Volumen 2 - Número 4 - Asociación Colombiana de Endocrinología

ISSN 2389-9786
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, Noviembre de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
www.endocrino.org.co
Bogotá D.C., Colombia
EN ESTA EDICIÓN
La endocrinología y los médicos generales
¿Qué podemos esperar de las guías ATA 2014 en el manejo de cáncer temprano de tiroides?
Visita al renaciente, antes casi olvidado, tejido graso pardo
Valores de pruebas tiroideas (TSH y T4 libre) en una población adulta de la ciudad de Medellín,
Colombia
Pseudomalabsorción como causa de altos requerimientos de levotiroxina: Experiencia en el Hospital
Universitario San Vicente Fundación
Impacto de los hábitos sobre la mineralización ósea durante la etapa de la juventud
Gigantes en la Historia
Tormenta tiroidea: revisión de dos casos en el Hospital de San José, Bogotá
Parestesia lingual: Un síntoma poco común de hipoglucemia
Hipotiroidismo primario, déficit de vitamina B12 y tiroiditis subaguda sobre agregada: informe de caso
Hipopituitarismo postraumático: Reporte de un caso
Una publicación de la
de Endocrinología
Seguridad Cardiovascular
Diabetes&Metabolismo
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
a largo plazo para sus pacientes
1,2
La Insulina Basal con estudio El Agonista de GLP-1 con estudio
de riesgo cardiovascular
de riesgo cardiovascular
1
Outcome Reduction with Initial
Glargine Intervention
Objetivo Primario:
Muerte Cardiovascular,
Infarto de Miocardio, evento cerebro-vascular,
proceso de revascularización coronaria u hospitalización por falla cardiaca.
El estudio ORIGIN se realizó en 12.537 participantes (de 40
países), con alto riesgo cardiovascular (CV), con ITG o
AGA (12% de los participantes) o diabetes tipo 2 (DT2)
tratados con ≤1 medicamento antidiabético oral, (OAD)
[88% de los participantes] asignados al azar para recibir ya
sea Lantus® (n = 6264) o tratamiento estándar (n=6.273),
con un promedio de seguimiento de 6,2 años. Los
principales criterios de valoración fueron: el compuesto de
muerte cardiovascular o infarto de miocardio no mortal
(IM) o infarto no mortal o procedimiento de revascularización u hospitalización por insuficiencia cardíaca.
2
Evaluation of LIXisenatide in
Acute coronary syndrome
Objetivo Primario: Muerte Cardiovascular,
Infarto de Miocardio no fatal, evento cerebro-vascular no fatal, hospitalización por angina inestable.
El estudio ELIXA se realizó en 6.068 participantes (de 49
paises). Fue un estudio clínico doble ciego, de grupos
paralelos aleatorizado y controlado con placebo,
multicéntrico de fase III para evaluar los efectos de
lixisenatida añadido a la terapia estándar en DMT2 en
morbilidad cardiovascular y mortalidad en pacientes con
SCA reciente. El estudio fue diseñado para demostrar la
seguridad CV de lixisenatida de acuerdo con la orientación de la FDA de 2008 para la evaluación de nuevas
terapias para la diabetes.
1. Gerstein H, et al. Insulina basal y resultados clínicos cardiovasculares y de otro tipo en la disglucemia. The New England Journal of Medicine. 2012; 367: 319-328.
2
Revista
de Endocrinología,
Diabetescharacteristics
y Metabolismoin Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome, a long-term cardiovascular
2. Bentley-Lewis
R,Colombiana
et al. Rationale,
design, and baseline
end point trial of lixisenatide versus placebo. American Heart Journal 2015; 169: 631-638.
Material dirigido al cuerpo médico. Información prescriptiva completa a disposición del cuerpo médico en la Dirección Médica de sanofi-aventis de Colombia S.A. Transversal 23 Nº 97-73 Edificio City Business-Piso 8. Bogotá D.C. Teléfono: 621 4400 - Fax: 744 4237. COLYX151001
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Créditos
Editor General
Enrique Ardila Ardila, MD. (Bogotá, Colombia)
Comité Editorial
Luz Ángela Casas Figueroa, MD. (Cali, Colombia)
Roberto Franco Vega, MD. (Bogotá, Colombia)
Alfredo Federico Jácome Roca, MD. (Bogotá, Colombia)
William Rojas García, MD. (Bogotá, Colombia)
Comité Científico Consultor
Ernesto Bernal-Mizrachi, MD. (Ann Arbor, Estados Unidos)
Jorge Eduardo Caminos Pinzón, MSC. PhD. (Bogotá,
Colombia)
Marco Danon, MD. (Miami, Estados Unidos)
Gustavo Duque Naranjo, MD. PhD. FRACP. (Sydney,
Australia)
Camilo Jiménez Vásquez, MD. (Houston, Estados Unidos)
Guido Lastra González, MD. (Columbia, Estados Unidos)
Fernando Lizcano Losada, MD. PhD. (Bogotá, Colombia)
Carlos Olimpo Mendivil Anaya, MD. PhD. (Bogotá, Colombia)
Andrés Julián Muñoz Muñoz, MD. (Ann Arbor, Estados
Unidos)
Alexia Peña Vargas, MD. PhD. FRACP. (Adelaide, Australia)
Myriam Sánchez de Gómez, MSC. (Bogotá, Colombia)
Índice
Editorial
La endocrinología y los médicos generales
Enrique Ardila
Artículo de Revisión
¿Qué podemos esperar de las guías ATA 2014 en el manejo de
cáncer temprano de tiroides?
Alvaro Sanabria
Visita al renaciente, antes casi olvidado, tejido graso pardo
Arturo Orrego
Artículo Original
Valores de pruebas tiroideas (TSH y T4 libre) en una población
adulta de la ciudad de Medellín, Colombia
Carlos Alfonso Builes Barrera
Pseudomalabsorción como causa de altos requerimientos de
levotiroxina: Experiencia en el Hospital Universitario San Vicente
Fundación
Carlos Alfonso Builes Barrera
Coordinación Editorial
Natalia Andrea Arcila Murcia
[email protected]
Impacto de los hábitos sobre la mineralización ósea durante la
etapa de la juventud
Junta Directiva 2015 – 2017
Historia de la Endocrinología
Asociación Colombiana de Endocrinología,
Diabetes y Metabolismo
Presidente: Dr. Pedro Nel Rueda Plata, MD. (Bogotá,
Colombia)
Vicepresidente: Dr. John Jairo Duque Ossman, MD.
(Armenia, Colombia).
Secretaria: Dra. Amanda Páez Talero, MD. (Bogotá,
Colombia)
Fiscal Médico: Dr. William Rojas García, MD. (Bogotá,
Colombia)
Presidente Capítulo Bolívar Grande: Dr. Lácides Rafael
Maza Villadiego, MD. (Cartagena, Colombia)
Presidente Capítulo Caribe: Dr. Tulio Florentino Juárez
Romero, MD. (Barranquilla, Colombia)
Presidente Capítulo Central: Dr. Henry Tovar Cortés,
MD. (Bogotá, Colombia)
Presidente Capítulo Eje Cafetero: Dr. Humberto Ignacio
Franco Betancur, MD. (Manizales, Colombia)
Presidente Capítulo Noroccidente: Dr. José Luis Torres
Grajales, MD. (Medellín, Colombia)
Presidenta Capítulo Nororiente: Dra. Lina Patricia
Pradilla Suárez, MD. (Bucaramanga, Colombia)
Presidenta Capítulo Suroccidente: Dra. Katherine
Restrepo Erazo, MD. (Cali, Colombia)
Gigantes en la Historia
Producción e impresión
Producciones Científicas LTDA.
Revisión médica: Dr. Carlos Eduardo Rodríguez L, MD.
Diseño y diagramación: Óscar E. Agudelo, José V. Casallas
Corrección de estilo: Nancy Farfán Barreto
Comercialización: Marcela Martínez
([email protected]),
Vannesa Flórez (vannesa.florez@produccionescientificas.
com).
Paola Orozco Santos
William Rojas G
Página del Residente
Tormenta tiroidea: Revisión de dos casos en el hospital de San
José Bogotá
William Rojas et al.
Casos Clínicos
Parestesia lingual: Un síntoma poco común de hipoglucemia
Alvaro Muriel
Hipotiroidismo primario, déficit de vitamina B12 y tiroiditis
subaguda sobre agregada: informe de caso
Carlos Alfonso Builes Barrera
Hipopituitarismo postraumático: reporte de un caso
Carlos Alfonso Builes Barrera
Recomendaciones a los Autores
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
ÍNDICE DE MATERIAS Y AUTORES
Volumen 2, números 1 al 4 del 2015
Congresos y Eventos
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
4
5
11
19
24
32
37
42
47
49
53
58
62
65
3
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Editorial
La endocrinología y los médicos generales
L
os programas de posgrado en endocrinología en Colombia son relativamente recientes. El primero que se creó fue en
la Universidad Nacional de Colombia en el año de 1982, seguido de otros en Bogotá en las universidades Javeriana,
Militar, Rosario, FUCS, y los establecidos en Medellin en la Universidad de Antioquia, siendo el último el de la Pontificia
Universidad Bolivariana. Además, se creó el de endocrinología pediátrica de la Universidad de Antioquia. Estos posgrados
forman en general dos endocrinólogos por año. Antes de esa época, los que ejercíamos como endocrinólogos nos habíamos
formado en escuelas fuera del país.
El total de endocrinólogos que pertenecemos a nuestra asociación es de 146 miembros de número, que corresponden
prácticamente al número total de endocrinólogos con formación académica en Colombia. Ejerciendo a lo largo del país, la
mayoría estamos localizados en las grandes capitales como Bogotá, Medellín, Cali, Barranquilla, Cartagena, entre otras, con
unos pocos en ciudades intermedias como Bucaramanga, Pereira, Ibagué, Pasto, Manizales, Cúcuta, Neiva y Villavicencio;
pero existen poblaciones de cierta importancia en las cuales no hay endocrinólogos y los pacientes se ven obligados a ser
tratados por otros especialistas o por médicos generales o a ser remitidos, con todo lo que eso implica, bajo el punto de vista
médico, psicológico y económico.
La consulta del especialista en endocrinología está centrada en orden de frecuencia en diabetes, obesidad y trastornos
tiroideos, siendo el resto de las patologías en ocasiones raras y muchas veces podríamos decir hasta “exóticas”. Si consideramos que en Colombia el número de diabéticos puede llegar a más de cinco millones (no existen estudios epidemiológicos
que abarquen todo el país, pero se considera por los que existen que el porcentaje podría llegar casi al 10% de nuestra población), pretender que con este número de especialistas se trate a esta población podría rayar en el delirio. La frecuencia de
pacientes con diagnóstico de hipotiroidismo no la conocemos pero inferimos que podría ser muy similar o inclusive mayor.
La oportunidad para que un paciente “logre” poder “agendar” una cita con un endocrinólogo puede requerir en ocasiones hasta más de un mes, además de que hay colegas que ya no reciben pacientes de primera vez. Entonces, ¿qué se podría
hacer?, ¿admitir más médicos para realizar la especialidad?, ¿crear más programas de especialidad en endocrinología? O
¿capacitar a los médicos generales y a los internistas para manejar este tipo de patología?
Esta última premisa a mi parecer podría ser la más lógica y realista. A la consulta del endocrinólogo llega un buen número de pacientes diabéticos o hipotiroideos que podrían ser manejados en forma racional y científica por el médico general
(glucemias basales de no más de 150 mg y TSH menores de 10, para poner un ejemplo), siempre y cuando en las diferentes
facultades formen a sus estudiantes en estos temas y, sobre todo, les enseñen hasta dónde pueden actuar y cuándo deberán remitir. Además, los casos de cierta complejidad podrían ser manejados perfectamente por el médico internista que
tiene una formación de tres años de posgrado y remitir al endocrinólogo casos más complejos, sea en diabetes, tiroides,
suprarrenales, hipófisis, etc. Estamos copando nuestra consulta de endocrinología con casos que podrían ser manejados
perfectamente por otros colegas y les estamos quitando a nuestros pacientes complicados y difíciles la oportunidad de ser
vistos por el endocrinólogo.
El cambio deberá venir primero en mejorar la formación de pregrado en endocrinología. En algunas facultades se considera una rotación opcional y, por supuesto, hay muchos médicos que no han visto ni recibido formación en esta disciplina.
El segundo punto importante es el de la atención, tenemos que hacer un llamado a las EPS para que racionalicen el envío
de los pacientes al endocrinólogo, debería hacerse una especie de “triage” para determinar qué pacientes deberán visitar al
endocrinólogo y, por último, educar a los pacientes para que aprendan cuándo deben pedir cita con el endocrinólogo.
La labor no es sencilla y, por supuesto, necesitaría un tiempo para poder concientizar tanto a las universidades como
a los colegas y a los pacientes. Quiero, por intermedio de esta columna, abrir un debate y una reflexión sobre el tema, en
unión con las diferentes facultades de medicina, las EPS, las sociedades científicas, bajo el liderazgo de nuestra Asociación
Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo, pero a la larga serán ustedes, todos los médicos, los que tendrán la
última palabra. Espero sus comentarios, aportes y críticas a esta propuesta.
Enrique Ardila
Editor
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
4
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Artículo de Revisión
¿Qué podemos esperar de las guías ATA 2014
en el manejo de cáncer temprano de tiroides?
Alvaro Sanabria MD, MSc, PhD, FACS 1; Alejandro Román-González MD 2
1
Cirujano de Cabeza y Cuello. Hospital Pablo Tobón Uribe.
Profesor Asociado. Departamento de Cirugía. Facultad de
Medicina. Universidad de Antioquia. Medellin, Colombia
2
Internista Hospital Universitario San Vicente Fundación.
Residente de Endocrinología. Grupo Endocrinología y Metabolismo.
Universidad de Antioquia. Medellin, Colombia
Correspondencia: Alvaro Sanabria
Correo electrónico: [email protected]
Fecha de recepción: 18/09/2015
Fecha de aceptación: 28/09/2015
Resumen
E
l carcinoma papilar de tiroides es un tumor frecuente
en mujeres y el número de casos nuevos viene en crecimiento. La mayoría de estos casos de novo son tumo-
res menores de 2 centímetros. Parte de la responsabilidad
de este aumento es explicable por un uso mayor de ayudas
diagnósticas. Esto ha permitido detectar el cáncer de tiroides
temprano o clínicamente silente. En esta población, el manejo
ha sido típicamente agresivo, incluyendo cirugías extensas (ti-
roidectomía total) seguidas por terapia con yodo radiactivo y
supresión de TSH. Las próximas guías plantearán cuatro grandes modificaciones: 1. Estadificación dinámica del riesgo (res-
puesta completa, respuesta bioquímica incompleta, respuesta
estructural incompleta e indeterminada) 2. Disminución de
las indicaciones y de la dosis de ablación con yodo radiactivo,
específicamente el uso de esta terapia debe estar ajustado al
riesgo basal de recurrencia (bajo, intermedio, alto) del pacien-
te y debe tenerse en cuenta el número de ganglios linfáticos
afectados, el tamaño de las metástasis ganglionares, la histo-
logía y el tamaño del tumor. Una dosis de 30 mCi de 131yodo es
igual de eficaz para negativizar la tiroglobulina que una dosis
de 100 mCi. 3. Extensión de la cirugía (cirugía parcial en tumo-
res menores de 4 cm con histología favorable) y 4. Terapia de
supresión con levotiroxina con metas más laxas de TSH, dado
el riesgo de osteoporosis y arritmias con una supresión exagerada de TSH, especialmente en la población de edad avanzada.
Palabras clave: carcinoma de tiroides, yodo radiactivo, ti-
roidectomía, TSH, levotiroxina.
Abstract
Papillary thyroid carcinoma is a frequent cancer in women.
An increase in the number of new cases has been detected in the
last years. However, tumors smaller than 2 cms represent the
largest sample in those new detected cancers. The cause of this
increment is partially responsibility of an increased use of diagnostic aids such as ultrasound, even in asymptomatic patients.
The management of these clinically silent tumors has been
quite aggressive with extensive surgery (total thyroidectomy)
followed by radioactive iodine therapy and TSH suppression.
The next papillary thyroid carcinoma guidelines will address 4
important modifications: 1. Dynamic approach to risk stratification (Complete response, incomplete biochemical response,
incomplete structural response and indeterminate response) 2.
Decrease in the indication and dose of radioactive iodine. The
use of this therapy must be adjusted to the basal risk of recurrence with consideration of the number of lymph node metastases, the size of the lymph node metastases, the histopathologic
variant and the size of the primary tumor. A dose of 30mCi of 131I
is as effective as a dose of 100 mCi for thyroid ablation. 3. Extension of the thyroidectomy (partial surgery in tumors smaller
than 4 cms without unfavorable histopathology and 4. Higher
TSH goal with levothyroxine suppression therapy. A strict TSH
suppression has been associated with increased risk of osteoporosis and cardiac arrhythmias, especially in older population
Keywords: thyroid carcinoma, radioactive iodine, thyroidectomy, TSH, levothyroxine.
Por qué hacerlo simple, cuando se puede hacer
complicado. Proverbios Shadoks
Desde hace algunos años, el cáncer de tiroides se ha convertido en el tumor de mayor incidencia en las mujeres(1).
Utilizando la base de datos SEER, que recoge información de
aproximadamente el 10% de todos los pacientes con cáncer
en los Estados Unidos, Davis en 2014(2) demostró que desde
1995, el crecimiento de los casos nuevos de cáncer de tiroides viene aumentando de forma exponencial. De estos cánceres, los que tienen una mayor incidencia son los papilares,
que son los de mejor pronóstico, mientras que los demás tipos histológicos, como folicular y anaplásico, permanecen con
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
5
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
una incidencia estable. Además, los tumores que han tenido
mayor aumento en la incidencia son los menores de 1 cm que
son clínicamente indetectables, seguidos por los que miden entre 1 y 2 cm. Los tumores mayores de 2 cm, que se consideran
clínicamente detectables, han tenido un leve aumento que no
es comparable con el crecimiento de los primeros. Un análisis
enfocado en los tamaños de los tumores demostró, además, que
aquellos tumores menores de 5 mm de diámetro pasaron en
una década de ser el 14% al 21% de todos los casos y los de
6-10 mm pasaron de 11% a 18% del total. Este crecimiento de
los tumores de tamaños imposibles de detectar por los métodos
clínicos tradicionales (“incidentalomas”), sólo puede explicarse
por el aumento indiscriminado en el uso de la ultrasonografía
diagnóstica(3). Sin embargo, a pesar del aumento de su detección
y de su correspondiente tratamiento quirúrgico y con yodo radiactivo, no se ha podido demostrar un cambio en la mortalidad.
Esto hace manifiesto que existe una explosión diagnóstica previa a la manifestación clínica de la enfermedad, lo que algunos
han dado en llamar una “epidemia”. Este aumento en realidad
puede considerarse una detección preclínica de una condición
que aparece cuando métodos diagnósticos de alta resolución se
hacen fácilmente asequibles, pero cuyo efecto positivo sobre los
desenlaces importantes como mortalidad o recurrencia, no ha
podido ser demostrada. Así, nos enfrentamos a una “epidemia”
de cáncer de tiroides “temprano” clínicamente silente.
Esta revisión pretende analizar el impacto que pueden tener el diagnóstico y tratamiento de estos tumores tempranos
y la propuesta que desde la Asociación Americana de Tiroides
(ATA, por sus siglas en inglés) viene siendo impulsada para
modificar el paradigma actual de tratamiento.
