad del canal ROMK
como del transporte de ClNa en la rama ascendente gruesa del
asa de Henle22. La administración de inhibidores de la prostaglandín sintetasa favorece una notable mejoría clínica y bioquímica, especialmente en el tipo 217,18,23 pero, como podría esperarse, no se produce una corrección completa del defecto
tubular4.
Luz
tubular
Na+
2Cl–
K+
CaSr
NKCC2
NA+, K+, ATPasa
Na+
K+
Barttina
K+
ROMK
CLC-Kb
CI–
CLC-Ka
CI–
Barttina
Ca2, Mg2+
Claudinas 16 y 19
Sangre
La Na+, K+-ATPasa introduce K+ en la célula y extrae Na+ de ésta
utilizando la energía aportada por la hidrólisis del adenosín
trifosfato (ATP). El gradiente de concentración resultante
permite la acción del cotransportador iónico, NKCC2, que
introduce Na+, K+ y Cl– en la célula (mutaciones en el gen
SLC12A1 que codifica dicho transportador son las causantes del
síndrome de Bartter tipo 1). Para que NKCC2 sea más eficaz, se
precisa que la luz tubular sea positiva, por lo que sale K+ de la
célula (se recicla), mediante la acción del canal ROMK
(mutaciones en el gen KCNJ1 que codifica este canal son las
causantes del síndrome de Bartter tipo 2). El Cl– sale de la célula
gracias a la mediación de los canales de cloro ClC-Ka y ClC-Kb
(mutaciones en el gen CLCNKB que codifica el canal ClC-Kb son
las causantes del síndrome de Bartter tipo 3). Para que ClC-Ka y
ClC-Kb actúen, se precisa la actividad de una subunidad‚
denominada barttina (mutaciones en el gen que codifica esta
subunidad son las causantes del síndrome de Bartter tipo 4A
que cursa con sordera. Un cuadro clínico similar que se produce
si existen mutaciones simultáneas en los genes CLCNKA y
CLCNKB es conocido como Bartter tipo 4B). La activación del
receptor sensible a calcio (CaSr), por elevadas concentraciones
de calcio extracelular, inhibe la actividad del canal ROMK. En
consecuencia, mutaciones activadoras o de «ganancia de
función» del gen que codifica ese receptor son las causantes
del síndrome de Bartter tipo 5. En circunstancias normales, al
ser la luz tubular positiva por efecto de gradiente, se permite la
reabsorción intercelular de calcio y magnesio, gracias a la acción
conjunta de las claudinas 16 y 19. Mutaciones en los genes que
codifican estas proteínas causan la hipomagnesemia familiar
con hipercalciuria y nefrocalcinosis.
Figura 2. Reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro en la
rama ascendente del asa de Henle.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):66-73
V. García Nieto et al. Síndrome de Bartter y enfermedades afines
En 1997, Simon, et al. encontraron la causa del denominado
síndrome de Bartter clásico (tipo 3) (OMIM #607364), al detectar mutaciones en el gen CLCNKB, localizado en 1p36, codificador de un canal renal de cloro, que, a diferencia de las
dos proteínas anteriores, está localizado en la membrana basolateral de las células del asa de Henle (ClC-Kb)24 y es el principal responsable de la salida de cloro de la célula hacia la sangre (figura 2). Un defecto funcional del canal de cloro se
acompaña secundariamente de una reducción de la reabsorción tubular de ClNa. Como en el lado basolateral existe otro
canal de cloro, ClC-Ka (figura 2) es probable que, por esta razón, la pérdida de ClNa sea menor que en la variante neonatal
y que, por ende, se produzca una menor eliminación urinaria
de calcio y una menor probabilidad de nefrocalcinosis.
En 1995, Landau, et al. describieron los datos clínicos de 5 niños que eran miembros de una extensa familia beduina consanguínea, afectados de síndrome de Bartter y sordera neurosensorial. Esta asociación se ha denominado síndrome de
Bartter tipo 4A (BSND) (OMIM #602522)25. Un análisis de ligamiento en el genoma de la familia mencionada demostró
un efecto de ligamiento con el cromosoma 1p31. En 2001,
Birkenhager, et al. describieron siete mutaciones diferentes
en el gen BSND en 10 familias diagnosticadas de este cuadro26. El gen BSND codifica una proteína denominada «barttina», que contiene dos dominios α-hélices transmembrana
y tiene las porciones terminales, tanto la amino como la carboxiterminal, localizadas intracelularmente27. La barttina colocaliza con los canales ClC-Ka y ClC-Kb en las membranas
basolaterales de los túbulos renales en las ramas ascendentes delgada y gruesa del asa de Henle (figura 2) y en las células de la stria vascularis del oído interno27. La barttina es la
primera subunidad-β que se ha descrito asociada con un canal de cloro de tal modo que actúa como una subunidad
esencial de los canales ClC-Ka y ClC-Kb y es necesaria, por
tanto, para que se produzca una adecuada reabsorción tubular basolateral de ClNa.
Podríamos preguntarnos acerca de la causa por la que los pacientes con síndrome de Bartter tipo 3 y, por tanto, con mutaciones en el gen CLCNKB, no tienen sordera. La razón es
que en el oído interno se expresa, también el canal de cloro
ClC-Ka, que compensaría la ausencia de actividad del canal
ClC-Kb. En este sentido, recientemente, Schlingmann, et al.
identificaron, en un paciente con pérdida renal salina y sordera, la presencia simultánea de una deleción en el gen
CLCNKB y de una mutación missense en el gen CLCNKA, sin
que existieran mutaciones en el gen BSND (Bartter tipo 4B,
OMIM #613090)28. La indemnidad de la barttina, en este
caso, no pudo evitar la aparición de la sordera lo que denota, además, la heterogeneidad genética de los pacientes con
síndrome de Bartter y sordera.
La expresividad fenotípica en el síndrome de Bartter tipo 4 es
variable. Así, los 8 pacientes descritos por Jeck, et al., origina-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):66-73
rios de Turquía y del Líbano, mostraban una presentación clínica similar a la del síndrome de Bartter neonatal29. Todos estos
pacientes tenían una enfermedad renal crónica al final del primer año de vida (16-43 ml/min/1,73 m2). Asimismo, la deleción de los exones 2-4 del gen BSND30 y una inserción en el
exón 3 identificada por nuestro grupo (resultados sin publicar)
son causa de una forma grave de síndrome de Bartter neonatal. Estas dos mutaciones dan como resultado cambios drásticos en la proteína o una ausencia total de ésta. En cambio, los
pacientes pertenecientes a las primeras familias descritas de
síndrome de Bartter tipo 4, originarias del sur de Israel, no tenían un cuadro clínico tan agresivo31. En estos casos, las mutaciones consistían en el cambio de un aminoácido por otro.
Nosotros hemos diagnosticado a dos familias procedentes del
noroeste de la isla de Tenerife con un total de 5 pacientes afectados de síndrome de Bartter con sordera. No existía evidencia
de parentesco entre ambas familias, aunque históricamente
proceden de una zona con altas tasas de consanguinidad. La
mutación detectada, G47R, produce un cambio de glicina a arginina en la posición 47, que está situada en la segunda región
hidrofóbica de la proteína que, probablemente, cruza la membrana32. Esta mutación había sido identificada, en primer lugar,
por Estévez, et al., que demostraron que ocasiona una abolición de la función del canal ClC-Kb27. Desde el punto de vista
clínico, nuestros pacientes son más similares a los descritos por
Shalev, et al.31 ya que, aunque el cuadro es de comienzo prenatal, ninguno de ellos ha desarrollado una enfermedad renal
crónica (edad: 2-21 años), no existen signos de deterioro intelectual y, al menos, los hombres tienen una talla completamente normal.
En 2002, se describió la existencia del tipo 5 de síndrome
de Bartter. Es producido por mutaciones «de ganancia de
función» en el gen CASR que codifica el receptor sensible a
calcio (OMIM +601199). Este raro cuadro cursa con hipocalcemia, déficit de secreción de hormona paratiroidea, hipopotasemia, hipomagnesemia y nefrocalcinosis33,34. La activación del receptor sensible al calcio inhibe la actividad del
canal ROMK y, secundariamente, reduce la reabsorción de
ClNa en la rama ascendente del asa de Henle, con la consecuencia de pérdida salina, hiperaldosteronismo secundario e hipopotasemia (figura 2).
En la figura 3 se representan de forma esquemática los mecanismos fisiopatológicos que conducen a la alcalosis metabólica
hipopotasémica en todos los subtipos de síndrome de Bartter.
ENFERMEDAD DE GITELMAN
Los estudios de biología molecular han permitido distinguir claramente el síndrome de Bartter de una enfermedad con características similares, descrita en 1966 por Gitelman, Graham y
Welt35. Estos autores publicaron los datos clínicos de 3 pacien-
NEFROGENÉTICA
69
V. García Nieto et al. Síndrome de Bartter y enfermedades afines
Defecto
primario
Aldosterona
causa hinchazón, calor local y sensibilidad incrementada en
las articulaciones afectadas38.
Defecto de
reabsorción de K+
Excreción K+
Angiotensina
Renina
Prostaglandina E
Alcalosis metabólica
hipopotasémica
Excreción Na+ y CI–
Contracción del
espacio extracelular
Defecto
primario
Defecto de reabsorción
de Na+ y CI–
Modificada de Rodríguez Soriano4.
Figura 3. Representación esquemática de los mecanismos
fisiopatológicos que conducen a la alcalosis metabólica
hipopotasémica en todos los tipos de síndrome de Bartter.
tes adultos, dos de ellos hermanos, afectados de hipopotasemia, hipomagnesemia y alcalosis metabólica. Durante muchos
años, los pacientes con estas características fueron diagnosticados erróneamente como afectados de síndrome de Bartter.
La presencia de hiperreninismo e hiperaldosteronismo contribuyó a la confusión con el síndrome de Bartter clásico.
A finales de la década de 1980, la enfermedad de Gitelman o
hipomagnesemia-hipopotasemia familiar se identificó como
una entidad distinta que se distinguía del síndrome de Bartter
por la presencia de hipocalciuria, una capacidad de concentración renal prácticamente normal, una morfología glomerular renal normal en la biopsia renal y, a menudo, una sintomatología menos llamativa36. En efecto, el inicio de la clínica
suele aparecer en la adolescencia, generalmente, con síntomas neuromusculares leves. El espectro de manifestaciones,
no obstante, es amplio. Así, puede ser asintomática o expresarse con síntomas leves y, a veces, intermitentes (debilidad
muscular, calambres, fatiga, poliuria, nicturia o dolor articular) o con síntomas más graves (tetania, convulsiones). Frecuentemente, ocurren parestesias, especialmente en la cara.
La avidez por la sal es frecuente y los valores de presión arterial son más bajos que en la población general. El crecimiento no suele verse afectado, aunque se ha descrito fallo de
medro y talla baja en unos pocos casos37. La hipomagnesemia y la hipopotasemia prolongan la repolarización ventricular que predispone a que surjan arritmias graves. Por ello, los
individuos con enfermedad de Gitelman deben evitar los deportes de competición, dado que en pacientes con QT prolongado, la muerte súbita se ve precipitada por la actividad
física. Algunos pacientes pueden tener únicamente síntomas
en la edad adulta relacionados con la condrocalcinosis que
70
NEFROGENÉTICA
En pacientes con enfermedad de Gitelman la observación tanto de que las anomalías electrolíticas se asemejaban a los efectos producidos por la administración crónica de tiazidas39,
como los resultados obtenidos en los estudios de aclaramientos40, apuntaron a que el defecto tubular debía residir en el
transporte distal de sodio y cloro sensible a tiazidas. En efecto,
en 1996, se estableció que la enfermedad de Gitelman está
producida por una reducción en el transporte de ClNa en el túbulo contorneado distal debido a la existencia de mutaciones
en el gen SLC12A3 que codifica el cotransportador de ClNa
sensible a tiazidas (TSC [thiazide sensitive contransporter],
NCC, NCCT o ENCC1), que se localiza en el lado luminal de
las células del túbulo contorneado distal41 (figura 4). Se han
descrito más de 140 mutaciones diferentes. Una de ellas es
una mutación única y exclusiva de la etnia gitana, que consiste en la sustitución de guanina por timina en la posición 1 del
intrón 9 (intrón 9+1G>T), que se ha sugerido que constituiría
una mutación de origen antiguo extendida por toda Europa en
este grupo étnico42.
Como en el síndrome de Bartter, el defecto de reabsorción de
Na+ y Cl- en el túbulo contorneado distal determina una depleción de volumen moderada que estimula el sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que favorece la reabsorción de Na+
y la eliminación de K+ e H+ en los túbulos colectores, que da
lugar a la aparición de hipopotasemia y de alcalosis metabóli-
Luz
tubular
Na+
Cl
–
TSC
NA+, K+, ATPasa
K+
Barttina
Mg
2+
TRPM6
Na+
Cl–
CLC-Kb
Sangre
Na+ y Cl– pasan desde la luz tubular al interior de la célula
mediante el cotransportador de ClNa sensible a tiazidas TSC.
Mutaciones en el gen que codifica esa proteína causan la
enfermedad de Gitelman. El Na+ sale de la célula mediante la
Na+,K+-ATPasa. El Cl– sale de la célula mediante la acción del
canal de cloro ClC-Kb. En la enfermedad de Gitelman la
hipomagnesemia se produce por una reducción en la actividad
del canal epitelial de magnesio TRPM6. Mutaciones en el gen
que codifica este canal producen la hipomagnesemia familiar
con hipocalcemia secundaria.
Figura 4. Mecanismos de transporte en el túbulo contorneado
distal.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):66-73
V. García Nieto et al. Síndrome de Bartter y enfermedades afines
ca. La contracción de volumen origina, además, un incremento
en la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal, lo que
mantiene la alcalosis. La hipopotasemia se mantiene debido a la
entrada de potasio en las células para equilibrar la salida de H+
de éstas destinada, a su vez, a intentar equilibrar la alcalosis. En
todo caso, la pérdida salina es menor que el síndrome de Bartter, con lo que los niveles de renina y aldosterona no están tan
elevados como en este último. Respecto a la patogenia de la hipocalciuria, se han sugerido diferentes teorías. La más aceptada
es que existe un aumento de reabsorción tubular proximal compensador de Na+ que incrementa, a su vez, el transporte pasivo
paracelular de Ca2+ debido a un gradiente electroquímico43. El
mecanismo patogénico de la hipomagnesemia se desconoce.
Se ha sugerido que es secundaria a una reducción de la actividad del canal epitelial de magnesio TRPM6 localizado en la
membrana apical del túbulo contorneado distal43 (figura 4).
Los pacientes presentan una respuesta natriurética anulada
tras la administración de tiazidas. En cambio, la respuesta a la
furosemida está conservada44.
El tratamiento consiste en la administración de sales de magnesio. La hipopotasemia se trata con el uso simultáneo de ClK
y amilorida.
En fin, se ha demostrado un efecto protector frente a la hipertensión arterial en sujetos portadores heterocigotos de mutaciones en los genes que codifican el cotransportador sensible
a bumetanida y furosemida Na-K-2Cl, el canal ROMK y el cotransportador de ClNa sensible a tiazidas, de tal modo que tienen valores de presión arterial sistólica y diastólica significativamente inferiores a los de los controles45.
MUTACIONES SIMULTÁNEAS EN LOS GENES
CLCNKB Y SLC12A3. SÍNDROME EAST
En 2005, Bettinelli, et al. describieron a 2 hermanos afectados
de alcalosis metabólica hipopotasémica y con un cuadro clínico compatible con el diagnóstico de síndrome de Bartter clásico. Sorprendentemente, eran portadores de mutaciones simultáneas heterocigotas en los genes CLCNKB (Bartter 3) y
SLC12A3 (Gitelman)46.
Recientemente, se ha descrito un cuadro de herencia autosómica recesiva Gitelman-like causado por mutaciones en el gen
que codifica el canal de potasio KCNJ10 (Kir4.1), que está presente en varios tejidos, tales como cerebro (células gliales),
oído interno, ojo y riñón47,48. En este último órgano, se expresa
en la membrana basolateral del nefrón distal. Los pacientes
con una función anómala del canal KCNJ10 muestran una
compleja combinación de rasgos que se han denominado síndrome EAST. Se caracteriza por epilepsia (E), ataxia (A), sordera sensorineural (S) y tubulopatía (T). Los datos bioquímicos renales son similares a los de la enfermedad de Gitelman y
comprenden pérdida urinaria de ClNa, activación del eje renina-angiotensina-aldosterona, alcalosis metabólica hipopotasémica, hipomagnesemia e hipocalciuria.
Agradecimientos
Agradecemos la finaciación de los proyectos PI 09/91009 y PI 40/02
del Fondo de Investigación Sanitaria y la Fundación Canaria de Investigación y Salud FUNCIS, respectivamente.
CONCEPTOS CLAVE
1. El síndrome de Bartter se caracteriza por retraso del
crecimiento, hiperplasia del aparato yuxtaglomerular,
hiperaldosteronismo, presión arterial normal, alcalosis
metabólica hipopotasémica e hipoclorémica, y
defecto en la capacidad de concentración. En la
variante neonatal existen polihidramnios, parto
prematuro, episodios de deshidratación graves,
hipercalciuria y nefrocalcinosis de inicio precoz.
2. El síndrome de Bartter es un trastorno heterogéneo
que se produce por un defecto combinado en la
reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro. En
condiciones fisiológicas, la reabsorción de estos iones
en la rama ascendente del asa de Henle libre de agua
es muy compleja. Un error en la función de cualquiera
de las proteínas implicadas en este proceso causa esta
tubulopatía. Gracias a la biología molecular se han
caracterizado cinco tipos.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):66-73
3. La enfermedad de Gitelman o hipomagnesemiahipopotasemia familiar se caracteriza por
alcalosis
metabólica
hipopotasémica,
hipomagnesemia y niveles elevados de renina y
aldosterona. Se diferencia del síndrome de
Bartter en que estos últimos niveles no están
tan elevados y por la presencia de hipocalciuria
y, a menudo, una sintomatología menos
llamativa.
4. El síndrome de Bartter y la enfermedad de Gitelman
simulan el uso prolongado de furosemida y tiazidas,
respectivamente. Por ello, se pueden diferenciar
mediante pruebas farmacológicas. En el primero,
existe una respuesta natriurética abolida tras la
administración de furosemida y en la segunda, esa
respuesta natriurética está anulada después de la
administración de tiazidas.
NEFROGENÉTICA
71
V. García Nieto et al. Síndrome de Bartter y enfermedades afines
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Enviado a Revisar: 25 Mar. 2011 | Aceptado el: 25 Mar. 2011
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):66-73
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© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Enfermedad renal quística medular y nefronoptisis
E. Coto García
Servicio de Genética Molecular. Hospital Universitario Central de Asturias. Departamento de Medicina,
Universidad de Oviedo. Red de Investigación Renal (REDINREN). Oviedo
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):74-9
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10909
INTRODUCCIÓN
La nefronoptisis (NFP) y la enfermedad quística medular (EQM)
son un grupo de nefritis túbulo-intersticiales que comparten
características clínicas y anatomopatológicas1-3. Macroscópicamente, destacan los quistes en el borde córtico-medular (lo
que las distingue de las poliquistosis renales, en las que los
quistes se distribuyen por todo el órgano). Microscópicamente, se observa una atrofia celular, con infiltrado e inflamación
túbulo-intersticial, y fibrosis intersticial4. Existen tres aspectos
que diferencian a la NFP y la EQM. Por un lado, la enfermedad
renal terminal (ERT) se presenta en las dos primeras décadas
de la vida en la NFP y lo hace a la edad adulta en la EQM. Por
otro lado, las manifestaciones extrarrenales más frecuentes son
la degeneración retiniana en la NFP y la hiperuricemia en la
EQM. Un tercer aspecto diferencial es el modo de herencia, recesiva en la primera enfermedad y dominante en la segunda.
til (en los primeros 3 años de vida) y juvenil (en las primeras
3 décadas de vida).
Las manifestaciones extrarrenales se presentan en aproximadamente un 15% de los pacientes y pueden afectar a órganos tan
diversos como los ojos, el corazón, el sistema nervioso central,
el hígado o los pulmones, y definen síndromes como los de Senior-Locken (retinosis pigmentaria), Joubert (nistagmo, ataxia
cerebelar-hipoplaxia del vermis, retraso mental), Cogan (apraxia oculomotora) y Meckel-Gruber (encefalocele occipital). El
gen mutado en cada paciente es el principal determinante del
tipo de NFP y sus manifestaciones extrarrenales8,9 (tabla 1).
A continuación, se resumen las características de la enfermedad asociadas a cada uno de los 10 genes ya identificados.
NPHP1
Los recientes avances en el conocimiento de la biología de las
enfermedades quísticas renales nos han permitido englobarlas
dentro de las ciliopatías, enfermedades que tienen su origen
en la disfunción del cilio renal.
NEFRONOPTISIS
La NFP es una enfermedad autosómica recesiva y constituye la
principal causa de pérdida de función renal de origen hereditario
en la etapa de la infancia-adolescencia5. Su incidencia se ha estimado en 1/50.000, y representaría alrededor del 5% de los casos
de ERT en la edad pediátrica. Los síntomas iniciales son la anemia,
la poliuria, la polidipsia y la enuresis. En la ecografía se observarán
riñones de tamaño normal con quistes córtico-medulares6. Histológicamente, pueden visualizarse, además de los quistes, una nefropatía intersticial y la desestructuración de la membrana basal7.
La enfermedad progresa hacia la ERT y, dependiendo de la
edad a la que ésta tenga lugar, podemos hablar de NFP infan-
Correspondencia: Eliecer Coto García
Genética Molecular.
Hospital Universitario Central de Asturias.
33006 Oviedo.
[email protected]
74
NEFROGENÉTICA
El gen NPHP1 fue identificado en 1997 a partir de varios afectados con NFP juvenil y padres consanguíneos10,11. Se halla en
el cromosoma 2 (región 2q13) y tiene 22 exones que codifican
la proteína nefroquistina. Numerosos pacientes son portadores de una deleción de aproximadamente 250 kb que elimina
la mayor parte de la secuencia del gen, lo cual da como resultado la ausencia de nefroquistina en los pacientes homocigotos12,13. La determinación de la homocigosidad para esta deleción mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es
el primer paso en el estudio de los pacientes con un diagnóstico de NFP (figura 1). Dada su sencillez y su bajo coste, esta
prueba puede realizarse antes de la biopsia renal y confirmaría
el diagnóstico en caso de homocigosis. En una serie de 20 pacientes españoles estudiados en nuestro centro, seis (30%)
eran homocigotos para la deleción en NPHP1, porcentaje similar al descrito en los pacientes con diagnóstico clínico-radiológico de NFP14. En los pacientes que muestren amplificación de
esta región genómica, habría que buscar mutaciones puntuales mediante secuenciación del gen (alrededor del 10% de los
pacientes son portadores de una copia del gen con la deleción
y una mutación puntual en la otra).
