Tendencias principales en la manufactura biofarmacéutica

PRIMERA PLANA: TENDENCIAS EN
BIOFARMACÉUTICOS
demostraron alcanzar altas densidades
celulares en tiempos cortos de duplicación de la población y se cree que ofrecen actividad biológica mejorada como
resultado de su capacidad natural para
producir glicoproteínas con fucosa baja,
una característica que está correlacionada con la unión a receptor mejorada (1).
Los sistemas de células de insecto baculovirales también han estado ganando popularidad como sustituto para los
esquemas de producción comúnmente
usados para la producción de proteína
recombinante y han sido vectores efectivos para la producción a gran escala
de anticuerpos monoclonales humanos
(mAbs) (2).
Tendencias principales en la
manufactura biofarmacéutica:
2015
Nuevos formatos
Randi Hernández
Pharmaceutical Technology habló con expertos del campo
de la manufactura biofarmacéutica para hacerse una
idea de las tendencias principales que actualmente están
conformando a la industria.
L
as nuevas técnicas de cultivo celular, los formatos de la
biomanufactura, los productos
biológicos y la expansión de
aplicaciones de un solo uso están conduciendo cambios rápidos en el mercado biofarmacéutico. Pharmaceutical
Technology habló con expertos de la
industria en el campo del bioprocesado
para identificar las tendencias clave que
impactan a la industria en el 2015 y más
allá.
Nuevos sistemas de expresión y
plataformas celulares
Las plataformas alternativas para el
desarrollo industrial pueden demostrar
que son más redituables que los modelos celulares prevalecientes. Aunque
las células de ovario de hámster Chino
(CHO) son utilizadas comúnmente para
la producción de terapéuticos de proteína recombinante, los sistemas de expresión alternativos están ganando popularidad, de acuerdo con William Whitford,
gerente senior de cultivos celulares en
GE Healthcare Life Sciences. “Se ha
reportado que las líneas aviarias (p.ej.,
el sarcoma de embriones de codorniz y
los fibroblastos de embrión de pollo) se
transfectan bien, tienen promotores que
trabajan con los genes de mamífero y
crecen (es decir, se expande el cultivo)
más rápido. Estas líneas también prometen niveles más elevados de densidad celular y expresión específica, generación
reducida de amonio y lactato y producto
reducido de fucosa de la superficie celular, lo que resulta en una actividad de citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC) mejorada,” le dijo Whitford al Pharmaceutical
Technology. El EB66 es un ejemplo de
dicha línea de origen aviar; Estas células
Transfección transitoria. En lugar de introducir un ADN dentro del genoma de
la célula huésped, la información genética también puede ser introducida dentro
de una célula (si bien no integrada dentro
del genoma de la célula) a través de los
poros de la membrana celular –un proceso conocido como transfección transitoria. Los avances recientes en el cultivo
celular y la transfección transitoria han
permitido que las líneas celulares sean
transfectadas temporalmente para producir grandes cantidades de proteínas recombinantes antes de que se degrade y/o
se diluya el material genético. Whitford
dice que la transformación transitoria es
más fácil y económica que la “ingeniería
estándar de transformantes estables.” El
uso de retrovirus para modificar genéticamente las células T también puede ser
un problema debido a “su propensión a
integrarse cerca de los sitios de inicio de
los genes, lo que podría llevar a desregulación, transformación celular y oncogénesis” (3). El uso de sistemas transposón
no virales o electroporación directa del
ARN podrían, por lo tanto, ser opciones efectivas de transducción alternativa
para las células T y en otras aplicaciones
también.
De acuerdo a Life Technologies, los
beneficios de la transfección transitoria
incluyen la creación de grandes cantidades de proteína de mamífero posttraslacionalmente modificada y activa
en 3-7 días, la capacidad para expresar
proteínas en instalaciones de cultivo de
células de mamífero con matraces de
agitación y una plataforma agitadora, y
la fácil purificación de proteínas secre-
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PRIMERA PLANA: TENDENCIAS EN BIOFARMACÉUTICOS
tadas a partir de medio de cultivo celular sin suero (4). La expresión transitoria
también elimina el paso de expansión de
células requerido para enfoques estándar, ayudando así a reducir el tiempo de
manufactura y potencialmente, los costos de manufactura.