Como preámbulo, es necesario abordar la definición de
cáncer temprano de tiroides. Se ha extrapolado la definición
patológica de microcarcinoma (tumor que mide menos de 1
cm en su diámetro mayor) a la definición clínica y oncológica
de cáncer temprano, que correspondería a tumores en etapas
evolutivas con mínima invasión local y sin invasión ganglionar
o a la estadificación de estadio I de la AJCC. Esta extrapolación
no está exenta de dificultades. La definición de microcarcinoma
expuesta por los patólogos durante muchos años corresponde en realidad a la medición del diámetro del tumor primario
dentro de la tiroides y no se ocupa de las demás características
histopatológicas y de comportamiento biológico de la enfermedad. Esto contradice el conocimiento actual en relación a que el
factor más importante para determinar el curso futuro de un
tumor es su comportamiento biológico (el cual hoy en día se
busca en los marcadores genéticos y los productos proteínicos
del tumor)(4). Así, un paciente puede tener un tumor tiroideo de
8 mm pero debutar clínicamente con una metástasis ganglionar
de 2 cm en el compartimiento lateral del cuello, lo que permitiría definirlo como microcarcinoma pero que no correspondería
a un tumor temprano, ya que la enfermedad se ha extendido por
fuera de los límites del órgano de origen. Igualmente ocurriría
6
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
con un tumor del mismo tamaño, pero el cual demostró en el
intraoperatorio su extensión local por fuera de los límites de la
tiroides o se encontraron ganglios metastásicos con extensión
extracapsular en el compartimiento central. Por el contrario,
asumir que los tumores de más 1 cm corresponden a tumores
avanzados, adolece de las mismas dificultades. Un tumor de 2
cm dentro de un bocio de 7 cm y sin ningún factor pronóstico
adverso, debe considerarse temprano independientemente de
su tamaño, afirmación que ha sido ampliamente demostrada en
estudios clínicos cuando se ha evaluado su desenlace futuro(5).
Un asunto particular que pone de manifiesto la debilidad de la
definición anatómica (basada en el tamaño) de los tumores de
tiroides, se refiere a la presencia de micrometástasis en el compartimiento central. Varios estudios han demostrado que tumores con diámetros hasta 1 cm pueden llegar a tener un 60% de
micrometástasis ganglionares centrales que, sin embargo, no
tienen impacto en la recurrencia o la supervivencia(6-9). ¿Si este
tumor mide menos de 1 cm y tiene micrometástasis como debería clasificarse? ¿Sería avanzado en razón de unas metástasis sin
importancia clínica? ¿O sería aún temprano basado en el mismo
argumento? Los estudios que evalúan microcarcinomas casi
nunca hacen estas salvedades y en muchos casos se crea un grupo heterogéneo donde más que el comportamiento biológico, el
tamaño y sólo el tamaño determina lo avanzado del tumor, pero
no se define con claridad cuántos de estos microcarcinomas son
realmente tumores tempranos.
En segundo lugar, es importante saber de dónde se originaron las conductas actuales en el manejo de los tumores tempranos de la tiroides, que se encuentran ampliamente difundidas
en guías y recomendaciones(10). Inicialmente, se reconoce que
el tratamiento del cáncer de tiroides se soporta en cuatro principios: la estadificación inicial de la enfermedad que define la
estrategia terapéutica que se va a escoger; la resección quirúrgica de la enfermedad, incluyendo la glándula y los ganglios con
metástasis en los casos necesarios; la ablación posoperatoria
con yodo radiactivo y la supresión con hormona tiroidea. Desde mediados de la década de los ochenta, Ernst Mazzaferri(11,12),
endocrinólogo de la Universidad de Ohio, logró convencer a la
comunidad científica de que el manejo de todos los tumores de
tiroides, independiente de su estadio, requería de dos intervenciones terapéuticas: la primera, una cirugía más extensa, contrario a la práctica habitual de la época de realizar tiroidectomías
parciales(13,14) que, en términos quirúrgicos se llama tiroidectomía total y, la segunda, un complemento de la cirugía, que corresponde a la ablación con yodo radiactivo. Esto obedeció a la
aparición de la tiroglobulina como marcador de la actividad de
la enfermedad tiroidea maligna(15). En su momento, la consecución de una tiroglobulina negativa se convirtió en el objetivo
último de los médicos que trataban el cáncer de tiroides y para
poder alcanzarlo era necesario eliminar, a como diera lugar,
todo rastro de tejido tiroideo, ya fuera por métodos quirúrgicos
exclusivos o acompañados de una dosis elevada posoperatoria
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
de yodo radiactivo. Simultáneamente, a unos pocos kilómetros de distancia, Ian Hay(14,16,17), endocrinólogo de la Clínica
Mayo en Minnesota, demostraba que los tumores tempranos
tratados con tiroidectomías parciales y sin aplicación rutinaria
de yodo radiactivo tenían similar pronóstico a los reportados
por Mazzaferri, pero con una menor intervención médica, con
menos riesgos para los pacientes y con menores costos para
el sistema de salud. Desafortunadamente, en su momento, los
resultados de los estudios de Mazzaferri fueron más fácilmente aceptados por la comunidad médica en razón a la “cancerofobia” que merodeaba por los corredores de los hospitales
y las facultades de medicina (de los cuales hay ejemplos palpables como el del cáncer de mama o de próstata), a costa de
unos resultados mucho más alentadores y menos agresivos
propuestos por Hay. Hoy en día es fácil reconocer importantes
fallas metodológicas de los estudios originales de Mazzaferri.
Finalmente, la idea equivocada que se ha tenido en la lucha
contra el cáncer de “más es mejor” era ampliamente aceptada
en esta época, a pesar de que la historia demuestra lo equivocados que solemos estar cuando aplicamos esta máxima.
No obstante, en los últimos años, ha sido Michael Tuttle,
endocrinólogo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en
Nueva York, el que ha liderado una revaluación de los criterios
actuales de manejo, tendiendo a disminuir las intervenciones
exageradas que hoy se practican sin mayor evidencia de su
efectividad(18-22). Este movimiento es el que ha dado lugar a las
recomendaciones próximas de la ATA, sobre las cuales se han
ofrecido algunos avances en los congresos relacionados.
Se esperan por tanto cuatro grandes modificaciones:
1. Estadificación dinámica del riesgo
Como se esbozó antes, tradicionalmente la determinación
del estadio y, por tanto, del riesgo de los pacientes con cáncer de tiroides se ha centrado en la mortalidad a cinco años,
asumiendo como en los demás tumores, que el pronóstico
del paciente depende del estadio inicial con el cual consulta
por primera vez. Sobre este paradigma han surgido varias
informaciones que permiten determinar que en primer caso
la mortalidad es un desenlace menos relevante que en otros
tumores y que el estadio inicial no necesariamente es el mejor
predictor pronóstico. Las clasificaciones surgidas en los años
80 como AMES, AGES, MACIS, MSKCC, TNM (que consideraban
el tamaño del tumor, la presencia de metástasis regionales y/o
a distancia, la extensión por fuera del órgano, la edad, el grado tumoral, etc.) centraban su predicción en el factor mortalidad(14,23-35). Sin embargo, los estudios con seguimientos a largo
plazo han demostrado que la mortalidad en la mayoría de los
tumores tempranos no supera el 3-5% y que el desenlace más
importante para un paciente con cáncer de tiroides es la recurrencia, la cual no se consideró en el diseño de estos índices.
La razón para considerar la recurrencia como el verdadero
desenlace centrado en el paciente, es que las intervenciones
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
propuestas para su control pueden derivar en complicaciones, eventos adversos y secuelas a largo plazo como disfonía
severa, traqueostomía, hipoparatiroidismo definitivo, lesión
de nervio espinal, fístulas linfáticas además del componente
estético y funcional de las múltiples cirugías en el cuello con
limitación de su movilidad y las asociadas a la carga emocional que se relaciona con cada nueva recurrencia. La propuesta
actual esta englobada en el término “estadificación dinámica”
y se enfoca preferencialmente en el riesgo de recurrencia de la
enfermedad, además que da a entender que el estadio inicial
con el que se presenta el paciente puede ser modificado con
las intervenciones médicas que se realicen para tratarlo y que
sólo el seguimiento puede establecer con certeza la evolución
de la enfermedad(26). Desde las guías de 2009, este concepto
ya se había sugerido, promoviendo la estadificación de los pacientes en bajo, mediano y alto riesgo de recurrencia. Los pacientes de bajo riesgo serían aquellos con tumores menores de
1 cm de diámetro sin compromiso extracapsular, de histología
favorable y sin evidencia clínica de metástasis ganglionares y
en quienes se hubiera practicado una resección completa de
la lesión. Estos tendrían una frecuencia de recurrencia menor
a 3%. Por el contrario, los pacientes de alto riesgo corresponderían a pacientes en los extremos de la edad con tumores
mayores de 4 cm, con invasión extracapsular e histología desfavorable (variantes agresivas, invasión linfovascular) y con
evidencia clínica de metástasis ganglionares. Estos pacientes
tendrían una frecuencia de recurrencia superior al 60%. Finalmente, los demás pacientes que no pueden ser ubicados en
alguno de estos extremos quedarían clasificados como riesgo
intermedio con una recurrencia esperada del 16%(10).
El primer cambio se centra en el tamaño. Se espera que
las nuevas guías disminuyan la fuerza que se le da al tamaño
y relajen este criterio, considerando como bajo riesgo incluso
los tumores de menos de 4 cm que cumplan las demás condiciones de la categoría de bajo riesgo.
El segundo cambio, y que parece ser el más significativo
en el manejo del cáncer de tiroides en las últimas décadas, se
refiere a dejar de considerar el riesgo de recurrencia como
un fenómeno fijo y convertirlo en un estadio de transición,
donde el tratamiento recibido y el seguimiento pueden ofrecer modificaciones y determinar el consecuente escalamiento o desescalamiento del tratamiento. Así, además de definir
el riesgo inicial del paciente, se debe considerar la respuesta
que el paciente ha tenido al tratamiento en cada visita y ésta
debe categorizarse en excelente respuesta-remisión, respuesta
bioquímica incompleta, respuesta estructural incompleta y respuesta indeterminada.
La respuesta completa implica una ausencia de actividad
bioquímica (tiroglobulina negativa) y estructural (ecografía
cervical sin evidencia de enfermedad) de la enfermedad, que
representa un riesgo de recurrencia cercano al 3% y permite
el desescalamiento en el uso de las intervenciones posoperaRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
7
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
torias (ablación con yodo radiactivo) y de
Tabla 1. Propuesta de manejo según la estadificación dinámica del riesgo
seguimiento (rastreos anuales, exámenes
paraclínicos cada tres meses, etc.). Las
Bioquímica
Estructural
Indeterminada
Excelente
nuevas guías desestimularán el uso de la
incompleta
incompleta
tiroglobulina anual liberada/estimulada
Tg suprimida
12 meses
6 meses
6 meses
6-12 meses
y exámenes de imágenes como la tomoCada 2-3 años
No es
Puede reclasificar
grafía, resonancia e incluso el PET-CT.
Tg estimulada No es necesaria
si la TG<0,6
necesaria
al paciente
La respuesta bioquímica incompleta, que corresponde a la recurrencia
6-12 meses
Ecografía
3-5 años
1-5 años
1-5 años
bioquímica o “tiroglobulinitis” de antaño,
por 5 años
implica el seguimiento más cercano pero
TSH
0,3-2 mU/L
<0,1 mU/L
<0,1 mU/L
<0,1 mU/L
incluso se reconoce que el tiempo puede
negativizar los niveles de tiroglobulina
hasta en una cuarta parte de los pacientes y que sólo una sexta
Además, la nueva propuesta devuelve al comportamiento
parte de estos pacientes evolucionarán a una enfermedad esbiológico del tumor su importancia real y alivia la carga que
tructural que requiere tratamiento específico sea quirúrgico
recae sobre el médico y el sistema de salud, asumiendo que ino con yodo. Esto también contribuye al desescalamiento teracluso la detección y tratamiento precoz de tumores agresivos,
péutico para estos pacientes que suelen ser bombardeados con
no es una garantía de curación y que aun cumpliendo con todosis de yodo radiactivo “a ciegas”, buscando negativizar los
dos los estándares conocidos de seguimiento y disponiendo de
niveles de tiroglobulina sin ningún impacto en la frecuencia de
todos los recursos, el destino de la enfermedad es desconocido
recurrencia de la enfermedad o la realización de exámenes seen muchos casos (tabla 1).
mestrales de tiroglobulina liberada, con los efectos conocidos
en la calidad de vida derivados del hipotiroidismo inducido.
2. Disminución de las indicaciones y de la dosis de ablaLa respuesta estructural incompleta que se corresción con yodo radiactivo
ponde con la persistencia o recurrencia tumoral propiamenComo se mencionó previamente, la indicación actual de
te dicha, corresponde a hallazgos imaginológicos o clínicos
ablación en tumores tempranos de tiroides está relacionada
de enfermedad activa que pueden o no corresponderse
con la necesidad de negativizar los niveles de tiroglobulina.
con elevaciones de la tiroglobulina. Estos pacientes sufren
Desde las guías de 2009(10) también se había propuesto que el
en realidad de una enfermedad activa y requieren todo el
uso de la ablación se restringiera para los pacientes que realarmamentario terapéutico disponible, incluyendo nuevas
mente obtuvieran un beneficio de la terapia. En el caso de los
reintervenciones quirúrgicas, dosis repetidas de yodo ratumores tempranos, la sugerencia era clara en contraindicar el
diactivo e incluso las nuevas terapias blanco para su adeuso de ablación para tumores intratiroideos menores de 1 cm y
cuado control.
clasificados N0 (esto significa vaciamiento central sin ganglios
Finalmente, la categoría indeterminada termina recibienmetastásicos) o Nx (aquellos a quienes no se les realiza vaciado a todos los pacientes que no pueden ubicarse en alguna de
miento central y no tienen evidencia clínica de compromiso
las categorías anteriores y que pueden pasar a tener evidencia
ganglionar) y usarlo para pacientes con hallazgos histológicos
clínica de actividad tumoral hasta en una quinta parte, pero
adversos cuando el tumor estaba entre 1 y 4 cm. Pero ha sido
donde la mayoría disminuyen de categoría o permanecen inMartin Schlumberger, médico nucleólogo del Instituto Gustav
definidamente en esta categoría sin que se logre identificar un
Roussy, quien ha producido las modificaciones más importanfoco activo de tumor.
tes en este aspecto en los últimos años(27,28). La publicación
Así las cosas, un paciente que debuta con un tumor de bajo
del ensayo francés dirigido por él(28) y las del ensayo británico
riesgo (entiéndase temprano en todo el sentido de la palabra)
dirigido por Ujjal Mallick(29), donde se buscaba evaluar la efecy en el seguimiento demuestra una respuesta completa, es
tividad de la TSH recombinante humana, mostró con claridad
altamente improbable que presente una recurrencia o mueque al momento de la ablación 23-59% de los pacientes con
ra de la enfermedad, ayudando a los médicos, a los pacientes
tumores tempranos tenían valores de tiroglobulina menores
y a los sistemas a mantener la sana prudencia y evitar el uso
de 2 ng/ml, demostrando que en estos pacientes la ablación
indiscriminado de exámenes paraclínicos y la ansiedad que
no tendría ningún efecto clínico importante. De otro lado, los
se produce en cada control. Por otro lado, puede ofrecer un
dos ensayos demostraron que cuando la ablación es necesaria,
panorama esperanzador para los pacientes que consultan con
dosis menores (30 mci) son igualmente efectivas para obtener
tumores de alto riesgo y que muestran respuesta completa en
el seguimiento, pues disminuyen de algún modo la insistencia
una negativización de la tiroglobulina, lo que se traduce en la
en buscar enfermedad en donde no la hay.
posibilidad de realizar ablaciones en condiciones ambulato8
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
rias sin riesgo para la sociedad, con mayor comodidad para el
paciente que no requiere las condiciones de aislamiento necesarias cuando se usan dosis más altas y en un uso racional de
las ya escasas unidades de aislamiento para terapia con yodo
radiactivo disponibles en el mundo(30).
Se espera entonces que las guías mantengan las recomendaciones de 2009 y las extiendan a los pacientes con tumores
de hasta 4 cm e incluso que sugieran el uso restringido en pacientes clasificados como de riesgo intermedio y consideren
su uso sólo para casos de ganglios centrales positivos pero con
invasión extracapsular.
3. Extensión de la cirugía
Actualmente, la cirugía mínima en el manejo del cáncer
temprano de tiroides es la tiroidectomía total, y las guías 2009
sólo consideraban como candidatos a hemitiroidectomía los
tumores menores de 1 cm clasificados como de bajo riesgo(10).
Esta recomendación era en realidad difícil de seguir, dado que
es imposible determinar preoperatoriamente si la histología
era favorable o no y si el tumor era realmente unifocal. Además,
para aquellos casos que se operaban con una BACAF indeterminada o que en el posoperatorio de una cirugía aparentemente
benigna se descubría un tumor de más de 1 cm, aun con histología favorable, la recomendación era practicar una tiroidectomía de complementación. Además, se recomendaba el uso de
vaciamiento ganglionar central de carácter profiláctico en casos
de tumores T3/4 pero ciertas escuelas incluso lo recomiendan
de forma rutinaria. Con la aparición y redescubrimiento de los
estudios que demuestran que la hemitiroidectomía es suficiente
cirugía para un tumor de bajo riesgo(13,14,17,31-33), las nuevas guías
ampliarán la recomendación de cirugía parcial a tumores menores de 4 cm con histología favorable, lo que de alguna manera
también se traducirá en menos tiroidectomías de complementación. Como la indicación de yodo quedó limitada a metástasis ganglionares macroscópicamente evidentes con extensión
extracapsular, es probable que las indicaciones de vaciamiento
central profiláctico dejen de ser consideradas.
Algunas posturas en contra de este manejo conservador
argumentan que los tumores pequeños pueden presentarse con compromiso metastásico al diagnóstico o durante su
evolución, lo que justificaría más intervenciones tempranas.
Como bien se expone al principio, estos pacientes que debutan con enfermedad metastásica no tienen tumores tempranos en el sentido estricto de la definición, pero muchos
médicos pueden sugerir que en la práctica clínica el diagnóstico preoperatorio es difícil, debido a que las características
histológicas adversas que aparecen en la patología definitiva
posoperatoria cambiarían el riesgo, haciendo necesaria, una
nueva intervención para completar la tiroidectomía. Los estudios que evaluaron la presencia de carcinoma en el lóbulo
contralateral después de tiroidectomía de complementación
para todos los casos de cáncer de tiroides y donde no se con-
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
sideraba la presencia de histología adversa como indicación,
muestran que menos del 30% de los especímenes tienen carcinoma, por lo que se espera que la indicación de reoperación
sea aún menor con las nuevas recomendaciones(34-36). Las series con hemitiroidectomía han demostrado que el pronóstico
en cuanto a recurrencia y mortalidad es idéntico, lo que no
hace justificable continuar reoperando de rutina 70-80% de
pacientes sanos. Finalmente, hacer cirugías menos extensas
no implica una restricción en el juicio que como clínicos hacemos con el paciente, pero que sí evitará en muchos casos
complicaciones innecesarias para él.
Terapia de supresión de TSH. El objetivo de la supresión
es disminuir al mínimo la TSH, evitando así el estímulo que
esta hormona trófica pueda tener sobre las potenciales células tumorales que no hayan sido retiradas por la cirugía o
destruidas por el yodo(37,38). Las guías de 2009(10) sugerían la
supresión en pacientes de riesgo bajo a niveles de TSH entre
0,1 y 0,5. Como resultado de todas las razones anteriormente
expuestas relacionadas con la baja frecuencia de recurrencia
de los tumores de bajo riesgo tratados exclusivamente con cirugía, las nuevas recomendaciones han suavizado los niveles
de supresión de TSH, poniendo como tope el límite inferior del
valor normal de TSH. Esto además se soporta en los efectos adversos relacionados con una dosis suprafisiológica de tiroxina
durante un largo plazo (osteoporosis y cardiopatía)(39-40).