Los pacientes con mutaciones en NPHP1 suelen presentar los
primeros síntomas hacia los 5 años de edad. Las primeras fases de la enfermedad se caracterizan por poliuria y polidipsia,
E. Coto García. Enfermedad renal quística medular y nefronoptisis
Tabla 1. Características de las 10 formas de nefronoptisis clasificadas hasta la fecha
Gen
Proteína
Cromosoma
Tipo de NPH
Manifestaciones
extrarrenales
NPHP1
Nefroquistina-1
2q13
Juvenil
RP, SC, SJ
NPHP2
Inversina
9q31
Infantil
RP, fibrosis hepática
NPHP3
Nefroquistina-3
3q22
Juvenil
RP, fibrosis hepática
NPHP4
Nefrorretinina
1p36
Juvenil
RP, SC
NPHP5
IQCB1
3q21
Juvenil
RP
NPHP6
CEP290
12q21
Juvenil
RP, SJ, SM
NPHP7
GLIS2
16p
Juvenil
–
NPHP8
RPGRIP1L
16q
Juvenil
SJ, SM
NPHP9
NEK8
17q11
Variable
–
NPHP10
SDCCAG8
1q44
Variable
RP
NPH: nefronoptisis; RP: retinosis pigmentaria (síndrome de Senior-Locken); SC: síndrome de Cogan; SJ: síndrome de Joubert;
SM: síndrome de Meckel-Gruber.
con reducción de la concentración urinaria, que no revierte tras
administrar desmopresina-acetato. El crecimiento retardado es
frecuente, como consecuencia de la deshidratación crónica y
de la pérdida progresiva de la función renal. La ERT suele producirse durante la adolescencia, aunque no son raros los casos
a la edad adulta14,15. Aunque en las fases avanzadas se pueden
visualizar los quistes en la médula, en las etapas iniciales en la
ecografía pueden verse riñones sin alteraciones aparentes y de
tamaño normal. Sin embargo, un examen radiológico más detallado suele mostrar alteraciones en el parénquima y la característica desestructuración del área córtico-medular16.
Las manifestaciones extrarrenales no son frecuentes en los pacientes con mutaciones en este gen. Entre ellas destaca la retinosis pigmentaria, y se ha sugerido que la mayoría de los pacientes
la presentarían de alcanzar la edad adulta. Otras manifestaciones
clínicas halladas en algunos pacientes son los síndromes de Joubert (ataxia cerebelar) y Cogan (apraxia oculomotora)17-19.
NPHP2
El gen NPHP2 codifica la inversina, una proteína esencial para
un correcto desarrollo embrionario. Los embriones de los ratones homocigotos para una mutación que inactiva este gen presentan una inversión en la asimetría corporal derecha-izquierda
(situs inversus)20. Los casos de NFP por mutaciones en NPHP2
suponen menos del 1% del total, y se han hallado en pacientes con ERT antes de los 2 años21,22.
NPHP3
Este gen se encontraría mutado en menos del 1% de los pacientes con NFP. Inicialmente, se consideró como una forma adoles-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):74-9
cente de la enfermedad, aunque la ERT puede presentarse en
algunos casos en edad infantil y en otros a la edad adulta (se ha
descrito un paciente con ERT a los 37 años)23. Algunos pacientes con mutaciones en NPHP3 pueden desarrollar fibrosis hepática y degeneración retiniana, y algunos que fallecieron tras su
nacimiento presentaban situs inversus con riñones multiquísticos y malformaciones cardíacas y del sistema nervioso24.
NPHP4
Alrededor del 5% de los pacientes con NFP tienen mutaciones
en el gen NPHP4, que codifica la nefrorretinina25,26. La ERT puede presentarse a una edad variable, y la retinosis pigmentaria
o la apraxia oculomotora no son infrecuentes en estos casos.
NPHP5
Este gen estaría mutado en menos del 2% de los pacientes,
aunque explicaría un porcentaje elevado de los casos con NFP
infantil y ceguera precoz por degeneración retiniana grave27.
Por esta razón, ha sido designado también como gen del síndrome de Senior-Locken.
NPHP6-10
Los genes NPHP6 a NPHP10 estarían mutados en menos del 2%
de los pacientes (en algunos se han hallado en menos de 3 pacientes). El papel de alguno de esos genes en la NFP se descubrió tras secuenciar el homólogo humano de un gen murino,
cuya manipulación resultaba en el desarrollo de riñones multiquísticos en el ratón. El gen NPHP6 estaría fundamentalmente
implicado en formas infantiles con síndrome de Joubert, y algu-
NEFROGENÉTICA
75
E. Coto García. Enfermedad renal quística medular y nefronoptisis
MADRE
PADRE
HIJO
EMBRIÓN
GEN CONTROL
NPHP1
PCR
Gen NPHP1
Cromosoma 2q
Región delecionada
En presencia de, al menos, una copia del gen se produce amplificación, que se verá como una banda del tamaño adecuado tras electroforesis
en un gel de agarosa (padre y madre). En un genoma homocigoto para la deleción no se observará producto de amplificación (hijo afectado y
embrión). La calidad del ADN se demuestra mediante amplificación de una secuencia control (cualquier gen que no esté delecionado).
Figura 1. Situación del gen NPHP1 dentro de la región delecionada en el cromosoma 2q, y de los cebadores empleados para
amplificar (PCR) un fragmento de este gen.
nos pacientes presentan también degeneración retiniana precoz28,29. Un hallazgo interesante es la presencia de una mutación
intrónica (c.2991 +1655 A>G) en NPHP6 en un porcentaje elevado de casos con amaurosis congénita de Leber, una forma hereditaria de ceguera sin afectación renal30. Esta mutación da lugar a un ARN mensajero con una secuencia anómala, que se
traduce en una proteína anormal. Sin embargo, el defecto no
actúa sobre todas las copias de ARN, ya que algunas pueden ser
normales y se traducirán en proteína funcionalmente activa. Por
tanto, estaríamos ante un gen en el que el tipo de mutación condicionaría el desarrollo de enfermedad ocular pura o combinada
con la afectación renal (en estos casos, mutaciones graves que
reducen por completo la función de la proteína).
Las mutaciones en NPHP7 se identificaron en una familia con
3 pacientes que desarrollaron ERT hacia los 8 años de edad,
pero en un análisis posterior de 450 pacientes con NFP no se
halló ninguna mutación en este gen31.
El gen NPHP8 se ha relacionado con el síndrome de Joubert, y las
mutaciones se han encontrado también en fetos con un fenotipo característico de la enfermedad de Meckel-Gruber (malformaciones hepáticas y del sistema nervioso central, además de la renal)32,33. El tipo
de mutación parece condicionar el desarrollo de una u otra forma.
76
NEFROGENÉTICA
En un estudio de 588 pacientes con NFP se hallaron algunos
con mutaciones en el gen NPHP9, todos ellos con NFP pura34.
El último gen relacionado con la NFP ha sido NPHP10. Las mutaciones en este gen se encontraron tras secuenciar 828 genes candidatos en pacientes de varias familias endogámicas35.
Otros genes NPHP
Los estudios de frecuencias mutacionales de los 10 genes descubiertos se han realizado sobre unas 1.000 familias con pacientes afectados de NFP. Alrededor del 20% tenían mutaciones en NPHP1, pero el conjunto de los otros 9 genes sólo
explicaría el 10% de los casos. Por tanto, alrededor del 70%
de los pacientes con NFP tendrían mutaciones en genes aún
no caracterizados. La causa genética de estas formas de NFP
se descubrirá en los próximos años.
ENFERMEDAD QUÍSTICA MEDULAR
Al igual que la NFP, la EQM se caracteriza por la presencia de
múltiples quistes córtico-medulares. En la EQM, la ERT se presenta en la mayoría de los casos en la edad adulta (a partir de
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):74-9
E. Coto García. Enfermedad renal quística medular y nefronoptisis
la quinta década de la vida), y el modo de herencia es dominante. Se trata de una enfermedad con una frecuencia muy baja:
menos del 1% de los casos de ERT en la edad adulta. La presencia de hiperuricemia y gota precoz en los afectados de algunas
familias fue inicialmente considerada una evidencia de que la
EQM y la hiperuricemia juvenil familiar (HJF) podrían compartir
la misma base genética36,37. Esta hipótesis se confirmaría tras el
descubrimiento de las mutaciones en el gen UMOD (región
cromosómica 16p2)38. Este gen (MCKD2) codifica la uromodulina, una proteína expresada por las células del asa de Henle y
los túbulos contorneados distales. En algunas familias con
EQM, la enfermedad se transmite con el cromosoma 1 (regiones 1q21 y 1q41), aunque los genes (MCKD1 y MCKD3) no
han sido aún identificados.
Pese a ser la proteína más abundante en la orina, la función
de la uromodulina no ha sido totalmente aclarada, aunque se
ha relacionado con la impermeabilización del túbulo distal y
con una actividad proinflamatoria. La pérdida de estas funciones podría explicar algunas características de la EQM/HJF, como
la reducción de la capacidad de concentrar la orina y la fibrosis túbulo-intersticial. La mayoría de las mutaciones en UMOD
resultarían en un plegamiento anormal de la uromodulina y su
acumulación dentro de las células del epitelio tubular39. Esto
explicaría la reducción de la concentración de uromodulina en
la orina de los pacientes con EQM/HJF.
Estudios recientes han demostrado la localización de la uromodulina en los cilios primarios renales, y una reducción de sus
niveles en los cilios de los pacientes con mutaciones en UMOD.
Si esta proteína desempeñase un papel relevante en la fisiología de las células ciliadas renales podríamos ampliar a la
EQM/HJF el mecanismo de la quistogénesis descrito para la NFP
y las poliquistosis renales dominante y recesiva40.
El estudio genético en pacientes con síntomas de EQM (independientemente de la existencia de hiperuricemia en el paciente o en sus familiares) se basa en la secuenciación del gen UMOD
en busca de mutaciones. Antes de proceder al estudio genético,
es fundamental excluir que el paciente presente una poliquistosis renal dominante o del adulto, o alguna otra forma de enfermedad túbulo-intersticial hereditaria. La mayoría de las mutaciones se localizan en el exón 4 del gen, por lo que esta región es
la que se estudia en primer lugar en el caso índice. En caso de
hallarse una mutación, se puede determinar su presencia en el
resto de los afectados de la familia o en familiares sanos, pero
con riesgo de haberla heredado (diagnóstico presintomático).
EL CILIO RENAL Y LAS ENFERMEDADES
QUÍSTICAS RENALES
Uno de los mayores avances en el ámbito de las enfermedades
quísticas renales ha sido el desarrollo de una teoría unificadora,
según la cual todas estas enfermedades tienen su origen en una
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):74-9
disfunción del cilio renal41. El cilio es una protuberancia filiforme
de la célula hacia el espacio extracelular, y entre sus varias funciones, destaca la detección de múltiples señales externas que
son transferidas a la célula. El papel fotosensor de los cilios en la
visión (a través de la rodopsina en las células retinianas) y en la
olfación (mediante proteínas receptoras en la superficie de los
cilios de las células olfatorias) son ejemplos clásicos de cómo
desempeñan su función. En el caso de las células renales, los cilios actuarían como receptores mecánicos detectando cambios
en los movimientos del fluido a través de los túbulos renales (figura 2).
Todas las proteínas relacionadas con el desarrollo de los quistes
renales (quistoproteínas) se localizan en el cilio renal, o forman
parte de la maquinaria molecular que transmite al interior de la
célula la señal captada por el cilio42. De esta forma, gracias a varias evidencias experimentales sobre la localización y la función
de las poliquistinas (poliquistosis renales hereditarias del adulto
o dominante), la fibroquistina (poliquistosis renal infantil o recesiva), y las nefroquistinas, se ha acuñado el término ciliopatías
para referirse a estas enfermedades43-45. Un estudio reciente que
ha localizado la uromodulina en los cilios renales sugiere que estas estructuras celulares podrían desempeñar también un papel
relevante en la patogenia de la EQM/HJF40.
Lumen tubular
M
E
M
B
R
A
N
A
B
A
S
A
L
Cuerpo
basal
Citoplasma
Flujo
urinario
Clilio
Ca++
Núcleo
Señal – respuesta
celular
Anoxema
Zona de transición
Adherens
Epitelio tubular junction
Nefrocistinas (1 a 10)
Policistinas (1 y 2)
Fibrocistina
Partiendo del cuerpo basal, los microtúbulos que constituyen el
axonema atraviesan la zona de transición y penetran en el cilio. A
través del axonema se establece un transporte de proteínas, tanto en sentido citoplasma-cilio como cilio-citoplasma. La mayoría
de las cistoproteínas forman parte de este sistema de transporte.
Algunas son translocadas al núcleo, donde forman parte de complejos de transcripción que regulan la expresión de varios genes
(véase la referencia bibliográfica 44 para una revisión detallada de
la estructura del cilio renal y el mecanismo de la cistogénesis).
Figura 2. Distribución de las cistoproteínas en la célula
epitelial renal.
NEFROGENÉTICA
77
E. Coto García. Enfermedad renal quística medular y nefronoptisis
El papel de todas esas quistoproteínas en la función del cilio
explicaría también por qué sus mutaciones dan como resultado manifestaciones clínicas multiorgánicas, al afectar a otros
órganos con células ciliadas (como la retina en el caso del síndrome de Senior-Locken).
POSIBLES TERAPIAS PARA TRATAR
LA NEFRONOPTISIS
No existen tratamientos eficaces para las enfermedades
quísticas renales hereditarias (NFP, EQM, poliquistosis renales hereditarias). Una vez se presenta el fallo renal, los pa-
cientes reciben diálisis hasta ser sometidos al trasplante. Actualmente se están ensayando varios fármacos para ralentizar la progresión de la enfermedad renal en pacientes con
poliquistosis del adulto. En particular, los antagonistas del
receptor de la vasopresina son opciones prometedoras para
tratar esta enfermedad, ya que podrían retardar el crecimiento de los quistes retrasando la edad a la que se presenta el fallo renal46. En el caso de la NFP, algunos estudios han
demostrado un papel protector de los antagonistas del receptor V2 de la vasopresina en el ratón con mutaciones en
el gen pcy, equivalente al NPHP3 humano. Estos hallazgos
impulsarán los ensayos clínicos para investigar la eficacia de
algunos fármacos en el tratamiento de la NFP.
CONCEPTOS CLAVE
1. La nefronoptisis y la enfermedad quística medular
son dos nefropatias túbulo-intersticiales hereditarias
que comparten características clínicas y
anatomopatológicas. Ambas se caracterizan por la
posible presencia de quistes en ambos riñones en
el borde córtico-medular, sin un aumento
significativo del tamaño del órgano.
tres para la enfermedad quística medular (entre los
que sólo se ha identificado uno, UMOD, que codifica
la uromodulina). La mayoría de los casos con NFP
(20-40%) son portadores de una deleción en el gen
NPHP1. La determinación de esta deleción y de otras
mutaciones en NPHP1 es el primer paso en el
estudio genético en pacientes con NFP.
2. La principal diferencia entre las dos enfermedades
es su modo de herencia: recesiva en la nefronoptisis
y dominante en la enfermedad quística medular.
Por otro lado, el diagnóstico y la pérdida de la
función renal tienen lugar en la edad
infantil/juvenil en la nefronoptisis, y en la edad
adulta en la mayoría de los pacientes con
enfermedad quística medular.
4. Las
manifestaciones
extrarrenales
son
frecuentes en la NFP. Éstas dependerían del gen
mutado, y entre ellas destacan la retinosis
pigmentaria, la ataxia cerebelar, la apraxia
oculomotora o la fibrosis hepática.
3. Se trata de enfermedades genéticamente
complejas. Hasta ahora se han hallado 10 genes
para la nefronoptisis (NPHP1-10), y hay al menos
5. La enfermedad quística medular por mutaciones
en el gen UMOD comparte base genética con la
hiperuricemia familiar juvenil. La secuenciación de
UMOD en pacientes con enfermedad quística
medular/hiperuricemia familiar juveniles el primer
paso en el estudio genético de estos pacientes.
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Enviado a Revisar: 25 Mar. 2011 | Aceptado el: 25 Mar. 2011
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):74-9
NEFROGENÉTICA
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© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Cistinosis nefropática
G. Pintos Morell
Servicio de Pediatría. Sección de Nefrología Pediátrica, Genética y Metabolismo. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol.
Badalona. Barcelona. Universidad Autónoma de Barcelona.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):80-7
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10910
INTRODUCCIÓN
La cistinosis nefropática infantil (OMIM 219800) es una enfermedad genético-metabólica de baja prevalencia (incidencia
anual de 1/100.000-200.000 recién nacidos), de transmisión
autosómica recesiva. El gen responsable de la enfermedad se
denomina CTNS y está localizado en la región cromosómica
17p13. Este gen codifica la proteína de la membrana lisosómica, cistinosina, de 367 aminoácidos con 7 dominios transmembrana. Se ha demostrado que la cistinosina constituye, en efecto, el transportador lisosómico de cistina. Consecuentemente,
el defecto en la síntesis de esta proteína se caracteriza bioquímicamente por la acumulación de cistina libre en los lisosomas
de la mayor parte de las células del organismo, lo que conduce a un deterioro progresivo de los órganos afectados, en especial el riñón. Desde el descubrimiento de la cisteamina, compuesto capaz de entrar en el lisosoma y favorecer la salida de
cistina, la cistinosis forma parte de las pocas enfermedades lisosómicas para las que se dispone de un tratamiento eficaz.
ASPECTO HISTÓRICO
Desde los cristales de cistina hasta la cistinosina
En 1952, Bickel, et al.1 propusieron el nombre de Lignac-Fanconi para el síndrome en el que se produce una acumulación
intracelular de cistina acompañada de aminoaciduria generalizada en el curso de un síndrome de Fanconi. En 1957, Cogan2
describe una forma de cistinosis del adulto (OMIM 219750),
forma benigna de la enfermedad que comienza tardíamente,
sin afectación renal y con afectación principalmente ocular (depósitos corneales de cistina).
Los diagnósticos iniciales se basaban en poner en evidencia los
cristales de cistina en diferentes órganos en las autopsias y,
Correspondencia: Guillem Pintos Morell
Servicio de Pediatría. Sección de Nefrología Pediátrica.
Genética y Metabolismo. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol.
Ctra. de Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona.
[email protected]
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NEFROGENÉTICA
posteriormente, en la córnea, con lámpara de hendidura o en
la biopsia conjuntival, en la médula ósea, en los ganglios linfáticos y en la biopsia rectal.
A partir de 1967, Schneider3 describe la determinación de cistina intraleucocitaria, esencial para el diagnóstico. Durante la
década de 1980, diversos trabajos caracterizaron el sistema de
transporte lisosómico de cistina, que es específico, diferente
del transportador de la membrana citoplasmática, y que se estimula en presencia de ATP4,5. En fibroblastos L-929 existe un
segundo sistema de transporte no específico que funcionaría
únicamente a altas concentraciones de cistina intralisosomal6.
En 1998 se identificó el gen de la cistinosis, al que se ha denominado CTNS7, y que codifica una proteína llamada cistinosina8. El gen tiene 23 kb, comprende 12 exones, y se expresa de
manera importante en el riñón, en el páncreas, en el músculo
esquelético, y, en menor intensidad, en la placenta, en el corazón, en el pulmón, en el hígado, y aún más débilmente en el
cerebro. La cistinosina, compuesta de 367 aminoácidos, tiene
7 dominios transmembránicos y una señal potencial de dirección al lisosoma en su parte C-terminal. Además, su parte amino-terminal, antes del primer dominio transmembránico, contiene 7 sitios potenciales de glicosilación. El conjunto de dichas
características permite deducir que se trata de una proteína de
membrana lisosómica. Dicha proteína actúa de transportador
lisosómico específico de cistina. Gracias al conocimiento del
defecto genético se ha podido desarrollar un modelo animal
en ratones (Ctns –/–) en el que se produce un síndrome de Fanconi y evolución hacia la insuficiencia renal9.
Consecuencias fisiopatológicas del defecto
de transporte lisosómico de cistina
Los diversos estudios biópsicos y autópsicos en diferentes tejidos realizados en individuos con cistinosis han puesto en evidencia la presencia de cristales de cistina en prácticamente todos los tejidos y células10. Dichos cristales son detectables bajo
luz polarizada y, al microscopio electrónico, puede apreciarse
su localización intracelular. El tejido renal es especialmente sensible a los efectos de la acumulación de cistina, y es el que se
G. Pintos Morell. Cistinosis nefropática
ve afectado más precozmente, con lesiones características en
el túbulo proximal, consistentes en una atrofia en forma de
«cuello de cisne», aspecto muy irregular del epitelio tubular
con alternancia de células atróficas y de células gigantes. Esta
fase inicial corresponde al desarrollo del síndrome de Fanconi,
cuando las lesiones glomerulares que afectan a los podocitos
y a la cápsula de Bowman son escasas11. Sin embargo, a medida que la enfermedad progresa van apareciendo lesiones degenerativas no específicas consistentes en fibrosis intersticial,
lesiones glomerulares con presencia de células epiteliales gigantes multinucleadas, aumento del espesor de las áreas mesangiales, hipertrofia y vacuolización de los podocitos y, finalmente, en fases tardías, aparición de lesiones de hialinosis y
esclerosis. En la fase terminal, los riñones están muy atróficos,
y se aprecia la presencia de gran cantidad de cristales de cistina en las células intersticiales de la unión corticomedular.
Ninguna de las lesiones específicas tubulares o glomerulares de
la cistinosis se ha observado en los riñones trasplantados. Sin
embargo, la aparición de cristales se ha demostrado en las células intersticiales renales y, raramente, en situación mesangial12.
Toxicidad de la cistina
Los polinucleares y los monocitos de los pacientes cistinóticos
presentan una serie de alteraciones del metabolismo oxidativo
secundarias al aumento de la concentración de cistina intracelular y, de forma indirecta, a alteraciones del ciclo del glutatión
(fundamental en el control del estado de óxido-reducción intracelular). Los cambios del metabolismo oxidativo conducen a un
aumento de los radicales libres de oxígeno, cuya toxicidad se
manifiesta con una disminución de la movilidad y la capacidad
de adherencia de los polinucleares13 y con aumento de la capacidad supresora de los monocitos sobre la síntesis de inmunoglobulinas por los linfocitos B activados14. Además, se produce
un aumento de la producción de cisteinil-leucotrienos (LTC4)15.
Se ha postulado que el aumento de la concentración intralisosomal
de cistina determinaría un incremento del fenómeno de apoptosis,
sobre todo en las células tubulares proximales16,17, autofagia mitocondrial18, y también una depleción de glutatión19 y de adenosín trifosfato (ATP)20. Para otros autores, en cambio, el potencial redox intracelular en fibroblastos cistinóticos en cultivo se mantiene inalterado21.
CLÍNICA
Manifestaciones renales
La afectación renal es la más precoz y la más característica de
la cistinosis nefropática.
Dependiendo del grado de afectación renal y de la edad
de presentación, podemos diferenciar tres formas clíni-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):80-7
cas de cistinosis: infantil, juvenil, y la forma del adulto o
benigna.
La forma más frecuente (representa aproximadamente el 95%
de los casos), y la más grave, es la forma infantil22, con una edad
de presentación a partir de los 3-6 meses de vida, en forma de síndrome de Fanconi. La concentración de cistina intraleucocitaria es
superior a la de las otras formas y oscila entre 5 y 15 nmol de hemicistina/mg de proteína. El inicio de la enfermedad puede diferirse hasta los 12-18 meses, y es generalmente a partir de los 6 años
cuando empieza a declinar la función renal; la evolución natural,
sin tratamiento específico, es hacia la insuficiencia renal terminal
aproximadamente a los 10 años de vida, en promedio23.