Biomanufactura continua. Los títulos cada vez mayores como resultado de
los avances en las eficiencias del proceso
significan que hay más presión en el procesado corriente abajo. Aunque los procesos continuos tales como la perfusión
están ampliamente adoptados corriente
arriba, los métodos continuos corriente
abajo están ganando poco a poco terreno a los procesos corriente arriba. Las
técnicas de cromatografía se están volviendo gradualmente continuas. “Por
ejemplo, se ha demostrado que una serie
de pequeñas columnas imitan una sola
columna grande con un diámetro y una
altura del lecho igual a la altura total del
lecho de las columnas más pequeñas,”
explica Whitford. Las configuraciones
multi-columna han sido caracterizadas
en pasos de captura de mAb de uniry-eluir (B/E, por sus siglas en inglés).
Existen incluso arreglos de válvula-ycolumna que alargan la fase estacionaria
para permitir cargas altas de soluto para
el proceso,” añade. “Desde un punto
de vista de características y beneficios,
la cromatografía para la captura casi-,
pseudo- o incluso parcialmente continua
puede proveer los beneficios de una configuración más continua.”
Christel Fenge, vicepresidente de comercialización y tecnología de fermentación para manejo del producto en Sartorius Stedim Biotech, dice que mientras
que unos cuantos equipos estén trabajando en establecer procesos continuos de
extremo a extremo, ella pronostica que
le tomará a la industria al menos una
década o más antes de lograr procesos
continuos comerciales robustos que sean
completamente secuenciales y cerrados
en un circuito de extremo a extremo. “El
manejo de las desviaciones del proceso
en un contexto de GMP no es trivial, y
el viejo tema de definición de lote necesita ser replanteado,” declara Fenge.
“Todavía hay brechas de desempeño con
respecto a las herramientas de sensores,
válvulas y bombas de un solo uso.” Ciertamente, los expertos coinciden en que
las evaluaciones piloto de la industria, de
los procesos de extremo a extremo, ten-
6
Pharmaceutical Technology en Español
drán que continuar ponderando apropiadamente las ventajas y las desventajas.
“El éxito a gran escala y bajo las GMPs
y los entornos de manufactura comercial serán el siguiente obstáculo para
la manufactura continua de extremo a
extremo,” afirmó Parrish Galliher, jefe
de tecnología, corriente arriba, en GE
Healthcare Life Sciences. “Esperamos
que los próximos cinco años revelarán el
lugar y el papel final de la manufactura
continua.”
Avance en perfusión: Nuevas
técnicas de cultivo celular
Perfusión de alta densidad/perfusión intensificada. Con los fabricantes tratando
constantemente de reducir los costos del
material y producir más fármaco en un
marco de tiempo más corto, han buscado nuevos métodos para lograr estos
objetivos. Los métodos de cultivo alternativos están creciendo en popularidad,
de acuerdo a Whitford. “La perfusión
intensificada está creciendo en popularidad para la producción de biofarmacéuticos proteínicos,” señala Whitford.
Dice que varias publicaciones han descrito la perfusión intensificada en aplicaciones tales como bancos de células,
expansión de semillas, y cultivo celular
para la producción. La perfusión con intensificación es un proceso continuo del
biorreactor caracterizado por un sistema
de reciclado de células. La intensificación permite aumentar los títulos, con
concentraciones de la masa celular llegando a más de 100 millones de células/
mL a escala de laboratorio y productos
de mAb alcanzando concentraciones de
más de 20 g/L, declara Galliher.