Conclusiones
Estamos viviendo una época de cambios. Estos cambios
suelen ser imperceptibles en la mayoría de las intervenciones
médicas actuales y pocas veces se ven cambios de paradigma
tan drásticos como los que se espera ocurran en el tratamiento del cáncer temprano de tiroides. Las nuevas guías rescatan conocimientos que se tenían y redescubren otros como
los relacionados con la extensión de la cirugía pero aportan
información nueva sobre temas que hasta el día de hoy eran
considerados dogmas, como los relacionados con la propuesta de estadiamiento dinámico. La rápida adopción de las recomendaciones seguramente ha de redundar en la calidad de
vida de los pacientes que podrán llevar la carga que implica el
diagnóstico con más tranquilidad y seguridad, en la conducta
de los médicos que dejaremos de perseguir fantasmas y de angustiar los pacientes y angustiarnos nosotros mismos ante las
recurrencias inevitables y en la viabilidad de los sistemas de
salud, que recibirán el alivio necesario al poner a la “epidemia”
de cáncer de tiroides en sus justas proporciones. Sólo falta al
final que nuestra función pedagógica con los pacientes y con
nosotros mismos se haga de manera juiciosa y que los sesgos
cognitivos, tan ampliamente discutidos en la literatura psicológica(41,42), no impidan llevar a la práctica lo que la evidencia
viene demostrando de manera tan firme.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
9
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Referencias
1. Kweon SS, Shin MH, Chung IJ, Kim YJ, Choi JS. Thyroid cancer is the most
common cancer in women, based on the data from population-based
cancer registries, South Korea. Japanese journal of clinical oncology. Oct
2013;43(10):1039-1046.
2. Davies L, Welch HG. Current thyroid cancer trends in the United States.
JAMA otolaryngology-- head & neck surgery. Apr 2014;140(4):317-322.
3. Ezzat S, Sarti DA, Cain DR, Braunstein GD. Thyroid incidentalomas. Prevalence by palpation and ultrasonography. Archives of internal medicine. Aug
22 1994;154(16):1838-1840.
4. Riesco-Eizaguirre G, Santisteban P. New insights in thyroid follicular cell
biology and its impact in thyroid cancer therapy. Endocrine-related cancer.
Dec 2007;14(4):957-977.
5. Mehanna H, Al-Maqbili T, Carter B, et al. Differences in the recurrence and
mortality outcomes rates of incidental and nonincidental papillary thyroid
microcarcinoma: a systematic review and meta-analysis of 21 329 personyears of follow-up. The Journal of clinical endocrinology and metabolism.
Aug 2014;99(8):2834-2843.
6. Roh JL, Kim JM, Park CI. Central cervical nodal metastasis from papillary
thyroid microcarcinoma: pattern and factors predictive of nodal metastasis.
Annals of surgical oncology. Sep 2008;15(9):2482-2486.
7. Shindo M, Wu JC, Park EE, Tanzella F. The importance of central compartment elective lymph node excision in the staging and treatment of papillary thyroid cancer. Archives of otolaryngology--head & neck surgery. Jun
2006;132(6):650-654.
8. So YK, Son YI, Hong SD, et al. Subclinical lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma: a study of 551 resections. Surgery. Sep
2010;148(3):526-531.
9. Wada N, Duh QY, Sugino K, et al. Lymph node metastasis from 259 papillary thyroid microcarcinomas: frequency, pattern of occurrence and recurrence, and optimal strategy for neck dissection. Annals of surgery. Mar
2003;237(3):399-407.
10. American Thyroid Association Guidelines Taskforce on Thyroid N, Differentiated Thyroid C, Cooper DS, et al. Revised American Thyroid Association
management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. Nov 2009;19(11):1167-1214.
11. Mazzaferri EL, Young RL. Papillary thyroid carcinoma: a 10 year follow-up
report of the impact of therapy in 576 patients. The American journal of
medicine. Mar 1981;70(3):511-518.
12. Mazzaferri EL, Young RL, Oertel JE, Kemmerer WT, Page CP. Papillary
thyroid carcinoma: the impact of therapy in 576 patients. Medicine. May
1977;56(3):171-196.
13. Farrar WB, Cooperman M, James AG. Surgical management of papillary and
follicular carcinoma of the thyroid. Annals of surgery. Dec 1980;192(6):701704.
14. Hay ID, Grant CS, Taylor WF, McConahey WM. Ipsilateral lobectomy versus
bilateral lobar resection in papillary thyroid carcinoma: a retrospective
analysis of surgical outcome using a novel prognostic scoring system. Surgery. Dec 1987;102(6):1088-1095.
15. Shlossberg AH, Jacobson JC, Ibbertson HK. Serum thyroglobulin in the diagnosis and management of thyroid carcinoma. Clinical endocrinology. Jan
1979;10(1):17-27.
16. Hay ID, Grant CS, van Heerden JA, Goellner JR, Ebersold JR, Bergstralh EJ.
Papillary thyroid microcarcinoma: a study of 535 cases observed in a 50year period. Surgery. Dec 1992;112(6):1139-1146; discussion 1146-1137.
17. Hay ID, Grant CS, Bergstralh EJ, Thompson GB, van Heerden JA, Goellner
JR. Unilateral total lobectomy: is it sufficient surgical treatment for patients with AMES low-risk papillary thyroid carcinoma? Surgery. Dec
1998;124(6):958-964; discussion 964-956.
18. Tuttle RM, Leboeuf R, Martorella AJ. Papillary thyroid cancer: monitoring
and therapy. Endocrinology and metabolism clinics of North America. Sep
2007;36(3):753-778, vii.
19. Vaisman F, Tala H, Grewal R, Tuttle RM. In differentiated thyroid cancer,
an incomplete structural response to therapy is associated with significantly worse clinical outcomes than only an incomplete thyroglobulin response. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. Dec
2011;21(12):1317-1322.
20. Ibrahimpasic T, Nixon IJ, Palmer FL, et al. Undetectable thyroglobulin after
total thyroidectomy in patients with low- and intermediate-risk papillary
thyroid cancer--is there a need for radioactive iodine therapy? Surgery. Dec
2012;152(6):1096-1105.
21. Nixon IJ, Ganly I, Patel SG, et al. The results of selective use of radioactive
iodine on survival and on recurrence in the management of papillary thyroid cancer, based on Memorial Sloan-Kettering Cancer Center risk group
stratification. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association.
Jun 2013;23(6):683-694.
10
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
22. Ghossein R, Ganly I, Biagini A, Robenshtok E, Rivera M, Tuttle RM. Prognostic factors in papillary microcarcinoma with emphasis on histologic subtyping: a clinicopathologic study of 148 cases. Thyroid : official journal of the
American Thyroid Association. Feb 2014;24(2):245-253.
23. Cady B. Hayes Martin Lecture. Our AMES is true: how an old concept still
hits the mark: or, risk group assignment points the arrow to rational therapy selection in differentiated thyroid cancer. American journal of surgery.
Nov 1997;174(5):462-468.
24. Hay ID, Bergstralh EJ, Goellner JR, Ebersold JR, Grant CS. Predicting outcome in papillary thyroid carcinoma: development of a reliable prognostic
scoring system in a cohort of 1779 patients surgically treated at one institution during 1940 through 1989. Surgery. Dec 1993;114(6):1050-1057;
discussion 1057-1058.
25. Shah JP, Loree TR, Dharker D, Strong EW, Begg C, Vlamis V. Prognostic factors in differentiated carcinoma of the thyroid gland. American journal of
surgery. Dec 1992;164(6):658-661.
26. Tuttle RM, Tala H, Shah J, et al. Estimating risk of recurrence in differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioactive iodine remnant ablation: using response to therapy variables to modify the initial
risk estimates predicted by the new American Thyroid Association staging
system. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. Dec
2010;20(12):1341-1349.
27. Schlumberger M, Borget I, Nascimento C, Brassard M, Leboulleux S. Treatment and follow-up of low-risk patients with thyroid cancer. Nature reviews. Endocrinology. Oct 2011;7(10):625-628.
28. Schlumberger M, Catargi B, Borget I, et al. Strategies of radioiodine ablation
in patients with low-risk thyroid cancer. The New England journal of medicine. May 3 2012;366(18):1663-1673.
29. Mallick U, Harmer C, Yap B, et al. Ablation with low-dose radioiodine and
thyrotropin alfa in thyroid cancer. The New England journal of medicine.
May 3 2012;366(18):1674-1685.
30. Remy H, Coulot J, Borget I, et al. Thyroid cancer patients treated with 131I:
radiation dose to relatives after discharge from the hospital. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. Jan 2012;22(1):59-63.
31. Christensen SB, Ljungberg O, Tibblin S. Surgical treatment of thyroid carcinoma in a defined population: 1960 to 1977. Evaluation of the results
after a conservative surgical approach. American journal of surgery. Sep
1983;146(3):349-354.
32. Wanebo H, Coburn M, Teates D, Cole B. Total thyroidectomy does not enhance disease control or survival even in high-risk patients with differentiated thyroid cancer. Annals of surgery. Jun 1998;227(6):912-921.
33. Haigh PI, Urbach DR, Rotstein LE. Extent of thyroidectomy is not a major
determinant of survival in low- or high-risk papillary thyroid cancer. Annals
of surgical oncology. Jan 2005;12(1):81-89.
34. Lefevre JH, Tresallet C, Leenhardt L, Jublanc C, Chigot JP, Menegaux F. Reoperative surgery for thyroid disease. Langenbeck’s archives of surgery /
Deutsche Gesellschaft fur Chirurgie. Nov 2007;392(6):685-691.
35. Alzahrani AS, Al Mandil M, Chaudhary MA, Ahmed M, Mohammed GE. Frequency and predictive factors of malignancy in residual thyroid tissue and
cervical lymph nodes after partial thyroidectomy for differentiated thyroid
cancer. Surgery. Apr 2002;131(4):443-449.
36. Pacini F, Elisei R, Capezzone M, et al. Contralateral papillary thyroid cancer is frequent at completion thyroidectomy with no difference in low- and
high-risk patients. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. Sep 2001;11(9):877-881.
37. Cooper DS, Specker B, Ho M, et al. Thyrotropin suppression and disease
progression in patients with differentiated thyroid cancer: results from the
National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Registry. Thyroid : official
journal of the American Thyroid Association. Sep 1998;8(9):737-744.
38. Pujol P, Daures JP, Nsakala N, Baldet L, Bringer J, Jaffiol C. Degree of thyrotropin suppression as a prognostic determinant in differentiated thyroid cancer. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. Dec
1996;81(12):4318-4323.
39. Klein Hesselink EN, Klein Hesselink MS, de Bock GH, et al. Long-term cardiovascular mortality in patients with differentiated thyroid carcinoma:
an observational study. Journal of clinical oncology : official journal of the
American Society of Clinical Oncology. Nov 10 2013;31(32):4046-4053.
40. Wang LY, Smith AW, Palmer FL, et al. Thyrotropin Suppression Increases
the Risk of Osteoporosis Without Decreasing Recurrence in ATA Low- and
Intermediate-Risk Patients with Differentiated Thyroid Carcinoma. Thyroid
: official journal of the American Thyroid Association. Nov 11 2014.
41. Roswarski TE, Murray MD. Supervision of students may protect academic physicians from cognitive bias: a study of decision making and
multiple treatment alternatives in medicine. Medical decision making : an
international journal of the Society for Medical Decision Making. Mar-Apr
2006;26(2):154-161.
42. Fandel TM, Pfnur M, Schafer SC, et al. Do we truly see what we think we
see? The role of cognitive bias in pathological interpretation. The Journal of
pathology. Oct 2008;216(2):193-200.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Artículo de Revisión
Visita al renaciente, antes casi olvidado,
tejido graso pardo
Arturo Orrego M, MD.
Médico Internista Endocrinólogo, Miembro Honorario de
la Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y
Metabolismo.
Fecha de recepción: 05/02/2015
Fecha de aceptación: 23/09/2015
E
l tejido adiposo juega un papel central en la nutrición,
el balance energético y la salud en los humanos. Existen
dos tipos de tejido adiposo: el blanco (TAB) y el pardo
(TAP). El TAB conserva la energía, mientras que el TAP la utiliza. El exceso de nutrición y la inactividad física dan origen a un
incremento del TAB y a la obesidad. En cambio el TAP es termogénico, debido a una proteína única desacopladora (UCP1).
Esta proteína localizada en la parte interna de la membrana
mitocondrial desacopla la respiración mitocondrial, produciendo tanto energía como calor. Esta propiedad esencial protege a los animales de la hipotermia(1).
La creencia tradicional de que el TAP sólo existe en infantes y no en adultos retrasó la investigación en humanos. Pero
el descubrimiento de que la grasa del adulto presentaba una
alta actividad metabólica como lo demostraba la tomografía
por emisión de positrones (TEP) hizo que los investigadores
se interesaran nuevamente en el TAP y que se reiniciara la investigación sobre este tejido, su identificación, la prevalencia,
regulación, localización, abundancia y su importancia en el
humano(2-9).
1. Abreviaturas utilizadas:
RA, receptores adrenérgicos ; TAP, tejido adiposo pardo; IMC, índice
de masa corporal; C/EBP,CCAAT, activadores de proteína unidoras;
TIF, termogénesis inducida por el frio; TC, tomografía computarizada;
TID, termogénesis inducida por dieta; EU, energía utilizada; 18 FDG, 18
Fluordeoxyglucosa; FGF21, factor 21 de crecimiento de los fibroblastos; TIR termografía infrarroja; RM, resonancia magnética; TEP, tomografía por emisión de positrones; PGC- 1α, PPAR-γ coactivadora 1α;
PPAR-γ, receptor proliferador activado peroxisome gamma; PRMD16,
PRD1-BF-RiZ1 dominios homólogos que contienen proteínas-16; SNS,
sistema nervioso simpático; HT, hormonas tiroideas; UCP1, proteínas
no acopladas 1; TAB tejido adiposo blanco.
A pesar de que en 1551, Gessner identificó la grasa parda
en animales que hibernaban, sólo en 1960 se inició la era dorada de la investigación de esta grasa(10-18) que alcanzó su máximo
éxito después de la década de los 80, cuando se obtuvo la evidencia inequívoca de que el TAP aún existía en adultos, lo que
desbordó el interés en la investigación sobre este tejido graso.
Lee y colaboradores detallaron las investigaciones más
importantes realizadas y sus resultados en humanos sobre el
TAP, desde 1902(19).
En 1960 se descubrió que el TAP era regulador de la termogénesis(13-18). Se propuso que el TAP era un tejido productor
de calor en animales y en infantes humanos, capaz de defender a los recién nacidos de la hipotermia. El TAP es histológica
y funcionalmente distinto al TAB, y la presencia de un transportador facultativo de protones UCP1 en este último tejido
le confiere la habilidad única de generar calor a través del
desacoplamiento respiratorio(20). Heaton encontró que el TAP
persistía hasta la octava década de la vida. Estos hallazgos sugirieron la hipótesis que la falta del TAP podría contribuir a la
presentación de la obesidad en el adulto(21-25), lo que originó un
incremento de tres veces más publicaciones sobre este tejido
adiposo, entre 1980 y 1982.
Durante este periodo temprano, la investigación sobre el
TAP se limitó a examinar depósitos de grasa alrededor de la
adrenal, una localización accesible durante la cirugía electiva
abdominal. Este acercamiento menospreció el TAP extrabdominal, olvidando la abundancia y frecuencia en adultos de
esta grasa en estas regiones. Hasta este momento no existía un
consenso para soportar un papel definitivo de la grasa parda
en la homeostasis de la energía en adultos(26,27), lo que llevó
a Rothwell y Stock a dudar de la existencia de la grasa parda
en humanos(28). Se reconoció que había serias dificultades para
identificar depósitos del TAP en humanos y que la controversia continuaría hasta que se descubrieran métodos no invasivos para cuantificar esta grasa y estar en capacidad de calcular
la capacidad termogénica de estos tejidos(26,28).
Se necesitaron dos décadas más para que aparecieran los instrumentos no invasivos para detectar y cuantificar el TAP como la
tomografía de emisión de positrones (TEP)(29), método que hizo
renacer el entusiasmo en la investigación metabólica del TAP(29).
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
11
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Características de ambos tejidos grasos
La célula adiposa blanca se caracteriza por su apariencia
redonda con una sola vacuola de grasa que desplaza el núcleo hacia la periferia. En cambio, la célula de grasa parda se
identifica por su forma poligonal, de tamaño menor, un núcleo
central y numerosas vacuolas de grasa, pequeñas, dando apariencia de ser multiloculares, presentan una alta densidad de
mitocondrias, comparable a la de los cardiomiocitos. En cambio, en las células grasas blancas, las mitocondrias existen en
menos cantidad. El TAP es abundante en vasos y nervios y con
una rica suplencia de células mesenquimales perivasculares
que son la fuente de los preadipocitos. La abundancia de mitocondrias que contienen enzimas de la cadena de los citocromos compuestos de hierro como cofactor, aunado a la rica vascularización son la causa del color rojo oscuro (pardo), típico
del TAP que contrasta con el color pálido del TAB.
Origen
Debido a que ambos tejidos grasos el TAB y el TAP se caracterizan por la presencia de vacuolas de lípidos, se ha creído que ambos tejidos grasos tienen un origen común. Con
estudios en roedores se ha demostrado que el TAB y el TAP
se originan en células madres mesenquimatosas, las cuales
pueden diferenciarse en adipocitos, osteoblastos, condrocitos
y mioblastos(30). La diferenciación de las células grasas, pardas
y blancas, comienza con la adipogénesis, un proceso que culmina con la acumulación intracelular de lípidos, controlado
por varios factores, entre los cuales, PPAR-γ es el más crítico,
factor esencial para la adipogénesis de ambos tejidos grasos,
el TAB y el TAP. Tanto las células adiposas adultas, las blancas
y las pardas expresan altos niveles de PPAR-γ(31,32). Aunque se
han identificado muchos activadores y represores de la adipogénesis, la mayoría modulan la expresión de la actividad
del PPAR-γ(33,34). Aislados de los depósitos de células pardas y
blancas, los precursores de los fibroblastos se diferencian en
adipocitos pardos o blancos, respectivamente, en la ausencia
de sustancias inductoras(35). En humanos, tal diferenciación espontánea no ocurre sin inducción con agentes adipocinéticos
como la dexametasona (figura 1).
posición al frío y por los agentes beta adrenérgicos(37). Existen
evidencias recientes de que PGC-1α es un factor clave en la regulación de la adipogénesis de las células pardas(38,39).
Origen de las células pardas
Aunque PGC-1α juega un papel central en la formación de las
células pardas, su ablación no produce la reducción de la masa
de estas células, lo que sugiere que existen otros factores que son
indispensables en la diferenciación de las células pardas.
Se ha sugerido durante muchos años que los adipocitos
pardos y blancos son derivados de una célula madre común.
Sin embargo, evidencias recientes demostraron que ambas células se originan en precursores diferentes(40).
Últimamente existe evidencia de que los adipocitos pardos
se originan en una célula madre tripotente que da origen a la
dermis, los adipocitos pardos y el músculo esquelético(19). Consistente con este hallazgo, los adipocitos pardos de la región
interescapular y el tejido muscular expresaron Mγf5, gen que
se ha asumido se expresa únicamente en los precursores de las
células musculares(19). Los adipocitos pardos están presentes en
los músculos esqueléticos de roedores y humanos(40) (figura 1).