La forma juvenil, también denominada intermedia o de inicio
tardío (OMIM 219900), es muy poco frecuente, y se presenta
entre los 12 y los 17 años. La afectación renal tubular es menos importante que en la forma infantil y suele diagnosticarse
por la afectación glomerular, con proteinuria, que evoluciona
también hacia la insuficiencia renal terminal, entre la segunda
y la tercera décadas de la vida. La concentración de cistina intraleucocitaria oscila entre 3 y 6 nmol de hemicistina/mg de
proteína. La forma del adulto2, aún más rara, se diferencia fundamentalmente por la falta de afectación renal, y de todo el
resto de manifestaciones sistémicas, de ahí su denominación
de benigna (también se llama forma ocular o «no nefropática»). El diagnóstico suele realizarse por la presencia de cristales de cistina en la córnea, detectados por un oftalmólogo con
motivo de molestias visuales como fotofobia y lagrimeo. La
concentración de cistina intraleucocitaria se encuentra comprendida entre 1 y 3,5 nmol de hemicistina/mg de proteína.
En la cistinosis infantil, la afectación renal es precoz e importante, y se caracteriza inicialmente por la presencia de un síndrome
de Fanconi (figura 1), en general a partir de los 4-6 meses. La
cistinosis es la causa más frecuente de síndrome de Fanconi hereditario, y debe llevarse a cabo el diagnóstico diferencial con
otras anomalías genéticas24 (tabla 1). El síndrome de Fanconi se
caracteriza por un defecto generalizado de las funciones tubulares proximales con una pérdida excesiva de múltiples solutos
como glucosa, fosfatos, bicarbonato, aminoácidos, carnitina, sodio, potasio, y otras pequeñas moléculas, que determinan el
cuadro clínico habitual de poliuria, acidosis metabólica, retraso
de crecimiento y raquitismo resistente a la vitamina D.
La primera manifestación suele ser la poliuria, que puede facilitar los episodios de deshidratación, sobre todo coincidiendo
con gastroenteritis agudas. La fosfaturia es el condicionante
principal del raquitismo y, junto con la acidosis metabólica, determinan un importante retraso de crecimiento. Desde el punto de vista biológico, se puede apreciar sobre todo hipofosfatemia, aumento de las fosfatasas alcalinas, y PTH normal o
elevada. Hacia la edad de un año, aproximadamente, el retraso pondoestatural es evidente, con una talla alrededor de las
–3 desviaciones estándar (DE). Existen hiperaminoaciduria ge-
NEFROGENÉTICA
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G. Pintos Morell. Cistinosis nefropática
SOSPECHA CLÍNICA
DE TUBULOPATÍA
Anorexia, retraso pondoestatural
Poliuria, deshidratación
Glucosuria
Aminoaciduria
Fosfaturia (RTP)
Acidosis tubular renal
Osmolalidad U subóptima
Osmolalidad U <100 mOsmol/kg
Síndrome de Fanconi
Diabetes insípida nefrogénica
Hipernatremia grave
Falta de respuesta a DDAVP
Cristales corneales
Hipopotasemia
Hipocloremia
Alcalosis metabólica
Osmolalidad U subóptima
Síndrome de Bartter
CISTINOSIS
Cistina intraleucocitaria
>2 nmol/mg de proteína
DDAVP: desmopresina.
Figura 1. Aproximación diagnóstica ante cuadro clínico con sospecha de tubulopatía.
Tabla 1. Diagnóstico diferencial del síndrome de Fanconi hereditario asociado a diversas anomalías genéticas
Datos clínicos
Fallo hepático agudo
Cataratas
Edad de Inicio
Diagnósticos
Gen
Proteína
Neonatal/
Fructosemia
ALDOB
Aldosa B
Primera infancia
Tubulopatía
Hepatitis, cirrosis,
Juvenil
Anemia, alteraciones neurológicas
Hipotonía grave,
Galactosemia
GALT
Gal-1-PUT
Tirosinemia tipo I
FAHD2A
FAH
Enfermedad
ATP7B
de Wilson
ATPasa
Cu-Transp
Congénito
Síndrome de Lowe
OCRL1
PIPP
Infancia
Síndrome de Bickel-Fanconi
SLC2A2
GLUT2
dismorfia, catarata
Hepatomegalia,
hipoglucemia, raquitismo
Extraordinario retraso
(glucogenosis)
3-12 meses
Cistinosis
CTNS
Cistinosina
Congénita /
Déficit de citocromo-c
Múltiples
Diversas
primeros meses
oxidasa
del crecimiento, fotofobia,
anorexia, vómitos
Miopatía, acidosis láctica
Importante raquitismo vitamina D
6 meses-2 años
dependiente como forma de presentación
Hipoglucemia, acidosis láctica,
Infancia
Tirosinemia tipo I
FAHD2A
FAH
Citopatías mitocondriales
Múltiples
diversas
Glucogenosis tipo I
G6PC
G6Fosfatasa
Hepatomegalia, hiperlipemia
82
NEFROGENÉTICA
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):80-7
G. Pintos Morell. Cistinosis nefropática
neralizada y acidosis metabólica hiperclorémica, con una pérdida importante de bicarbonato habitual de la acidosis tubular proximal tipo 2. Asimismo, hay que prestar atención a la
pérdida de sodio y de potasio, y puede existir también proteinuria moderada25. La evolución espontánea de la enfermedad
es inexorablemente hacia la insuficiencia renal, con elevación
progresiva de la creatinina plasmática a partir de los 4-6 años.
En ausencia de tratamiento específico, la edad media de aparición de la insuficiencia renal terminal es de 9,2 años23.
Manifestaciones extrarrenales
Las manifestaciones extrarrenales más características son el retraso muy importante del crecimiento, la aparición de cristales
de cistina en la córnea y el hipotiroidismo (tabla 2).
Los pacientes con cistinosis tienen una talla normal al nacer,
pero suele descender al percentil 3 al año de vida, y posteriormente, la talla final se sitúa en 143 cm de promedio para
los hombres y 128 cm para las mujeres26. En ausencia de tratamiento, la afectación ocular, caracterizada por el depósito
de cristales de cistina en la córnea y en la conjuntiva, determina la aparición de fotofobia a partir de los 3-4 años, seguida, a veces, de blefarospasmo por microulceraciones corneales a partir de los 7 años. A esta edad puede apreciarse
también una despigmentación progresiva de la retina, con
disminución de la visión de los colores a partir de los 10 años,
y posteriormente, déficit de agudeza visual, que puede evolucionar a la ceguera a partir de los 15-20 años27.
Un hipotiroidismo, secundario a la acumulación de cristales de
cistina en el tiroides, puede desarrollarse a partir de los 10 años.
En ausencia de tratamiento específico, a partir de los 18 años,
Tabla 2. Complicaciones extrarrenales en la cistinosis:
su frecuencia aumenta con el paso de los años,
y es menor en los pacientes tratados con cisteamina
-
Retraso de crecimiento, talla baja
-
Hipotiroidismo
-
Hipogonadismo hipergonadotrófico (hombres)
-
Miopatía
-
Trastorno de la deglución
-
Disfunción pulmonar
-
Hipercolesterolemia
-
Afectación corneal, retinopatía
-
Calcificaciones vasculares
-
Diabetes mellitus
-
Afectación del sistema nervioso central (atrofia cerebral,
calcificaciones)
-
Alteraciones neurocognoscitivas
-
Hipertensión portal con hiperesplenismo
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):80-7
el 70-80% de los pacientes requieren tratamiento hormonal
sustitutivo28.
Otras alteraciones que se van sumando con el paso de los
años, generalmente después de haber recibido un trasplante
renal, son las siguientes: retraso puberal con hipogonadismo
hipergonadotrófico en los hombres, miopatía distal progresiva, con atrofia muscular, sobre todo de la musculatura de la
mano, y, en ocasiones, con disfonía y disfagia, afectación pancreática con diabetes mellitus, afectación hepática con hipertensión portal e hiperesplenismo, que en ciertos casos justifica una esplenectomía, y afectación neurológica, que puede
manifestarse en forma de convulsiones, atrofia cerebral discreta, anomalías de la percepción visual y espacial, y disminución de la memoria visual. La inteligencia global es normal,
aunque, tardíamente, pueden aparecer signos de encefalopatía con signos cerebelosos o piramidales. En la piel se aprecia
habitualmente una hipopigmentación, en los de raza caucásica, y envejecimiento cutáneo precoz causado por una elastopatía progresiva irreversible.
Diagnóstico bioquímico
Consiste en la determinación de la cistina intracelular, habitualmente intraleucocitaria, en general a partir de leucocitos totales obtenidos de sangre periférica. La técnica más utilizada es
la cromatografía de intercambio iónico, aunque los métodos
específicos en los que se emplean una proteína fijadora de cistina29 (CBP: cystine binding protein) y la espectrometría de masas en tándem son más sensibles. En controles normales, la
concentración de cistina intraleucocitaria es inferior a 0,2 nmol
de hemicistina/mg de proteína, mientras que en los pacientes
con cistinosis nefropática las concentraciones son superiores a
2 nmol de hemicistina/mg de proteína. El diagnóstico prenatal
puede realizarse en amniocitos o vellosidades coriales30, tanto
por el método de incorporación de cistina marcada con 35S,
como por cuantificación directa31 o por estudios de ADN fetal,
cuando la mutación del gen CTNS ha sido identificada previamente en la familia.
Diagnóstico molecular
Aparentemente, todos los pacientes con cistinosis presentan
mutaciones en el gen CTNS. Se han descrito más de 100 mutaciones diferentes, y la más común, en la forma de cistinosis
infantil, es una deleción de aproximadamente 57 kb, que afecta a los 10 primeros exones del gen, que se encuentra aproximadamente en el 60-70% de los pacientes cistinóticos, prácticamente todos con ascendente norteeuropeo32. La mayoría de
las mutaciones puntuales son inactivadoras, y conducen a una
ausencia de proteína o a una proteína truncada probablemente no funcional. En las formas infantiles, estas mutaciones
afectan a los aminoácidos localizados en la parte carboxitermi-
NEFROGENÉTICA
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G. Pintos Morell. Cistinosis nefropática
nal de la proteína, lo que sugiere que estas regiones son las
más importantes desde el punto de vista funcional33. Asimismo, las mutaciones de las formas de inicio tardío afectan a los
aminoácidos de la parte aminoterminal de la proteína, en regiones funcionalmente menos importantes.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la cistinosis (tabla 3) puede dividirse en sintomático y específico, pero globalmente hay que remarcar que
la efectividad de dicho tratamiento depende de un diagnóstico precoz y de un tratamiento adecuado durante la primera
infancia para evitar el rápido desarrollo de la insuficiencia renal terminal, con la consiguiente necesidad de diálisis y/o de
trasplante renal.
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
Se basa fundamentalmente en el control de los trastornos hidroelectrolíticos, asegurando un correcto estado nutricional
e impidiendo el establecimiento del raquitismo, con lo que
mejora el crecimiento. En cuanto a los cambios hidroelectrolíticos, en la fase de mayor expresividad del síndrome de Fanconi existe una importante poliuria con pérdida de bicarbonato, sodio y potasio, que puede requerir aportes de
bicarbonato sódico o citrato sódico/citrato potásico con importantes cantidades de agua (1 a 3 litros/día), con lo que se
corregirían la pérdida de iones y la acidosis metabólica.
Respecto al raquitismo, hay que prestar atención a la pérdida
de fosfatos; se precisa un aporte de fosfato de 1-4 g/día, además de la forma activa de la vitamina D (1, 25 o 1 alfa vitamina D), para evitar el hiperparatiroidismo.
En el curso del síndrome de Fanconi, se ha evidenciado una
pérdida de carnitina con aparición de un déficit plasmático y
muscular de carnitina que puede requerir aporte de L-carnitina suplementario (50-100 mg/kg/día)34.
La indometacina, inhibidor de la síntesis de prostaglandinas,
utilizada a dosis moderadas de 1-3 mg/kg/día, puede presentar una efectividad espectacular, y corregir la poliuria y el estado de deshidratación crónica, junto con un aumento de peso
y mejoría del estado general35. También se ha utilizado la hidroclorotiacida para mejorar la acidosis tubular renal y el raquitismo36. El aporte nutricional correcto puede estar fuertemente dificultado por la presencia de anorexia, a veces en
relación con la alta ingestión de líquidos, vómitos y diarreas.
En algunas situaciones es necesaria la alimentación por sonda
nasogástrica o la colocación de gastrostomía.
Se han podido constatar los efectos beneficiosos de la utilización de hormona de crecimiento (rhGH), sobre todo cuando se emplea precozmente junto con el resto del tratamiento conservador, antes de que aparezca la insuficiencia renal
terminal37.
Tratamiento específico
La cisteamina es, actualmente, el fármaco de elección38. El mecanismo de acción comprende la entrada de la cisteamina al
interior del lisosoma a través de un transportador específico,
reducción de la cistina a cisteína a través de la formación de
un compuesto disulfuro mixto de cisteína y cisteamina, que
puede salir del lisosoma a través del transportador de lisina
(figura 2), y posterior reducción por el glutatión, en el citoplasma39. La instauración precoz del tratamiento con cisteamina retrasa el deterioro del filtrado glomerular40 y permite una mejo-
Tabla 3. Tratamiento de la cistinosis
Tubulopatía (síndrome de Fanconi)
- Hiponatremia
- Hipopotasemia
- Acidosis metabólica
- Tubulopatía refractaria
- Hipofosfatemia
- Hipocalcemia
- Hipocarnitinemia
Tratamiento sintomático
- Bicarbonato sódico
- Citrato potásico
- Citrato Na/K
- Indometacina
- Fosfato inorgánico
- Sales de calcio, vitamina D
- L-carnitina
-
-
Hipotiroidismo
Talla baja
Afectación multisistémica
- Insuficiencia renal progresiva
Afectación hepática, pancreática, SNC
- Afectación ocular
- Insuficiencia renal terminal
SNC:sistema nervioso central.
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NEFROGENÉTICA
Tiroxina
Hormona de crecimiento
Tratamiento específico
- Bitartrato de cisteamina
-
Colirio de cisteamina al 0,5-1%
Trasplante renal
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):80-7
G. Pintos Morell. Cistinosis nefropática
lada de liberación entérica en estudio clínico fase III), administrada cada 12 h46.
Proteína
COOH
COOH
HC-CH2-S-S-CH2-CH
Cisteamina
Transportador de
cistina (cistinosina)
NH3+
+
Cisteamina
HS-CH2-CH2-NH3+
H+
CITOPLASMA
HS-CH2-CH2-NH2
Cistina
NH3+
Transportador
de cistina
(defectuoso)
COOH
HC-CH2-S-S-CH2-NH3+
Cisteína-Cisteamina
+
NH2
Cisteína
COOH
Cisteína-Cisteamina
HS-CH2-CH
Cisteína
NH3
Transportador de lisina
Figura 2. Mecanismo de acción de la cisteamina en el
lisosoma cistinótico.
ría del crecimiento41. Con el uso de la cisteamina, muchos pacientes con cistinosis han llegado a la tercera década de la vida
sin necesitar un trasplante renal. Sin embargo, a pesar de la
utilización precoz de la cisteamina, la afectación tubular sigue
presentándose.
Respecto al efecto extrarrenal de la cisteamina, su utilización en
forma de colirio ha demostrado ser efectiva para el tratamiento
de los cristales corneales42. Una nueva formulación oftálmica en
gel parece que podrá ofrecer una efectividad similar, pero con
mayor comodidad de administración43. Asimismo, el tratamiento con cisteamina ha disminuido de manera significativa el hipotiroidismo, lo que sugiere que la cisteamina puede ser útil
para evitar las complicaciones tardías postrasplante renal44.
Se recomienda introducir el tratamiento de manera progresiva, empezando con dosis de 10 mg/kg/día, repartido en cuatro dosis al día, y aumentar 10 mg/kg cada 2 semanas hasta
llegar a la dosis de 60-90 mg/kg/día (hasta 20 kg de peso), que
equivale a 1,3-1,95 mg/m2/día. Las dosis necesarias pueden ser
variables; el principal objetivo es la reducción de la cistina intraleucocitaria a concentraciones inferiores a 1 nmol de hemicistina/mg de proteína45. La obtención de la muestra de sangre
debe hacerse de 5-6 horas después de la toma. Recientemente, se han descrito efectos similares con la administración de
un preparado de cisteamina (cisteamina RP103 microencapsu-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):80-7
Los efectos secundarios más frecuentes son de intolerancia digestiva (náuseas y vómitos)47, por hipersecreción ácida gástrica
que puede presentarse hasta en el 14% de los casos, y mal
olor del aliento y del sudor. En los niños pequeños incapaces
de deglutir las cápsulas, su contenido puede disolverse en
zumo de fruta, en leche, o incluso en productos con almidón,
como las patatas. El fármaco es mejor tolerado justo después
de las comidas o con éstas. En algunos pacientes que toman
dosis elevadas de cisteamina se ha observado angioendoteliomatosis cutánea, con alteración de las fibras del colágeno.
Trasplante renal
Sin tratamiento específico, la evolución de la cistinosis es
hacia la insuficiencia renal terminal a la edad de 9-10 años,
aunque actualmente, gracias al tratamiento con cisteamina, esta complicación se ha desplazado a la segunda-tercera décadas de la vida. El trasplante renal, tratamiento de
elección de la insuficiencia renal terminal, ha permitido una
mejoría importante de la esperanza de vida en niños con
cistinosis. El primer trasplante renal en un paciente con cistinosis se realizó en 1968 48. No se han objetivado problemas de supervivencia del injerto con trasplantes emparentados (padre o madre) heterocigotos obligados. De hecho,
varios estudios indican que la supervivencia del injerto en
los pacientes con cistinosis es mejor que en los trasplantados por otras causas de insuficiencia renal 49. Uno de los
motivos que explicarían estos resultados es la alteración de
la respuesta inmune existente en los leucocitos de los pacientes con cistinosis19,20.
En resumen, la cisteamina debe utilizarse lo más precozmente
posible y debe considerarse su empleo en todo paciente que
haya sido trasplantado, con la esperanza de mejorar su calidad
de vida al prevenir las complicaciones extrarrenales de la enfermedad.
Futuras opciones terapéuticas
El trasplante de precursores hematopoyéticos, la terapia de reemplazamiento proteico y la terapia génica constituyen tres
vías terapéuticas en fase de investigación. Para la primera de
ellas se ha establecido ya la «prueba de concepto», con resultados positivos en el modelo animal Ctns –/–50.
RECOMENDACIONES PARA EL SEGUIMIENTO
Especialmente durante la fase más florida de tubulopatía, los
pacientes deben ser seguidos muy de cerca, inicialmente cada
NEFROGENÉTICA
85
G. Pintos Morell. Cistinosis nefropática
mes, y una vez estabilizado el cuadro clínico, cada 3 meses,
para controlar los aspectos metabólicos y hidroelectrolíticos,
crecimiento y nutrición, además de las concentraciones de cistina intraleucocitaria y la adaptación de las dosis de cisteamina
a esta última y al peso o superficie corporal del paciente. Un
estudio oftalmológico que incluya fondo de ojo y lámpara de
hendidura debe realizarse al menos una vez al año, incluso en
pacientes que ya hayan sido trasplantados. Debe vigilarse la
posible aparición de complicaciones extrarrenales, sobre todo
a partir de los 10 años.
CONCEPTOS CLAVE
1. La cistinosis es una enfermedad autosómica
recesiva secundaria a mutaciones en el gen CTNS
que codifica la proteína cistinosina, transportador
lisosómico de cistina.
natural de la enfermedad es a la insuficiencia
renal terminal hacia la segunda década de la vida.
2. La alteración del transporte intracelular de cistina
conduce a una serie de cambios en el ciclo del
glutatión y del metabolismo oxidativo que
abocan a un incremento de la apoptosis celular.
4. El trastorno del metabolismo intracelular de la
cistina determina el desarrollo de una enfermedad
multisistémica con afectación extrarrenal,
especialmente ocular, de tiroides, del músculo, del
sistema nervioso central, del páncreas, así como
afectación grave del crecimiento.
3. La forma nefropática infantil se caracteriza
clínicamente por una afectación tubular renal
proximal precoz, y es la causa genética más
frecuente de síndrome de Fanconi. La evolución
5. La cistinosis constituye uno de los primeros
ejemplos de enfermedad de depósito lisosómico
con tratamiento específico eficaz, como es la
cisteamina, sobre todo si se instaura precozmente.
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Enviado a Revisar: 26 Mar. 2011 | Aceptado el: 28 Mar. 2011
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):80-7
NEFROGENÉTICA
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http://www.revistanefrologia.com
© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Nefropatía por enfermedad de Fabry
J.A. Herrero Calvo
Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):88-96
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10911
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Fabry es una enfermedad de depósito hereditaria, causada por el déficit de la enzima lisosomal alfa-galactosidasa
A (α-GAL A), que ocasiona la acumulación progresiva de glicoesfingolípidos, principalmente globotriaosilceramida (Gb3) en los lisosomas y otros compartimentos celulares. Se transmite ligada al cromosoma X y, hasta el momento, se han descrito más de 430
mutaciones (Human Gene Mutation Database del Institute of Medical Genetics, Cardiff. http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php).
En los hombres hemicigotos, la forma clásica de la enfermedad aparece generalmente cuando el déficit enzimático es
grave, con manifestaciones clínicas desde la infancia, entre
las que se incluyen acroparestesias, episodios de dolor neuropático agudo en las manos y en los pies, angioqueratomas,
hipoanhidrosis o anhidrosis, intolerancia al calor, al frío y al
ejercicio, opacidades corneales, acúfenos, pérdida auditiva y
síntomas gastrointestinales1-3. Hacia la tercera década de la vida
suele ser patente la afectación de otros órganos, principalmente el corazón, el sistema nervioso central y el riñón1-3. La afectación cardíaca incluye trastornos de la conducción, arritmias,
hipertrofia ventricular izquierda (HVI), disfunción valvular, angina, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca. Las complicaciones cerebrovasculares abarcan un gran abanico de eventos isquémicos, aunque también pueden aparecer accidentes
hemorrágicos. La proteinuria y la insuficiencia renal progresiva
son las características dominantes de la afectación renal. En la
última década, se ha puesto claramente de manifiesto la existencia de un número importante de hombres que tienen formas de presentación denominadas «atípicas», con clínica de
afectación de sólo uno o dos órganos (sobre todo corazón y
riñón), y de aparición en edades avanzadas4-6. Es habitual que
las presentaciones tardías tengan déficits enzimáticos parciales; no obstante, se sabe que la enfermedad de Fabry se manifiesta con una gran cantidad de espectros fenotípicos, incluso
en una misma familia3.
Correspondencia: José A. Herrero Calvo
Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos.
Profesor Martín Lagos s/n, 28040 Madrid.
[email protected]
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NEFROGENÉTICA
En las mujeres heterocigotas, clásicamente consideradas
simplemente como «portadoras», la inactivación al azar de
uno de los cromosomas X hace que tengan grados variables
de déficit enzimático, que oscila entre valores normales y la
ausencia de actividad. Clínicamente, pueden experimentar
una constelación de síntomas similar a la que presentan los
hombres, incluida la forma clásica, aunque, en general, con
una gravedad menor, de presentación más tardía y de progresión más lenta1,2,7-11.
En los últimos años, se ha constatado que la prevalencia de
la enfermedad de Fabry es muy superior a la que clásicamente se asumía 5,6, lo que hace sospechar que un importante número de pacientes no son diagnosticados. El diagnóstico precoz y la aplicación temprana de un tratamiento
de sustitución enzimático (TSE) son claves para prevenir el
daño orgánico y mejorar la supervivencia12, lo que hace necesaria la implantación de programas establecidos de detección de la enfermedad.