Típicamente, la perfusión intensificada se aplica a la producción de mAb,
dice Fenge, ya que estas moléculas son
relativamente estables. Un beneficio
clave de la perfusión intensificada es el
“rendimiento del espacio-tiempo,” dice
Fenge, ya que un biorreactor de un solo
uso de 2000 L puede producir tanto anticuerpo como un biorreactor que es de
cinco a 10 veces más grande, y lo hace
con una huella más pequeña. “Otro
beneficio es la velocidad para llegar al
mercado, ya que la escala usada para los
estudios Fase III es la misma que para la
manufactura comercial,” lo que significa
que “no es necesario un escalamiento
posterior.” En comparación con las operaciones de alimentación por lotes, los
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costos-beneficios de la perfusión intensificada varían, dice Fenge. “Finalmente, el costo realmente depende del caso
individual, del marco de trabajo y de las
restricciones –pero hay claramente escenarios donde existe un costo-beneficio
general tangible.” Galliher señala que
una desventaja de la perfusión intensificada, es no obstante, que la alta masa
celular sobrecarga los sistemas convencionales de remoción celular, haciendo
un cuello de botella en las operaciones
de purificación corriente abajo.
Perfusión en fibra hueca, biorreactores de lecho empacado y biorreactores
con microportadores. En algunos tipos
de perfusión, las células se unen o se
desarrollan sobre una membrana. Otros
tipos de perfusión requieren filtración o
centrifugación para retener a las células
que flotan por todo el biorreactor. Whitford señala que los sistemas con sustrato
sólido, usados para células que dependen de uniones pueden, en algunos casos, producir tasas de apoptosis más bajas y producir menos metabolitos celulares contaminantes (5). “En los sistemas
de perfusión con las células unidas a un
sustrato sólido, las células crecen de manera más natural y con menos mezclado/
agitación y cizallamiento traumáticos,”
señala Whitford. Además, todos los sistemas de perfusión pueden, en algunas
aplicaciones, proporcionar “proteínas/
anticuerpos recombinantes que son más
puros, más como las proteínas nativas
y más consistentes en sus actividades
biológicas que los biorreactores de alimentación por lote, como es tener menos
variaciones en la glicosilación” (5).
En particular, las células animales
están siendo cada vez más sembradas
dentro de cartuchos de biorreactores de
perfusión en fibra hueca. Las fibras huecas permiten un cultivo celular 3D. Las
fibras 3D son biomiméticas del tejido
humano real, permitiendo la interacción
celular a través de numerosos puntos de
contacto (6). Los nutrientes y desechos
son intercambiados a través de capilares,
con medio fresco difundiéndose fuera
de las fibras dentro de las células en el
espacio intercapilar y consumiendo el
medio de cultivo que retro-fluye dentro
de las fibras para su eventual remoción.
La perfusión con fibras huecas ha demostrado crear un entorno de cultivo
más constante en términos de nutrientes
y metabolitos y los productos pueden
PRIMERA PLANA: TENDENCIAS EN BIOFARMACÉUTICOS
cosecharse continuamente en concentraciones más elevadas de las que pueden lograrse a partir de los cultivos de
suspensión durante períodos de tiempo
más prolongados (5). Esta plataforma
cerrada puede aplicarse a varios tipos de
células, incluyendo vacunas, anticuerpos
monoclonales, células madre y terapias
celulares (5).
Por el contrario, Fenge dice que piensa que los biorreactores de fibras huecas
son anticuados, y “sólo se usan, cuando
mucho, para hacer anticuerpos para propósitos de diagnóstico o investigación.”
Los biorreactores de lecho empacado,
por otro lado, han ganado impulso en las
economías emergentes para la producción de vacunas, aunque Fenge reconoce
que es difícil asegurar la homogeneidad
dentro de un lecho empacado. “Esencialmente, es muy difícil o imposible monitorear el pH, el DO (oxígeno disuelto) o
la densidad celular de manera confiable
dentro de un lecho empacado. También,
el escalamiento es un desafío, ya que estos sistemas son difíciles de escalar de
manera lineal y típicamente, los usuarios
lo prevén, es decir, utilizan múltiples
biorreactores paralelos para producir las
cantidades necesarias,” explica Fenge.
“Este método de escalamiento, a su vez,
incrementa los costos de operación y los
analíticos en comparación con un esquema que puede ser escalado en volumen.”