Tabla 1. Hallazgos metabólicos del TAP, en humanos adultos
Autor
(ref)
Año
n
Hallazgos
metabólicos
Magnitud
Virtanen(5)
2009
5
Captación de
glucosa por el TAP
estimulado con frío
12,2
µmol/100/min
13
Deficiencias en la
energía utilizada
con la exposición al
frío en individuos
con TAP+ y negativo
+ 368 Kcal/d
Con la exposición
al frío hubo
Incremento en
la captación de
glucosa por el TAP
+ 8,0
µmol/100 g
Diferencia en la
energía utilizada
Con exposición al
frío en individuos
TAP positivos y
negativos
+ 286 kcal/d
Captación de la
glucosa por el TAP
estimulado por
el frío
10,8 µmol/min
Diferencias en la
energía utilizada
por el TAP expuesto
al frío y en
ambiente cálido
+ 2001 Kcal/d
Yoneshiro(19)
Orava(19)
2011
2011
27
Adipogénesis de las células pardas
PPAR-γ y el coativador-1α (PGC-1α) son los reguladores
más importantes de la biogénesis mitocondrial. Los niveles de
PGC-1α en los adipocitos pardos están ampliamente en relación
con la producción de energía(36). En humanos, el ARN mensajero
de PGC-1α se expresa de 2 a 15 veces más frecuentemente en las
células pardas que en los adipocitos blancos (tabla 1).
PGC-1α no solamente está aumentando en el TAP sino que
decide la riqueza del TAP dentro del TAB. Aunque la expresión
de PGC-1α es baja en el TAB puede ser estimulado por la ex12
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Quellet(19)
6
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Adipocitos brite
Evidencia creciente ha demostrado que los adipocitos
pardos tienen diferentes orígenes. Esta evidencia deriva de
los estudios que informaron de la adipogénesis parda dentro
de los adipocitos blancos. Los adipocitos pardos encontrados
dentro el TAB se conocen como brite (brown-in-white)(19) o
adipocitos beige(19). En humanos, las células madres (stem cell)
pluripotentes y los agonistas PPAR-γ activaron un programa
de grasa parda(19). En, los adipocitos blancos de humanos la expresión PGC-1α mediada por adenovirus aumentó la presencia
de UCP1(19). Los preadipocitos obtenidos por biopsia de la grasa supraclavicular humana y cultivados muestran abundancia
de expresión de UCP1 durante la adipogénesis parda(19). Estos
adipocitos diferenciados pueden exhibir una sola vacuola de
grasa rodeada por varias vacuolas más pequeñas o estar repleta de vacuolas de grasa multilobuladas, como se aprecia en las
células clásicas pardas(19) (figura 1).
Figura 1. Origen de los tejidos adiposo blanco, beige/brite y pardo. Las “células madre” mesenquinales son multipotentes que dan origen a diferentes tipos de adipocitos,
además a condrocitos, osteoblastos y miocitos; las células
que expresan Mγf5, considerado antes como marcador
miogénico, pueden diferenciarse para producir adipocitos pardos o miocitos. Alternativamente las células privadas del marcador Mγf5 pueden dar origen a adipocitos
blancos o beige/brite. Las etapas finales en la diferenciación de los tres tipos de adipocitos están controladas
por una serie de factores de transcripción que incluyen
PPARy y C/EBPα,-β y δ. Los adipocitos pardos también
son enriquecidos por el factor coactivador de transcripción PGC1-α, que dirige la expresión de moléculas claves
regulatorias en la biogénesis mitocondrial, en respuesta
a estímulos externos tales como la exposición al frío.
Así PPAR- γ y PGC-1α parecen jugar un papel importante
en la adición de componentes de la grasa parda a las células
adiposas blancas humanas.
El estudio de la aclimatización de roedores en temperaturas frías no mostró variaciones en la cantidad de células adiposas, ni del ADN, lo que sugiere una directa trasformación (trasdiferenciación) de las células adiposas blancas a pardas(19). No
está claro si todo el tejido adiposo blanco tiene el potencial
de trasformación en tejido adiposo pardo. Se encontró que el
UCP1 se expresaba solamente en la grasa parda de los depósitos situados en las regiones interescapulares, cervical, axial y
mediastinal, sitios clásicos de localización del TAP(19). Se cree
que este hallazgo está en relación con el sistema nervioso simpático, canal aferente de la exposición al frío; el incremento de
las células adiposas brite también se manifestó después de la
administración crónica de agonistas beta(19).
Los adipocitos pardos están presentes en los músculos de
roedores y humanos. Las células multipotentes, que expresaron
en las superficies marcadores CD34, aisladas de músculos esqueléticos humanos, se diferenciaron en adipocitos pardos(19).
Preguntas no resueltas
Se ha propuesto que el TAP es más parecido durante su
desarrollo al músculo esquelético que el TAB. Los adipocitos
pardos clásicos expresan más Mγf5, en cambio los adipocitos
blancos y los brite, no. Este tópico es más difícil de contestar,
ya que existen evidencias que sugieren que los adipocitos pardos y brite pueden originarse en células hematopoyéticas dentro de la médula ósea y que es posible encontrar el marcador
Mγf5 en el TAB(19).
Fisiología de los adipocitos pardos
Células madre
Mesenquimatosas
Osteoblastos
Condrocitos
Precursores de los
adipocitos blancos Mγf5
Grasa parda/precursores
del músculo esquelético
Preadipocitos
blancos
Preadipocitos
Beige-Brite
Preadipocitos
pardos
Mioblasto
Adipocitos
blancos
Adipocitos
Beige-Brite
Adipocitos
pardos
Miocito
Localización
Los mayores depósitos de adipocitos pardos, en roedores,
están localizados en la región interescapular. Otros depósitos
están situados cerca a los vasos, en la región cervical, axilar
y paravertebral y en la proximidad de las vísceras torácicas y
abdominales. En contraste, los adipocitos pardos del humano
están localizados en la nuca, tórax, abdomen y yuxtapuestos a
las vísceras profundas (corazón, pulmones, riñones, adrenales
e intestinos) y a lo largo de los grandes vasos (carótidas, aorta,
pulmonar y mesentéricos) (figura 2).
A pesar de la evidencia de que en humanos el TAP cervical, paravertebral, paraórtico, perirrenal y periadrenal existía
durante toda la vida, la ausencia del TAP interescapular con la
edad hizo suponer que el TAP desaparecía en la edad adulta(19).
Imaginogía por TEP
La tomografía por la emisión de positrones (TEP) fue introducida en los años 80. La TEP, unida a la TAC (tomografía
axial computarizada), localizaron los depósitos de tejido adiRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
13
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Figura 2. TAP en humanos, distribución del TAP revelado
por TEP y por histología
Dx por histología y PET
8
1
Dx sólo por histología
2
3
4
5
6"
9
7
1.
2.
3.
4.
5.
Cervical
Supraclavicular
Paravertebral
Axial
Mediastinal
10
6.
7.
8.
9.
10.
Pericárdico
Perirrenal / adrenal
Traqueoesofágico
Intercostal
Mesenterio
poso pardo en mayor proporción en las zonas supraclaviculares y mediastinales en humanos(2,3).
Depósitos más pequeños se encontraron en la axila, epicardio, en regiones paravertebral, perirrenal y periadrenal(25).
Ciertas zonas positivas para adipocitos pardos son detectables
por biopsia, pero no por la TEP, intercostales, tráquea, esófago
y mesentéricas. Se sugiere que las regiones no detectadas por
la TEP, pero sí por biopsia son fisiológicamente inactivas(19).
Avidez de la grasa parda
La evidencia de que la grasa que capta el 18 fluordeoxiglucosa (18FDG) es TAP la confirma la histología y los estudios moleculares de genes responsables del desacoplamiento respiratorio celular (UCP1) por un incremento de la actividad de la
deyodasa (DIO2), y por una mayor inervación adrenérgica(3-5,7).
Por diferentes estudios en humanos, que no detallamos, se
comprobó la presencia mixta de TAP, TAB y posiblemente grasa brite en ciertos depósitos evaluados(19).
La prevalencia de la grasa parda en humanos puede ser estudiada indirectamente por TEP-TAC o por análisis histológico
de los depósitos de grasa.
Algunos estudios han demostrado que el diagnóstico convencional de adipocitos pardos mediante TEP-TAC tiene una
reproducibilidad subóptima, por lo cual la evaluación de la prevalencia basada en un solo TEP-TAC puede llevar a conclusiones
falsas(19). Más recientemente, entre 2.934 pacientes estudiados
con TEP-TAC para detectar grasa parda(3), se encontraron 250
pacientes con TAP, dando una aparente prevalencia de 8,5%.
Entre los pacientes con TAP, 145 fueron escaneados más de una
vez. En estos pacientes, mientras más gammagrafías con TEPTAC se obtenían, mayores eran los casos positivos, 8% para 2
gammagrafías y 65% para 4. En otras palabras, únicamente 1
14
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
de cada 8 pacientes con TAP tendrá una gammagrafía positiva
si es estudiado una vez más. Esta probabilidad da origen a una
prevalencia del 64%, 8 veces más alta que la previamente publicada basada en estudios únicos en cohortes similares(3).
El análisis anterior subestima la insensibilidad del TEPTAC convencional y sugiere dos preguntas 1) ¿Cuáles factores
determinan la positividad del TEP-TAC? 2) ¿Puede existir TAP
en individuos negativos?. La primera pregunta ha sido contestada indirectamente con la TEP, previa estimulación con el
frío, la última pregunta se ha tratado de resolver con la biopsia
del tejido graso negativo con TEP.
TEP estimulado con el frío
La exposición a temperaturas entre 16°C y 19°C a individuos durante 1 a 2 horas convierte la TEP en positiva entre el
34% y el 96%(7, 6, 18,19), positividad que disminuye significativamente con la edad(19) (tabla 1).
Aunque la exposición al frío durante cierta temperatura
sensibiliza la TEP-TAC para la detección del tejido adiposo pardo, dicha combinación es incapaz de determinar la verdadera
prevalencia de este tejido adiposo. Esto es debido a que a esta
técnica le falta sensibilidad o especificidad para discriminar el
TAP de otros tejidos metabólicamente activos. Únicamente un
examen directo de la grasa puede definir la duda.
Examen tisular
Dos estudios han definido la prevalencia de tejido adiposo
pardo utilizando la biopsia mediante cirugía(4,6).
La localización de los depósitos de grasa influenciará los
resultados, debido a que la grasa parda se distribuye en áreas
anatómicas específicas(4,6).
Zingaretti y colegas(6) hallaron que el 33% de las muestras
fueron positivas para tejido adiposo pardo, obtenidas de la
grasa peritiroidea. La región supraclavicular es donde más frecuentemente se encuentra tejido adiposo pardo(4). Hubo una
enorme variabilidad biológica en la abundancia de TAP entre
los individuos. La TEP-TAC fue positiva únicamente en 3 de 17
pacientes y se encontraron ocasionalmente pacientes positivos para TAP, a pesar de gammagrafía negativa(4).
La exposición al frío convierte más del 80% de las TEP-TAC
negativas a positivas, en presencia de grasa parda. Debido a
que la existencia de TAP es 20 veces más frecuente en la TEP
positiva que en la negativa, es probable que la exposición al
frío estimule la actividad de la grasa parda, pero es improbable
que se deba a hiperplasia del TAP en tan corto tiempo de exposición(4,19). De acuerdo con la reproducibilidad de los estudios
gamagráficos, el hecho de que los pacientes puedan ser TEP
positivo como negativos para TAP tan rápidamente, bajo ciertas condiciones ambientales, sugiere que deben existir otros
factores reguladores distintos, diferentes al frío, capaces de
cambiar el estado metabólico de la grasa parda(4,19).
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Factores reguladores
Exposición al frío
Estudios en animales demostraron que la exposición al frío
aumenta agudamente la actividad de la grasa parda(4,19), mientras que la exposición crónica produce hiperplasia de este tejido adiposo(19). La exposición al frío también induce trasformaciones morfológicas en el TAB. Unos autores(19) identificaron la
presencia de UCP1 inmunorreactiva propia de los adipocitos
pardos después de la aclimatación al frío. Estos adipocitos
pardos, en ausencia del incremento del número de adipocitos
blancos, hizo pensar a los investigadores que estaban observando la trasformación de adipocitos blancos a pardos(19).
En la práctica se ha utilizado la exposición al frío para tratar de activar metabólicamente los adipocitos pardos y hacerlos más sensibles a la detección con la TEP-TAC. Los métodos
consisten en mantener los pacientes durante1 o 2 horas a temperaturas de 16 a 20 °C, antes de la inyección de la 18-fluordeoxiglucosa, después de lo cual los individuos se mantienen
una hora adicional en el cuarto frío, antes de hacer la gammagrafía. Estos protocolos en ambiente frío aumentan hasta
un 100% la detección del tejido adiposo pardo y la captación
de la 18-fluordeoxiglucosa hasta 15 veces(5, 7,19). En cambio, la
gammagrafía con este isótopo a temperatura ambiente disminuye significativamente la detección del tejido graso pardo(19).
Otros protocolos, para descender la temperatura en el paciente utilizan la inmersión del individuo en agua fría o con contacto de las manos y pies con bloques de hielo, con resultados
casi similares al enfriamiento del medio ambiente; como es
de esperar, la identificación del tejido adiposo pardo es mayor
durante el invierno(2,19) pero no siempre(3,19). En dos estudios
con observaciones longitudinales realizados en los mismos individuos durante el verano y el invierno se sacó la conclusión
de que la temperatura relacionada con las estaciones ejerce un
efecto importante en la actividad de los adipocitos pardos(19).
Sistema nervioso simpático
El sistema nervioso simpático aumenta la actividad del
TAP. El frío incrementa la actividad del simpático, aumentando
la noradrenalina circulante dos veces(19). El TAP está densamente inervado por el simpático. El grado de termogénesis es
controlado por vías iniciadas en el hipotálamo, el cual coordina la información termorreguladora e integra la respuesta
reguladora del calor. Se ha hipotetizado que circuitos neurales
en el hipotálamo controlan la producción de calor, regulando
la actividad simpática en el tejido adiposo pardo(19). Estudios
recientes con neuroimágenes en humanos mostraron que los
individuos con el TAP activado mostraban la región parietal
derecha inferior (que gobierna la sensación de frío), hiperactiva; en cambio la ínsula izquierda (relacionada con el simpático) y el cerebelo derecho, que gobierna las funciones autonómicas, estaban hipometabólicos(19) (tablas 1 y 2).
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Tabla 2. Moléculas y agentes conocidos que Estimulan el
Tejido Adiposo Blanco y el Tejido Adiposo Pardo
Aumenta el tejido blanco y el pardo
• FG,F21
• El péptido cardíaco natriurético Tbx15
• Péptidos similares al glucagón (GLP), PRDM16
Aumentan sólo la masa del TAB
• Proteína morfogenética 7 del hueso
• Miostatina
• Twist-1
Únicamente aumenta la grasa blanca
• Inrisina
• Factor neurotrópico derivado del cerebro
• Cicloxigenasa-2
• VEGF-A
• Sirt
• Dbc 1
Aumentan sólo la actividad de la grasa blanca
• Proteína morfogenética del hueso 8B
Abreviaciones: Sirt, sirtuina 1, Tbx15,T-box proteína 15, VEGF,factor de crecimiento endotelial vascular.
Sistema beta adrenérgico
La noradrenalina estimula la proliferación y la diferenciación de los adipocitos pardos en roedores. La administración
crónica de noradrenalina aumenta la celularidad y la masa total(19); al mismo tiempo aumenta la expresión de UCP1(19). Los
receptores beta adrenérgicos son tres diferentes: b1, b2, b3.
Los b1 y los b3 regulan la proliferación y la diferenciación de
los adipocitos pardos, mientras los receptores b2 situados en
los vasos, median el flujo vascular del TAP(19).
En los humanos, el papel de los receptores adrenérgicos no
se ha estudiado extensamente, pero algunas investigaciones
sugieren que los receptores b1 y b2 pueden regular la actividad de los adipocitos pardos en humanos(18,19).
En síntesis, los diferentes subtipos de receptores adrenérgicos parecen tener papeles en común, sobrepuestos sobre el
TAP y permanece sin definir si la proliferación, la diferenciación y la activación son dependientes de ciertos subtipos de
receptores específicos(19).
Catecolaminas
La noradrenalina tiene un efecto poderoso sobre el TAP, en
adición a su efecto local como neurotransmisor. En los pacientes con feocromocitoma aperados, en la grasa periadrenal se
detectó abundante tejido adiposo pardo, en comparación con
controles sanos(19). El TEP con FDG, antes positivo, desapareció después de cirugía exitosa del feocromocitoma(19).
Hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas regulan el TAP por vía endocrina y
paracrina. Este tejido y los preadipocitos expresan altos niveles de DIO2, que convierten la T4 en la activa T3. La T3 aumenRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
15
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
ta la expresión de la UCP1 y el consumo de oxígeno en cultivo
primario y en cultivo de preadipocitos derivados de células
madres multipotentes(19).
En vivo la administración periférica de hormonas tiroideas
es menos clara, por lo que se necesitan más estudios.
Hasta el momento no se han publicado estudios que aclaren el papel jugado por las hormonas tiroideas sobre los adipocitos pardos.
Esteroides sexuales
En humanos, varias series han informado una mayor prevalencia de TAP en mujeres que en hombres(2,3). La diferencia
por sexo puede deberse a mayor sensibilidad de la mujer al
frío y a una mayor capacidad de la mujer de activar los adipocitos pardos; se duda de esta explicación(19) y se deben hacer
estudios más profundos(19).
Nutrición
En humanos, la relación entre el TAP y la nutrición es confusa(19), existe alguna evidencia que sugiere la relación del TAP
con la ingestión alimenticia, pero se necesitan más estudios en
humanos para definir esta relación(19).
Otros factores endocrinos
Recientemente, se identificaron el factor de crecimiento
de los fibroblastos 21 (FGF21) y la irisina, dos hormonas que
modulan la composición del TAP y del TAB. La administración farmacológica de estas dos hormonas regula la expresión
genética del TAP en el TAB. El resultado de la adquisición de
componentes de la grasa parda en la grasa blanca (TAB) aumenta el consumo de energía y activa la pérdida de peso en
roedores(19). Se sugirió la importancia de estas hormonas en
humanos porque en un estudio reciente se demostró incremento de la secreción del FGF21, después de la exposición al
frío en algunos voluntarios(19). El FGF21 es una adipocina, secretada por el tejido adiposo pardo, mediada por la exposición
al frío, lo cual identifica al TAP como un órgano endocrino(19).
Importancia metabólica del TAP en
humanos
Los hallazgos recientes de que la grasa parda se encuentra
en la gran mayoría de los humanos, si no en todos, sustenta el papel metabólico invaluable del TAP en la vida adulta(4,7) (tabla 2).
La significación metabólica del TAP puede deberse a su
contribución a la pérdida de energía, determinante del balance energético(19).
TAP en relación con la adiposidad
En humanos se ha evaluado la relación entre el peso corporal y la presencia del TAP en varios trabajos retrospectivos
16
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
realizados con TEP. En estos estudios hubo una relación negativa entre la actividad de TAP y el índice de masa corporal(2,3,19).
El índice de masa corporal fue en promedio 2 a 3 kg/m2 más
bajo en los TAP positivos que en los negativos. En un estudio,
162 individuos sanos, TAP positivo, con edades entre los 2 y 73
años presentaron un índice de masa corporal, una grasa total,
y una grasa abdominal más bajas, comparadas con aquellos
con TAP negativos(19).
En un estudio longitudinal de 145 pacientes, con tumores
malignos; el peso corporal fue aproximadamente de 3 Kg menor en los pacientes con TAP positivo. La diferencia en peso no
se relacionó con el estado de malignidad. Otras experiencias
han repetido estos resultados(3,4,6).
No se conoce si la actividad del TAP es un efecto o causa
de la pérdida de peso. Se sugiere que las obesidades mayores
podrían actuar como protección térmica, reduciendo así la necesidad de la termogénesis producida por el TAP, por lo tanto
se disminuiría la actividad de esta grasa. Existe evidencia de
que la deprivación alimenticia aumenta la actividad del TAP(36).
TAP y la salud humana
La inducción de la actividad del TAP en un ambiente frío
puede tener implicaciones predecibles en la salud humana. La
dependencia del balance nutritivo de la temperatura sugiere
que la actividad termogénica del TAP es mayor en ambientes fríos que en calientes. El cambio de un ambiente frío a un
termoneutral se ha calculado que puede llevar a un aumento
anual hasta 4 kg de peso(19).