MECANISMOS PATOGÉNICOS DE LA ENFERMEDAD
DE FABRY
En la enfermedad de Fabry se asume que la agresión inicial se
produce por los depósitos de glicoesfingolípidos, los cuales
aparecen ya antes del nacimiento13. Esta agresión es de carácter multisistémico y progresivo, de tal manera que los depósitos van seguidos de daño funcional y estructural de los órganos y tejidos que puede desarrollarse en años o décadas. Sin
embargo, aunque se considera que el depósito de Gb3 es el
desencadenante de las lesiones, se sospecha la existencia de
otros mecanismos, dada la enigmática relación entre acumulación de Gb3, actividad enzimática residual, y las manifestaciones clínicas. Ha sido descrito que no existe correlación entre la
magnitud de los depósitos tisulares y la gravedad clínica, ni entre los niveles plasmáticos de Gb3 con la clínica o con la respuesta al tratamiento11. Por otro lado, en los hombres hemicigotos, con la forma clásica de la enfermedad, los niveles
séricos de Gb3 están elevados desde una edad muy temprana,
antes de presentar síntomas, mientras que en las mujeres heterocigotas sintomáticas, los niveles de Gb3 están generalmente dentro de los rangos normales11. Se considera, por tanto,
J.A. Herrero Calvo. Nefropatía por enfermedad de Fabry
que la monitorización de los niveles séricos de Gb3 tiene un
escaso valor para el seguimiento del curso clínico de los pacientes11. La cuantificación de la Gb3 urinaria podría ser un biomarcador más preciso, dado que sus valores aumentan tanto
en los hombres como en las mujeres afectadas; sin embargo,
tampoco se ha encontrado que tenga correlación con las manifestaciones clínicas, ni con la respuesta al tratamiento11,12.
La afectación vascular es una de las características dominantes de esta entidad. Estudios clínicos y experimentales han
constatado el estado protrombótico de la enfermedad, que se
ha relacionado con la disfunción endotelial14. Se ha observado que los pacientes con enfermedad de Fabry tienen niveles
elevados de especies reactivas del oxígeno (ROS, reactive oxygen species)15, y que el exceso de Gb3 libera directamente
ROS y aumenta la expresión de moléculas de adhesión en
cultivos de células endoteliales de manera dependiente de
la dosis14. También se ha observado una reducción de la actividad del óxido nítrico (NO) endotelial y unos niveles elevados de ortotirosina y nitrotirosina en células endoteliales de
ratones knock out para α-GAL A16. El desequilibrio entre la
disregulación en la producción de NO y el exceso de ROS podría explicar la disfunción endotelial y la actividad procoagulante de estos pacientes.
Además de la disfunción endotelial, en la enfermedad de
Fabry aparece un engrosamiento de la íntima y media de la
capa muscular de la pared arterial, que se produce a expensas del aumento de la celularidad, lo que indica que la proliferación celular es un mecanismo adicional en la patogenia
de la afectación vascular que aparece en los individuos afectados17. De hecho, para algunos autores, la hiperplasia de la
íntima-media predeciría a la disfunción endotelial en la cascada de acontecimientos que llevan a la vasculopatía18.
Barbey, et al. describieron que el plasma de pacientes sintomáticos con enfermedad de Fabry estimulaba la proliferación
de células musculares lisas de la pared vascular y de los cardiomiocitos en cultivo, lo que sugería la existencia de un factor circulante que podría participar en el desarrollo de la HVI
y en el engrosamiento de la íntima-media arterial que presentaban estos pacientes19. Posteriormente, Aerts, et al. describieron que la globotriaosilesfingosina (lyso-Gb3), un metabolito de la Gb3 (Gb3 deacilada), estaba muy elevada en
el plasma de los pacientes con la forma clásica, y en el plasma y los tejidos de ratones con enfermedad de Fabry20. LysoGb3, a concentraciones similares a las alcanzadas en el plasma de los individuos sintomáticos, estimula directamente la
proliferación de las células musculares lisas de la pared vascular, y no de los fibroblastos, lo que indica que se trata de
una molécula bioactiva que forma parte de los mecanismos
que llevan al engrosamiento de la íntima-media de la pared
arterial y de la HVI20. La acción biológica de lyso-Gb3 en la
patogenia de la lesión tisular se ha puesto también de manifiesto en un reciente estudio in vitro, con cultivo de podoci-
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tos humanos, en el que se ha comprobado que, de manera dependiente de la dosis y del tiempo, aumenta la expresión de
transforming growth factor-β1 (TGF-β1), de proteínas de la
matriz extracelular (fibronectina y colágeno tipo IV) y de
CD7421. La activación del receptor de la Vitamina D (VDR) mediante calcitriol o paricalcitol prevenía el incremento de TGF- β1,
de CD74 y de la matriz extracelular inducidos por lyso-Gb3,
lo que a su vez abre un camino de investigación sobre el papel
protector de la activación del VDR en esta nefropatía21.
Recientemente, se ha publicado un trabajo que analiza la relación entre los niveles plasmáticos de lyso-Gb3 y la afectación clínica en un grupo de 92 pacientes (69 adultos y 23 pacientes pediátricos) afectados por la forma clásica de la
enfermedad22. Todos los hombres (n = 37) tenían aumentados
tanto Gb3 como lyso-Gb3, mientras que 53 de las 55 mujeres (96%) tenían incrementada lyso-Gb3, y todas presentaban Gb3 en el rango de la normalidad. Los valores de lysoGb3 eran 15 veces más altos en hombres que en mujeres.
Había una correlación entre los niveles plasmáticos de lysoGb3 y las lesiones en la sustancia blanca cerebral en hombres
(medidas por resonancia magnética [RM]) y la HVI en mujeres, pero no con la pérdida auditiva, microalbuminuria, proteinuria, descenso del filtrado glomerular (FG) o angioqueratomas, tanto en hombres como en mujeres. En los
hombres tampoco había correlación entre los niveles de lysoGb3 y el grado de gravedad global de la enfermedad, mientras que en las mujeres esta correlación sí era significativa22.
En resumen, aunque el depósito de Gb3 es claramente un
prerrequisito para el desarrollo de la enfermedad de Fabry,
parece que hay otros factores que influyen en su patogenia.
A pesar de que se conocen algunas acciones de lyso-Gb3 en
los territorios vascular, cardíaco y renal, en este momento no
está definida la importancia que tiene en el comienzo y en
el desarrollo de las manifestaciones clínicas.
CARACTERÍSTICAS DE LA NEFROPATÍA
POR ENFERMEDAD DE FABRY
En la enfermedad de Fabry se producen depósitos renales
de Gb3 en los podocitos, mesangio, endotelio del capilar
glomerular, epitelio tubular, células endoteliales y de la
capa muscular de arterias y arteriolas, y en las células intersticiales23. Estos depósitos pueden comenzar a aparecer
ya en la etapa fetal13 y, de manera progresiva, conducen a
la glomeruloesclerosis, a las lesiones vasculares y a la fibrosis intersticial23.
Los datos iniciales de afectación renal son isostenuria, signos
de disfunción tubular y microalbuminuria. Posteriormente,
aparecen proteinuria y descenso del FG, a menudo acompañados de hipertensión arterial (HTA). Se ha descrito que hasta el
20% de los casos pueden desarrollar proteinuria >3 g/24 ho-
NEFROGENÉTICA
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J.A. Herrero Calvo. Nefropatía por enfermedad de Fabry
ras24. En la serie del Fabry Registry, la prevalencia de proteinuria en rango nefrótico era menor (el 7,3% de los hombres y el
3,6% de las mujeres); es importante reseñar que el 11% de
los hombres y el 28% de las mujeres con FG estimado (FGe)
<60 ml/min/1,73 m2 tenían un excreción renal de proteínas inferior a 300 mg/24 horas9. En este estudio, la prevalencia de
presión arterial (PA) >130/80 mmHg oscilaba entre el 43 % en
los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) de grado 1
y el 77% en los pacientes con ERC de grados 4 y 525. En el sedimento son característicos los cuerpos ovales grasos y las gotas lipídicas24. Por otro lado, se ha comunicado que hasta un
10% de los pacientes con enfermedad de Fabry tienen asociadas lesiones glomerulares por otras causas.
Un número significativo de mujeres heterocigotas pueden presentar afectación renal1,2,7-10,25,26, aunque, en general, el comienzo es más tardío y la progresión es más lenta que en los hombres. De las mujeres incluidas en el Fabry Outcome Survey (FOS),
el 35% presentaban proteinuria, el 13% ERC de grado 3, y el
1,2%, ERC de grado 5 con necesidad de tratamiento renal sustitutivo (TRS), mientras que en los hombres, el 44% tenían proteinuria y el 17%, ERC en fase terminal2,10. En el Fabry Registry,
el 11% de las mujeres frente al 17% de los hombres tenían signos de afectación renal en el momento del diagnóstico, aunque el comienzo fue anterior en estos últimos (edad media de
23 años en hombres y de 31 años en las mujeres)1,8. En otro
análisis, el 14% de los hombres (186 de 1.359 casos) y el 2%
de las mujeres (27 de 1.353 casos) recibieron TRS, que se inició con una mediana de edad de 38 años tanto en hombres
como en mujeres25.
No se conoce bien la velocidad de progresión de la nefropatía desde que aparecen los primeros signos de afectación
renal. En la forma clásica lo más frecuente es llegar a estadios terminales entre la cuarta y la quinta décadas de la
vida7,24,25, mientras que en las formas incompletas esto puede ocurrir a edades avanzadas. En un estudio retrospectivo
que incluía a 145 pacientes se observó que con FGe >60
ml/min/1,73 m2, la tasa de progresión era de –3 ml/min/1,73
m2/año en los hombres y de -0,9 ml/min/1,73 m2/año en las
mujeres, y con FGe <60 ml/min/1,73 m 2, de –6,8
ml/min/1,73 m2/año en los hombres y de –2,1 ml/min/1,73
m2/año en las mujeres7. En la serie de Branton, et al. se describe a un subgrupo de 14 pacientes que llegaron a diálisis;
éstos tenían una tasa media de pérdida de FGe de –12
ml/min/1,73 m2/año, una vez alcanzada la creatinina sérica
de 1,5 mg/dl24. En la serie del Fabry Registry, el FGe de los
pacientes que llegaron a diálisis fue de –7,6 ml/min/1,73
m2/año en hombres (n = 24) y de –5,4 ml/min/1,73 m2/año
en las mujeres (n = 4)25. Por tanto, una vez instaurada la insuficiencia renal, la progresión a un estadio grave puede ser
rápida, similar a lo que ocurre en la nefropatía diabética, especialmente en los hombres. La proteinuria mayor de 1 g/24
horas7,26 y la HTA7 son factores de riesgo independientes en
la progresión de la ERC.
90
NEFROGENÉTICA
EPIDEMIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO
La constatación de la existencia de formas incompletas de
presentación tardía ha llevado, en la última década, a la
realización de numerosos estudios de detección, tanto en
recién nacidos como en grupos de riesgo. Mientras que las
estimaciones de la incidencia de la forma clásica en la población general indicaban una proporción de un caso por
cada 40.000-60.000 hombres nacidos vivos (aproximadamente un 0,002%) 3, un estudio iItaliano realizado sobre
37.104 hombres neonatos consecutivos mostró que 12 de
ellos (0,03%) tenían la enfermedad de Fabry 27. No existe
ningún estudio poblacional realizado en niñas recién nacidas. Por otro lado, se ha visto que la enfermedad de Fabry
estaba presente en el 0,9-3,9% de los hombres y en el 1,111,8% de las mujeres con HVI 6,28, y en el 0,4-4,9% de los
hombres y en el 1,8-2,4% de las mujeres con accidentes
cerebrovasculares agudos de etiologías desconocidas6.
Hasta hace pocos años, la estimación de la prevalencia de la enfermedad de Fabry en los pacientes con afectación renal se basaba principalmente en los registros oficiales de los pacientes
sometidos a TRS. Mientras que los registros europeo y americano mostraban una prevalencia del 0,018% y del 0,016%, respectivamente (un 12% en ambos registros eran mujeres)29,30, estudios dirigidos en pacientes sometidos a diálisis han
demostrado cifras que oscilan entre el 0,20% y el 1,2% en
hombres (media, 0,33%), y entre el 0% y el 0,33% en mujeres
(media, 0,10%)5,6. En pacientes con trasplante renal la prevalencia en hombres es del 0-0,38% (media, 0,24%)6. Hay que
tener en cuenta que los métodos de detección empleados difieren de unos estudios a otros. En algunos de ellos, se empleó
la determinación de la actividad de la α-Gal A en leucocitos
(que es el método de referencia) y/o plasma, mientras que en
otros se midió la actividad enzimática por fluorescencia en sangre seca sobre un filtro de papel. El principal problema de este
método es la existencia de falsos negativos, especialmente en
mujeres6. Estos pacientes no diagnosticados hasta la realización de los estudios de detección presentan, a menudo, formas incompletas, con pocas o ninguna afectación extrarrenal
de la enfermedad, salvo cardiopatía, principalmente HVI. Existen pocos datos acerca de la prevalencia de la enfermedad de
Fabry en pacientes con ERC no sometidos a TRS. Un estudio
multicéntrico español dirigido a hombres con ERC de grado 15 no sometidos a TRS de etiología desconocida, en el que
como método de detección inicial se midió la actividad plasmática de la α-GAL A, arroja una prevalencia del 0,54% (2 de
365 casos) (datos no publicados). En otro trabajo en el que se
empleaba una metodología similar, no hubo ningún caso positivo entre los 141 hombres estudiados31.
La importancia del diagnóstico precoz radica en la posibilidad de aplicar un tratamiento específico, que puede evitar
o retrasar la progresión de la nefropatía y prevenir la aparición de complicaciones extrarrenales, además de permitir la
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J.A. Herrero Calvo. Nefropatía por enfermedad de Fabry
realización del estudio familiar. En la forma clásica, el complejo sintomático multisistémico puede alertar en la infancia, aunque con frecuencia el diagnóstico se hace más de
15 años después del comienzo del primer síntoma. Las pacientes con formas incompletas que llegan a los servicios de
nefrología son más difíciles de detectar si no existen programas establecidos5,6,32,33. Con el fin de facilitar el diagnóstico precoz, se están desarrollando métodos no invasivos,
potencialmente aplicables tanto a recién nacidos como a
poblaciones de riesgo. Entre éstos se encuentra la medición
de Gb3 por cromatografía líquida-espectrometría de masas
en muestras de orina seca en un filtro de papel, referenciada a la concentración de creatinina (valor normal de referencia <25 µg/mmol de creatinina) 32. Otro método es la
combinación del análisis urinario de Gb3 por cromatografía
líquida-espectrometría de masas y de la proteína α-GAL por
ELISA que, conjuntamente, confieren una sensibilidad y una
especificidad del 97,5% y del 90,5%, respectivamente, tanto en hombres como en mujeres32.
La biopsia renal es útil para confirmar el diagnóstico de nefropatía por enfermedad de Fabry, para establecer el grado
de gravedad, especialmente el porcentaje de esclerosis glomerular, para excluir lesiones glomerulares por otras causas
y para evaluar el grado de afectación renal por otras enfermedades concomitantes, como la diabetes o la HTA34.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la nefropatía por la enfermedad de Fabry se
asienta en dos pilares básicos: el TSE y las medidas generales
contra la progresión de la ERC, entre las que figuran de manera destacada la terapia reductora de la proteinuria y el control
óptimo de la PA12,34.
Tratamiento de sustitución enzimático
Desde el año 2001, se dispone de dos enzimas humanas recombinantes, agalsidasa beta (Fabrazyme®, Genzyme Corp.),
producida a partir de células de ovario de hámster chino,
aprobada en Europa y en los Estados Unidos, y agalsidasa
alfa, producida a partir de fibroblastos humanos (Replagal®,
Shire Human Genetic Therapies, Inc.), aprobada en Europa,
pero no en los Estados Unidos. Desde su comercialización,
agalsidasa alfa se prescribe a dosis de 0,2 mg/kg en infusión cada 14 días, y agalsidasa beta a dosis de 1 mg/kg,
también en infusión cada 14 días. El precio de ambas formulaciones administradas según ficha técnica es similar, con
un coste por paciente/año en torno a 210.000 euros para
un individuo de 70 kg.
A continuación se describen los principales trabajos publicados
acerca del TSE con ambas enzimas.
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Agalsidasa beta
En 2001 se publicó un estudio prospectivo, controlado y aleatorizado en fase III, con agalasidasa beta35, que incluyó a 58 pacientes, 29 tratados con dosis estándar (1 mg/kg/14 días) durante 20 semanas, y del que se realizaron estudios de extensión
a los 1136, 3637 y 54 meses38. El tratamiento se asoció con una
importante reducción de los depósitos de Gb3 en el riñón, en
la piel y en el corazón35. En el riñón, los depósitos llegaron a un
valor cercano a cero en las células endoteliales, mesangiales e
intersticiales corticales en el primer año de tratamiento36, lo que
se mantenía en los controles posteriores37,38. Sin embargo, en
los podocitos, los depósitos de Gb3 no se aclararon en los primeros 12 meses, aunque se redujeron en 4 de los 6 pacientes
(67%) de los que se disponía el dato a los 54 meses de tratamiento. Durante este período, no hubo variaciones significativas de la media del FGe, aunque 6 de los 58 pacientes (10%)
experimentaron un deterioro de la función renal. La proteinuria
no se modificó a lo largo del seguimiento, a pesar de la desaparición de los depósitos de Gb3 en la mayoría de las células
renales, salvo en los podocitos, lo que hace pensar que esto último puede estar relacionado con el mantenimiento de aquélla. Los principales factores de resistencia al tratamiento fueron
la proteinuria mayor de 1 g/24 h y un porcentaje de esclerosis
glomerular superior al 50% en situación basal.
En pacientes con insuficiencia renal crónica establecida se han
evaluado los efectos renales, cardíacos y cerebrovasculares del
TSE con agalsidasa beta, en un ensayo prospectivo, aleatorizado
y controlado, en el que 51 pacientes fueron tratados y 31 recibieron placebo, con un FGe medio de 53 y 52,4 ml/min/1,73 m2,
respectivamente, y una mediana de seguimiento de 18,5 meses39. La proteinuria media no fue distinta de manera significativa entre ambos grupos al final del período de estudio. Sin embargo, el grupo de pacientes tratados presentó una reducción
del riesgo de aparición de eventos renales (definidos como
aumento de la creatinina mayor del 33%, diálisis o trasplante), cardíacos y/o cerebrovasculares respecto al control. Estos
efectos beneficiosos fueron más evidentes en aquellos pacientes con proteinuria inferior a 1 g/24 h y FGe superior a 55
ml/min/1,73 m2. La importancia de la precocidad del inicio del
TSE, no sólo en cuanto a la evolución de la función renal, sino
también en la prevención de complicaciones extrarrenales, se
puso de manifiesto en un estudio prospectivo en el que se que
incluían 23 pacientes tratados con agalsidasa beta40. Se observó que en los pacientes con FGe mayor de 90 ml/min/1,73 m2,
la función renal permaneció estable, y no presentaron eventos
cardíacos ni cerebrovasculares, a diferencia del grupo que tenía
un FGe menor.
Agalsidasa alfa
En el estudio fase III con agalsidasa alfa se incluyeron 26 pacientes, 14 tratados a dosis de 0,2 mg/kg/14 días durante
NEFROGENÉTICA
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J.A. Herrero Calvo. Nefropatía por enfermedad de Fabry
24 semanas 41, que se continuó en un estudio de extensión
hasta los 54 meses 42. Desde el punto de vista histológico,
se produjo un descenso de los depósitos de Gb3 en las células endoteliales capilares, pero no hubo una reducción
significativa del contenido total de Gb3 en el tejido renal.
El TSE no modificó la proteinuria, y la media del FGe descendió significativamente al final del período de estudio
(FGe basal de 88,4 ml/min/1,73 m 2 frente a 75,1
ml/min/1,73 m 2) 42. Este descenso se produjo fundamentalmente a expensas de la pérdida de función renal en todos
los pacientes que basalmente tenían ERC de grado 3, y algunos con grado 2.
Posteriormente, se ha publicado un trabajo que analiza la
proteinuria y la evolución de la función renal en 108 hombres adultos con enfermedad de Fabry, mediante el análisis conjunto de tres subestudios prospectivos, aleatorizados y controlados, aunque los tres son de duración y diseño
distinto43. Excluidos los pacientes con hiperfiltración glomerular (definida como FGe >135 ml/min/1,73 m 2), la media
de FGe en el grupo tratado y control fue de 84,5 + 25 y
85,9 + 29 ml/min/1,73 m 2, respectivamente. Se observó
que la pérdida de FGe en los pacientes tratados (n = 85)
fue de –2,9 ml/min/1,73 m 2 frente a –7,0 ml/min/1,73 m 2
en el grupo placebo. De manera similar a otras observaciones, el TSE tampoco modificó la proteinuria y un valor de
ésta superior a 1 g/24 h era un factor pronóstico de progresión.
En un estudio observacional del FOS con 181 pacientes
adultos (126 hombres) tratados con agalsidasa alfa durante 5 años, se analizó la evolución del FGe en un subgrupo
de 150 casos 44. En los hombres, la pérdida media de FGe
anual fue de –2,17 ml/min/1,73 m 2 en el estadio 2 de la
ERC y de –3,0 ml/min/1,73 m2 en el estadio 3, mientras que
en las mujeres era de –0,85 y de –1,01 ml/min/1,73 m2, respectivamente. En los pacientes con estadio 1 y FGe inferior
a 130 ml/min, la pérdida anual fue de –2,83 ml/min/1,73
m2 en hombres y de –0,87 ml/min/1,73 m2 en mujeres, y en
aquellos con FG >130 ml/min fue de –7,09 ml/min/1,73 m2.
Hay que señalar que en este estudio no se incluyeron los
pacientes que habían precisado TRS durante el período de
seguimiento, y no se evaluó la proteinuria. Otros estudios
observacionales ponen de manifiesto que el TSE puede estabilizar la función renal en pacientes con ERC de grado 2,
pero no evita la progresión cuando existe ERC de grado 3
o inferior45,46.
Comparación entre agalsidasas, dosis
y frecuencia de administración
En un estudio in vitro que comparaba los efectos de agalsidasa alfa y agalsidasa beta en cultivo de fibroblastos humanos con enfermedad de Fabry y en células de ratones con
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NEFROGENÉTICA
ausencia de actividad α-GAL A, se observó que, a la misma
dosis, la actividad enzimática específica de agalsidasa beta
era mayor que la de agalsidasa alfa (3,24 mmol h–1 mg de
proteína–1 frente a 1,70 mmol h–1 mg de proteína–1)47. Esta diferencia se atribuyó a que agalsidasa beta tiene tres veces
más manosa-6-fosfato que agalsidasa alfa, y la manosa-6fosfato forma parte del mecanismo de entrada de la enzima
en las células y lisosomas repletos de Gb3 en la enfermedad
de Fabry. En aparente contradicción con estos hallazgos se
encuentra la observación de que, a igual dosificación, ambas agalsidasas reducían de manera similar los depósitos de
Gb3 en un cultivo de fibroblastos de piel de pacientes con
enfermedad de Fabry48.