Los microportadores son también
una opción atractiva para la producción
de vacunas, ya que “pueden ser utilizados en un biorreactor clásico de tanque
agitado en un modo de cultivo celular
homogéneo.” Aunque Feng reconoce
que no todas las vacunas pueden ser producidas en cultivos de suspensión, dice
que este proceso es más fácil ya que “no
es necesaria una compleja expansión de
la semilla, donde las células necesitan
desprenderse de los portadores y transferirse al siguiente biorreactor más grande, sin que los esquemas de paso a paso
necesiten ser validados, y no se requiere
ninguna preparación tediosa de los portadores.” Galliher dice que aunque las
vacunas se están produciendo con más
frecuencia con células en suspensión en
reactores de tanque agitado convencional, en los mercados en desarrollo, “las
vacunas que todavía requieren células
dependientes de fijación se expandirán
en estos nuevos territorios.”
Las terapias celulares se están ex8
Pharmaceutical Technology en Español
pandiendo y muchas requieren adhesión a una superficie, dice Galliher. Los
microportadores y los biorreactores de
lecho empacado pueden ser más prometedores para la producción en masa de
células madre en la manufactura de medicamentos regenerativos, señala Fenge,
pero los desafíos que existen con las
vacunas, también existen con las células
madre. La cosecha de las células madre
requiere que se les libere de la superficie de adhesión utilizando enzimas, las
cuales necesitan retirarse con lavado
en la forma farmacéutica final, afirma
Galliher. “Adicionalmente, la morfología de estas células puede tener un impacto sobre su diferenciación, causando
problemas de consistencia, o peor, la
producción de células no funcionales,”
agrega Fenge. Como resultado de estos
desafíos, y debido a que existe un interés
en la reducción del costo y de la complejidad asociada con el procesado de células dependientes de la fijación, existe una
gran demanda para las células madre
adaptadas para suspensión. “Esperamos
que las células madre adaptadas a la suspensión se difundirán más en el espacio
de terapia celular en el futuro,” enfatiza
Galliher.
Modificación para la perfusión. De
acuerdo a Withford, el equipo existente
y los sistemas heredados están siendo
cada vez más modificados para mejorar
las eficiencias operacionales. Aunque
dice que la modificación para biorreactores de un solo uso está en curso, las
modificaciones de los procesos GMP
existentes “tienden a ser sustancialmente más difíciles.” A pesar de este hecho,
“la selección de tecnologías de perfusión
disponibles para interconectarse con
biorreactores de acero inoxidable está
soportando la modificación de un número cada vez mayor de instalaciones establecidas basadas en acero inoxidable (e
híbridas).” Ciertamente, la investigación
existente sobre la productividad de la
perfusión con filtro giratorio y alternando con la perfusión de flujo tangencial,
demuestra que estos procesos de cultivo
con perfusión ofrecen ahorro en el costo
de los bienes cuando se comparan con
los procesos de alimentación por lote
(7).
Aunque la modificación de instalaciones existentes de acero inoxidable
para la perfusión es una opción, Fenge
piensa que este procedimiento es “no del
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todo directo,” y es mucho más fácil sólo
“rasgar el viejo equipo corriente arriba
de acero inoxidable, modificar el espacio
del cuarto limpio con biorreactores, nuevos, de un solo uso, preparación de medios y soluciones de almacenamiento.”
También dice que las eficiencias aumentadas pueden llegar de la exploración de
soluciones híbridas con mezclado de buffer, almacenamiento y almacenamiento
intermedio en bolsas de un solo uso.
El proceso en modo de perfusión
como un todo necesita mejoras, dice
Fenge, especialmente cuando lleva a la
creación de dispositivos de retención celular más robustos, bombas de un solo
uso y tecnologías de sensores. Fenge señala que existe también una clara brecha
en los conectores de un solo uso a gran
escala, “ya que se logran mejores resultados del cultivo celular si el loop de recirculación es lo suficientemente ancho
para evitar fuerzas de alto cizallamiento
en las células.”
Tecnologías de un solo uso
Los estándares formales conducirán el
aumento de la expansión del uso único.