La evidencia del impacto del ambiente térmico sobre el peso
corporal viene indirectamente de un estudio en roedores(19).
Estos animales se situaron en un ambiente a 22°C, menor a la
temperatura de 30°C a la que están acostumbrados, en un ambiente confortable. En estas condiciones, la actividad simpática
aumentó con el fin de defender a estos roedores de la hipotermia. Se activó el metabolismo en respuesta a las condiciones
subtérmicas ambientales. Después de un mes de convivir en
este ambiente la grasa blanca adquirió algunas características
de la grasa parda, lo que produjo la pérdida de un 70% de la
masa adiposa, independiente de la actividad física y la dieta.
En el humano, para desgracia, es imposible repetir estas
condiciones experimentables, ya que la raza humana moderna, excepcionalmente está expuesta continuamente a un ambiente por debajo de la termoneutralidad(19). Dentro de las casas, la temperatura ha aumentado un 10%, en algunos países,
en los últimos 40 años, temperatura cercana a la termoneutralidad(19). A esta temperatura ambiental, en menos del 10% de
los pacientes a quienes se les practica un TEP se detecta grasa
parda.
La civilización actual con las comodidades que las rodean
raramente está expuesta a temperaturas frías durante largos
períodos.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Posibilidades futuras
El uso del TEP-TAC para estudiar la grasa parda en humanos
es costoso y expone a la radiación. La irradiación combinada de
TEP-TAC estándar excede las guías aceptadas de seguridad en
voluntarios normales. Las gammagrafías TEP-TAC para estudios
prolongados están restringidas para personas normales. Además porque la interpretación de las TEP-TAC es difícil de definir,
ya que las imágenes obtenidas con esta técnica radiológica no
diferencian el volumen de la activación de la grasa parda. Serían
deseables métodos que fueran capaces de diferenciar el volumen y la actividad metabólica separadamente.
Resonancia magnética
Existen estudios que demuestran la posibilidad de obtener
imágenes del volumen, la distribución y la actividad metabólica de la grasa parda en estados de reposo y en funcionamiento
con imaginología obtenida con la resonancia magnética. La validación de este método podría aportar en humanos importantes datos sobre el estudio del adipocito pardo y su actividad(19).
Se necesita mayor estudio del TAP con este método.
Imágenes térmicas
El principio de las imágenes térmicas está basado en que
el adipocito pardo es capaz de producir calor en la piel que
cubre el tejido, por encima del obtenido en las zonas circundantes. Los dispositivos actuales para obtener imágenes térmicas son muy sensibles, capaces de captar diferencias de
temperatura de 0,1 °C. La experiencia en humanos con esta
termografía ha sido alentadora(19). Se necesita mayor investigación al respecto.
Estimuladores de la masa del TAP
Se espera en un futuro que los conocimientos obtenidos
sobre el TAP y su poder termogenético puedan utilizarse en
beneficios terapéuticos, especialmente en los pacientes obesos, para lo cual se necesitarían estímulos apropiados para aumentar la masa y la actividad de los adipocitos pardos, lo cual
se podría obtener incrementando el desacoplamiento respiratorio, la fundamental y única acción del TAP. A este respecto,
el reclutamiento del adipocito brite dentro de los adipocitos
blanco (TAB) sería una estrategia factible.
Con este fin se han ensayado diferentes métodos con resultados desiguales. Se ha sugerido que la activación de los
agonistas beta adrenérgicos podría estimular la proliferación
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
o activación de los adipocitos pardos, tales como la efedrina o
el isoproterenol(19). Estas dos drogas, con la exposición al frío,
aumentaron el consumo de energía, pero no se presentaron
efectos sobre la actividad de la grasa parda, como lo demostraron las imágenes negativas con el TEP-TAC.
Sin mediar el mecanismo, es improbable que la terapia
adrenérgica pueda activar el TAP en la misma proporción que
la exposición al frío. Al mismo tiempo, las dosis altas que se
necesitan en humanos para obtener una imagen adecuada del
TAP, presentan aumento de la presión arterial basal(19), lo que
limita su utilización como ayuda diagnóstica del TAP.
Como experimental se ha encontrado de utilidad para activar indirectamente el adipocito pardo una proteína ósea 8B
y los compuestos capsinoides que aumentan discretamente
el gasto de energía en pacientes con presencia de adipocitos
pardos(19).
Grasa parda
Estudios en animales sugieren que las células brite tiene
un potencial completo para desarrollarse en adipocitos pardos
maduros.
En el momento actual se conoce poco sobre el mecanismo
de la conversión de la grasa blanca a parda. Entre los factores
probables de esta trasformación en humanos están el FGF21
y la irisina, ya que actúan como hormonas y por la posibilidad
potencial de ser producidas por el método del ADN recombinante. Si se comprueban estos hallazgos en humanos se abrirían serias posibilidades como terapia en ciertas condiciones
como la obesidad(19).
Conclusiones
Contrario a lo que se creía hasta ahora, la grasa parda está
presente en el humano adulto y juega un papel regulador en el
metabolismo energético. La comprensión parcial de la contribución del TAP en la termogénesis y su capacidad de ser inducida in vitro ha abierto la posibilidad de iniciar la investigación
con proyectos bien dirigidos en la terapia de la obesidad.
La clasificación tradicional de los adipocitos, en blancos
y pardos es una excesiva simplificación. Dentro del adipocito
blanco se han identificado características histológicas y funcionales del adipocito pardo. La adipogénesis no solamente se
refiere a un depósito específico sino a unas células específicas
dentro de un depósito.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
17
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
18
Cannon B, Nedergaard J, Brown adipose tissue: function and physiological
significance. Physio Rev. 2004;84:277-359.
Cypess AM, Lehman S, Williams G, et al. Identification and importance of
brown adipose tissue in adult humans. N Engl J Med. 2009; 360:1059-1517.
Lee P, Greenfield JR, Ho KK, et al. A critical appraisal of the prevalence and
metabolic significance of brown adipose tissue in adults humans. Am Physiol Endocrinol Metab. 200;299: E601- E 606.
Lee P, Zhas JT, Swarbrick MM, et al. High prevalence of brown adipose tissue
in adults humans. J Clin En Endocrinol Metab. 2011;96:2450-2455.
Virtaner KA, Lindell ME, Orava J, et al. Functional brown adipose tissue in
healthy adults. N Engl J MEd. 2009:360:1518-1525.
Zingaretti Mc, Crosta F,Vitali A, et al. The presence of UCP1 demostrates that
active adipose tissue in the neck of adult humans truly represents brown
adipose tissue. Faseb. 2009; 23: 3113-3120.
vanMarker Lichtenbelt WD, Vanhommerig JW,Smulders NM, et al. Cold activated brown adipose in healthy men. N Engl J Med. 2009;360: 1500-1508.
Bouillaud F, Villarroya F, Hentz E, et al. Detection of brown adipose tissue
uncoupling protein mRNA in adults patients by a human genomic prole.
Clin Sci(Lond) 1988; 75: 21-27.
Bouillaud F, Combes- George M, Ricquier D. Mitondria of adult human
brown adipose tissue contains a 32.00.Mr uncoupling protein. Biosci Rep.
1983; 3: 775-780.
Hatai S. On the presence in human embroys of an interscapular gland corresponding to the so- called hibernating gland in the lower animals. Anatomischer Anzeiger. 1902; xxi: 369.
Bonnot E. The Interscapular gland. J Anat Physiol. 1908; 43:43-58.
Rasmussen A. The glandular status of brown multilocular adipose tissue.
Endocrinology. 1922;6:760-770.
Smith RE, Hock RJ. Brown fat : thermogenic effector of arousal in hibernators. Science. 1963; 140: 199-200.
Dawkins MJ, Scopes JW. Non_ shiverning thermogenesis and brown adipose
tissue in the human new- born infant. Nature. 1965;206:201-202.
Dawkins MJ, Hull D. Brown adipose tissue and the response of new-born
rabbits to cold. J Physiol. 1964; 172:216-238.
Hull D. Th estructure and function of brown adipose tissue. Br Med Bull.
1966; 22: 92- 96.
Aherne W, Hull D. Brown adipose tissue and heat production in the newborn infant. J Pathol Bacteriol. 1966;91:223-234.
Silverman WA;Zamelis A, Sinclair JC, et al. Warm nap of the newborn. Pediatrics. 1964;33:984-987.
Lee p, Swarbrick MM, Ken K Y. HO. Brown adipose tissue in adults humans:
A metabolic renaissance. Endocrine Review. 2013;34:413-438.
Smalley RL, Dryer RL. Brown fat : thermogenic effect during arousal from
hibernation in the bat. Science. 1963;140:1333-1334.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
21. Heaton JM. The distribution of brown adipose tissue in the human. J Anat.
1972;122:35-39.
22. Himms- Hagen J. Obesity may be due to a malfunctioning of brown fat. Can
Med Assoc J. 1979; 121: 1361-1364.
23. Do the lucky ones burn off their dietary excess? Lancet 1979;2: 115-116.
24. Elliot J. Blame It all on brown fat now. JAMA. 1980; 243: 1983-1985.
25. Lindley M. Nutrition and metabolism. Nature. 1980; 287:579-580.
26. Rothwell Nj, Stock MJ. Brown adipose tissue: does it play a role in the development of obesity? Diabetes Metab Rev. 1988;4: 595- 601.
27. Astrup A, Bulow J. Christensen NJ, et al. Ephedrine- induced thermogenesis in man: no role for interscapular brown adipose tissue. Clin Sci (Lond).
1984; 66: 179-186.
28. Himms-Hagen J. Brown adipose tissue thermogenesis and obesity. Prog
Lipid Res. 1989; 28: 67-115.
29. Ravussin E, Kozak LP. Have we entered the brown adipose tissue renaissence? Obese Rev. 2009;10: 265-268.
30. Gesta S, Tseng YH, Kahn CR.Developmental origen of fat: tracking obesity to
its source. Cell. 2007;131:242-256.
31. Rousseau V, Becker DJ, Ongemba LN, et al. Developmental and nutritional
changes of ob and PPARγ 2 gene expressions in rat white adipose peroxisone tissue. Biochem J. 1997;321:451-456.
32. Braissant O, Wahli W. Differential expression of peroxisome proliferator activated receptor-α,-β and -γ during rat embrionic development. Endocrinology. 1998;139:2748-2754.
33. Hansen JB, Kristiansen K. Regulatory circuits controling White versus
brown adipocyte differentiation. Biochem J. 2006; 398; 153- 168.
34. Rosen ED. MacDougald OA. Adipocyte differentiation from the inside out.
Nat Rev Moll Cell Biol. 2006;7:885-896.
35. Néchad M, Kuusela P, Carneheim C, et al. Development of brown fat cells in
monolayer culture. Morphological and biochemical distinction from White
fat cells in culture. Exp Cell Res. 1983;149:105-118.
36. Hu E, Tontonoz P, Spiegelman BM. Transdifferentiation of mioblast by the
adipogenic transcription factors PPARγ and C/EBPα. Proc Natl Acad Sci U S
A.1995;92:9856-9860.
37. Puigserver P, Wu Z, Park CW, et al. A cold imducible coactivador of nuclear
receptors linked to adaptive thermogenesis. Cell. 1998;92:829-839.
38.Kleiner S, Mepani RJ,Laznik D, et al. Development of insulin resistance in mice lacking PGC-1α in adipose tissue. Proc Natl Acad Sci USA.
2012;109:9635-9640.
39. Pardo R,Enguix N, Lasheras J, et al. Rosiglitazone- induced mitocondrial
biogenesis in White adipose is independent of peroxisome proliferator- activated receptor γ coactivator-1α. PLoS One. 2011;6: e 269 89.
40. Seale P, Kajimura S, Spiegelman BM. Transcriptional control of brown adipocyte development and physiological function: of mice and men.Genes
Dev.2009;23:788-797.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Artículo Original
Valores de pruebas tiroideas (TSH y T4 libre) en una
población adulta de la ciudad de Medellín, Colombia
Carlos Alfonso Builes-Barrera1, Joanna Milena Márquez-Fernández2, Rosa María Gómez
Baena3, Magda Liliana Cárdenas Gómez4
Endocrinólogo de Adultos Hospital Universitario San Vicente
Fundación. Docente en la Sección de Endocrinología y Metabolismo
Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. Asesor Científico:
Sección de Endocrinología, Laboratorio Dinámica IPS.
2
Residente de Endocrinología y Metabolismo y Especialista en
Medicina Interna Universidad de Antioquia.
3
Asesora Técnica Laboratorio Dinámica IPS.
4
Bacterióloga. Jefe de Laboratorio Clínico Regional. Dinámica IPS.
Correspondencia: Carlos Alfonso Builes Barrera
[email protected]
Fuentes de financiación y conflicto de intereses
Todos los datos se obtuvieron del laboratorio Dinámica IPS, no
se recibió apoyo financiero de terceros.
Fecha de recepción: 18/09/2015
Fecha de aceptación: 28/09/2015
1
Resumen
Contexto: Los valores de referencia para pruebas tiroideas
deben estandarizarse en la población local. En Colombia no tenemos datos propios.
Objetivo: Describir los niveles de hormonas tiroideas (TSH
y T4 libre) en adultos de Medellín, Colombia.
Métodos: Estudio retrospectivo, con información obtenida
de la base de datos electrónica de Dinámica IPS.
Criterios de inclusión: Adultos (18-50 años), con medición
simultánea de TSH y T4 libre (T4L), ambos dentro del valor de
referencia suministrado por el proveedor de la prueba (Abbott).
Criterios de exclusión: mujeres embarazadas, hipotiroidismo primario conocido y anticuerpos anti-TPO o antitiroglobulina positivos. Los datos se compararon con una curva
normal. Se realizó un análisis de regresión lineal entre T4L y
TSH o LogTSH.
Resultados: Se obtuvieron datos desde febrero 1 hasta
abril 30 de 2015, n = 2.438 personas, el 80,5% eran mujeres,
el promedio de edad 35,74±8,4 años. El promedio de TSH fue
2,19±1,10 mUI/L y el de T4L 1,00±0,11 ng/dl. Los valores de
T4L se distribuyen de forma normal, pero los de TSH se distribuyeron como una curva asintótica hacia la izquierda. El
95% de los valores de T4L fueron entre 0,74-1,26 ng/dl y de
TSH entre 0,36 y 4,55 mUI/L. No hubo diferencias entre TSH y
T4 libre por sexo o por edad. El análisis de regresión lineal no
mostró relación entre la T4L y TSH o LogTSH.
Conclusiones: En adultos entre 18 a 50 años, el 95% de
los valores de TSH oscilan entre 0,36-4,55 mUI/ L y para T4 L
entre 0,74-1,26 ng/dl. No hubo diferencias por sexo o décadas
de edad. Tampoco entre valores de TSH y T4L.
Palabras clave: TSH, tiroxina, tirotropina, hormonas tiroideas, pruebas de función tiroidea, función tiroidea.
Abstract
Context: Reference values for thyroid tests should be standardized in local adult people. In Colombia we do not have own data.
Objective: To describe serum levels of thyroid hormones
(TSH and free T4) in adults from Medellin, Colombia.
Methods: Retrospective study based in information from an
electronic database.
Inclusion criteria: Adults 18-50 years-old adults with simultaneous measurement of TSH and free T4 (FT4), both values
within the reference value supplied by Abbot.
Exclusion criteria: pregnant women, primary hypothyroidism and positive TPO or thyroglobulin antibodies. Data were compared with a normal curve. Linear regression analysis between
FT4 and TSH and between FT4 and LogTSH was performed.
Results: Data from February 1 to April 30 2015 were obtained, n=2.438 individuals, 80.5% were women, age mean±SD
35.74±8.4 years. TSH values ​​were mean±SD 2.19±1.10 mUI/L
and FT4 1.00±0.11 ng/dl. FT4 were distributed as a normal
curve, meanwhile TSH showed an asymptotic curve to the left.
Ninety five percent of FT4 values ​​were between 0.74-1.26 ng/dl
and TSH 0.36-4.55 mUI/L. There was no difference between TSH
and FT4 by gender or by age. Linear regression analysis do not
showed any relationship between TSH and FT4.
Conclusions: In adult population 95% of serum TSH and
FT4 ranging between 0.36-4.55 uUI/L and 0.74-1.26 ng/dl respectively. There were no differences by gender or age groups,
or relationship between TSH and FT4.
Key words: serum TSH levels, thyroxine, thyrotropin, thyroid hormones, thyroid function tests, thyroid function.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
19
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Introducción
Las enfermedades tiroideas son altamente prevalentes, sin
embargo, las manifestaciones clínicas tempranas son inespecíficas y se requiere de pruebas hormonales confiables y validadas en laboratorios con experiencia en el uso de técnicas
estándar para establecer un adecuado diagnóstico(1).
Según la Federación Internacional de Química Clínica (IFCC
por su sigla en inglés) el valor de referencia de una prueba de
laboratorio debería ser validado en la población donde se va a
usar. Esto requiere de un estudio poblacional con un tamaño
de muestra representativo(2) y selección de los individuos de
forma estratificada para garantizar igual proporción de individuos según sexo, estrato socioeconómico y grupos etáreos. Debido a la falta de esta información en la población colombiana,
en nuestro país se usan valores de referencia validados y suministrados por el fabricante de la prueba, basados en población
extranjera(3). La aproximación inicial al problema es realizar
un estudio retrospectivo, con la base de datos disponible de un
laboratorio de la ciudad con el objetivo de describir los valores
de Hormona Estimulante de la Tiroides (TSH) y T4 libre (T4L)
tomados de forma simultánea, en individuos adultos a quienes
el médico tratante durante la consulta solicitó estas dos pruebas. El objetivo del estudio es describir el comportamiento de
los valores de TSH y T4L, medidos en forma simultánea y dentro de los rangos normales de referencia del proveedor de la
prueba, en adultos entre 18 a 50 años de la ciudad de Medellín
y su área metropolitana.
Materiales y métodos
Se revisó una base de datos electrónica, donde se encuentran los resultados de pruebas diagnósticas de función tiroidea realizadas en el laboratorio clínico Dinámica IPS, de
la ciudad de Medellín, entre 1 de febrero y 30 abril del año
2015. Se identificaron resultados de TSH y T4L tomados simultáneamente en individuos con edades entre 18 y 50 años.
Para incluirse en el estudio, el individuo debería tener los
valores de TSH y T4L dentro del rango de referencia considerado como normal por el proveedor de la prueba. Fueron excluidos del análisis 649 individuos: por evidencia de
hipotiroidismo según el histórico del laboratorio al tener al
menos una TSH mayor de 10 mUI/L (n = 435), la presencia
de anticuerpos antimicrosomales o antitiroglobulina positivos (n = 202) o tener registro de una prueba positiva de
embarazo durante el periodo de estudio (n = 12). La TSH ultrasensible y la T4L fueron procesadas por la técnica de quimioluminiscencia a través del equipo Architect de la casa comercial Abbott. El intervalo de referencia suministrado por
el proveedor para la TSH es de 0,35 a 4,9 mUI/L (intervalo
de confianza del 99%, n = 549 sujetos) y para T4L 0,70 a 1,48
ng/dl (intervalo de confianza del 99%, n = 411 sujetos). La
sensibilidad funcional del ensayo TSH es ≤0,01 mUI/L, cum-
20
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
pliendo los requisitos de un ensayo de tercera generación. El
desempeño técnico de la prueba de TSH para el laboratorio,
de acuerdo con el informe RIQAS (Randox International Quality Assessment Scheme) con dos eventos mensuales en el periodo de estudio, evidenció una calificación excelente dentro
de las metas analíticas contempladas (índice de desviación
estándar, porcentaje de desviación frente a la media de comparación y puntaje de exactitud).