Vedder, et al. publicaron un estudio clínico comparativo cuyos resultados apoyan la similitud entre ambas formulaciones49. De manera prospectiva y aleatorizada, se administró
agalsidasa alfa (18 pacientes) o agalsidasa beta (16 pacientes) a la misma dosis (0,2 mg/kg cada 14 días), con un seguimiento de 24 meses. No se observaron diferencias entre
ambos tratamientos en ninguno de los parámetros estudiados: HVI (variable principal), proteinuria, FGe, dolor neuropático y descenso de la Gb3 plasmática y urinaria49.
En otro trabajo se analizaron los valores plasmáticos de lysoGb3 con tres pautas de TSE: agalsidasa alfa a dosis de 0,2
mg/kg, agalsidasa beta a dosis de 0,2 mg/kg y agalsidasa
beta a dosis de 1 mg/kg, todas ellas en administración
cada 2 semanas 50. Con las tres pautas se observó un descenso de lyso-Gb3 a los 3 meses, cuyos valores se mantenían hasta el mes 12, si bien el descenso fue significativamente mayor con agalsidasa beta a dosis de 1 mg/kg. Esto
indica, por un lado, que ambas agalsidasas tienen una eficacia similar y, por otro, que la eficacia es mayor con la
dosis de 1 mg/kg.
El efecto dependiente de la dosis se ve apoyado por otro
trabajo en el que la reducción de la dosis de agalsidasa
beta de 1 mg/kg/14 días durante 6 meses a 0,3 mg/kg/14
días hasta completar 18 meses, mantenía el aclaramiento de Gb3 en diversas células renales y de la piel en algunos (70%), pero no en todos, los pacientes 51. Clínicamente, el efecto de la dosis/frecuencia de administración
se ha estudiado en 11 hombres con la forma clásica de
la enfermedad de Fabry, que presentaron un enlentecimiento en la progresión de la insuficiencia renal al pasar
del tratamiento con agalsidasa alfa a dosis de 0,2 mg/kg
cada 2 semanas a dosis de 0,2 mg/kg/semanales (de –8,0
a –3,3 ml/min/1,73 m 2 por año; p <0,01) 52. No queda claro si este efecto beneficioso se debió al aumento en la
frecuencia de administración, al incremento de la dosis,
o a ambos, pero lo cierto es que obliga a investigar para
determinar cuál es la pauta de tratamiento óptima para
alcanzar los mejores resultados clínicos según criterios de
eficacia y de eficiencia.
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J.A. Herrero Calvo. Nefropatía por enfermedad de Fabry
Respuesta inmune a la terapia enzimática
Es frecuente el desarrollo de anticuerpos frente a agalsidasa.
En los estudios en fase 3 y su extensión38,42, un 90% de los pacientes tratados con agalsidasa beta desarrollaron anticuerpos
IgG38, frente al 56% con agalsidasa alfa42. Con el paso del tiempo, se produjo un descenso en la titulación de anticuerpos con
las dos formulaciones, que llegaron a ser indetectables en algunos pacientes. De los tres trabajos publicados que comparan la tasa de anticuerpos IgG frente a las dos enzimas a dosis
equivalentes (0,2 mg/kg/14 días), en uno no había diferencias49, mientras que en los otros dos la seroconversión era mayor con agalsidasa beta50,53. La respuesta inmune se produce
fundamentalmente en los hombres50,53, lo cual no es sorprendente, dado que en éstos, a diferencia de lo que ocurre en las
mujeres, la actividad enzimática con frecuencia es nula y, por
tanto, en la mayoría de los casos la proteína es desconocida
para el sistema inmune, lo que favorece su respuesta.
Un dato de gran importancia es conocer qué influencia tiene la
aparición de anticuerpos antiagalsidasa sobre los depósitos tisulares y su repercusión clínica a largo plazo. Se ha descrito que
los anticuerpos IgG inhiben la actividad enzimática en cultivos
de fibroblastos humanos y de células de ratones con enfermedad de Fabry54, que influyen negativamente en el aclaramiento
de Gb3 en la células endoteliales cutáneas55, que reducen la eliminación urinaria de Gb349,53, y que frenan la reducción de lysoGb3 plasmática50. Estos efectos negativos pueden ser compensados con el incremento de la dosis50,53. Así, la administración de
1 mg/kg/14 días de agalsidasa beta produjo una mayor reducción de los niveles plasmáticos de lyso-Gb3 que 0,2 mg/kg/14
días con las dos enzimas, a pesar de tasas mayores de seroconversión con agalsidasa beta50. En el estudio de Vedder, et al.53, el
tratamiento con agalsidasa alfa y agalsidasa beta con pauta de
0,2 mg/kg/14 días durante 12 meses no redujo la HVI de los pacientes con o sin seroconversión, mientras que la dosis de agalsidasa beta de 1 mg/kg/14 días redujo significativamente la HVI,
tanto en los pacientes con anticuerpos como sin ellos.
La mayoría de los pacientes en tratamiento con agalsidasa beta
y un 56% con agalsidasa alfa presentaron, al menos, un acontecimiento adverso durante todo el período de seguimiento38,42.
Estos efectos fueron, en su mayoría, leves, relacionados con la
infusión, y disminuían con el tiempo. Las reacciones a la agalsidasa alfa y a la agalsidasa beta son fácilmente controlables
mediante la administración de antihistamínicos, antipiréticos
y/o dosis bajas de esteroides, así como con la reducción de la
tasa de infusión.
pendiente de progresión de la ERC38,39,43; c) la disminución del
FG es un factor pronóstico desde estadios iniciales (ERC de grado 2) y el TSE puede retrasar, pero no detener, la progresión
de la ERC si el porcentaje de esclerosis glomerular es mayor del
50%37,38; d) en la enfermedad de Fabry la presencia de ERC es
un factor pronóstico de la aparición de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares25, y en los pacientes con nefropatía, el
TSE reduce el riesgo cardiovascular39,40, y e) algunas observaciones de casos aislados indican que, en niños, el TSE disminuye,
e incluso revierte, la microalbuminuria56, lo que es un dato más
a favor de la necesidad de un inicio precoz.
Las nuevas recomendaciones señalan que el TSE debe iniciarse
cuando el diagnóstico de la enfermedad está establecido y la
actividad enzimática residual es de cero34. En aquellos pacientes que tienen actividad enzimática residual, el TSE debe iniciarse ante cualquier evidencia de afectación renal34.
Por otro lado, se recomienda que en la enfermedad de Fabry
con afectación renal se establezcan las medidas generales aplicables a cualquier nefropatía proteinúrica, como son la dieta, el
control de la HTA y de la hiperlipemia, y la terapia reductora de
la proteinuria con inhibidores de la enzima de conversión de la
angiotensina (IECA) y/o bloqueantes del receptor de la angiotensina II (ARA II)34,57,58. No hay datos publicados con el inhibidor directo de la renina (aliskiren), aunque probablemente sea
también útil por su acción antiproteinúrica. Existe el acuerdo
general de que un tratamiento óptimo debe conseguir un valor de proteinuria inferior a 500 mg/24 horas y unas cifras tensionales inferiores a 130/80 mmHg34,59.
La nefropatía por la enfermedad de Fabry no recurre en el trasplante renal, y la supervivencia del injerto a 5 años es similar a
la del resto de los pacientes; sin embargo, la supervivencia del
enfermo es significativamente menor, fundamentalmente debido a complicaciones cardiovasculares60. En diálisis y trasplante,
el TSE se administrará para el alivio de algunos síntomas como,
por ejemplo, el dolor neuropático; no obstante, no está claramente establecido el beneficio de éste en la reducción de la
morbimortalidad cardiovascular y cerebrovascular61. Algunos estudios refieren que se producen una estabilización o un descenso en la progresión de la HVI, tanto en pacientes dializados
como en pacientes trasplantados62,63; sin embargo, el escaso número de casos y la falta de un grupo control limitan la relevancia de estos resultados61. En cualquier caso, la administración
del TSE es bien tolerada, tanto en los pacientes con trasplante
renal63,64, como en pacientes en diálisis peritoneal o en hemodiálisis63; en esta última, sin pérdida de la actividad enzimática
en técnicas de alto y de bajo flujo65.
Cuándo iniciar el tratamiento
CONCLUSIONES
Varias razones avalan la necesidad del inicio precoz del TSE,
como son: a) la proteinuria no se reduce con el TSE35-43; b) la
proteinuria superior a 1 g/24 h es un factor pronóstico inde-
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En la enfermedad de Fabry, la nefropatía es una causa importante de morbilidad y de muerte prematura en los hombres
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J.A. Herrero Calvo. Nefropatía por enfermedad de Fabry
con la afectación clásica, y en una proporción apreciable de
mujeres heterocigotas. La proteinuria mayor de 1 g/24 horas,
el porcentaje de esclerosis glomerular, la HTA y el descenso del
FG en el momento del diagnóstico son factores predictores de
progresión. Los pacientes con ERC, especialmente los sometidos a TRS, tienen muy aumentado el riesgo de presentar eventos cardiovasculares y cerebrovasculares, lo que, a su vez, empeora su pronóstico vital.
La prevalencia de la nefropatía por la enfermedad de Fabry es
muy superior a la que se pensaba hace unos años, debido a la
existencia de variantes incompletas en la expresión clínica, de
presentación tardía, con afectación predominantemente renal,
cardíaca y cerebrovascular, y con ausencia de otras manifestaciones habituales, que son difícilmente diagnosticables si no es
mediante el empleo de programas establecidos. Dada la importancia del diagnóstico precoz, estos programas de detección tienen especial trascendencia en las consultas de nefrología, donde podrían ser implantados métodos de detección de
fácil aplicación.
El TSE debería aplicarse en fases muy precoces, para prevenir
la aparición de lesiones estructurales y cambios funcionales renales, dado que la proteinuria no revierte con aquél, y que la
proteinuria mayor de 1 g/24 horas, el porcentaje de esclerosis
glomerular y el descenso del FG son factores pronósticos de
respuesta. Según la últimas recomendaciones, el TSE debe iniciarse en el momento del diagnóstico si la actividad enzimática residual es cero. En los pacientes con actividad enzimática
residual, el TSE debe comenzarse ante cualquier evidencia de
afectación renal. Estos enfermos se beneficiarán también de
las medidas reductoras de la proteinuria mediante el tratamiento con IECA/ARA II, así como del resto de las medidas generales de prevención de la progresión de la ERC. Existe el
acuerdo general de que un tratamiento óptimo debe conseguir un valor de proteinuria inferior a 500 mg/24 h y unas cifras de PA inferiores a 130/80 mmHg. Algunos estudios indican que en diálisis y trasplante renal, el TSE reduce el riesgo
cardiovascular, aunque, dado el escaso número de casos analizados, se necesitan nuevos estudios que permitan conocer mejor esta cuestión.
CONCEPTOS CLAVE
1. La enfermedad de Fabry está causada por el déficit
de la enzima lisosomal α-galactosidasa A, que origina
el depósito de glicoesfingolípidos en los vasos y en
otros tejidos. Se transmite ligada al cromosoma X, la
presentan los hombres hemicigotos y un porcentaje
significativo de mujeres heterocigotas.
2. En la patogenia de la enfermedad son característicos
la afectación vascular con disfunción endotelial, el
engrosamiento de la íntima-media de la pared
arterial y un estado protrombótico.
3. La expresión fenotípica es variable y oscila entre
las formas con afectación multisistémica y
manifestaciones clínicas desde la infancia, y otras
formas tardías generalmente incompletas con
cardiopatía, nefropatía y accidentes vasculares
como afectaciones más importantes.
4. Su prevalencia es muy superior a la que
clásicamente se asumía hace unos años, como
se ha puesto de manifiesto mediante estudios
dirigidos en pacientes con enfermedad renal
crónica, hipertrofia ventricular izquierda o
accidentes cerebrovasculares de origen
desconocido.
5. Son de suma importancia el diagnóstico y el
tratamiento precoces en la evolución de la
nefropatía. La proteinuria mayor de 1 g en 24
horas, y el descenso del filtrado glomerular en el
momento del diagnóstico son factores predictores
negativos de progresión y de respuesta al
tratamiento. La evolución hacia la enfermedad
renal crónica es evitable si el tratamiento de
sustitución enzimático se aplica muy precozmente.
6. Además de la sustitución enzimática, son
importantes las medidas generales aplicables a
cualquier nefropatía proteinúrica, como el bloqueo
del sistema renina-angiotensina y el control de la
hipertensión arterial.
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Enviado a Revisar: 28 Mar. 2011 | Aceptado el: 28 Mar. 2011
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© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Enfermedades genéticas tumorales renales
C. Cabrera López
Servicio de Nefrología. Fundació Puigvert. Barcelona
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):97-101
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10912
INTRODUCCIÓN
Existen formas hereditarias y familiares de enfermedades tumorales renales que son frecuentes en la práctica nefrourológica. Los últimos descubrimientos sobre biología genética y molecular han ayudado a desarrollar nuevas estrategias
diagnósticas y de tratamiento.
Este artículo trata de familiarizar al lector con los últimos conocimientos sobre los síndromes neurocutáneos identificados
más frecuentes, su biología y su abordaje terapéutico.
La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) y la esclerosis
tuberosa (ET) pertenecen a un grupo de síndromes neurocutáneos conocidos como facomatosos. Son hereditarios,
de componente autosómico dominante y se caracterizan
por la tendencia al desarrollo de lesiones hamartomatosas
benignas y malignas en órganos de origen ectodérmico y
vísceras abdominales1.
SÍNDROME DE VON HIPPEL-LINDAU
Su descubrimiento se debe a Eugen Von Hippel quien, en
1885, describió la angiomatosis retinal congénita; posteriormente, en 1926, Arvin Lindau enlazó los componentes retinal,
cerebral y visceral en una sola entidad con alta morbimortalidad y una incidencia aproximada de un caso por cada cada
36.000 nacimientos.
Clínicamente, se caracteriza por la presencia de tumores vascularizados, generalmente benignos, en diferentes órganos
(tabla 1). La lesión clínica más frecuente y precoz es la presencia de hemangioblastoma de retina y sistema nervioso central.
La afectación del aparato genitourinario en la VHL se limita básicamente a los riñones, las glándulas suprarrenales y los epidídimos. Estas manifestaciones son, con frecuencia, precoces,
multifocales y bilaterales2.
Correspondencia: Cristina Cabrera López
Servicio de Nefrología.
Fundació Puigvert. Barcelona.
[email protected]
Las lesiones renales (presentes en el 40% de los pacientes)
pueden ser quistes, adenomas, angiomas y carcinomas de células renales. Los quistes renales son frecuentes y se observan
en casi las dos terceras partes de los afectados por la enfermedad de VHL. Su apariencia abarca desde los quistes simples
(Bosniak I) hasta los quistes complicados (Bosniak IV). El epitelio displásico y claramente maligno que a menudo reviste las
paredes del quiste y su potencial maligno suelen ser difíciles
de establecer mediante técnicas de imagen convencionales3.
La aparición de quistes, además, puede preceder a los tumores en 5 años o más4. Estas características han llevado a algunos grupos a definir este tipo de quistes como lesiones precursoras de tumores renales sólidos en la VHL5. Las lesiones
malignas son, en su mayoría, adenocarcinomas de células claras, que suelen ser multifocales y bilaterales hasta en el 75%
de los casos y con una edad media de aparición cercana a los
40 años. De hecho, hasta el 50% de la mortalidad en la VHL
se asocia con el carcinoma renal6. El feocromocitoma adrenal
afecta al 10-20% de los pacientes, y las lesiones del epidídimo
incluyen quistes simples y cistadenomas papilares.
La enfermedad de VHL se hereda en forma autosómica dominante con alta penetrancia y con expresividad clínica variable.
Se han descrito cuatro fenotipos clásicos basados en el riesgo
de feocromocitoma o carcinoma de células claras (tabla 2). El
gen VHL actúa como gen «supresor de tumores» y su función
primordial es suprimir la formación de tumores. La mutación
del gen (localizada en el brazo corto del cromosoma 3p25-26)
modifica la proteína codificada (pVHL), al inhibir el papel supresor tumoral y permitir la sobrexpresión del factor de crecimiento vascular endotelial, del factor hipoxia inducible (HIF1a
e HIF2a), del factor de transformación de crecimiento y de la
eritropoyetina, alterando la matriz extracelular, la diferenciación y el control del ciclo celular y su consecuencia es la angiogénesis y la formación de tumores7.
El diagnóstico genético molecular, del que se dispone hoy en
clínica, permite la confirmación en los enfermos de la mutación del gen VHL, el cribado de los portadores de la mutación
entre sus familiares y la detección de portadores, aún sin tumor, para su vigilancia específica. Secundariamente, puede tener valor en el diagnóstico prenatal y en el consejo genético.
El tratamiento es multidisciplinario y orientado a la evaluación
específica de cada órgano susceptible. Se recomienda realizar
NEFROGENÉTICA
97
C. Cabrera López. Enfermedades genéticas tumorales renales
Tabla 1. Afectación clínica en el síndrome de Von Hippel-Lindau
Tumor
Feocromocitoma
Tipo 1
Tipo 2A
Tipo 2B
Tipo 2C
–
+
+
+
Hemangioblastoma del sistema nervioso central
+
+
+
–
Hemangioblastoma de retina
+
+
+
–
Tumor saco endolinfático
+
+
+
–
Carcinoma de células renales
+
–
+
–
Tumor pancreático
+
–
+
–
RM: resonancia magnética.
ESCLEROSIS TUBEROSA
un examen oftalmológico precoz (5 años), un examen anual
por imagen del sistema nervioso central (escáner, resonancia
magnética [RM]), en el que se incluya la médula espinal; audiometría, RM y escáner si hay hipoacusia, y monitorización de
presión arterial y determinación de metanefrinas si hay hipertensión. Los antecedentes clínicos familiares asociados con la
información específica del genotipo pueden ser predictivos del
riesgo de carcinoma renal de células claras y de feocromocitoma. El tratamiento del carcinoma renal requiere la extirpación
completa de todas las lesiones sólidas y quísticas e intentar preservar el máximo posible de función renal debido al alto riesgo
que presentan los pacientes de desarrollar tumores a lo largo
de la vida. En casos seleccionados se utilizan técnicas mínimamente invasivas, como crioterapia o ablación por radiofrecuencia, si bien en algunos pacientes se requiere la extirpación quirúrgica de las lesiones e incluso llega a ser necesaria la
realización de una nefrectomía bilateral8.
La ET o enfermedad de Pringle-Bourneville es una enfermedad
sistémica, de herencia autosómica dominante. Se trata de una
enfermedad rara, con una prevalencia estimada en 1/6.0009.
Está ocasionada por mutaciones en dos genes supresores de
tumores que causan la aparición de tumores (angiolipomas renales, angiofibromas, astrocitomas, etc.), mediante la existencia de mutaciones somáticas. El gen TSC1, localizado en el cromosoma 9, codifica la proteína hamartina y el gen TSC2,
localizado en el cromosoma 16, codifica la proteína tuberina.
Clínicamente cursa con afectación dermatológica (angiofibromas faciales, manchas hipomelánicas, fibromas ungueales), renal (angiomiolipomas, quistes), neurológica (epilepsia, retraso
mental, astrocitomas subependimarios, tuber corticales), pulmonar (linfangioleiomiomatosis) y cardíaca (rabdomiomas). Es-
Tabla 2. Fenotipos clásicos en el síndrome de Von Hippel- Lindau
Frecuencia
Ubicación
Síntomas y signos
Método diagnóstico
Terapia
Hemangioblastoma del
sistema nervioso central
80%
Cerebro, médula,
tronco cerebral
Neurológicos variables
según ubicación
RM
neuroquirúrgica
Resección
Hemangioblastoma de retina
50%
Angioma retinal
periférico, disco óptico
Pérdida de visión, ceguera,
desprendimiento de retina
Fondo de ojo,
angiografía
Coagulación láser,
crioterapia
Normetanefrina
plasmática, excreción de
metanefrina/24 horas
Resección
laparoscópica
Feocromocitoma
10-20%
Suprarrenal bilateral, Hipertensión, palpitaciones,
ganglioma extradrenal
sudoración
Carcinoma renal de células
claras
30-60%
Bilaterales
Asintomático,
hallazgo accidental
Ultrasonidos,
RM
Crioablación,
nefrectomía
Tumor saco endolinfático
11%
Laberinto hueso
temporal, peñasco
Pérdida de audición,
sordera
RM, escáner,
angiografía
Resección
quirúrgica
Tumor pancreático
60%
Quiste simple aislado
o neuroendocrino
multifocal
Dolor abdominal,
ictericia obstructiva
Ultrasonidos
Resección
quirúrgica
RM: resonancia magnética.
98
NEFROGENÉTICA
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):97-101
C. Cabrera López. Enfermedades genéticas tumorales renales
tas manifestaciones clínicas son muy variables, así como
su grado de penetrancia. La presentación clínica oscila
desde adultos con pocos rasgos de la enfermedad hasta
niños con grave afectación neurológica.
Los angiomiolipomas renales (AML) son tumores benignos formados por vasos anómalos, tejido muscular liso inmaduro y adipocitos. Pueden detectarse por ecografía,
tomografía computarizada (TC) o RM. En la mayoría de
los pacientes son bilaterales y múltiples. La incidencia
aproximada oscila entre el 55 y el 75% 10, son causa de
una elevada morbilidad y puden ocasionar hemorragias
espontáneas y, más raramente, en casos de AML de gran
tamaño, hipertensión arterial e insuficiencia renal.
La presencia de vasos anómalos hace que el sangrado sea
una complicación frecuente de la enfermedad. Los AML de
más de 3 cm son especialmente proclives a sangrar. La tasa
de crecimiento de los AML varía entre sujetos y entre tumores. En general, se obvia su resección para evitar la pérdida
de función renal. Hasta el momento, las principales opciones terapéuticas son la embolización de los AML, la cirugía
electiva o la nefrectomía urgente en casos de hemorragia
incoercible11. En los pacientes con ET, la afectación renal origina importantes comorbilidades y puede ser causa de
muerte debido a la rotura espontánea de algún AML que
origina una hemorragia retroperitoneal o síndrome de Wunderlich. Es, tras la afectación neurológica, la afección más
importante. El riesgo de rotura y de hemorragia espontánea
se relaciona generalmente con el tamaño del AML12 y es especialmente frecuente cuando éste supera los 3-4 cm. Las
opciones terapéuticas para prevenir el riesgo de sangrado
son limitadas. Se sugiere que los AML mayores de 4 cm deben reducirse o resecarse quirúrgicamente o mediante embolización. La alta tasa de complicaciones hemorrágicas que
se presentan en estas situaciones determina que, en ocasiones, sea necesaria la realización de nefrectomía para la coerción del sangrado.
Además de AML renales, en los pacientes con ET se pueden hallar quistes, poliquistosis renal y carcinomas renales. La poliquistosis renal ocurre conjuntamente con la ET
cuando se produce el síndrome de genes contiguos causado por la deleción de parte del gen PKD1 y del gen
TSC2. Ambos genes se encuentran muy próximos en el
cromosoma 16, por lo que pueden delecionarse a la vez.
Clínicamente, los pacientes tienen ET y una forma grave
de poliquistosis renal autosómica dominante.
Tuberina14 y hamartina13 se asocian en un complejo regulador para mTOR (mammalian target of rapamycin) a través
de la proteína ribosomal S6 kinasa (S6K) y de los represores del factor de iniciación de la síntesis proteica eIF4EEl,
el 4E binding protein (4EBP1). Mutaciones genéticas que
ocasionan la ausencia o disfunción de tuberina o hamarti-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):97-101
na dan lugar a una inactivación constitutiva de S6K y 4EBP1, así como a una pérdida del control proliferativo15.