El enfoque en el uso único está correlacionado con un interés cada vez mayor
en las instalaciones modulares, los biorreactores más pequeños (desde tamaños de 10,000 – 20,000 L hasta biorrectores de tamaño medio de 2000 L), la
necesidad de instalaciones que produzcan múltiples productos en paralelo y la
“necesidad para la mitigación del riesgo
para manejar mejor los fuertes índices
de desgaste de los productos que vienen
a través de la tubería,” observa Miriam
Monge, directora de marketing, soluciones integradas en Sartorius Stedim
Biotech. El uso único puede verse hoy
en día en el laboratorio, en las operaciones de manufactura piloto, clínica y
comercial. Galliher dice que los reportes de los clientes demuestran que tras
10 años de uso activo, los productos de
un solo uso demostraron reducir el costo
del capital en 40-50%, reducir los costos
de operación en 20-30% y reducción del
período para construir del 30% cuando
se compara con la tecnología tradicional
de acero inoxidable. “Durante la última
década, la duda de si las tecnologías de
un solo uso iban a ser factibles se ha disipado, y se han vuelto un estándar de
la industria para la manufactura de lotes
clínicos en la producción biofarmacéuti-
ca,” dice Helene Pora, vicepresidente de
tecnologías de un solo uso en Pall Life
Sciences. Agrega que “existen muchas
oportunidades alrededor del tema de
tener más control a través de la automatización, y la industria continúa enfocándose en procesos robustos y reproducibles con sistemas de registro que crean
un modo de operación más estándar.”
A pesar de las eficiencias del proceso de un solo uso, todavía existen problemas, es decir, el aseguramiento de la
calidad del producto, la integridad del
producto, la seguridad de la cadena de
suministro del vendedor, y la necesidad
de un “control de cambios con notificación oportuna,” de acuerdo a Monge.
Ella dice que incluso surgen más dificultades cuando un usuario final intenta
auditar a un proveedor de un solo uso, ya
que no existen estándares regulatorios
reales en el lugar, sólo guías.
y el Grupo de Operaciones BioForo
(BPOG) han escrito recomendaciones y
documentos guía sobre los sistemas de
un solo uso, y las organizaciones tales
como la Sociedad Estadounidense para
Análisis y Materiales (ASTM) y la Convención de la Farmacopea de EEUU
(USP) se están afianzando cuando se llega al control regulatorio de extraíbles y
lixiviables, análisis de integridad, y partículas, todavía habrán brechas en el desempeño en ausencia de estándares publicados por los cuerpos regulatorios. “Los
estándares facilitarán significativamente
la adopción de sistemas de un solo uso,
ya que los usuarios finales podrán comparar directamente con su semejante, y
si estos estándares reciben la aprobación
de las autoridades regulatorias, los usuarios finales podrán tener un nivel mucho
más elevado de confianza cuando implementen ampliamente los sistemas de un
El floreciente interés en las células T construidas
genéticamente tiene el potencial para dirigir la
adopción de sistemas de un solo uso.
Existe ahora una tendencia, dirigida
por los usuarios finales y los proveedores, para facilitar la adopción de estándares exigibles para los sistemas de un
solo uso, afirma Monge. “Uno de los
mayores desafíos que enfrentan actualmente los usuarios finales en su selección y calificación de tecnologías de un
solo uso, es el hecho de que muy rara vez
los vendedores están trabajando con las
mismas metodologías de análisis, ya sea
que hablemos de la forma en la cual ellos
determinan y caracterizan los extraíbles
de los materiales usados en las aplicaciones de un solo uso, caracterizan los lixiviables liberados de los materiales, evalúan la integridad de los métodos de análisis o caracterizan la carga de partículas
de los sistemas de un solo uso,” dice.
Además de las brechas de validación
mencionadas, el hecho de que los tamaños de los tubos sigan siendo pequeños y
exista una miríada de conectores estériles incompatibles no estandarizados en
el mercado también presenta problemas,
agrega Galliher. Los sistemas de un solo
uso también tienen una capacidad limitada en las aplicaciones corriente abajo
en general, concluye.
Monge señala que aunque la Alianza de Sistemas de Bio-Proceso (BPSA)
solo uso dentro de la manufactura comercial,” enfatiza Monge. Los primeros
estándares aprobados para tecnologías
de un solo uso se esperan a finales del
2015 o principios del 2016, dice.
Uso único para la conjugación de ADCs.