Las muestras de sangre (5 ml) fueron tomadas en ayunas,
en tubos de tapa roja, sin anticoagulante y con gel separador,
para obtener suero. Se sometieron a centrifugación para eliminar fibrina, eritrocitos o partículas en suspensión para garantizar reproducibilidad de los resultados y fueron procesadas el
mismo día de la toma.
La población de Medellín y su área metropolitana corresponde a 3.700.000 habitantes, la prevalencia del hipotiroidismo subclínico correspondería a un 5% de la población y con
un intervalo de confianza del 95% y un margen de error del
2% se calculó el tamaño de muestra de 457 individuos para
que la muestra fuera representativa de la población general.
Análisis estadístico: para el análisis de los resultados se
utilizó el programa SPSS 22. Las variables categóricas se expresaron como porcentajes. Las variables continuas se expresaron como media más una desviación estándar y se definieron percentiles para identificar los valores para el 95% de la
población analizada. Se calculó una diferencia de medias con
el estadístico t de Student para valores de TSH y T4L, con respecto a sexo y grupos de edad. Se realizó una regresión lineal
simple entre TSH y T4L y entre T4L y Log10 TSH. Se consideró
un valor estadísticamente significativo con una p<0,05.
Resultados
Se incluyeron 2.438 individuos entre 18 y 50 años que
cumplían los criterios de inclusión con la medición simultánea
de TSH y T4L dentro del rango normal. El 80,5% (n= 1.959) de
la muestra seleccionada fueron mujeres.
Los valores promedio para TSH fueron de 2,1±1,1 mUI/L y
para T4L 1±0,11 ng/dl (tabla 1). Los valores de TSH en mujeres fueron de 2,17 ±1,08 y en hombres 2,17±1,1, sin alcanzar
diferencias estadísticamente significativas entre ambos sexos
(tabla 2), ni cuando se comparaban los individuos por décadas de edad entre 18 y 50 años (figura 1).
Tabla 1. Pruebas tiroideas en 2.438 adultos
en Medellín, Colombia
Variable
Sexo
Media±DS
Rango
Mujeres n=1.959 (80,5%)
Edad (años)
35,7 ± 8,4
(18-50)
TSH (mUI/L)
2,1 ± 1,1
(0,35-4,9)
T4L (ng/dl)
1 ± 0,11
(0,72-1,46)
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Tabla 2. Percentiles de TSH según el sexo
Figura 2. Distribución de frecuencia de valores de TSH en
2.438 adultos
Percentiles de valores de TSH mUI/L
P10
P25
P50
P75
P90
P95
Mujer
0,67
0,89
1,34
1,97
2,93
3,82
4,21
Hombre
0,69
0,86
1,30
1,96
2,93
3,78
4,42
Figura 1. Valores de TSH según grupos de edad en
población adulta
5,00
TSH mUI/mL
4,00
120
Frecuencia (No. individuos)
P5
100
80
60
40
20
0
3,00
00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
TSH mUI/mL
2,00
Figura 3. Distribución de frecuencia de T4L
en 2.438 adultos
1,00
200
0,00
31-40
41-50
Edad (años)
La distribución de la TSH fue una curva asintótica hacia la
izquierda, estando el 95% de los valores de esta población entre 0,36-4,55 mUI/L, y el total de la población con un rango entre 0,35-4,9 mUI/L (figura 2). La distribución en los diferentes
percentiles se observa en la tabla 2. La T4L se distribuyó según la curva normal, estando el 95% de la población entre valores de 0,74-1,26 ng/dl, con un rango de 0,72-1,46 (figura 3).
Al realizar un análisis de regresión simple entre los valores
de T4L y TSH o Log TSH, no se encontró relación estadísticamente significativa entre las variables (figura 4).
Discusión
Este es el primer estudio en población colombiana que
describe el comportamiento de los niveles de TSH y T4L en
2.438 adultos eutiroideos desde el punto de vista bioquímico,
con edades entre 18 y 50 años. En este estudio, el 95% de los
individuos presenta valores séricos de TSH entre 0,36 y 4,55
mUI/L. Este rango tiene un límite superior que es menor al
reportado por el fabricante: 4,55 vs 4,9 mUI/L y es mayor que
el reportado en población joven normal sin patología tiroidea,
ni evidencia ecográfica de disfunción tiroidea que es de 3,63
mUI/L(4) o del valor ajustado por edad (percentil 97,5 del grupo entre 20 y 29 años (3,56 mUI/L)(5), pero muy similar al
estudio NHANES III en la población reportada como libre de
enfermedad (4,5 mUI/L) y el estudio Finlandés (4,4 mUI/L(6,3).
Es necesario entender que los valores de TSH deben ser interpretados de acuerdo con los rangos de referencia de la pobla-
Frecuencia (No. individuos)
18-30
150
100
50
0
0,60
0,80
1,00
1,20
1,40
1,60
T4L (ng/dL)
ción local y específicamente por grupos de edad para así evitar
clasificaciones erróneas que lleven a sobretratamientos(20,21).
Similar a lo reportado en estudios previos realizados hace
cerca de una década, para establecer rangos de referencia en
población general(4,12), en el presente reporte encontramos que
los valores de TSH no se ajustan a una distribución normal y
se comportan como una curva asintótica hacia la izquierda,
agrupando la mayoría de los valores menores de 2,9 mUI/L
(percentil 75) tanto para hombres como para mujeres, con un
promedio de 2,1± 1,1 mUI/L. Dado que la mayoría de sujetos
sanos sin títulos de anticuerpos positivos contra antígenos
tiroideos tenían valores de TSH menores 2,5 mUI/L; algunos
autores sugirieron que el límite superior normal de TSH debería ser cercano a 2,5 mUI/L(7,8,9,10,11). Sin embargo, el reducir el
punto de corte implicaría que se aumentaría la proporción de
individuos previamente clasificados como hipotiroideos subRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
21
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Figura 4. Recta de regresión simple entre T4L y LogTSH
5
r2 = 0,004
Log TSH
4
3
2
1
0
0,8
1,0
1,2
1,4
T4L (ng/dL)
clínicos que no reciben tratamiento y que pasarían a recibir
tratamiento con levotiroxina, sin que haya evidencia de que
esta conducta tenga impacto en la morbilidad o mortalidad(12).
Sin embargo, el hallazgo de la desviación hacia la izquierda de
la curva de la TSH debe alertar al clínico que la meta de tratamiento del paciente con hipotiroidismo primario será lograr
valores de TSH en la mitad inferior del rango de referencia,
especialmente cuando el paciente persiste con síntomas de fatiga y de hipotiroidismo descontrolado a pesar de tener una
TSH dentro del rango normal.
La relación mujer:hombre encontrada en este estudio fue
de 4:1, dado que la población no se escogió al azar; esto podría
estar explicado por el hecho de que los médicos tratantes tengan una mayor sospecha de enfermedad tiroidea en mujeres y
también porque existe una tendencia de las mujeres a consultar con mayor frecuencia a los servicios de salud.
En el presente estudio no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los valores de TSH con respecto al sexo, aunque en algunos trabajos se han descrito sutiles
diferencias encontrando valores mayores de TSH en mujeres
respecto a los hombres(21). Tampoco se encontró relación estadísticamente significativa entre valores de T4L y TSH o LogTSH, cuando estos parámetros se encuentran dentro del rango normal, sugiriendo que hay un comportamiento individual
y una regulación compleja entre los valores de TSH y T4L(13).
Esto contrasta con estudios previos, donde se ha encontrado
una relación inversa y un aumento exponencial de los valores
de TSH, ante una reducción lineal de los niveles de T4L en pacientes con hipotiroidismo primario(14). Esta falta de relación
de los valores de T4L con la TSH observada en nuestro estudio
ayudaría a entender el comportamiento de pacientes con TSH
elevada por encima del límite superior y T4L dentro del rango normal de referencia, los cuales estarían cursando con una
forma temprana o compensada de hipotiroidismo primario(15).
22
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Además, explica porqué un paciente que reduce su T4L desde
el cuartil superior hasta el cuartil inferior, ambos dentro del
rango de referencia normal, sería suficiente para desencadenar una elevación de los valores de TSH por encima del límite
superior del rango normal, como un indicador de una regulación individual y sugiere que un subgrupo de pacientes en
tratamiento con levotiroxina se beneficiarían de seguimiento
con un objetivo de valores de hormonas tiroideas dentro de un
rango individual, en vez de usar un rango poblacional.
Los valores de TSH sérico no son estáticos en el tiempo,
se presenta una variación circadiana, la cual da valores dentro del rango de referencia normal y también una variabilidad intra-individual en la medición hasta de un 12%(16), lo
cual refleja la vida media corta de la hormona (60 minutos).
La mayoría de los rangos de referencia para TSH que presentan los laboratorios clínicos están entre un límite inferior de
0,35 mUI/L y un límite superior entre 4,5 a 5,5 mUI/L. Se ha
propuesto que para establecer rangos de población normal se
cuente con la evaluación de al menos 120 individuos normales, sin antecedente de patología tiroidea personal o familiar,
con títulos negativos de anticuerpos tiroideos (antitiroperoxidasa o antitiroglobulina), sin la presencia de bocio visible o
palpable, ni consumo de medicamentos que afecten la función
tiroidea(12). El estudio NHANES III que incluyó 16.533 individuos estadounidenses describió los valores de TSH según grupos de edad, evidenció un desplazamiento de la curva hacia la
derecha a medida que aumenta la edad de la población y esa
variación persistía al excluir a los pacientes con anticuerpos
antitiroideos. El percentil 97,5 para los valores de TSH en sujetos afroamericanos con edades entre 20 a 29 años fue de 3,56
mUI/L y para el grupo mayor de 80 años fue 7,49 mUI/L. Por
cada 10 años después de los 30-39 años, el percentil 97,5 de la
TSH sérica aumenta en 0,3 mUI/L(17).
La cohorte escocesa de 153.127 personas reporta que el
percentil 2,5 disminuye con la edad de 0,51 a 0,31 mUI/L y el
percentil 97,5 aumenta con la edad de 3,98 a 5,94 mUI/L, cuando se comparan los grupos entre los 30 y 50 años y los mayores
de 70 años. Se encontró un aumento significativo en la mediana
en la TSH de 1,58 mUI/L en el grupo de 31 a 40 años a 1,86
mUI/L en el grupo de 90 años(5). Otras publicaciones recientes
confirman los hallazgos anteriores, sugiriendo influencia de la
edad, la etnia, la suplencia de yodo, el sexo y el índice de masa
corporal en la distribución de los valores de TSH(18,19,20,21). Se
resalta entonces que la interpretación de los valores obtenidos
de TSH para un paciente deben realizarse con los valores esperados para la edad, pero siempre conservando en mente la
individualidad de la función tiroidea para cada caso particular
y su contexto clínico antes de llegar a un diagnóstico definitivo,
especialmente con los resultados limítrofes(22,23).
Por haber revisado una base de datos electrónica que no
disponía de información clínica, el estudio tiene limitaciones
acerca del estado clínico y síntomas de los sujetos incluidos,
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
el índice de masa corporal y el consumo de medicamentos. Sin
embargo se parte del principio de la regulación estrecha del eje
tiroideo y de sólo haber incluido aquellos sujetos que tuvieran
ambos parámetros dentro del rango normal y haber excluido
aquellos con anticuerpos anti-TPO y antitiroglobulina positivos. Otras limitaciones es que al ser un estudio retrospectivo la
solicitud de las pruebas tiroideas fue realizada por el médico
tratante, lo cual pudiera significar que este grupo de pacientes
tenga una mayor probabilidad de enfermedad tiroidea. Aunque
se excluyeron sujetos con valores históricos de TSH elevada o
títulos positivos de anticuerpos antitiroglobulina o antiperoxidasa, es posible que se pudieran haber incluido pacientes en
tratamiento con hormona tiroidea o antitiroideos, ya que no se
dispone de las historias clínicas para confirmar el diagnóstico y
el tratamiento actual. Otra limitación es que aunque los individuos de esta aseguradora son en su mayoría personas trabajadoras que consultan a su entidad de salud (EPS o medicina prepagada), no se conoce su estrato socioeconómico, ni se conoce
el estado de ingesta o suplencia de yodo.
Aunque por las razones enunciadas previamente, la muestra estudiada no debe considerarse representativa de la población general, nos permite una aproximación acerca del
comportamiento biológico del par hormonal en una población
local de 18 a 50 años, con resultados que concuerdan con lo
descrito en la literatura: una distribución normal de la T4L y
una curva asintótica hacia la izquierda para los valores de TSH
y la falta de relación entre la TSH y T4L para sujetos con valores dentro del rango normal en el análisis de regresión simple,
como evidencia de la variabilidad biológica individual que rige
el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides(20, 21,22).
1. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick JI, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by The American Association of Clinical Endocrinologist and The American Thyroid Association. Endocr Pract.
2012 Nov-Dec;18(6):988-1028.
2. Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, Rasmussen U.F., Henry JF, LiVolsi V et al. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. National Academy of Clinical Biochemistry. Thyroid. 2003
Jan;13(1):3-126.
3. Langén VL, Niiranen TJ, Mäki J, Sundvall J, Jula AM. Thyroid-stimulating hormone reference range and factors affecting it in a nationwide random sample. Clin Chem Lab Med.
2014 Dec; 52(12):1807-13.
4. Kratzsch J, Fiedler GM, Leichtle A, Brügel M, Buchbinder S, Otto L, et al. New reference
intervals for thyrotropin and thyroid hormones based on National Academy of Clinical Biochemistry criteria and regular ultrasonography of the thyroid. Clin Chem 2005;
51:1480.
5. Vadiveloo T, Donnan PT, Murphy MJ, Leese GP. Age- and gender-specific TSH reference
intervals in people with no obvious thyroid disease in Tayside, Scotland: the Thyroid
Epidemiology, Audit, and Research Study (TEARS). J Clin Endocrinol Metab 2013;
98:1147.
6. Vanderpump MPJ, Tunbridge WMG, French JM, Appleton D, Bates D, Rodgers H et al.
The incidence of thyroid disorders in the community; a twenty year follow up of the
Whickham survey. Clin Endocrinol 1995; 43:55-68.
7. Biondi B. The Normal TSH Reference Range: ¿What Has Changed in the Last Decade? J
Clin Endocrinol Metab, 2013 Sep;98(9):3584-7.
8. P. Laurberg, S. Andersen, A. Carl´e, J. Karmisholt, N. Knudsen, and I. B. Pedersen. The
TSH upper reference limit: where are we at?. Nat Rev Endocrinol. 2011 Apr;7(4):232-9
9. Brabant G, Beck-Peccoz P, Jarzab B et al. Is there a need to redefine the upper normal
limit of TSH? Eur J Endocrinol. 154; 5:633–637, 2006.
10. Wartofsky L, Dickey RA. The evidence for a narrower thyrotropin reference range is
compelling. J Clin Endocrinol Metab, 90; 9: 5483–5488, 2005.
11. Dickey RA, Wartofsky L, Feld S. Optimal thyrotropin level: normal ranges and reference
intervals are not equivalent. Thyroid. 15; 9: 1035–1039, 2005.
12. Surks MI. TSH reference limits: new concepts and implications for diagnosis of subclinical hypothyroidism. Endocrine Practice 2013, vol 19, No.6.
13. Hoermann R, Eckl W, Hoermann C, Larisch R. Complex relationship between free thyroxine and TSH in the regulation of thyroid function. Eur J Endocrinol, 162; 6: 1123–
1129, 2010.
14. Wardle CA, Fraser WD, Squire CR. Pitfalls in the use of thyrotropin concentration as a
first-line thyroid-function test. Lancet 2001; 357:1013-4.
15. C. A. Spencer, J. G. Hollowell, M. Kazarosyan, and L. E. Braverman, National Health
and Nutrition Examination Survey III Thyroid-StimulatingHormone (TSH)-thyroperoxidase antibody relationships demonstrate that TSH upper reference limits may
be skewed by occult thyroid dysfunction. J Clin Endocrinol Metab, vol. 92, no. 11, pp.
4236–4240, 2007.
16. Andersen S1, Bruun NH, Pedersen KM, Laurberg P. Biologic variation is important for
interpretation of thyroid function tests. Thyroid. 2003 Nov; 13 (11):1069-78.
17. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, et al.
Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to
1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANESIII). J Clin Endocrinol Metab.2002.87 ;( 2):489–499.
18. Bremner AP, Feddema P, Leedman PJ, et al. Age-related changes in thyroid function:
a longitudinal study of a community-based cohort. J Clin Endocrinol Metab 97:1554,
2012.
19. T. E. Hamilton, S. Davis, L. Onstad, and K. J. Kopecky, Thyrotropin levels in a population
with no clinical, autoantibody, or ultrasonographic evidence of thyroid disease: implications for the diagnosis of subclinical hypothyroidism, J Clin Endocrinol Metab, vol.
93, no. 4, pp. 1224–1230, 2008.
20. Surks MI, Hollowell JG. Age-specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid
antibodies in the U.S. population: implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 92; 12:4575–4582,
2007.
21. Boucai L, Hollowell JG, Surks MI. An approach for development of age-, gender-, and
ethnicity-specific thyrotropin reference limits. Thyroid. 2011; 21: 5-11.
22. Surks M, Boucai L. Age and race- based serum thyrotropin reference limits. J Clin Endocrinol Metab 95: 496-502- 2010.
23. Hoermann R, Midgley J. TSH Measurement and Its Implications for Personalised Clinical Decision-Making. Journal of Thyroid Research. Volume 2012. doi:
10.1155/2012/438037.
Referencias
Conclusiones
Para una población de adultos entre 18 y 50 años, de la
ciudad de Medellín, el 95% de los valores de TSH oscilan entre 0,36 y 4,55 mUI/L y para T4L entre 0,74-1,26 ng/dl, sin
diferencias estadísticamente significativas por sexo o rango de edad dentro de este grupo. Los valores de TSH tienen
una distribución de una curva asintótica hacia la izquierda,
mientras que los valores de T4L presentan una distribución
normal.
En el análisis de regresión, al comparar los valores de TSH
con los de T4 libre, no se logra definir una tendencia que permita construir una ecuación para predecir un valor de TSH
para un valor dado de T4 libre, cuando ambos están dentro
de los rangos de normalidad, lo cual pudiera ser dado por la
dinámica individual del eje tiroideo.
Conflictos de Interés: Ninguno para declarar
Agradecimientos: Dra. Ángela María Loaiza, Heiddy del Valle
Arrieta, Diana Milena Londoño Valencia, Sandra María Gallego
Osorio, Sandra Marcela Osorno Cataño, Denis Carolina Mozo
de León, Yanett Marcela Montoya Jaramillo por hacer posible
la realización de este trabajo a través del laboratorio Dinámica.
Al Dr. Alejandro Román González por su invaluable ayuda en la
corrección y ajustes del manuscrito.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
23
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Artículo Original
Pseudomalabsorción como causa de altos
requerimientos de levotiroxina: experiencia en el
Hospital Universitario San Vicente Fundación
Carlos Alfonso Builes Barrera1, Susana Álvarez Pérez2 Alejandro Román-González
Médico especialista en Endocrinología. Endocrinólogo de Adultos
Hospital Universitario San Vicente Fundación. Docente de la sección
de Endocrinología de la Universidad de Antioquia. Miembro de
Número Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y
Metabolismo. Grupo de Endocrinología y Metabolismo U de A.
2
Estudiante de pregrado-Facultad de Medicina. Universidad de
Antioquia
3
Médico especialista en Endocrinología. Endocrinólogo de Adultos
Hospital Universitario San Vicente Fundación. Miembro Asociado de
la Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo.