En cuanto al tratamiento hoy día se está empezando a emplear la rapamicina (Sirolimus, Rapamune ®), que es un inmunosupresor que inhibe la capacidad de mTOR para fosforilar a S6Ks y a 4EBP1 y de este modo se controlan el
crecimiento celular y la proliferación inadecuada que existe en los pacientes afectados de ET (figura 1).
Se ha demostrado que la rapamicina revierte el defecto de tamaño celular en moscas con ET y disminuye el crecimiento neoplásico en ratas y ratones con ET16. El fármaco disminuye los
Receptor Tirosín kinasa
Crecimiento celular
El receptor del factor de crecimiento fosforilado activa PI3K seguido de Akt. pAkt activado fosforila TSC2, el cual bloquea su
actividad GAP. Cuando el complejo TSC2/TSC1 no está fosforilado funciona como un GAP para Rheb, manteniendo a éste inactivado en la forma Rheb-guanosina difosfato. Rheb activado
(Rheb-GTP) es, pues, abundante cuando falta TSC1 o TSC2, o
cuando TSC está fosforilado. Rheb-GTP activa mTOR de una manera que es potenciada por la presencia de aminoácidos (AA),
ácido fosfatídico (PA) y ATP, y bloqueada por la ausencia de estas
sustancias o la presencia de rapamicina (Rapa). mTOR fosforilado
tiene como dianas a S6K y a 4E-BP1. pS6K fosforila a S6 y a 4EBP1 libera elF4E. Ambos activan la maquinaria translacional que
promueve el crecimiento celular.
Figura 1. Cascada mTOR (mammalian target of rapamycin).
NEFROGENÉTICA
99
C. Cabrera López. Enfermedades genéticas tumorales renales
niveles de VEGF, y teniendo en cuenta la gran vascularización
de los tumores en la ET, causada por una up-regulation de
VEGF, su acción anitangiogénica puede ser muy beneficiosa.
Existen datos clínicos preliminares que sugieren que rapamicina puede desempeñar un papel beneficioso en el tratamiento de la ET. La bibliografía de la que se dispone hasta
el momento se limita a la publicación de casos aislados de
disminución de tamaño de astrocitomas y AML en pacientes con ET con una buena tolerancia17-20 y los resultados de
un ensayo clínico21,22. Actualmente, hay varios ensayos clínicos en marcha. Un ensayo clínico en fase II no controlado
refirió una reducción del tamaño de los AML renales
(49,92% ± 15,62%) y una mejoría de las pruebas funcionales respiratorias (volumen espirado máximo en el primer
segundo de la espiración forzada [FEV1], capacidad vital y volumen residual) en 20 pacientes tratados durante un año;
por desgracia, en la mayoría de pacientes los AML aumentaron de volumen tras la suspensión del tratamiento.
Los resultados prometedores han conllevado a la planificación de dos nuevos estudios americanos actualmente en
marcha: el TSC Multicenter Clinical Trial, diseñado para evaluar la eficacia de rapamicina en el tratamiento de los AML,
en el que se controlará la evolución de otras manifestaciones, y el estudio MILES, que evaluará en 240 pacientes el
efecto del fármaco en linfangioleiomiomatosis (LAM) esporádica o asociada con ET En Europa, el estudio TESTAL de
rapamicina en ET, valorará el efecto del fármaco en el tamaño de AML. Este estudio llevado a cabo en Gran Bretaña
ha incluido a 12 pacientes.
La identificación de los genes causantes de la ET y su participación en la señal celular indican que la inhibición de la
actividad mTOR puede ser un potencial terapéutico que
cambiaría el tratamiento de los AML en pacientes afectados
de ET, y es una alternativa de tratamiento médico menos
agresiva que las actuales, que aportaría una reducción del
tamaño y, en consecuencia, un menor riesgo de sangrado22.
CONCEPTOS CLAVE
1. Los principales síndromes neurocutáneos con
afectación renal son el síndrome de Von HippelLindau y la esclerosis tuberosa.
2. Son de herencia autosómica dominante y se
caracterizan por desarrollar lesiones hamartomatosas
benignas y malignas en diferentes órganos.
3. En el síndrome de Von Hippel-Lindau, las lesiones
renales se presentan en el 40% de los pacientes.
Pueden ser quistes, adenomas, angiomas y
carcinoma de células renales.
4. La mutación se localiza en el brazo corto del
cromosoma 3p25-26. Modifica la proteína pVHL y
su consecuencia es la angiogénesis y la formación
de tumores.
5. El diagnóstico genético molecular permite la
confirmación diagnóstica y el cribado de los
portadores
específica.
asintomáticos
para
vigilancia
6. La esclerosis tuberosa está ocasionada por
mutaciones en dos genes (TSC1 y TSC2), que
intervienen en el control proliferativo.
7. Los angiomiolipomas son la manifestación renal
más frecuente. Originan una elevada morbilidad
por el alto riesgo de hemorragia espontánea.
8. La proliferación inadecuada y constante que
existe en la esclerosis tuberosa puede ser
bloqueada por inhibidores de la kinasa mTOR
(mammalian target of rapamycin), como la
rapamicina.
9. La vía de señalización de hamartina-tuberina de
mTOR es una diana terapéutica válida y efectiva en
pacientes con esclerosis tuberosa.
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Enviado a Revisar: 25 Mar. 2011 | Aceptado el: 25 Mar. 2011
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):97-101
NEFROGENÉTICA
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© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Avances en el conocimiento de las bases genéticas
del control de la presión arterial
R. Elosua1,2, G. Lucas1, M. Tomàs1
Grupo de Investigación en Epidemiología y Genética Cardiovascular. Programa de Investigación en Procesos Inflamatorios
y Cardiovasculares. IMIM.
2
CIBER de Epidemiología y Salud Pública. Barcelona
1
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):102-110
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10913
INTRODUCCIÓN
La presión arterial es un fenotipo cuantitativo que presenta una
distribución normal en la población. Desde el punto de vista
clínico, este fenotipo se suele dividir en dos grandes grupos:
normotensión e hipertensión (HTA), si los valores de la presión
arterial sistólica (PAS) o de la presión arterial diastólica (PAD)
superan unos valores determinados y consensuados por expertos1. Aunque la HTA ya fue descrita a finales del siglo XIX2, hasta mediados del siglo XX se consideraba que era necesario mantener una presión arterial alta para impulsar la sangre a través
de las arterias de las personas de mayor edad, y que su existencia era un elemento normal en el envejecimiento3. Los investigadores del estudio de Framingham disiparon estos mitos
y describieron una asociación directa entre la presión arterial y
el riesgo cardiovascular independientemente de la edad4. Posteriormente, un gran número de estudios observacionales ha
confirmado que la morbilidad y la mortalidad cardiovascular
mantienen una relación continua tanto con la PAS como con
la PAD, especialmente con la enfermedad cerebrovascular y la
enfermedad coronaria5,6. Además, tanto la PAS como la PAD
presentan una relación independiente y gradual con otras enfermedades, como la insuficiencia cardíaca7 y la enfermedad
renal crónica8. Esta asociación con una elevada morbilidad y
mortalidad cardiovascular, junto con la elevada prevalencia de
HTA en la población9,10, explica por qué la Organización Muncial de la Salud (OMS) considera que la presión arterial elevada
es la primera causa de muerte en todo el mundo11.
En el 5% de casos de HTA se puede identificar la causa que
origina las cifras elevadas de PAS o PAD (HTA secundaria), pero
en el 95% restante estas causas se desconocen (HTA esencial).
Correspondencia: Roberto Elosua
Grupo de Investigación en Epidemiología y Genética Cardiovascular.
Programa de Investigación en Procesos Inflamatorios
y Cardiovasculares, IMIM.
CIBER de Epidemiología y Salud Pública. Barcelona.
[email protected]
102
NEFROGENÉTICA
Clásicamente, la HTA esencial se ha definido como una enfermedad que puede ser única y cuya causa es desconocida o
como un grupo de enfermedades diferentes con una característica común y varios efectos secundarios también comunes
que tienen una etiología diferente pero que comparten mecanismos etiopatogénicos12. Desde hace muchos años, se conoce que existe un componente genético en el control de la presión arterial13 y, por lo tanto, el descubrimiento de los genes y
las variantes genéticas relacionadas con este control puede ser
muy útil para conocer mejor los mecanismos etiopatogénicos
de la HTA.
En este artículo revisaremos los últimos avances en el conocimiento de las bases genéticas de la HTA esencial y del control
de la presión arterial.
LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL COMO
ENFERMEDAD GENÉTICAMENTE COMPLEJA
La HTA es un ejemplo de enfermedad compleja desde el punto de vista genético. Este tipo de enfermedades se caracteriza
por un origen multifactorial, en el que el componente genético, el componente ambiental (como el índice de masa corporal elevado, el sedentarismo o el consumo de alcohol y de sal)
y su interacción tienen una gran importancia y determinan la
susceptibilidad individual a su aparición y a su progresión. Generalmente, en este tipo de enfermedades el componente genético está relacionado con múltiples genes y variantes que
suelen ser comunes (presentes en >5% de la población) y que
tienen efectos pequeños, lo que contrasta con las enfermedades monogénicas o oligogénicas, en las que existen variantes genéticas muy poco frecuentes en la población (mutaciones), localizadas en uno o pocos genes, pero que tienen un
gran efecto sobre el riesgo de presentar la enfermedad (figura 1). Aunque hay otras dos posibles combinaciones: variantes raras con efecto pequeño y variantes frecuentes con gran
efecto, las primeras son muy difíciles de identificar con los medios actuales mientras que las segundas son muy raras en la
biología humana.
R. Elosua et al. Bases genéticas del control de la presión arterial
Enf. Monooligenéticas
Efecto de la variante genética
?
remos en este artículo, se han empleado también otro tipo de
aproximaciones que han identificado mutaciones19 en genes
que fundamentalmente se relacionan con la reabsorción renal
de Na+, K+ y Cl—.
Estudios de ligamiento de genoma completo
No
identificables
Enfermedades
complejas
Frecuencia alélica
Estas combinaciones existentes pueden explicar la base genética
de una enfermedad. Las enfermedades monooligogénicas
generalmente están relacionadas con variantes poco frecuentes
que tienen un gran efecto, también pueden existir variantes raras
con efecto pequeño pero son difíciles de identificar. Las
enfermedades comunes, o frecuentes, están relacionadas con
variantes también frecuentes (presentes en >5% de la población),
pero con efectos pequeños.
Figura 1. Representación gráfica de las posibles combinaciones
de la frecuencia de la variante genética en la población (rara
a frecuente) y el efecto de esa variante sobre el riesgo de
presentar la enfermedad (pequeño a grande).
Los estudios de ligamiento requieren la participación de varias
familias en las que existen individuos afectados y no afectados por la enfermedad. Clásicamente, se han utilizado unos
400 marcadores distribuidos de forma uniforme a lo largo del
genoma20, aunque hoy día pueden emplearse hasta 1.000.000
de marcadores, y se analiza si la transmisión de generación en
generación de alguno de estos marcadores se asocia con la
aparición de la enfermedad (segregación) (figura 2). Este tipo
de estudios ha sido muy útil para identificar los genes causales
de numerosas enfermedades monogénicas, pero su contribución en el caso de enfermedades complejas ha sido muy limitada. En el caso de la HTA esencial se han realizado más de 30
estudios que han sugerido la existencia de más de 100 loci asociados con HTA, aunque los resultados en la mayoría de casos
no han alcanzado la significación estadística y la replicación generalmente ha sido negativa21.
La gran limitación de este tipo de estudios está relacionada con
el reducido poder estadístico que tienen, ya que el número de
componentes de una familia es limitado y el número de generaciones incluidas se reduce generalmente a tres, lo que en su
conjunto reduce el número de meiosis que se producen. Por
otra parte, como en la mayoría de características genéticamente complejas, la penetrancia (presencia del fenotipo cuando la
Estudios con gemelos monocigotos comparados con dicigotos14 y con hermanos biológicos comparados con adoptivos15
demuestran que las cifras de presión arterial tienen un notable
componente hereditario, que no es sólo atribuible a factores
ambientales compartidos por los miembros de la familia. Para
cuantificar la relevancia del componente genético en una enfermedad compleja disponemos de un estadígrafo, la heredabilidad, que es la proporción de la variabilidad del fenotipo de
interés que está explicada por la variabilidad genética poblacional. La heredabilidad de la PAS o de la PAD, aunque varía
entre estudios, oscila entre el 31 y el 68%16-18, e indica que el
componente genético es significativo y relevante.
ESTUDIO DEL COMPONENTE GENÉTICO
DE LA PRESIÓN ARTERIAL Y LA HIPERTENSIÓN
ARTERIAL ESENCIAL
Para conocer las causas genéticas de la HTA esencial se han
utilizado clásicamente dos grandes tipos de estudios: los estudios de ligamiento del genoma completo y los estudios de asociación. En el caso de la HTA mendeliana, de la que no trata-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):102-10
Figura 2. Representación gráfica del fundamento de los
estudios de ligamiento en el que se presenta un pedigree y se
observa que la presencia del marcador genético 1 cosegrega
con la enfermedad de forma autosómica dominante.
NEFROGENÉTICA
103
R. Elosua et al. Bases genéticas del control de la presión arterial
variante genética está presente) es variable y puede depender
de la interacción con otras variantes genéticas o con factores
ambientales.
Estudios de asociación basados en genes
candidatos
En este tipo de estudios se usan diseños clásicos en la investigación biomédica: casos y controles o de cohorte, aunque también hay algún tipo de diseño específico para estudios genéticos que incluyen tríos definidos por un caso índice y sus
progenitores22. Estos estudios ya se utilizaron en la década de
1950 para estudiar la relación entre los grupos sanguíneos y el
riesgo de presentar úlcera péptica23. En la década de 1990 se
hicieron muy populares y se han publicado un gran número de
estudios en los que se analiza la relación entre variantes genéticas y distintos fenotipos. En la figura 3 se presenta el fundamento de estos estudios, que se basa en determinar las diferencias en la frecuencia de genotipos o de alelos entre
casos y controles. Recientemente, se han publicado unas excelentes y comprensibles revisiones sobre cómo interpretar un
estudio de asociación genética24-26.
Una de las características de estos estudios es que los investigadores tienen que seleccionar a priori el gen (o genes) y, dentro de dicho gen, la variante, o variantes, genéticas que quie-
ren estudiar. La mayoría de autores seleccionan genes candidatos relacionados con la fisiopatología de la enfermedad.
Dentro de ese gen se puede seleccionar una variante ya previamente estudiada por otro grupo o incluir un conjunto de variantes que capture gran parte de la variabilidad genética común de ese gen (tagSNPs). En el caso de la HTA y de la PAS o
la PAD, los estudios de asociación de genes candidatos, con
variantes comunes en la población general, han resultado ser,
en general, discordantes. Las asociaciones que se han encontrado con el fenotipo de la HTA esencial o la PAS/PAD son débiles, no se suelen replicar y no hay experimentos funcionales
que expliquen el papel de las variantes analizadas27.
Uno de los paradigmas es el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Se han realizado cientos de estudios analizando alguna variante genética en alguno de los genes relacionados
con este sistema y los resultados, a día de hoy, no son concluyentes. Por ejemplo, diversos metanálisis que han analizado la
variante inserción/deleción del gen ACE28, el polimorfismo
rs5186 del receptor 1 del angiotensinógeno29, la variante
M235T del angiotensinógeno30, o la variante —344 C>T de la
sintasa de la aldosterona31 han llegado a la conclusión de que
no existen evidencias sobre la asociación de estas variantes con
la HTA o con los niveles de PAS o de PAD.
Algunas excepciones son, por ejemplo, el gen de la kinasa acoplada a proteína G, GRK4, y de la subunidad beta1 del canal
Casos
Controles
1 gen
1 SNP
Frecuencia alélica
Alelo C: 8 (40%)
Alelo T: 12 (60%)
Frecuencia genotipos
TT: 4 (40%)
CT: 4 (40%)
CC: 2 (20%)
Frecuencia alélica
Alelo C: 12 (60%)
Alelo T: 8 (40%)
Frecuencia genotipos
TT: 2 (20%)
CT: 4 (40%)
CC: 4 (40%)
Figura 3. Representación gráfica del fundamento de los estudios de asociación en un estudio de casos y controles que compara
la frecuencia de alelos y de genotipos entre casos y controles.
104
NEFROGENÉTICA
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):102-10
R. Elosua et al. Bases genéticas del control de la presión arterial
de K de gran conductancia activado por Ca2+, KCNMB1. En el
primer caso, se halló en el gen GRK4 humano una variante humana común, 486Val, asociada con HTA sensible a la sal en
italianos. Este hallazgo se confirmó en población blanca australiana y en población africana y japonesa32.
En el segundo caso, la disrupción del gen KCNMB1 se asociaba con una presión arterial elevada e hipertrofia del ventrículo
izquierdo en ratones33. Se ha descrito que la variante E65K de
este gen se asocia con un menor riesgo de aparición de HTA34
y de presentar una enfermedad cardiovascular35. El estudio funcional in vitro de esta variante demostró una ganancia de función del canal, que conlleva una mejor capacidad de vasodilatación arterial34. Posteriormente, otros autores han relacionado
esta variante con una menor presión de pulso36 y, recientemente, con un mayor filtrado glomerular37.
La gran limitación de este tipo de estudios es la falta de replicación de los resultados en diferentes poblaciones38, lo que sugiere que muchas de las asociaciones identificadas pudieran
ser falsas39. Generalmente, la falta de replicación puede relacionarse con sesgos existentes en el estudio de descubrimiento, como la estratificación de poblaciones, errores en la medida del fenotipo, errores en la genotipación y sesgos en la
selección de los participantes o de publicación. En ocasiones,
no obstante, la falta de replicación puede explicarse por diferencias en los patrones de desequilibrio de ligamiento entre
poblaciones o por la modulación del efecto de las variantes
genéticas por factores ambientales que varíen entre poblaciones. Otra de las limitaciones, como ya hemos mencionado anteriormente, es que los investigadores tienen que seleccionar
a priori el gen que debe estudiarse, y esta selección se basa
fundamentalmente en el conocimiento previo de la fisiopatología de la enfermedad, lo que limita el descubrimiento de
nuevas vías o mecanismos moleculares. Por otra parte, en muchas ocasiones la selección de variantes en el gen de interés
no garantiza que se capture la variabilidad genética común
existente en ese gen.
Estudio de asociación de genoma completo
Este tipo de estudios tienen como objetivo identificar loci asociados con la enfermedad o con la característica fenotípica en
estudio. Estos estudios se propusieron a mediados de la década de 199040 y se fundamentan en tres grandes asunciones:
1. Existe un conjunto de variantes genéticas que capturan
gran parte de la variabilidad genética común descrita en el
genoma humano.
2. Las enfermedades raras o mendelianas están relacionadas
con variantes genéticas poco frecuentes, mientras que las
enfermedades complejas más frecuentes están relaciona-
Controles
Casos
I. Genotipificación:
500.000-1.000.000 SNPs
II. Imputación:
~ 2.500.000 SNPs
III. Control calidad datos
IV. Análisis estadístico:
~ 2.500.000 tests
(Ji cuadrado)
V. Identificación loci más
relevantes (p. ej., p-valor <10–6)
VI. Replicación en muestras
Independientes
VII. Metanálisis de resultados
Figura 4. Representación gráfica del fundamento y las fases de los estudios de asociación de genoma completo.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):102-10
NEFROGENÉTICA
105
R. Elosua et al. Bases genéticas del control de la presión arterial
das con variantes genéticas comunes (hipótesis de enfermedad común-variante genética común; common diseasecommon variant).
3. No están basados en hipótesis previas.
Desde mediados de la década de 1990 hasta mediados de
la primera década del siglo XXI, se desarrollaron los instrumentos para poder llevar a cabo este tipo de estudios. Se
puso en marcha el estudio HapMap que, tras genotipificar
más de tres millones de variantes genéticas, fundamentalmente polimorfismos, ha descrito el patrón de desequilibrio de ligamiento (asociación entre variantes genéticas)
existente en el genoma en distintas poblaciones41,42. Una de
las conclusiones de este estudio es que no es necesario genotipificar los más de 10.000.000 de polimorfismos comunes descritos en el genoma, ya que como muchos están
asociados entre sí, con genotipificar entre 500.000 y
1.000.000 polimorfismos puede capturarse una gran parte de la variabilidad común existente en el genoma. En paralelo, diferentes compañías pusieron en marcha plataformas para la genotipificación masiva y chips que permitían
la genotipificación de este número de variantes genéticas.
En el año 2006, todo estaba listo para poner en marcha
este tipo de estudios y responder a la pregunta de si variantes genéticas comunes explican una parte sustancial de
la variabilidad de las enfermedades comunes43.
Este tipo de estudios ha permitido identificar diferentes loci
asociados con diferentes enfermedades 44. En el caso de la
presión arterial y la HTA también se han publicado varios
estudios de este tipo:
1. En el estudio Wellcome Trust Case Control Consortium
(WTCCC) no se observó ninguna variante genética que
se asociara con HTA de forma estadísticamente significativa (p <5 x 10–7). Aunque la muestra analizada la formaban 2.000 casos de HTA y 3.000 controles, el estudio no tenía un poder suficiente para detectar riesgos
relativos inferiores a 1,5, que se estima que es el rango
en el que se sitúa el riesgo para la mayoría de variantes
genéticas asociadas con enfermedades complejas45.
2. Org, et al.46 han identificado como protectora de HTA a
una variante en el gen CDH13 (cromosoma 16q23.3).
Este gen está implicado en el remodelado de la pared vascular y en la angiogénesis, mecanismos consistentes con
su potencial papel en la regulación de la presión arterial.
Este hallazgo se ha replicado en dos otras poblaciones europeas (odds ratio [OR] combinada = 0,67; p = 5,30 x 10–8,
para el modelo dominante, y OR = 0,78; p = 8,27 x 10–6
para el modelo aditivo).
3. Yang, et al.47 identificaron un haplotipo de 4 SNPs asociado con HTA de aparición en edades tempranas de la
106
NEFROGENÉTICA
vida. Este haplotipo está localizado en el cromosoma
2p22.3 que identifica un locus en el que se encuentran
varios genes (MYADML, FAM98A, RASGRP3). El gen
RASGRP3 se ha relacionado con una respuesta vascular
anómala a la endotelina 1 y a la angiotensina II en modelo animal.
4. En otro estudio, realizado en población Amish que se ha
replicado en otras cuatro poblaciones caucásicas, se ha
identificado un locus en el gen STK39 que se asocia con
la PAS y con la PAD 48. La proteína codificada por este
gen se expresa en las nefronas e interactúa con las quinasas que regulan la absorción renal de Na+, K+ y Cl–.
5. En población asiática, se ha identificado un locus que contiene el gen ATP2B1 relacionado con una ATPasa que regula el transporte de calcio, y que también se asocia con
la presión arterial49.