Un conjugado anticuerpo-fármaco
(ADC) combina la especificidad de un
mAb con la eficacia de un compuesto citotóxico de molécula pequeña. Christian
Manzke, director, marketing y ventas
para soluciones integradas en Sartorius
Stedim Biotech señala que la compañía
original que hace un mAb puede ser una
compañía diferente que la que realiza
la conjugación del producto. Además,
una compañía separada por completo
puede llevar a cabo los deberes de formulación o llenado asociados con dicho
producto. Aunque los mAbs congelados
o conjugados típicamente viajan a todas
estas diferentes ubicaciones del proceso en bolsas de un solo uso, dice Manzke, no es sino hasta recientemente que
las tecnologías de un solo uso han sido
usadas para la propia reacción de conjugación. El mundo biológico, acuoso
y de moléculas grandes de la manufactura de ADCs se está fusionando con el
mundo farmacéutico químico, basado en
solventes, de moléculas pequeñas, seña-
la Manzke. Aunque el uso único ya es
una tecnología aceptada en la industria
biofarmacéutica, no era obvio que esta
tecnología se convirtiera en un éxito
también para el proceso de vinculación
química basada en solventes. El temor
acerca de la no compatibilidad de los
plásticos usados con los líquidos de reacción que contienen solventes o los perfiles aumentados de lixiviables llevan
a una lenta aceptación en el mercado,”
dice Manzke. “Ahora vemos más y más
compañías ponderando los beneficios
sobre los desafíos y utilizando bolsas de
un solo uso para el proceso de reacción
y sistemas de flujo cruzado de un solo
uso para los pasos de diafiltración y concentración.” Como las opciones de un
solo uso ofrecen un sistema cerrado, son
ideales para usarse para los pasos del
proceso de conjugación. Los sistemas
cerrados protegen al operador, al ambiente y al propio fármaco, y aseguran
que las cargas residuales de citotóxicos o
del conjugado dentro del ensamble desechable estén contenidos, agrega Manzke. El equipo de procesado de un solo
uso también facilita compartir el equipo
para múltiples diferentes ADCs.
Nuevos biológicos de proteínas
Terapias alogénicas y autólogas para inmunidad adoptiva. “Debido a la reciente
inversión acrecentada de grandes compañías farmacéuticas a través de adquisiciones y sociedades con la academia
y expertos en la materia, la industria de
la medicina regenerativa está ganando
ímpetu, equilibrado para conferirle beneficios al paciente para necesidades
médicas no cumplidas y nuevas áreas
de utilidad para apuntalar los proyectos
de fármacos convencionales para los
enfermos,” afirma Kim Bure, director,
medicina regenerativa en Sartorius Stedim Biotech. Aunque inicialmente, las
terapias alogénicas de libre venta, tales
como las que explotan las células madre
mesenquimales, fueron pensadas para
servir a una población universal, dice
Bure que el éxito clínico de estos tipos
de terapia ha sido limitado, y muchos de
los productos alogénicos en desarrollo
han fracasado en los estudios Fase III de
última etapa. Como resultado, muchos
investigadores han cambiado a inmunoterapias autólogas, específicamente
en la forma de terapias de células T del
receptor del antígeno quimérico (CART
Pharmaceutical Technology en Español
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PRIMERA PLANA: TENDENCIAS EN BIOFARMACÉUTICOS
o CAR-T). En estas terapias (que pueden
ser alogénicas o autólogas), las células T
se cosechan de pacientes y se construyen genéticamente para reconocer los
antígenos del cáncer.
Hasta ahora, los productos CAR-T
han demostrado ser dramáticamente
efectivos para los cánceres en sangre,
pero las terapias todavía enfrentan desafíos cuando se llega a la eliminación
de tumores sólidos. De hecho, algunas
compañías tales como MaxCyte, en
colaboración con el Centro de Cáncer
Johns Hopkins Kimmel, están haciendo
ahora investigación sobre la introducción del CAR como un ARN mensajero
(mARN) de expresión transitoria para el
tratamiento de tumores sólidos. Este enfoque está siendo investigado como un
método para controlar la “toxicidad en
el blanco, fuera del tumor” de la mayoría de las terapias CAR-T que se están
desarrollando para indicaciones de cáncer en sangre (8). Otros desarrolladores
están investigando un “interruptor de
seguridad” del CAR-T para abordar los
problemas de toxicidad severa dentro del
cuerpo debido a la tormenta de citocina.