Correspondencia: Dr. Carlos Alfonso Builes Barrera
Correo electrónico: [email protected]
Fecha de recepción: 18/09/2015
Fecha de aceptación: 23/09/2015
1
Resumen
S
e presentan cinco casos de pacientes con hipotiroidismo
primario y altos requerimientos de levotiroxina, que luego de haber tenido un abordaje convencional en el ajuste
de las dosis necesarias de levotiroxina por el peso y etiología
de hipotiroidismo, recomendación y educación para el consumo adecuado de levotiroxina, optimización de la calidad del
medicamento recibido, eliminación de interferencias con la
absorción por medicamentos o alimentos, reposición de deficiencia de vitamina B12, desparasitación, descartar enfermedad celíaca y gastritis autoinmune atrófica, persisten con TSH
elevada pese al uso de dosis altas de levotiroxina (mayores de
2,5 µg/kg/día). Se les practicó prueba de absorción de levotiroxina con 1.000 µg en dosis única de carga y evaluación de los
incrementos de T4 libre a las 2 y 4 horas en cuatro pacientes
y en uno con suministro semanal de la dosis de levotiroxina y
evaluación semanal de T4 libre. Se confirmó en los cinco pacientes la capacidad de absorción de levotiroxina, constituyendo cinco casos de pseudomalabsorción de levotiroxina.
Palabras claves: hipotiroidismo, TSH, pseudomalabsorción, levotiroxina.
Abstract
Five patients with primary hypothyroidism and high levothyroxine dose requirements (>2.5 µg/kg/day) are presented.
24
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
All patients had usual adjustment of the levothyroxine dose according to weight and hypothyroidism etiology. Patients were
educated about the appropriate way of drug intake, the quality
of the hormone replacement was assessed and withdrawal of all
medications potentially interrupting with the levothyroxine absorption was done. All patients had vitamin B12 replacement,
were treated for gastrointestinal parasites and celiac disease
and autoimmune atrophic gastritis was ruled out. Despite correction of all this factors these patients had elevated TSH. To
evaluate a potential mala-absorptive case all patients underwent a levothyroxine absorption test. In 4 cases, 1000 µg of levothyroxine was administered and free T4 was evaluated at 2
and 4 hours after intake of the drug. In 1 case, the levothyroxine
was administered weekly with free t4 evaluation. Appropriate
levothyroxine absorption was confirmed in all cases and the diagnosis of pseudo mal-absorption of levothyroxine was done.
Key words: hypothyroidism, TSH, pseudo mal-absorption,
levothyroxine
Introducción
El hipotiroidismo es, usualmente, una enfermedad fácilmente tratable. La gran mayoría de los pacientes con hipotiroidismo establecido y sin función tiroidea residual se pueden
tratar con levotiroxina con dosis cercanas a 1,6 µg/ kg/día(1).
Sin embargo, cerca del 1% de los pacientes requieren dosis
más altas de lo esperado para lograr un adecuado control. La
necesidad de dosis mayores a 2,5 µg/kg/día para mantener
una hormona tiroestimulante (TSH) en rango normal se considera como altos requerimientos de levotiroxina. Las principales causas son la mala adherencia al medicamento, interferencias con alimentos, medicamentos que alteran la absorción de
la hormona, inducción hepática o modificación de la fracción
libre disponible y alteraciones gastrointestinales incluyendo
la malabsorción. Algunos de estos pacientes no presentan
ninguna de estas alteraciones luego de un estudio completo
y requiere la realización de estudios de absorción hormonal.
Durante este procedimiento se administra de forma supervisada levotiroxina oral y se evalúan los niveles de T4 libre
con el objetivo de demostrar una enfermedad malabsortiva.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Cuando se demuestra que el paciente presenta una absorción
normal debe considerarse el diagnóstico de pseudomalabsorción(2), fenómeno asociado en algunas ocasiones a ganancias
secundarias y a trastornos psiquiátricos(3,4). En este reporte se
presenta la experiencia del Hospital Universitario San Vicente Fundación con cinco pacientes con altos requerimientos de
levotiroxina sin lograr normalización de su TSH en forma ambulatoria, que necesitaron pruebas diagnósticas adicionales
para lograr establecer la causa de su hipotiroidismo primario
descompensado.
Métodos
Se revisó la base de datos de interconsultas y pacientes
hospitalizados por el servicio de endocrinología del Hospital
Universitario San Vicente Fundación. Se identificaron 1.144
pacientes evaluados por el servicio desde el año 2009 hasta el
2015 y se extrajeron los datos de la historia clínica de los pacientes a quienes se les hizo prueba de absorción de levotiroxina. Se diagnosticaron cinco pacientes con pseudomalabsorción de levotiroxina. Se tomaron las variables demográficas,
los valores de TSH, T4 libre basal y poscarga de levotiroxina.
Prueba de absorción de levotiroxina
Se realizó la prueba mediante supervisión directa por personal médico o por personal de enfermería. Se administraron
1.000 µg vía oral de levotiroxina en dosis única y se midió T4
libre en el momento previo de la carga de levotiroxina, a las
2, 4 y 6 horas de administrado el medicamento. Se consideró
absorción anormal como la incapacidad de aumentar un 100%
el valor de T4 libre con respecto al basal como ha sido descrito
previamente(5).
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
al consumo de levotiroxina en la presentación comercial de
Synthroid® con incrementos progresivos en la dosis hasta 400
µg/día (4,39 µg/kg/día).
Además de los estudios para descartar interferencias con
la absorción de la medicación, el paciente recibió incrementos
progresivos de la dosis de levotiroxina hasta 7 tabletas diarias
de la presentación comercial Eutirox® de 150 µg (1.050 µg/
diarios: 11,5 µg/kg/día), persistiendo con hipotiroidismo descontrolado y sintomático.
Recibió tratamiento para gastritis crónica, H. pylori, recibió
antiparasitarios, se educó para evitar cualquier tipo de interferencias con fibras, laxantes, antiácidos o comida luego del
consumo de la medicación, guardando una hora de diferencia
entre su consumo y los alimentos. Se descartó la presencia de
anticuerpos contra células parietales gástricas, anticuerpos
antigliadina y se suplementó con vitamina B12 para alcanzar
niveles mayores de 400 pg/ml.
Ante las dificultades para lograr un control adecuado, el
16 de septiembre del 2011 se realizó la primera prueba de
absorción de levotiroxina con 1.000 µg vía oral que confirmó
la absorción normal, alcanzando valores supranormales de T4
libre a las dos horas luego de la carga oral (tabla 1). Como
antecedente importante, el paciente, tres años atrás, luego de
la muerte de su madre presentó duelo patológico por lo que se
solicitó evaluación por psiquiatría y en su concepto se descartó evento depresivo o trastorno de personalidad.
Tabla 1. Pruebas tiroideas del paciente 1
Fecha
TSH mUI/L
Ene 2011
T4 libre
(0.9- 1,7 ng/ dl)
Dosis de Lt4
0,26
Implicaciones éticas
Jun 2011
200
300
La revisión de las historias clínicas para este estudio
fue autorizada por el comité de investigaciones del Hospital
Universitario San Vicente Fundación. Para la realización intrahospitalaria de la prueba de absorción se dio explicación
previa al paciente de forma verbal y se diligenció el consentimiento informado escrito respectivo, al momento de la hospitalización.
Ago 2011
223
750
Caso 1
Hombre de 50 años con peso de 91 kg. Con antecedente de
hipertiroidismo primario por enfermedad de Graves y nódulo
tiroideo frío, con reporte de neoplasia folicular en la biopsia
aspirado con aguja fina que fue llevado a tiroidectomía total
(2010) con posterior desarrollo de hipotiroidismo posquirúrgico. La patología final reportó tiroiditis linfocítica crónica sin
signos de malignidad. Fue referido a la consulta de endocrinología por la dificultad en el control del hipotiroidismo, pese
1,58 (30 minutos)
Sept 2011
1,87 (2 horas post lt4)
1.000 µg
(carga)
600
Oct 2011
243
0,24
Nov 2011
156
0,41
Dic 2011
89.1
0,57
Mar 2012
236
0,11
Oct 2012
243
0,24
Jul 2014
0,6
1,99
750
400
En noviembre de 2012, pese al consumo de levotiroxina de
marca Eutirox®, en dosis de 1.050 µg/día y suplencia con vitamina B12 mensual, el paciente persistía con niveles elevados
de TSH y síntomas claros de abotagamiento facial, frío, lentiRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
25
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
tud psicomotora y dolor muscular generalizado por lo que se
hospitaliza para supervisión del consumo de levotiroxina y se
realiza la segunda prueba de absorción con 1.000 µg de levotiroxina (Eutirox®) demostrando que la T4 libre nuevamente
alcanzó niveles supranormales a las dos horas (2,72 ng/dl valor de referencia normal (VR) hasta 1,7 ng/dl) y confirmando
la capacidad intacta de absorción intestinal.
El paciente tuvo asistencia irregular a los controles médicos con endocrinólogo, reapareciendo a consulta sólo al estar muy sintomático. En julio de 2014 se suministraron en el
consultorio 700 µg de levotiroxina, esta dosis se repitió a la
semana y se documentó aumento del valor de T4 libre de 0,2
a 1,19 ng/dl a las semana y a 2,1 ng/dl a los 15 días, se continuó en ese momento con 750 µg/día con mejoría sintomática
e incluso con desarrollo de palpitaciones, por lo que se hizo
reducción de la dosis a 400 µg/día.
Pese a que se contactó al paciente y se proporcionaron los
medios para la consecución de la cita médica para continuidad
del tratamiento y seguimiento, el paciente no volvió a control
médico por cerca de diez meses. Regresó en agosto/15 con
hipotiroidismo descompensado, TSH en 213 mUI/L, T4 libre
0,37 ng/dl (0,8-1,8) y con la dosis supervisada semanal de
1.000 µg en dos semanas bajo 6 kilos, mejoró su estado general y normalizó los niveles de T4 libre.
Caso 2
Mujer de 28 años, con peso 61 Kg. Con hipotiroidismo
posquirúrgico posterior a tiroidectomía total y vaciamiento
central por cáncer papilar de tiroides estadio 1 (T2 N1 M0)
en 2004 más terapia ablativa con yodo radioactivo 120 mci.
En el 2011, consumiendo 150 µg de lunes a sábado y 400 µg
los domingos presentaba TSH en 0,04 mUI/L. Posteriormente
la paciente comienza a necesitar incrementos progresivos de
la dosis de levotiroxina para lograr niveles en meta de TSH.
En diciembre de 2012, recibiendo 400 µg de lunes a viernes y
350 µg sábado y domingo (2.700 µg/semana – 6,3 µg/ kg/día)
tiene TSH en 0,09 con T4 libre en 1,97 ng/ dl (VR 0,7-1,48)
por lo que se reduce la dosis a 300 µg/día de la presentación
Eutirox® (tabla 2).
Durante los ajustes se adicionó suplencia mensual con vitamina B12 a una dosis de 1 mg para asegurar niveles mayores
de 400 pg/ml. Durante todo su seguimiento ha tenido valores
menores de 0,2 ng/ml de tiroglobulina, aun con valores de
TSH mayores de 100 mUI/L y con anticuerpos antitiroglobulina negativos.
La paciente tuvo su primera prueba de absorción de levotiroxina que mostró adecuada elevación de los valores de
T4 libre en sangre luego de suministrar 1.000 µg de carga de
levotiroxina en 2012. Ante el incremento creciente de las dosis de levotiroxina (hasta 600 µg/ día: 9,8 µg/kg/día), pese a
dar reposición con vitamina B12 y vitamina C efervescente 1
gramo diario, haber formulado antiparasitarios y descartar
26
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Tabla 2. Pruebas tiroideas de la paciente 2
Fecha
TSH
T4 libre
(0,4-4 mUI/L) (0,9-1,7 ng/dl)
Dosis de LT4
20/11/2012
0,09
1,97
400 µg lun a vie y
350 µg sab y dom
22/02/2013
14,7
1,04
300 µg lun a sab
y 400 dom
21/03/2013
100
400 µg lun a sab
y 300 dom
06/05/2013
0,1
400 µg / día
05/04/2014
307
400 µg/ día
22/06/2014
0,3
600 µg / día
28/07/2014
149.2
600 µg / día
14/08/2014
263
600 µg / día
30/08/2014
239
<0,4
600 µg / día
02/09/2014
377,8
<0,4
600 µg / día
06/09/2014
1,34
300 µg / día
07/09/2014
1,4
300 µg / día
1,61
300 µg / día
08/09/2014
11,71
presencia de anticuerpos antigliadina, se decidió hospitalizar
para nueva prueba de absorción. El día de ingreso al hospital
en septiembre del 2014 con niveles de vitamina B12 en 715
pg/ml, la TSH en 377,84 mUI/L (VR 0,4-4) y la T4 libre < 0,40
ng/dl (VR 0,9-1,7).
El primer día de su hospitalización recibió 1.000 µg de levotiroxina genérica a primera hora de la mañana, se verificó
su consumo por parte del personal de enfermería y tuvo su
permanencia con la paciente durante diez minutos. Los resultados de T4 libre no incrementaron en las mediciones (tabla
3) y se planteó la sospecha de que la paciente hubiese podido expulsar las pastillas o la duda de la falta de incremento
por calidad del medicamento. Se decide repetir la prueba al
día siguiente con el suministro por sonda nasogástrica pero
la paciente se negó completamente y se hizo con personal
de enfermería acompañándola durante 2 horas y con la presentación de levotiroxina (Eutirox®), logrando demostrar los
incrementos de la T4 libre en las siguientes horas.
Tabla 3. Resultados de prueba de absorción de carga de
1.000 µg de levotiroxina en la paciente 2
Fecha
T4 libre
T4 libre T4 libre T4 libre
Inicial (ng/dl) 2 horas 4 horas 6 horas
Sept 2 de 2014
< 0,40
< 0,40
< 0,40
< 0,40
Sept 3 de 2014
< 0,40
1,72
1,57
1,29
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
La paciente actualmente no vive en Medellín y pese a que
se le ha contactado no ha tenido nuevo control médico hace
más de seis meses; sin embargo, refiere estar clínicamente
mejor, tomando 300 µg/día de levotiroxina.
Caso 3
Paciente femenina de 34 años de edad con 96 Kg de peso,
con antecedente de hipotiroidismo primario autoinmune
diagnosticado a la edad de 12 años, con dificultad para lograr
niveles de TSH en rangos normales de manera continua. (tabla 4). Inicialmente, la dosis de levotiroxina (Eutirox®) fue
de 150 µg/día; sin embargo, debido a las variaciones en los
niveles de TSH, la paciente requirió incrementos progresivos
hasta alcanzar una dosis de 500 µg/día (5,2 µg/kg/día).
Tabla 4. Pruebas tiroideas en paciente 3
Fecha
TSH (mUI/L)
(0,4-4,2)
T4 L (ng/ dl)
(0,8-1,9)
Ago/04
0,12
Oct/ 04
0,1
Dic/ 04
22,17
Feb/ 05
7,81
Ene 31/ 06
42,8
May 9/ 06
44,51
Ago 1/06
53,46
0,0 ng /dl
Dic 06/06
2,66
6,3 ug/dl
(5,1-14,1)
Feb 26/06
86,1
0,76 ng/dl
Jun 8/07
1,37
Oct 10/07
4,2
Jul 24/08
23,7
Oct 24/08
0,13
Ene 28/09
17,0
Dic 14 /09
409
Oct/10
0,11
Jun/12
306
Dosis de
Levotiroxina
Como antecedente personal, la paciente tiene déficit de vitamina B12 y anticuerpos contra células parietales gástricas
positivos 1:2.560 en reposición mensual con 1.000 µg de cianocobalamina y consumo de metformina 850 mg/día que fue
formulada por signos de resistencia a la insulina/sobrepeso
y síndrome de ovarios poliquísticos. Anticuerpos antigliadina
negativos. Adicionalmente con obesidad con poca pérdida de
peso luego de intervención nutricional y farmacológica (sibutramina en el tiempo que estuvo disponible en Colombia y
orlistat hasta 120 mg 3 veces por día). Tomó anticonceptivos
orales durante seis meses, cinco años atrás, con suspensión
por ganancia de peso en este periodo.
Ante la dificultad de lograr un buen control ambulatorio se
decide realizar prueba de absorción modificada de levotiroxina. Inició con T4 libre de 0,44 ng/dl, que tras la dosis de carga
de 600 µg de levotiroxina ascendió a las dos horas a 0,88 µg/
dL (112% de absorción), interpretándose como una adecuada absorción de la medicación. Posteriormente logró normalización de los niveles de TSH, quedó en embarazo en forma
espontánea y mantuvo su TSH en rangos normales durante la
gestación, incluso con una dosis menor que la usada previamente al episodio sincopal. Luego de su embarazo, la paciente
volvió a presentar descompensación del hipotiroidismo y no
ha vuelto a cita médica con endocrinólogo.
Caso 4
1,31 ng/dl
1,36 ng/dl
0,4 ng/dl
500 µg/día LT4
300 µg/ d LT4
0,03 ng/ dl
500 µg/ día
Fue llevada al servicio de urgencias por episodio de síncope e hipotensión arterial y se encontró TSH en 409 (0,4-4). Al
examen físico con reflejo aquiliano lento, piel seca, abotagamiento facial leve, bocio grado 1, sin nódulos por palpación y
bradipsiquia.
Mujer de 29 años, dos hijos. Antecedente de hipotiroidismo posquirúrgico, tiroidectomía total en dos tiempos (junio
y agosto de 2012). Resección inicial de quiste tirogloso de 2
por 3 cm en junio de 2012 con adenopatía local y hallazgos en
la inmunohistoquimica: CK7 positivo para células neoplásicas,
CK 20 negativo; TTF1 positivo y tiroglobulina positiva. La patología final reportó lóbulo derecho con intersticio con acúmulo de células linfoides en zonas que forman nódulos con centro
germinal activo, extensos cambios de células de Hurtle, focalmente fibroso. Lóbulo izquierdo e istmo con características
similares, sin criterios de malignidad. Vaciamiento ganglionar:
cinco ganglios linfáticos con hiperplasia folicular y sinusal, sin
malignidad. El diagnóstico final fue tiroiditis de Hashimoto.
En febrero del 2015 trae TSH en 128 mUI/L (0,35-4,8) con
T4 libre < 0,04 ng/dl (0,7-1,48), potasio en 3,8 mEq/L, sodio
141 mEq/L, vitamina B12: 2531 pg/ml, albúmina 4,1 g, fósforo 3,3 mg/dl, magnesio 2,1. Los leucocitos en 8.300 con un
diferencial normal (N 41%; L 51%), Hb 14,7 g/dl, VCM 75,7;
plaquetas 229.000. En enero del 2015 TSH en 57 mUI/L con
T4 L 0,93 ng/dl y previamente en noviembre de 2014 con TSH
127 mUI/L, T4L 0,18 ng/dl.
Desde final del 2012 y durante dos años estuvo controlada completamente, y desde hacía cerca de tres meses con TSH
persistentemente elevada, a pesar de aumento progresivo de
la dosis de levotiroxina hasta 200 µg lunes a sábados, 300µg
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
27
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
domingo (Eutirox®) 3 µg/kg/día, por lo que se realizó prueba
de absorción de levotiroxina que confirmó la capacidad intacta
de su absorción.
En septiembre de 2015 ingresa por urgencias por mialgias,
parestesias y mareo, tomando levotiroxina 200 µg de lunes a
viernes y 300 µg sábado y domingo, hallando T4 libre en 2,16
ng/ dl (0,7-1,48) y calcio sérico en 0,52 mmol/L. Se hizo ajuste
en dosis de calcio oral y se envió para continuar manejo ambulatorio por endocrinología.
Caso 5
Mujer, 32 años. Antecedente de hipotiroidismo primario
diagnosticado hace un año y medio. Sin comorbilidad cardiovascular o neurológica. Presentó síntomas de hipotiroidismo
con TSH inicial de 145 mUI/L (0,4-4,2). Sin lograr adecuado
control de TSH, pese al consumo de levotiroxina genérica en
diferentes dosis, refiriendo que el menor valor logrado fue 34
mUI/L. Previo a la consulta con endocrinología llevaba tres
meses tomando 200 µg de lunes a viernes y 300 µg sábado y
domingo (3,74 µg/kg/día), con dos horas de diferencia entre
la tableta y el desayuno y sin referir interferencia con otros
medicamentos.