6. En 2009, se publicaron los resultados de dos grandes estudios que incluían a más de 30.000 individuos, que identificaron 13 loci asociados con presión arterial50,51. La mayoría
de las variantes identificadas poseen una magnitud de asociación muy pequeña, entre 0,5 y 1 mmHg por alelo de
riesgo, y la variabilidad de la presión arterial explicada por
el conjunto de variantes identificadas es muy pequeña (13%). Los resultados más relevantes de estos dos estudios
(y de otros) se presentan en la tabla 1. En los próximos meses se publicarán los resultados de un metanálisis de estos
dos grandes estudios que permitirá, sin duda, identificar
nuevos loci asociados con los fenotipos relacionados con
la presión arterial.
7. Recientemente, se ha publicado un estudio que incluía
a población norteamericana de origen africano 52, que
también ha identificado nuevos loci, y un estudio realizado en población de Suecia y replicado en población
de origen europeo que identifica variantes genéticas en
el gen de la uromodulina asociadas con HTA53.
Este tipo de estudios ha permitido avanzar en el conocimiento de las bases genéticas del control de la presión arterial, aunque los loci identificados explican todavía poco
acerca de la heredabilidad de este fenotipo54.
Los estudios de asociación de genoma completo tienen también una serie de limitaciones55: capturan la variabilidad común
del genoma (variantes genéticas presentes en más del 5% de
la población), pero no la variabilidad rara, que probablemente
tiene un efecto mayor; requieren estudios con un gran tamaño de la muestra para poder alcanzar una potencia estadística
suficiente; identifican loci asociados con la enfermedad, no genes, y, en ocasiones, la interpretación del mecanismo fisiopatológico no es directa, y se requiere replicación de los resultados en muestras independientes.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):102-10
R. Elosua et al. Bases genéticas del control de la presión arterial
Tabla 1. Variantes genéticas y loci asociados con la presión arterial identificados en estudios de asociación global del
genoma
rs id
Cromosoma
rs17367504
1
Estudio
Ref. bibliográfica
52
Genes en locus
Fenotipo
asociado
PAS
PAD
Valor de p
rs9308945
2
49
MYADML
FAM98A
RASGRP3
PMS1
STK39
HTA
10–4
rs5743185
rs6749447
2
2
54
50
PAS
PAS
10–11
10–7
rs9815354
rs16998073
3
4
53
52
ULK4
PRDM8
FGF5
C4orf22
PAD
PAD
10–9
10–21
rs12153297
rs16877320
rs17365948
5
6
8
48
54
54
CCNG1
MYLIP
YWHAZ
HTA
PAS
PAS
10–7
10–9
10–8
rs11191548
rs1004467
10
52
53
C10orf26
CYP17A1
C10orf32
AS3MT
CNNM2
NT5C2
C10orf107
TMEM26
RTKN2
RHOBTB1
ARID5B
CACNB2
PAS
PAS
10–24
PAD
10–9
ARID5B: interviene en la
diferenciación de las
células musculares lisas
PAD
10–8
CACNB2: codifica la subunidad beta
2 de un canal de calcio
IPO7: ???
PLEKH7: ???
ATP2B1: codifica una proteína que se
expresa en el endotelio y que está relacionada
con el transporte de calcio desde el
citosol al espacio extracelular
SH2B3: se expresa en células
progenitoras hematopoyéticas
y endoteliales. Modelos animales
knock-out presentan una mayor
sensibilidad a citoquinas
y señalización anormal de factores de
crecimiento.
ATXN2: asociado recientemente con
diabetes e infarto de miocardio
TBX3-5: ???
SLC24A4: codifica proteína
que interviene en el transporte iónico
CYP1A1 y CYP1A2: codifican proteínas
del citrocromo P450 que regulan el
metabolismo del ácido araquidónico
CSK: codifica un tirosín quinasa
citoplasmática que está relacionada
con la proliferación de células
de músculo liso vascular dependiente
de la angiotensina II
UMOD: codifica proteína que interviene
en la absorción de Na+ renal
PCLD3: es miembro de una familia de
fosfolipasas importantes en la
señalización de las células musculares
lisas vasculares y activada por
péptidos como la endotelina y la angiotensina
???
MTHFR
CLCN6
NPPA
NPPB
AGTRAP
10
–13
10–10
rs1530440
10
52
rs11014166
10
53
rs12279202
rs381815
rs17249754
rs2681492
rs2681472
11
11
12
54
53
51
53
53
IPO7
PLEKHA7
ATP2B1
GALNT4
PAS
PAS
PAS
PAD
10–8
10–9
10–11
rs653178
12
52
SH2B3
ATXN2
PAD
PAS
10–18
rs3184504
53
rs2384550
rs11160059
12
14
53
54
TBX3-5
SLC24A4
PAD
10–8
10–8
rs1378942
15
52
CYP1A1
CYP1A2
CSK
LMAN1L
CPLX3
ARID3b
PAD
10–23
PAD
10–10
HTA
10–11
PAS
10–8
PAD
10–9
rs6495122
53
rs13333226
16
55
rs12946454
17
52
UMOD
PCLD3
ACBD4
HEXIM1
HEXIM2
FMNL1
rs16948048
17
52
ZNF652
PHB
PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; HTA: hipertensión.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):102-10
Posible mecanismo
NPPA y NPPB: codifican
péptidos natriuréticos
con función vasodilatadora
y natriurética
AGTRAP: codifica el
receptor tipo 1 del angiotensinógeno II
RASGRP3: gen relacionado
con respuesta vascular anómala
a la endotelina 1 y la angiotensina II
PMS1: ???
STK39: proteína que interacciona
con quinasas que regulan
el transporte renal de cationes
y se expresa en nefronas
ULK4: ???
FGF5: gen que codifica proteína
de la familia de los factores
de crecimiento de fibroblastos, estimula
la proliferación de cardiomiocitos
CCNG1: ???
MYLIP: ???
YWHAZ: codifica una proteína que
interactúa con el receptor de insulina
CYP17A1: codifica una proteína
del citocromo P450 que media la
acción de un esteroide que interviene
en la síntesis de mineralocorticoides
que regulan la absorción renal de Na
NEFROGENÉTICA
107
R. Elosua et al. Bases genéticas del control de la presión arterial
RETOS EXISTENTES EN EL ESTUDIO DEL
COMPONENTE GENÉTICO DE LA PRESIÓN ARTERIAL
La identificación de variantes genéticas asociadas con el control de la presión arterial está siendo más complicada y laboriosa que la investigación de las bases genéticas de otras enfermedades complejas. Además de las limitaciones comunes
en el estudio de las patologías complejas, como magnitudes
de asociación pequeñas, insuficiente tamaño muestral y poder
estadístico, en el caso de la HTA se añaden otras dificultades
propias del fenotipo concreto de presión arterial, como son la
imprecisión en la recogida de los valores de la presión arterial
(redondeo de cifras), la variabilidad intrapersonal en las cifras
de presión arterial, la variabilidad interobservadores en la medición, y los diferentes métodos de medida. Actualmente se
están realizando estudios que utilizan otros instrumentos de
medida, como son la monitorización ambulatoria de la presión
arterial, cambios en los valores de presión arterial a lo largo de
la vida, etc., que pueden contribuir a continuar avanzando en
este ámbito.
A la espera de los resultados de nuevos metanálisis de grandes consorcios y de otros estudios que están en marcha, podemos preguntarnos hacia dónde debe dirigirse la investigación en los próximos años:
1. Identificación de los mecanismos moleculares que explican
la asociación entre los diferentes loci identificados en los
estudios de asociación de genoma completo y la presión
arterial. Este paso es necesario para la identificación de
nuevas dianas terapéuticas.
2. Farmacogenómica, aunque ya hay algunos estudios que
han analizado si la variación genética puede ser útil para
identificar respondedores y no respondedores a un tratamiento, los resultados son muy preliminares y son necesarias la replicación y la confirmación en diferentes
poblaciones.
3. Estudio de variantes genómicas estructurales (variantes de
número de copias, inserciones/deleciones, inversiones,
etc.), que recientemente se han incluido en los chips comerciales de genotipificación y su potencial asociación con
la presión arterial.
4. Epigenética; el estudio de cambios, no en la secuencia pero sí
en la estructura del ADN, está íntimamente relacionado con
la expresión génica, se ha estudiado mucho en cáncer y también puede tener relevancia en los fenotipos cardiovasculares.
5. Micro-ARN; en los últimos años se ha identificado que existen moléculas de ARN que tienen como función la regulación de la expresión de genes56.
6. Secuenciación; con el proyecto de secuenciación de los
1.000 genomas empieza probablemente una nueva etapa en el estudio de la genética humana57. La información
generada puede aplicarse a los estudios de asociación de
genoma completo y pasar a imputar entre 6 y 10.000.000
de variantes genéticas (muchas de ellas poco frecuentes),
pero el gran salto será obtener la secuencia del ADN de individuos concretos, lo que permitirá el estudio de las variantes raras y su relación con diferentes fenotipos clínicos.
CONCEPTOS CLAVE
1. La presión arterial es una variable biológica con
una distribución normal; entre un 30 y un 68% de
la variabilidad de la presión arterial está
relacionada con la variabilidad genética
(heredabilidad).
2. El descubrimiento de las bases genéticas de la
hipertensión esencial está siendo una tarea
complicada.
3. Los estudios clásicos basados en la segregación y en
la asociación de variantes comunes de genes
candidatos con la presión arterial han
proporcionado,
en
general,
resultados
discordantes.
4. Los estudios de asociación de genoma completo
tienen como objetivo identificar loci asociados con
la enfermedad o característica biológica de interés,
no están basados en hipótesis previas, y se basan
108
NEFROGENÉTICA
en la idea de que las enfermedades complejas más
frecuentes están relacionadas con variantes
genéticas comunes (common disease-common
variant hypothesis).
5. Este tipo de estudios ha permitido identificar unos
20 loci asociados con presión arterial. En algunos
de estos loci se encuentran genes que intervienen
en el remodelado vascular, la respuesta vascular a
sustancias vasoactivas, la síntesis de péptidos
vasodiladores y natriuréticos, y la absorción renal
de electrolitos.
6. La magnitud de la asociación entre los alelos de
riesgo y la presión arterial es pequeña, entre 0,5 y
1 mmHg por alelo de riesgo.
7. La variabilidad de la presión arterial que explican
las variantes identificadas en la actualidad es
pequeña (<5%).
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):102-10
R. Elosua et al. Bases genéticas del control de la presión arterial
CONCLUSIONES
En los últimos años, hemos avanzado de forma sólida en el conocimiento de las bases genéticas del control de la presión arterial, gracias fundamentalmente a los resultados de los estudios
de asociación del genoma completo. Estos resultados van a permitir identificar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento y
la prevención de la HTA esencial y de sus complicaciones. De todos modos, gran parte del componente genético de la HTA permanece todavía por descubrir. Será necesario continuar colaborando entre diferentes disciplinas para afrontar este reto.
Agradecimientos
Este artículo se ha realizado con una ayuda de la Marató de TV3
(081810). G.L. tiene una ayuda del Ministerio de Educación (JCI-200904684). M.T. tiene una ayuda del Comissionat per la Universitat i Recerca del Departament d’Innovació, Universitats i Empresa de la Generalitat de Catalunya (2007-BP-B1-0068).
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Enviado a Revisar: 25 Mar. 2011 | Aceptado el: 25 Mar. 2011
110
NEFROGENÉTICA
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):102-10
http://www.revistanefrologia.com
© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Genética de la diabetes mellitus
J.C. Wiebe, A.M. Wägner, F.J. Novoa Mogollón
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno-Infantil de Gran Canaria.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):111-9
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10918
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus es la causa más frecuente de enfermedad
renal terminal en muchos países y su prevalencia está sufriendo un incremento de tal magnitud que se la considera la epidemia del siglo XXI. Actualmente, se estima que afecta a más
de 170 millones de personas en el mundo.
La diabetes tipo 1 (DM1) y la diabetes tipo 2 (DM2) son enfermedades complejas, determinadas por múltiples factores genéticos y ambientales, cuyo resultado final es la aparición de
hiperglucemia y, con ella, el riesgo de desarrollar complicaciones crónicas microvasculares y macrovasculares que condicionan el pronóstico de los pacientes. Tanto en la DM1 como en
la DM2, son múltiples los genes que intervienen en la patogenia de la enfermedad (diabetes poligénica). En esta revisión,
repasaremos los más relevantes descubiertos hasta ahora.
Las diabetes monogénicas son un conjunto heterogéneo de
enfermedades que tienen en común la presencia de hiperglucemia. Son mucho más raras que la DM1 y la DM2, y se caracterizan por un defecto genético específico que causa la enfermedad y que, a veces, condiciona una excepcional respuesta a
un tratamiento concreto. Además, su estudio ha permitido
descubrir mecanismos de enfermedad aplicables también a las
diabetes poligénicas. Comenzaremos nuestra revisión por este
grupo de enfermedades cuyo diagnóstico, aun siendo infrecuente, puede tener importantes implicaciones terapéuticas.
Wolcott-Rallison o el síndrome de Wolfram1. Su diagnóstico requiere una alta sospecha clínica (tabla 1).
Diabetes neonatal
La diabetes neonatal es una rara (incidencia de 1:160.000
recién nacidos vivos), pero potencialmente devastadora,
forma de diabetes, con niveles de insulina bajos o incluso
indetectables. Existen una forma transitoria y otra permanente que difieren en la duración de la insulinodependencia y en su etiología2.
Diabetes del adulto de inicio en la juventud
La diabetes MODY, que representa menos de un 2% de todas
las formas de diabetes no autoinmunes, generalmente se desarrolla durante la infancia o juventud y no es una entidad única. Hasta el momento, se han identificado al menos siete subtipos, que difieren en sus características genéticas, metabólicas
y clínicas3 (tabla 2).
En los últimos 20 años, la disección genética de estas enfermedades caracterizadas por insuficiencia de las células beta
pancreáticas ha permitido la identificación de unas 20 muta-
Tabla 1. Datos que deben hacer sospechar la presencia
de una forma monogénica de diabetes
DIABETES MONOGÉNICA
Diagnóstico en los primeros 6 meses de vida
Clínicamente, la diabetes monogénica se presenta con diferentes grados de hiperglucemia crónica y abarca un amplio espectro de fenotipos. Éstos incluyen la diabetes mellitus neonatal,
también denominada diabetes monogénica de la primera infancia, la diabetes del adulto de inicio en la juventud (MODY),
síndromes asociados con resistencia extrema a la insulina y
otros síndromes poco frecuentes en los que la diabetes es una
más de una pléyade de manifestaciones, como el síndrome de
Clara herencia familiar (especialmente, patrón autosómico dominante)
Diagnóstico previo de diabetes tipo 1
Anticuerpos antiislote negativos
Persistencia de péptido C (secreción endógena de insulina)
a los 3 años del diagnóstico
Existencia de complicaciones en los primeros 5 años tras
el diagnóstico
Diagnóstico previo de diabetes tipo 2
Correspondencia: Ana María Wägner
Servicio de Endocrinología y Nutrición.
Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno-Infantil
de Gran Canaria.
[email protected]
Diagnóstico antes de los 25 años
Ausencia de obesidad/acantosis nigricans
Diabetes asociada con otras manifestaciones atípicas
NEFROGENÉTICA
111
J.C. Wiebe et al. Genética de la diabetes mellitus
ciones y otras alteraciones cromosómicas responsables de diabetes neonatal o MODY. A partir de esos hallazgos, otros estudios independientes de la fisiología y biología molecular de
las células beta han esclarecido diferentes mecanismos etiológicos y mejorado considerablemente nuestro conocimiento sobre la secreción de insulina en los humanos.
Estos mecanismos incluyen: disminución del desarrollo de las
células beta (debido a mutaciones en PDX1, PTF1A o HNF1B),
reducción de la sensibilidad a la glucosa y su metabolismo (por
mutaciones en GCK, INS, HNF1A o HNF4A), fallo de despolarización de la membrana (mutaciones en KCNJ11 o ABCC8) e
incremento de la apoptosis de las células beta (mutaciones en
INS, HNF4A, EIF2AK3, WFS1 o FOXP3); todas esas mutaciones
dan como resultado una insuficiente secreción de insulina en
presencia de hiperglucemia crónica (tabla 2).
Los avances más importantes en nuestro conocimiento de la
diabetes neonatal proceden de la caracterización de las mutaciones con ganancia de función en los genes ABCC8 y KCNJ11
que regulan los canales de potasio (K-ATP) de las células beta
(el 30-45% de los casos de diabetes neonatal) y del reciente
descubrimiento de mutaciones de sentido erróneo en el gen
de la preproinsulina (INS) (el 15-20% de los casos).
glandular autoinmune tipo 1 (APS I) o del síndrome IPEX (alteración Inmunológica, Poliendocrinopatía, Enteropatía, ligada al
X). El primero es una enfermedad recesiva, ocasionada por la
mutación del gen AIRE localizado en el cromosoma 21q22, que
codifica un factor de transcripción con un papel central en la
tolerancia inmunológica y la prevención de la autoinmunidad.
Cursa con candidiasis mucocutánea, hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo primario y otras alteraciones autoinmunes. Por otro lado, los niños que presentan el
síndrome IPEX tienen una autoinmunidad multiorgánica grave y linfoproliferación, que puede llevar a la muerte en los primeros 2 años de vida. El síndrome está causado por el fallo de
las células T reguladoras (Treg) debido a una mutación en el
gen FOXP3, en el cromosoma Xq11.23-Xq13.
Hasta ahora, la única causa bien establecida de resistencia a la
insulina severa son las mutaciones del receptor de la insulina.
Existe una buena correlación entre el grado de alteración en la
tradución de la señal estudiada in vitro y la gravedad del fenotipo clínico. Por tanto, el lepreuchanismo, el síndrome de Rabson-Mendelhall y la resistencia a la insulina tipo A, parecen ser
distintos grados de disfunción del receptor, más que entidades
distintas4.
Los casos de diabetes neonatal debidos a mutaciones en el canal K-ATP son clínicamente variables: pueden presentar sólo
diabetes o diabetes asociada con diversos trastornos neuromotores. Algunas mutaciones se asocian también con DM2 o con
formas poco frecuentes de diabetes en el adulto, pero lo más
importante es que su identificación ha supuesto un cambio radical en el tratamiento de esta forma de diabetes neonatal, sin
necesidad de insulina. Los portadores de estas mutaciones
pueden ser tratados con sulfonilureas, con buena respuesta,
aunque a dosis por kg mayores de las empleadas en la DM2.
DIABETES MELLITUS TIPO 1
Las mutaciones de sentido erróneo en el gen INS son causa de
diabetes neonatal y también, aunque con mucha menor frecuencia, de MODY. Hay variabilidad en la presentación clínica,
así como en la gravedad y evolución de la diabetes, incluso entre portadores de la misma mutación en una familia.
En España, la incidencia por 100.000 habitantes y año oscila entre
9,5 y 16,4 para niños diagnosticados hasta los 14 años6,7. Algunas
regiones como Castilla y León (22/100.000/año), Ciudad Real
(26/100.000/año) y las Islas Canarias (32/100.000/año) superan dichos datos y se acercan a la incidencia del norte de Europa8.
En conjunto, todos estos hallazgos demuestran que diversos
defectos en la función de las células beta son causa de diabetes monogénica y evidencian que diferentes mutaciones del
mismo gen pueden causar un amplio espectro de fenotipos
clínicos, desde diabetes neonatal a diabetes monogénica de
aparición en la infancia o en la vida adulta. No obstante, todavía desconocemos las alteraciones genéticas responsables
del 20-30% de los casos de MODY y de un 50% de diabetes
neonatal debidas, probablemente, a alteraciones en otras vías
implicadas en la función de las células beta.
Aunque la mayoría de los pacientes con DM1 no tienen familiares con diabetes (>85%) en el momento del diagnóstico, en
los estudios con seguimiento a 15-20 años, el porcentaje de
pacientes con familiares de primer grado afectados aumenta
hasta el 25%. Existe una agregación familiar significativa, con
un riesgo mayor de padecer la enfermedad a mayor similitud
genética con el caso índice (tabla 3).
La DM1 (autoinmune) también puede presentarse como una
enfermedad monogénica, formando parte del síndrome poli-
112
NEFROGENÉTICA
La DM1 es una de las enfermedades crónicas más frecuentes
en la infancia, con una incidencia creciente en muchas partes
del mundo en las últimas décadas y una incidencia general entre 0,1/100.000 (China) y 64,2/100.000 (Finlandia). Un estudio
en niños finlandeses muestra que la incidencia se ha duplicado
entre 1980 y 2005. Existen estudios que predicen una incidencia acumulada aún más alta entre 2006 y 2020, y la duplicación del diagnóstico de nuevos casos antes de los 14 años5.
Se han asociado varias regiones cromosómicas y genes con la
DM1, que influyen en la susceptibilidad y resistencia e indican
que en la mayoría de los casos se trata de una enfermedad poligénica. Esta hipótesis se ve apoyada por la concordancia de
la DM1 más alta en gemelos monocigóticos que entre herma-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):111-9
J.C. Wiebe et al. Genética de la diabetes mellitus
Tabla 2. Genes implicados en las principales formas monogénicas de diabetes asociada con disfunción de la célula beta
Gen (locus)
Proteína
Función
HNF4α
Factor de transcripción
Fenotipo
MODY
HNF4A (20q12)
MODY1, en adolescentes o adultos jóvenes
(e hiperinsulinismo neonatal)
GCK (7q15)
glucokinasa
Fosforilación de glucosa
MODY2, hiperglucemia leve (comienzo temprano
en la infancia, y de por vida) (frecuente).
Sin complicaciones crónicas
HNF1A (12q24)
HNF1α
Factor de transcripción
MODY3, en adolescentes o adultos jóvenes
(frecuente). Cursa con complicaciones crónicas
de la diabetes, incluida nefropatía
PDX1 (13q12)
IPF1
Factor de transcripción
MODY4, adultos jóvenes (parecido a HNF1A
pero poco frecuente)
HNF1B (17q21)
HNF1β
Factor de transcripción
NEUROD1 (2q32)
Beta2
Factor de transcripción
MODY5, adultos jóvenes, quistes renales y diabetes
MODY6, adultos jóvenes (parecido a HNF1A
pero poco frecuente)
INS (11p15.5)
Proinsulina, insulina
Hipoglucemiante y anabólica
MODY7, en la infancia y adultos jóvenes
Diabetes neonatal (DN)
PLAGL1 (6q24)
Gen adenoma
Proteína nuclear dedo de zinc
pleomórfico tipo 1
DN temporal; cromosoma 6q con anomalías
estructurales y efectos de imprinting
(defectos de metilación)
KCNJ11 (11.p15.1)
Kir6.2
Subunidad formadora de
DN temporal y permanente
poro del canal de K
ABCC8 (11p15.1)
SUR1
Receptor de sulfonilureas
DN temporal y permanente
y subunidad reguladora
del canal de K
GCK (7.15)
Glucokinasa
Fosforilación de la glucosa
INS (11p15.5)
Insulina
Hipoglucemiante y anabólica
DN permanente para mutaciones homocigotas
DN permanente y diabetes de la infancia; mutaciones
heterocigotas en regiones de INS codificando/mutaciones
homocigotas en regiones de INS regulatorias
Diabetes neonatal asociada con anomalías extrapancreáticas
PDX1 (13q12)
IPF1
Factor de transcripción
Agenesia pancreática y DN para mutaciones homocigotas
EIF2AK3 (2p12)
PERK
Kinasa pancreática de IF2-alfa
Síndrome de Wolcott-Rallison (diabetes asociada con
PTF1A (10p12)
Factor de transcripción
Factor de transcripción
DN asociada con hipoplasia
1a específico del páncreas
pancreática y hipoplasia
cerebral
Factor de transcripción
Factor de transcripción
DN asociada con hipotiroidismo congénito
Síndrome IPEX: autoinmunidad multiorgánica, enteropatía
displasia epifisaria)
GLIS3 (9p24.2)
3 similar a GLI
(síndrome NDH)
FOXP3 (Xp11.23)
Forkhead box P3
Factor de transcripción
HNF1B (17q21)
HNF1 β
Factor de transcripción
DN temporal asociada con atrofia pancreática
y/o anomalías renales
Modificada de Bonnefond, et al.26.