El floreciente interés en las células
T genéticamente construidas tiene el
potencial dirigir además la adopción de
sistemas de un solo uso y nuevos paradigmas de producción, dice Bure, dado
CALENDARIO
DE EVENTOS
son “técnicas anticuadas con huevos.”
Bure señala que los investigadores están
actualmente investigando vacunas dendríticas para cánceres difíciles de tratar,
como los glioblastomas.
Referencias
1. S. Olivier et al., mAbs 2 (4), pp. 405–415
(July–August 2010).
2. D. Palmberger et al., J. Biotechnol. 153
(3–4), pp. 160–169 (2011).
3. M.H. Kershaw et al., Clin. Trans. Immunol. 3 (e16) (2014), doi:10.1038/cti.2014.7
published online May 16, 2014.
4. Life Technologies, “Transient Transfection,” www.lifetechnologies.com/us/en/
home/references/gibco-cell-culturebasics/transfection-basics/transfectionmethods/transient-transfection.html,
accessed April 24, 2015.
5. W.G. Whitford and J.J.S. Caldwell, BioProc. Internat. 7 (10), pp. 54–63 (2009).
6. S.B.M. Usuludin, X. Cao, and M. Lim,
Biotechnol. Bioeng. 109 (5), pp. 1248-58
(2012).
7. J. Pollock, S.V. Ho, and S.S. Farid,
Biotechnol. Bioeng. 110 (1), pp. 206-19
(2013).
8. MaxCyte, “MaxCyte and The Johns
Hopkins Kimmel Cancer Center Announce Strategic Immuno-Oncology
Collaboration to Advance CAR T-cell
Therapies,” Press Release, April 21,
2015. PT
Cuando usted contacte a alguno de los organizadores de éstos eventos,
por favor mencione que vio su evento en
SEPTIEMBRE
2-3 Pharmac India. Lugar: Gujarat University Convention Center, La
India. Teléfonos: 91 93220 37955, E-mail: [email protected],
Página web: www.pharmacindia.com
7-9 CPhI Korea. Lugar: COEX, Seoul, Korea. Contacto / Info: Ms.
Hemy Lee / [email protected], E-mail: [email protected], Teléfonos: +82 2 6715 5400, Página Web: www.cphi.com/korea
8-10 Pharma Asia. Lugar: Karachi Expo Center, Paquistán. Teléfonos: +603 6140 6666, E-mail: [email protected],
Página web: www.pharma-bioasia.com/
8-9 Expo Farmacientífica. Lugar: Hotel Sheraton Asunción, Paraguay. Página web: www.facebook.com/pages/Expo-Farmacientifica/148525651829292
22-24 Analitica Latin America. Lugar: Transamérica Expo Center
São Paulo, Brasil. Teléfonos: +55 11 3205-5000, Fax: +55 11 32055070, E-mail: [email protected], Página web: www.analiticanet.com.br
27-30 PDA/FDA Joint Regulatory Conference. Lugar: Washington, DC. Página Web: www.pda.org/global-event-calendar/
28-30 PACK EXPO. Lugar: Las Vegas Convention Center – Las
Vegas, NV. Contacto / Info: Merideth Newman, E-mail: mnewman@
pmmi.org, Página Web: www.packexpo.com
30-3 octubre. EXPOPHARM. Lugar: Düsseldorf, Alemania.
E-mail: [email protected],Teléfonos: +49 6196 – 928 410,
Página Web: www.expopharm.de
10
que la seguridad del producto celular final en estos casos es imperativo. No obstante, una preocupación creciente, es que
el costo de las terapias autólogas demostrará ser insostenible. “Los lotes únicos,
a escala pequeña que todavía requieren
control de calidad a escala completa y
análisis de liberación, incrementan el
costo de los bienes y tienen el potencial
de hacer que estas terapias no sean comercialmente viables, de manera que los
esfuerzos para crear un espacio de diseño histórico informado por los extensos
datos de tecnología analítica del proceso
podrían permitir reducciones en el análisis y el movimiento hacia el análisis de
liberación en tiempo real,” explica Bure.