MODY: diabetes del adulto de inicio en la juventud; síndrome NDH: diabetes neonatal e hipoparatiroidismo; síndrome IPEX: alteración
inmunológica, poliendocrinopatía, enteropatía, ligada al X.
nos con un genotipo idéntico de HLA. Se supone que la susceptibilidad a la DM1 está relacionada con un locus mayor y
varios loci menores, que contribuyen al riesgo de la diabetes
mediante interacción genética.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):111-9
Genes de riesgo más establecidos
La mayoría de los genes asociados con la DM1 afectan a la regulación de la tolerancia inmunológica, al carácter de dicha
NEFROGENÉTICA
113
J.C. Wiebe et al. Genética de la diabetes mellitus
Tabla 3. Riesgo de un individuo de presentar diabetes mellitus tipo 1 según los miembros de la familia afectados
Riesgo relativo (%)
Riesgo absoluto (%)
1
0,4
Madre
2,5-5
1-2
Padre
12,5-15
5-6
Hermanos
15-22,5
6-9
62,5
25
Sin historia familiar
Un hermano o hermana + un padre o madre
Hermano idéntico para HLA
Gemelos monozigóticos
50
20
75-175
30-70
Tomada de Wägner y Wiebe10.
HLA: antígeno leucocitario humano.
respuesta, a los mecanismos de defensa de las células beta o a
la producción de citocinas y monocinas. La principal región genómica asociada con el riesgo de DM1 y de otras enfermedades autoinmunes es el complejo mayor de histocompatibilidad
(major compatibility complex, MHC) que incluye a los genes
que codifican el antígeno leucocitario humano (human leucocyte antigen, HLA), crucial para la presentación de antígenos.
Otros genes relevantes implicados en la DM1 (odds ratios [OR]
en el rango de 1,15-1,3) son el INS, el gen del antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico (cytotoxic T lymphocyte antigen
4, CTLA4) y el gen de la protein tirosín fosfatasa no-receptor
tipo 22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22,
PTPN22). Actualmente, se conocen más de 50 regiones noHLA que afectan al riesgo genético de la DM1. Algunas regiones contienen genes candidatos previamente desconocidos,
otras contienen genes cuya función se desconoce o no contienen genes sino que tienen un efecto regulador. Últimamente,
asistimos a una «explosión» de genes de riesgo descubiertos
gracias a las nuevas tecnologías de genotipado, las herramientas bioinformáticas, los estudios de asociación del genoma
completo (genome-wide association studies, GWAS) y el análisis combinado de redes de genes y variaciones de secuencias
de ADN, lo que permite la realización de múltiples comparaciones y el análisis de efectos complejos, como interacciones
entre genes y entre genes y medioambiente9.
Los HLA de clase II son responsables de hasta un 50% del riesgo genético de la DM1, sobre todo DR y DQ, aunque, debido
al alto desequilibrio de ligamiento en la región (ciertos alelos
DR y DQ tienden a heredarse juntos), resulta difícil determinar
el o los genes responsables del riesgo. Los haplotipos formados por DRB1*0401, *0402 o *0405 y DQB1*0301 (DR4DQ8) se asocian con el riesgo más alto de DM1, seguidos por
DRB1*0301 DQB1*0200 (DR3-DQ2) y DRB1*0404
DQB1*0302. El riesgo depende de la combinación de DR3 y
DR4 en el genotipo y >95% de los sujetos con DM1 son positivos para HLA DR3 y/o DR4. La categoría de los haplotipos
«neutros» incluye DRB1*0800 DQB1*0402, DRB1*0901
DQB1*0303 (DR9) y DRB1*0100 DQB1*0501 (DR1), y los haplotipos protectores incluyen DRB1*1400 DQB1*0503 y
DRB1*1500 DQB1*0602 (DR2)11.
Los HLA de clase II no explican toda la asociación del MHC
con la DM1. Algunos aspectos clínicos, como la edad del inicio de la DM1 y la tasa de destrucción de las células beta, se
ven especialmente influidos por los HLA de clase I (A, B y C).
Además, se supone que existen varios loci, todavía no clasificados, dentro o cerca del complejo HLA, que también modulan el riesgo de la DM1.
Genes fuera del complejo mayor
de histocompatibilidad
Complejo mayor de histocompatibilidad
La región del HLA, situada en el cromosoma 6p21,3, una región de 3,5 Mb con >200 genes, es la región más establecida
de riesgo de DM1 (IDDM1). El HLA I contiene HLA-A, HLA-B y
HLA-C; el HLA II contiene HLA-DR (DRA, DRB), HLA-DQ (DQA,
DQB) y HLA-DP (DPA, DPB), y el HLA III, localizado entre el I y
el II, incluye a los genes del complemento C2, C4, Bf, genes
de proteínas de choque térmico (HSP70), genes del factor de
necrosis tumoral (TNF), 21-hidroxilasa (21-OH) y muchos más
(figura 1)10.
114
NEFROGENÉTICA
El gen de la insulina (INS), localizado en el cromosoma 11p15,5
(IDDM2), se expresa en las células beta y en el timo humano.
Estudios recientes confirman que la insulina es una diana principal de las células T autorreactivas en personas con DM1. La
susceptibilidad de la región INS se asocia con un número variable de repeticiones en tándem (VNTR), conocidas como «minisatélites», localizadas en la zona promotora del gen12.
El alelo de clase I de los VNTR (26-63 repeticiones) incrementa
el riesgo de la DM1 y se asocia con una reducción del ARNm
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):111-9
J.C. Wiebe et al. Genética de la diabetes mellitus
El complejo mayor de histocompatibilidad HLA (6p21.3)
Alelos
Genes
Centrómetros
Telómeros
Recombinación
frecuente
Recombinación
rara
Recombinación
frecuente
Cromosoma 6
Figura 1. Descripción de la región MHC del cromosoma 6.
de la insulina y de su expresión proteica en el timo, mientras
que el alelo del VNTR de clase III (140-210 repeticiones) protege de la enfermedad. Se postula que, según la clase de VNTR,
el promotor del INS cambia su unión con el factor de transcripción AIRE, que regula la expresión de los autoantígenos y la
destrucción de células T autorreactivas durante la selección negativa. La reducción de la tolerancia central favorece el escape
de más células T autorreactivas e incrementa la susceptibilidad
a la enfermedad. El VNTR del INS justifica un 10% de la agregación familiar de la DM1, pero no explica todo el efecto del
IDDM2. Al menos dos polimorfismos más contribuyen al efecto etiológico de esta región.
El CTLA4 está localizado en el cromosoma 2q31 (IDDM12). Es
un receptor de coestimulación asociado con varias enfermedades autoinmunes e íntimamente involucrado en la activación y
la proliferación de las células T13. Inhibe la activación de las células T, causa apoptosis de linfocitos T activados y afecta a la
actividad supresora de células Treg. La deficiencia de CTLA4 en
Tregs en ratones knock-out de como resultado una linfoproliferación sistémica y el desarrollo de enfermedades autoinmunes. El CTLA4 se encuentra en células T activadas CD4+ y CD8+
que expresan CD28 y parece controlado por el gen Foxp314.
Los haplotipos de CTLA4 asociados con la DM1 contienen varios polimorfismos de un único nucleótido (SNP) (+6230G>A
[CT60 rs30807243], -319C>T, -1661A>G y +49A>G) que alteran el nivel de CTLA4 en las células T a través de distintos
mecanismos y dan como resultado una reducción de la fun-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):111-9
ción inhibidora de CTLA4, asociada con un menor control de
la proliferación de las células T15.
El PTPN22 es un locus de susceptibilidad de la DM1 que afecta a varias enfermedades autoinmunes16. Está localizado en el
cromosoma 1p13 y codifica la proteína linfoide tirosina fosfatasa (Lyp), un inhibidor de la activación de las células T. Se expresa en células T linfáticas y modula la activación de kinasas
proteicas implicadas en eventos tempranos de señalización
controlados por el receptor de las células T (TCR) que actúan
como reguladores negativos de la señalización TCR. El SNP
Arg620Trp (1858C/T) favorece la autoinmunidad: parece asociado con el desarrollo de autoanticuerpos contra la insulina y la
progresión acelerada del proceso autoinmune de la DM1. Además, reduce la transmisión de las señales del TCR, influye en
la sensibilidad de las células T a la estimulación por antígenos
y reduce la secreción de la interleucina-2 (IL-2) en células T. Así,
impide la destrucción de las células T autorreactivas en el timo,
lo que lleva a una reducción de la autotolerancia, una menor
producción de células Treg y, como consecuencia, a la autoinmunidad.
El gen IL2RA (cromosoma 10p15.1) codifica la subunidad alfa
del receptor de IL-2 (CD25), altamente expresado en Treg.
Cumple una importante función en la adecuada supresión de
la proliferación de células T por estímulos inmunogénicos. El
IL-2 (cromosoma 4q27, que codifica la IL-2) influye en la programación de las células T hacia la muerte inducida. Los rato-
NEFROGENÉTICA
115
J.C. Wiebe et al. Genética de la diabetes mellitus
nes knock-out de IL-2 o IL-2RA carecen de células Treg y sufren
un síndrome linfoproliferativo y enfermedades autoinmunes
espontáneas17. La asociación de estos dos genes con la DM1
probablemente se deba a la reducción de la proliferación de
algunos tipos de linfocitos, incluidos los Tregs, cuya depleción
contribuye directamente a la patogenia de la enfermedad.
Según los estudios epidemiológicos, existen diferencias en la
incidencia de la DM1 en función de la latitud geográfica y la
exposición solar, y la ingestión de vitamina D durante el embarazo y la infancia parece tener un efecto protector frente a
la enfermedad. La acción de la vitamina D está regulada por
el receptor de la vitamina D, cuyo gen (VDR), está localizado
en el cromosoma 12q12-14 y es altamente polimórfico. Aunque los resultados de los estudios genéticos todavía son bastante contradictorios18, existe un reciente metanálisis que
muestra interacción entre la radiación ultravioleta invernal y la
asociación entre algunos alelos del VDR y la DM119, lo que va
a favor de un papel significativo de la vitamina D en el desarrollo de la enfermedad.
La asociación del gen del modificador tipo ubiquitina de pequeño tamaño (small ubiquitin-like modifier, SUMO), SUMO4
(IDDM5, cromosoma 6q25), se observó y confirmó en población asiática, aunque en caucásicos no ha sido replicada consistentemente. La sustitución de un aminoácido (163A>G,
Met55Val) aumenta la actividad transcripcional de NFκB y la expresión de IL-12B y se asocia con un riesgo aumentado de
DM120.
Aun así, muchos estudios tienen limitaciones de información
genética, de tecnología de genotipado o de tamaño de las cohortes. En un estudio del T1DGC en casi 4.000 familias con
DM1 se pudieron replicar pocos de los genes candidatos publicados, pero se identificaron nuevos loci de riesgo en el cromosoma 5q3 (TCF7 [P19T] 1, transcription factor 7, T-cell specific, HMG-box), en el cromosoma 18q12 (FHOD3, formin
homology two domain containing 3), y en el cromosoma Xp22
(TLR8/TLR7, toll-like receptor 8/toll-like receptor 7)9.
Se espera que sean identificadas muchas más regiones cromosómicas en el análisis de los datos de los consorcios WTCCC,
T1DGC y GAIN. Puede hallarse información detallada y actualizada en la base del T1DGC (http://www.t1dbase.org).
DIABETES AUTOINMUNE LATENTE DEL ADULTO
La diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) se considera un subtipo lentamente progresivo de la DM1, aunque
clínicamente se manifiesta más como la DM2. De hecho, se
identifica en pacientes con diagnóstico (de DM2) después de
los 35 años que tienen anticuerpos anti-GAD65. Los estudios
genéticos sugieren que se trata de un tipo de diabetes a caballo entre la DM1 y la DM2, ya que comparte genes de susceptibilidad con la primera (HLA, INS, PTPN22) y con la segunda (TCF7L2)24,25.
DIABETES MELLITUS TIPO 2
Otros genes y regiones
El gen de la helicasa inducida por interferón-1 (Interferon induced with helicase C domain 1, IFIH1), relacionado con la respuesta antiviral, es el gen de riesgo de DM1 más probable en
un bloque de desequilibrio de ligamiento en el cromosoma
2q24 (IDDM19)21, aunque su asociación con otras enfermedades autoinmunes es controvertida.
Estudios previos en los que se han analizado genes candidatos han propuesto varios loci que contribuyen a la susceptibilidad de la DM122,23. Varias asociaciones con DM1 han sido identificadas para SNPs en distintos cromosomas, por ejemplo, en
la región del gen 1q32.1 (IL-10, IL-19, IL-20), en 9p24.2
(GLIS3), en 12q24 cerca de C12orf30 y en 12q13 cerca del oncogén homólogo 3 eritroblástico de la leucemia viral (ERBB3),
en 16p13 cerca de una proteína con una estructura de dominio de lectina tipo C (C-type lectin domain family 16, member
A [CLEC16A/KIAA0350]), en 18p11 cerca de la proteína tirosín
fosfatasa no receptora tipo 2 (tyrosine phosphatase, nonreceptor type 2, PTPN2), en 2q12-22 codificando el receptor de la
interleucina 1 (interleukin 1 receptor 1, IL1R1), y en 21q22.3,
en un gen del cromosoma 21, el ubiquitin associated and SH3
domain containing, A (UBASH3A, familia STS/TULA).
116
NEFROGENÉTICA
La DM2, con mucho la forma más frecuente de la enfermedad (90%), es consecuencia de una compleja interacción entre múltiples genes y diversos factores ambientales aún no
completamente entendidos, y se caracteriza por defectos en la
secreción y en la acción de la insulina que conducen a la hiperglucemia.
Considerada durante muchos años la pesadilla de los genetistas, recientemente se han producido considerables avances en
el conocimiento de la genética de la enfermedad, con la disponibilidad de datos procedentes de los GWAS, reforzados por
el desarrollo de plataformas de genotipado de alta resolución,
la profusión de SNP en bases de datos públicas, los análisis de
numerosas cohortes de pacientes y la generación de herramientas de análisis muy sofisticadas. Se han podido identificar
hasta 28 genes asociados con DM2 que, sin embargo, sólo explican un 10% de la susceptibilidad genética a presentar la
enfermedad26-29.
La abundante evidencia que apoya la base genética de la DM2
procede de estudios de población, de familiares y de hermanos gemelos. Su prevalencia varía considerablemente entre
grupos étnicos que comparten el mismo ambiente (en los Estados Unidos es de dos a seis veces más prevalente en afro-
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J.C. Wiebe et al. Genética de la diabetes mellitus
americanos, indios Pima e hispanos que en la población de
raza blanca)30. Los hijos de un progenitor diabético tienen un
40% de riesgo de desarrollar DM2, frente al riesgo existente
en la población, de un 7% y, si ambos padres son diabéticos,
el riesgo aumenta a un 70%. El riesgo relativo para un hermano está en torno a tres31. En gemelos homocigóticos si uno de
los hermanos presenta DM2, en un 90% de los casos el otro
hermano presentará diabetes32.
Los primeros estudios encaminados a identificar genes de susceptibilidad a la DM2 fueron estudios de ligamiento, realizados en familias, y estudios de genes candidatos. Aunque estos
últimos permitieron una mejor comprensión de la fisiopatología de la DM2, no permitieron identificar variantes genéticas
asociadas con un elevado riesgo de padecer la enfermedad; ha
sido la introducción de los GWAS lo que ha permitido un considerable avance en el conocimiento de las bases etiopatogénicas y genéticas de la enfermedad. Hasta el año 2007 sólo se
habían asociado 3 genes de modo consistente con la DM2:
PPARG, KNCJ11 y TCF7L2.
La primera variante genética implicada en la DM2 fue el
Pro12Ala del gen del PPARG, que codifica un receptor nuclear PPARÁ y que se expresa de modo preferente en el tejido
adiposo, donde regula la transcripción de genes implicados
en la adipogénesis; los individuos homocigotos para el alelo
de la prolina son más insulinorresistentes y tienen un 20%
más de riesgo de desarrollar DM233.
El KCNJ11 que codifica los canales de potasio de las células
beta, funcionalmente relacionado con el receptor SUR1 de las
sulfonilureas (codificado por el ABCC8), se asoció con DM2 en
un metanálisis inicial y se confirmó en estudios posteriores34.
El gen transcription factor 7-like 2 (TCF7L2), que codifica proteínas implicadas en la secreción de insulina, es, hasta la fecha, el gen más fuertemente asociado con la DM2; cuatro
polimorfismos en dicho gen se han asociado con la enfermedad en diferentes estudios multiétnicos publicados en los últimos 3 años35.
La utilización de los GWAS ha permitido identificar otros genes de riesgo, implicados mayormente en la función de la célula beta (HNF1B [17cen-q21.3], WFS1 [4p16], GCK [7p15.3p15.1], CDKN2A/2B [9p21], CDKAL1 [6p22.3], SLC30A8
[8q24.11], IGF2BP2 [3q27.2], THADA [2p21], NOTCH2 [1p13p11], CDC123 [10p13], CAMK1D, HHEX [10q23], IDE,
TSPAN8 [12q14.1-q21.1], JAZF1 [7p15.2-p15.1], KCNQ1
[11p15.5], MTNR1B [11q21-q22], ADCY5 [3q13.2-q21],
PROX1 [1q32.2-q32.3], DGKB [7p21.2]) y, en menor medida,
en la acción de la insulina (ADAMTS9 [3p14.3-p14.2], IRS1
[2q36], GCKR [2p23]) y en el desarrollo de obesidad (FTO
[16q12.2])26. Debido a que los alelos de riesgo de DM2 son frecuentes y confieren pequeños incrementos de riesgo, muchos
individuos portadores de dichos alelos no desarrollan DM2. En
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estudios longitudinales de población, el valor predictivo de un
modelo con información genética de al menos 18 alelos de riesgo no es superior al de un modelo basado sólo en factores de
riesgo convencionales, como presión arterial, triglicéridos, colesterol-HDL, índice e masa corporal (IMC) e historia familiar de
diabetes36. No obstante, un estudio reciente que contempló variantes confirmadas y aún no confirmadas de susceptibilidad a
la enfermedad en todo el genoma demostró que la estimación
de riesgo tenía un alto poder predictivo37. Por lo tanto, cabe esperar que en un futuro el uso clínico de todas las variantes de
riesgo de DM2 ya validadas, junto con las mutaciones poco frecuentes, aún por descubrir, podría identificar individuos con alto
riesgo de desarrollar DM2, especialmente si tienen familiares
afectados.
A modo de corolario final conviene subrayar que los loci de riesgo hasta ahora detectados explican sólo una pequeña parte
(10%) del riesgo genético de DM2 y representan únicamente
la punta del iceberg. Necesitamos una mucho mejor comprensión de la arquitectura genética de la enfermedad que nos permita diseñar mejores estrategias para su prevención y tratamiento. Lo que se ha denominado «herencia perdida» u
«oscura materia» podría explicarse por la presencia de variantes poco comunes (entre 1-5%) o muy poco frecuentes
(<1%), que no son bien detectados por los GWAS. La hipótesis es que múltiples y poco frecuentes variantes funcionales se
acumulan en la misma dirección sobre un haplotipo y que difieren entre individuos38. El desafío actual para la comunidad
genética consiste en validar esta hipótesis e identificar las variantes poco comunes responsables de los fuertes efectos genéticos, cuantificar su número e identificar su localización entre los loci específicos de DM2.
GENÉTICA DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA
La diabetes es la causa más frecuente de enfermedad renal terminal en muchos países. No obstante, solamente un 20-30%
de los pacientes con diabetes desarrollan nefropatía. De hecho, los que no la han desarrollado tras 15 años de enfermedad podrían estar genéticamente protegidos. Aparte de los conocidos factores ambientales, existe una agregación familiar
de la nefropatía diabética (ND) y se estima que un 30% de la
variabilidad en la excreción urinaria de albúmina se debe a factores genéticos.
Existen múltiples estudios que han intentado identificar a los
genes responsables de la ND, tanto desde la búsqueda de genes candidatos como mediante barrido genómico. La mayor
parte de los genes asociados con riesgo de ND mediante el primer tipo de abordaje (ACE, FABP2, ENPP1, GLUT1) no han sido
confirmados en los estudios de todo el genoma. De hecho, incluso estos últimos han dado resultados inconsistentes, probablemente porque se analizan poblaciones distintas y porque la
ND es una enfermedad heterogénea, con múltiples genes im-
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J.C. Wiebe et al. Genética de la diabetes mellitus
plicados que producen su efecto mediante interacciones entre
sí y con el medio. Las regiones del genoma que se han asociado con más consistencia con la ND en población caucásica son
la 9q (FRMD3) y la 11p (CARS)39,40.
cia, sino que además existen mecanismos reguladores, los
efectos epigenéticos, que influyen en su transmisión y expresión.
En resumen, los avances en la genética han permitido un mejor
conocimiento de la patogenia de la diabetes. No obstante, aún
queda mucho por dilucidar y se esperan sucesivos avances en
este campo, con nuevas aplicaciones clínicas a medio plazo.
Agradecimientos
Finalmente, debemos tener en cuenta que el efecto de los
genes no viene únicamente determinado por su secuen-
Los autores reciben financiación del Instituto Carlos III (PI08/1113 y
PI10/02310), la Agencia Canaria de Investigación Innovación y Sociedad de la Información, la Fundación Canaria de Investigación y Salud y
la Fundación Europea para el Estudio de la Diabetes (EFSD/JDRF/NovoNordisk Programme 2008).
CONCEPTOS CLAVE
1. Las formas monogénicas de la diabetes son raras,
pero clínicamente muy relevantes, no sólo por el
conocimiento que han aportado sobre la fisiología
de la secreción insulínica sino también por las
repercusiones terapéuticas de su diagnóstico.
4. La mayoría de los más de 20 genes asociados con
la diabetes mellitus tipo 2 regulan la masa
celular beta y la secreción de insulina. Sólo un
pequeña parte actúan sobre la obesidad (FTO) y
la resistencia a la insulina (PPARG).
2. Las diabetes tipo 1 y tipo 2 son enfermedades
poligénicas, que tienen en común la hiperglucemia.
5. La diabetes autoinmune latente del adulto se
encuentra genéticamente a caballo entre la
diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, ya que
comparte genes de susceptibilidad con ambas
enfermedades.
3. El principal determinante genético de la diabetes
mellitus tipo 1 es la región del complejo mayor de
histocompatibilidad, en el cromosoma 6, seguido
de INS y PTPN22. La mayoría de los genes
asociados con esta enfermedad afectan a la
regulación de la tolerancia inmunológica o a
mecanismos implicados en la respuesta inmune.
6. Los estudios genéticos de la nefropatía diabética
son contradictorios, por lo que aún están por
definir los principales responsables de esta
devastadora complicación.
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Enviado a Revisar: 30 Mar. 2011 | Aceptado el: 30 Mar. 2011
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