“Adicionalmente, con la llegada de la
Directiva de Medicinas Falsificadas,
estos terapéuticos derivados de sangre
serán posiblemente considerados como
APIs desde las etapas de producción
iniciales por parte de los reguladores,
forzando la implementación de técnicas
identificadoras únicas, tales como las
matrices de datos 2D con cumplimiento
de la capacidad de rastreo del 21 Code of
Federal Regulations.”
Vacunas basadas en células. Existe
también un interés entre los fabricantes
de vacunas en la producción de vacunas
en sistemas de células humanizadas en
contraposición de lo que Bure dice que
Pharmaceutical Technology en Español
OCTUBRE
1-2 INTERPHEX Puerto Rico. Lugar: Convetion Center, San Juan
Puerto Rico. Contacto / Info: Taylor Verni, E-mail: tverni@reedexpo.
com, Teléfonos: 203-840-5998, Página Web: www.interphexpuertorico.com
25-29 AAPS Annual Meeting and Exposition. Lugar: Orlando, Fl.
Contacto / Info: Ushma Suvarnakar, E-mail: [email protected],
Página Web: www.aaps.org/Volunteer-Event/2015_AAPS_Annual_
Meeting_and_Exposition/
6-8 Biotechnica. Lugar: Deutsche Messe AG Hannover Deutsche
Messe AG / Messegelände, Hannover Alemania. Teléfonos: 0511
89-0 / 0511 89-32626, Página Web: www.biotechnica.de
27-28 PHARMAPROCESS. Lugar: Barcelona España, E-mail:
[email protected], Teléfonos: 902 233
200 +34 93 233 2000, Página Web: www.pharmaprocessforum.
com/contacts
13-15 P-mec, InnoPack and ICSE. Lugar: Feria de Madrid, Madrid
España. Contacto / Info: Elsbeth Kottelenberg, E-mail: [email protected], Teléfonos: +31 (0)20 4303 411, Página Web:
www.cphi.com
NOVIEMBRE
2-4 BIO Europe. Lugar: Messe Frankfurt, Alemania, E-mail:
[email protected], Teléfonos: +49 89 23 88 756 25, Página Web: www.ebdgroup.com
13-15 CPhI worldwide. Lugar: IFEMA, Feria de Madrid, España.
Página Web: www.cphi.com/europe/promotions/cphi-brand-partnerprogramme
4-6 Expo Plásticos Guadalajara. Lugar: Expo Guadalajara, Guadalajara, Jalisco, México. Contacto / Info: Mauricio
Palomares / Director de Ventas de México, E-mail: mauricio.
[email protected], Teléfonos: 52.81.8333.4400,
Fax: +52.81.8346.2597, Página Web: www.expoplasticos.com.
mx/2015/es/
14-15 DICLAB México. Lugar: Expo Guadalajara, Guadalajara Jalisco, México. E-mail: [email protected], [email protected],
Teléfonos: 55 55.64.73.10, Página Web: www.expodiclab.com.mx
21 Lab-Supply Gelsenkirchen. Lugar: Wissenschaftspark Munscheidstr. 14 45886 Gelsenkirchen, Renania del Norte-Westfalia, Alemania. E-mail: [email protected], Teléfonos: +49 (0)2242 969460,
Página Web: www.lab-supply.info
23-24 Lab Innovations. Lugar: Kistamässan, Stockholm. E-mail:
[email protected], Teléfonos: +44 (0)20 8843 8809, Página
Web: www.easyfairs.com
SEPTIEMBRE / OCTUBRE 2015
8-11 ISPE Annual Meeting. Lugar: Philadelphia Marriott Downtown. Philadelphia, Pennsylvania USA. Página Web: http://www.
ispe.org/2015annualmeeting/
19-22 EMBALLAGE - Packaging exhibition. Lugar: Paris Nord
Villepinte, France. Página Web: www.emballageweb.com
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(55) 5659-8880