La ecografía de tiroides mostró cambios en la textura sugestivos de tiroiditis crónica, sin nódulo dominante, ni bocio o
adenopatías. El informe de resonancia cerebral ordenada por
médico tratante sin lesión hipofisiaria. El ECG sólo mostró bradicardia sinusal: 56 por min. En mayo/15. Vitamina B12: 494
pg/ml (200-900).
El día de ingreso a consulta con endocrinólogo (20/04/15)
se suministró levotiroxina (Eutirox®) 1.000 µg con un vaso
completo con agua y se citó a los ocho días con resultado de
T4 libre y para hacer de nuevo este suministro supervisado.
Luego de dos semanas consecutivas del consumo presencial
de 1.000 µg cada lunes, se confirmó la elevación de T4 libre
a rangos normales y su adecuada capacidad de absorción
de la levotiroxina y se le planteó la opción de consumir semanalmente la levotiroxina y así garantizar una muy buena
adherencia. Se diligenció formato de falla terapéutica y se hizo
solicitud de levotiroxina, haciendo énfasis en la necesidad de
continuar todo el tiempo con el uso de la misma presentación.
Tabla 5 Pruebas tiroideas iniciales y luego de suministro
semanal de levotiroxina en paciente 5
Fecha
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Con el uso semanal de 1.000 µg de levotiroxina (2,3 µg/kg/
día) con presentación comercial, ha tenido excelente control
clínico y bioquímico posterior.
Discusión
La levotiroxina por vía oral es el medicamento de primera
elección para el tratamiento del hipotiroidismo, gracias a su
muy buena absorción intestinal en yeyuno e íleon, que se calcula es cerca del 65% al 80%(1,6).
Para lograr un buen control del hipotiroidismo primario
en adultos sin función residual de la tiroides se requieren dosis alrededor de 1,6 µg/kg/día (con un peso ideal) y esto se
logra en la gran mayoría de los casos. Aquellos pacientes con
requerimientos mayores de 2,5 µg/kg/día se considera que
tienen altos requerimientos de levotiroxina y necesitan de la
evaluación cuidadosa para determinar si existe un problema
de malabsorción del medicamento(1,6,7). Todos los pacientes
presentados cumplieron con la definición de altos requerimientos: 11,5, 9,8, 5,2, 3 y 3,74 µg/kg/día, respectivamente.
El protocolo tradicional que se sigue con los pacientes con
altos requerimientos es evaluar inicialmente la adherencia y
forma de consumo de la levotiroxina, además de descartar todas las posibles interferencias con el mismo (alimentos, café,
medicamentos, etc). Luego de esto, se hace la búsqueda de las
posibles enfermedades o condiciones específicas que puedan
interferir con la absorción de la levotiroxina(1,7-10) (tabla 6).
Tabla 6. Causas de altos requerimientos de levotiroxina
Enfermedades
gastrointestinales
Interacciones con
medicamentos
Gastritis atrófica
Colestiramina
Enfermedad celíaca
Sulfato ferroso
Intolerancia a la lactosa
Sucralfato
Enfermedad intestinal
inflamatoria
Colestipol
Infección por H. pylori y
Giardia lamblia
Hidróxido de aluminio
Bypass gástrico
Amiodarona
Cirrosis hepática
Carbonato de calcio
Insuficiencia pancreática
Propanolol
Lovastatina
TSH (0,35-4,9 mUI/L)
T4 libre (0,9-1,7 ng/dl)
03/03/14
835
≤ 0,4
Interacciones alimentarias
Inhibidores de la bomba de
protones
03/04/14
98
0,44
Café, fibra, nueces, soya
Carbamazepina
--/10/14
120
--
Rifampicina
05/05/15
11,2 (0.35-4.9)
1,77 (0,7-1,48)
Fenitoína
28
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
En los pacientes con hipotiroidismo primario autoinmune se hizo búsqueda intencional de títulos elevados de anticuerpos contra células parietales gástricas, dado que entre
21% y 30% de ellos pueden tenerlos presentes y cursar con
déficit de vitamina B12, gastritis atrófica y aumento en los
requerimientos de levotiroxina(11). Igualmente, se hizo la solicitud de anticuerpos antigliadina en forma intencional para
detectar enfermedad celíaca, una vez descartadas causas
más comunes, aun en pacientes sin los síntomas clásicos de
diarrea, pérdida de peso y déficit de vitamina D, pues esta podría ser una forma menos común de presentación de la enfermedad y al cambiar por una dieta libre de glúten y permitir
la recuperación de la superficie intestinal se logra disminuir
los requerimientos de levotiroxina para lograr el control del
hipotiroidismo(7-9,11).
En los pacientes reportados, aparte de la educación en la
toma adecuada del medicamento, se trataron aquellas causas
que fueron encontradas: el primero recibió tratamiento para
gastritis crónica por H. pylori, además de antiparasitarios y
suplemento con vitamina B12 para alcanzar niveles mayores
de 400 pg/ml. El paciente 2 también recibió antiparasitarios,
suplencia con vitamina B12 y un gramo diario de vitamina C
efervescente, para mejorar la absorción de la levotiroxina(16).
En el caso 3 se evidenció en la paciente déficit de vitamina
B12 y anticuerpos contra células parietales gástricas positivos
1:2.560, para lo cual recibió reposición mensual con 1.000 µg
de cianocobalamina. Sin embargo, pese a los ajustes en la dosis
y las intervenciones realizadas, los pacientes persistieron con
mal control del hipotiroidismo.
A pesar de las numerosas variables que interfieren con la
eficacia de la levotiroxina, una de las causas más frecuentes del
hipotiroidismo de difícil control es la mala adherencia al consumo completo de la dosificación por parte del paciente, que
ha sido denominada como pseudomalabsorción(1,2,9) porque se
descartan las causas antes mencionadas y se logra demostrar
que el paciente tiene intacta la absorción intestinal del medicamento. Esto se hace mediante la realización de una prueba
de absorción de levotiroxina, en la cual se administra de forma
supervisada una carga de 1.000 µg en dosis única y se verifica
el incremento en sangre de los valores de T4 (total o libre) a
las 2, 4 y 6 horas posteriores a la ingesta. Esta prueba debe
realizarse en pacientes sin evidencia de enfermedad neurológica o cardiovascular(2,9,19).
Aunque tradicionalmente se había usado el valor de T4
total para el cálculo de la fórmula de absorción, recientemente se ha validado su uso con las mediciones de T4 libre(12). La
fórmula utilizada para calcular la absorción de levotiroxina
es: [Delta de T4 libre x 10 x volumen de distribución]/Dosis
suministrada de levotiroxina en mg; donde el volumen de distribución es 0,44 x índice de masa corporal(19). Para considerar
una absorción normal, debe haber un aumento por encima del
100% sobre el valor inicial de T4 libre(2,9).
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
En los tres primeros casos reportados se hicieron pruebas
de absorción que, en todos los pacientes, evidenciaron absorción adecuada del medicamento, incluso con niveles suprafisiológicos de T4 libre después de la ingesta (tabla 7), con lo
que se confirma el diagnóstico de pseudomalabsorción.
Tabla 7. Pruebas de absorción de levotiroxina
Fecha
T4 libre T4 libre T4 libre T4 libre
inicial 2 horas 4 horas 6 horas
Septiembre
2011
Paciente
1
Noviembre
1,87
2,72
de 2012
Septiembre
Paciente 2 de 2014
2
Septiembre
3 de 2014
Paciente
3
(600 µg)
Paciente
4
Febrero
de 2015
< 0,40
< 0,40
< 0,40
< 0,40
< 0,40
1,72
1,57
1,29
0,44
0,88
< 0,40
0,66
1,7
1,45
En el caso 1, aunque el médico tratante ha tenido la sospecha de que el paciente tiene depresión por un duelo no superado, la evaluación del psiquiatra no confirmó este diagnóstico.
Es necesario un acompañamiento psicológico y psiquiátrico
en la evaluación cuidadosa de los pacientes con pseudomalabsorción para garantizar que se adhieran al control médico y
terapéutico que garantice un buen control a largo plazo(2). Este
paciente logró tener varios controles adecuados luego de comprometer a su familia directa en la verificación del consumo
diario de la medicación. Incluso luego de alcanzar niveles normales de TSH con menores dosis de levotiroxina, el paciente
sigue negando haber tenido alguna omisión de sus dosis de
levotiroxina.
En pacientes con pseudomalabsorción se debe considerar
el síndrome de Munchausen(13,14), que hace parte de los denominados trastornos ficticios, en los cuales la persona finge o
produce intencionadamente signos o síntomas, para asumir el
papel de enfermo, únicamente por el beneficio psicológico de
la atención y cuidados que reciben(14).
Es común que estos pacientes hayan estado consultando
en varios hospitales y hayan sido sometidos a numerosos exámenes y tratamientos; resultando en costos considerables al
sistema de salud. El paciente ya había tenido una prueba de
absorción en otro hospital antes de llegar a nuestra consulta
externa y necesitó dos durante nuestro seguimiento. Este haRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
29
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
llazgo debe motivar al clínico a realizar tempranamente pruebas de verificación de absorción de levotiroxina, antes que
seguir haciendo incrementos progresivos en pacientes que
necesiten más de 2,5 µg/kg/día.
Diferentes estudios han encontrado que el hipotiroidismo
clínico se asocia con decrementos significativos en el estado
de ánimo, con aumento en la incidencia de ansiedad y depresión, junto con la disminución en la función cognitiva, especialmente la memoria. Lo que se evidencia mediante las imágenes
es que la estructura y función del cerebro se alteran, encontrándose disminución del volumen del hipocampo, del flujo
sanguíneo cerebral y de la función global en las regiones que
median la atención, el procesamiento visoespacial, la memoria
de trabajo, y la velocidad motora(15).
Si a lo anterior se adiciona el hecho de que no se conoce la
incidencia de pseudomalabsorción, no está claro si esta condición puede ser un síntoma del déficit de hormonas tiroideas
que lleve a olvidos del consumo del medicamento o una forma
de presentación del síndrome de Munchausen(13,15).
El tratamiento adecuado del hipotiroidismo permite la
recuperación de los síntomas del estado de ánimo y déficits
cognitivos, mientras que las imágenes por resonancia magnética funcional no muestran los hallazgos anormales después
de seis meses de terapia con levotiroxina; sin embargo, es posible que los síntomas referidos no mejoren por completo y no
se obtenga un mayor beneficio por aumentar la dosis una vez
alcanzados niveles normales de TSH(15).
En el caso 2, cuando se realizó la primera prueba de absorción, se administraron 1.000 µg de levotiroxina genérica, de
forma supervisada por personal de enfermería, durante la ingesta y hasta diez minutos posterior al consumo; sin embargo,
no se evidenció absorción del medicamento. Por lo anterior, se
decidió repetir la prueba, esta vez por sonda nasogástrica para
garantizar la llegada de la levotiroxina al estómago; pero la paciente se negó al procedimiento, por lo que se administró levotiroxina de presentación Eutirox® y se acompañó a la paciente
durante dos horas, logrando confirmar una absorción normal
(116%).
En este caso, se plantean dos hipótesis que expliquen los
resultados opuestos de las pruebas: primero que la paciente
pudo haber expulsado el medicamento dado el corto tiempo
de supervisión y esto representaría una manifestación de un
trastorno ficticio(13). Segundo, varios estudios han demostrado
que las diferentes presentaciones de levotiroxina, aunque han
sido definidas por la FDA como medicamentos bioequivalentes, no son intercambiables; dado que no presentan la misma
biodisponibilidad por variaciones en las propiedades farmacocinéticas, especialmente en la absorción. Lo anterior explica
que un paciente pueda presentar síntomas de déficit o exceso
de hormonas tiroideas, cuando se le cambia la marca de levotiroxina, consumiendo la misma dosis. Esto generó una clara
duda de la calidad del medicamento genérico usado que no lo30
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
gró aumentar los niveles de T4 libre, aun después de ser suministrado en dosis muy por encima de las usuales terapéuticas.
En el caso 3, se trata de una paciente con hipotiroidismo
de larga data, que había tenido difícil control, pero que logra
TSH en metas durante la gestación, momento que se caracterizó por el gran compromiso por su autocuidado y del bebé en
formación. Característicamente se ha descrito el incremento
en las necesidades de la dosis diaria de levotiroxina entre 30%
y 50% durante la gestación; sin embargo, en la paciente se logró un muy buen control con dosis por debajo de las que había
señalado como consumidas preconcepcional.
La paciente del caso 4 tuvo una prueba que confirmó adecuada absorción y que además se presentó con exceso de hormona circulante con la dosis que previamente no había logrado normalización de los valores de TSH.
En el caso 5, no se siguió el protocolo tradicional anteriormente descrito. En esta paciente se descartó durante el interrogatorio la toma inadecuada de la levotiroxina, la interacción
con otros medicamentos y los antecedentes de enfermedades
que pudieran disminuir la absorción de la levotiroxina; además de síntomas y signos sugestivos de dichas enfermedades
que no hubiesen sido diagnosticadas.
Dada la experiencia adquirida con los pacientes anteriores
y considerando que la primera causa es la falta de adherencia(2), se procedió a la administración supervisada en el consultorio de 1.000 µg de levotiroxina como una dosis semanal
y se manejó como un esquema de administración semanal supervisada y posterior llamada semanal durante el primer mes
para el recordatorio del consumo del medicamento(18). De esta
forma, se logró evidenciar niveles adecuados de hormonas
tiroideas con una dosis menor de la previamente formulada,
que no había sido efectiva, lo que apoya el diagnóstico de pseudomalabsorción en la paciente.
De esta forma, el esquema de administración semanal supervisada de 1.000 µg de levotiroxina y posterior medición de
T4 libre semanal, se puede constituir como una alternativa a la
prueba de absorción tradicional de la carga de 1.000 µg, para
el diagnóstico de pseudomalabsorción(18), dado que ésta conlleva considerables gastos al sistema de salud y demoras en la
autorización de los exámenes, por lo que se dificulta el diagnóstico temprano. El esquema semanal es seguro porque se
administra una dosis por debajo de la usual para los pacientes
con altos requerimientos (<150 µg/día), sólo que en una sola
toma cada semana; además es viable para lograr el control del
hipotiroidismo dada la vida media de siete días que tiene la
levotiroxina y evitar la omisión voluntaria o involuntaria que
pueda presentarse de algunas dosis durante la semana en esquemas de dosificación diaria.
La practicidad del esquema supervisado permite evaluar
precozmente la absorción adecuada de la levotiroxina en el
paciente, sin someterlo al exceso de pruebas diagnósticas necesarias para descartar las condiciones que alteran la absor-
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
ción del medicamento, como son la enfermedad celíaca o la
gastritis atrófica que, si bien tienen mayor incidencia en los
pacientes con hipotiroidismo, no son más frecuentes que la
mala adherencia de los pacientes en tratamientos crónicos,
como es el caso reportado.
Tanto en el caso 5 como en la etapa más reciente del caso 1,
el régimen supervisado semanal de suministro de levotiroxina
nos ha permitido un excelente resultado y recuperación clínica y monitoreo de los pacientes, permitiendo proponerlo cada
vez con más frecuencia en la práctica clínica de este tipo de
pacientes.
Conclusiones
Se presenta la experiencia local con cinco pacientes que
tuvieron altos requerimientos de hormona tiroidea debido al
consumo inadecuado de levotiroxina y que fueron confirmados con absorción exitosa de la medicación luego de prueba
de carga oral con 1.000 µg. Se requiere de un manejo interdisciplinario con apoyo del grupo de psicología-psiquiatría(4),
soporte familiar y un alto nivel de atención por parte del clínico en la detección temprana de este tipo de trastornos para
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
su corrección oportuna que evite morbimortalidad y reduzca
los costos de índole personal, familiar y emocional que pueden
generarse.
Dada nuestra experiencia, se presenta el esquema de dosificación semanal supervisada de levotiroxina como una
propuesta sencilla, útil, efectiva y fácil de monitorear ambulatoriamente en el abordaje de pacientes sin comorbilidad cardiovascular y altos requerimientos de levotiroxina.
Conflictos de interés: Carlos Alfonso Builes Barrera ha recibido honorarios como conferencista por laboratorios Merck,
Abbott, Biotoscana, Eli Lilly, Novartis, Sanofi, Siegfried. No se
declaran conflictos de interés en la realización de este artículo.
Alejandro Román-González ha recibido honorarios como
conferencista por parte de Sanofi, Novartis y Novo Nordisk.
No se declaran conflictos de interés en la realización de este
artículo.
Agradecimientos: Al Dr. Juan David Gómez Corrales, Dra.
Diva Cristina Castro Martínez, Dra. Catalina Rúa Marín por el
cuidado y atención de los pacientes durante la hospitalización
en el Hospital Universitario San Vicente Fundación (HUSVF).
Referencias
1. Builes-Barrera CA, Palacios Bayona KL, Jaimes Barragán FA. Dosis de
levotiroxina varía según la etiología del hipotiroidismo y el peso corporal. Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo.
2014;1(1):27-32.
2. Lips DJ, van Reisen MT, Voigt V, Venekamp W. Diagnosis and treatment of
levothyroxine pseudomalabsorption. Neth J Med. 2004;62(4):114-8.
3. Ain KB, Refetoff S, Fein HG, Weintraub BD. Pseudomalabsorption of levothyroxine. JAMA. 1991;266(15):2118-20.
4. Kubota S, Fukata S, Matsuzuka F, Kuma K, Miyauchi A. Successful management of a patient with pseudomalabsorption of levothyroxine. Int J Psychiatry Med. 2003;33(2):183-8.
5. Srinivas V, Oyibo SO. Levothyroxine pseudomalabsorption and thyroxine
absorption testing with use of high-dose levothyroxine: case report and
discussion. Endocr Pract. 2010;16(6):1012-5.
6. Ramadhan A, Tamilia M. Treatment-refractory hypothyroidism. CMAJ.
2012;184(2):205-9.
7. Robertson HM, Narayanaswamy AK, Pereira O, Copland SA, Herriot R,
McKinlay AW, et al. Factors contributing to high levothyroxine doses in primary hypothyroidism: an interventional audit of a large community database. Thyroid. 2014;24(12):1765-71.
8. Liwanpo L, Hershman JM. Conditions and drugs interfering with thyroxine
absorption. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(6):781-92.
9. Benoit A, Bouquegneau A, Petrossians P, Beckers A. [Malabsorption of
thyroid hormones... or simply poor patient compliance?]. Rev Med Liege.
2013;68(3):118-21.
10. Checchi S, Montanaro A, Pasqui L, Ciuoli C, De Palo V, Chiappetta
MC, et al. L-thyroxine requirement in patients with autoimmune hypothyroidism and parietal cell antibodies. J Clin Endocrinol Metab.
2008;93(2):465-9.
11. Collins D, Wilcox R, Nathan M, Zubarik R. Celiac disease and hypothyroidism. Am J Med. 2012;125(3):278-82.
12. Sun GE, Pantalone KM, Faiman C, Gupta M, Olansky L, Hatipoglu B. The clinical utility of free thyroxine in oral levothyroxine absorption testing. Endocr
Pract. 2014;20(9):925-9.
13. Ogawa D, Otsuka F, Mimura U, Ueno A, Hashimoto H, Kishida M, et al. Pseudomalabsorption of levothyroxine: a case report. Endocr J. 2000;47(1):4550.
14. Pedrosa W, Santana G. [Pseudomalabsorption of levothyroxine: a case report]. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2005;49(2):308-13.
15. Samuels MH. Psychiatric and cognitive manifestations of hypothyroidism.
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014;21(5):377-83.
16. Jubiz W, Ramirez M. Effect of vitamin C on the absorption of levothyroxine in patients with hypothyroidism and gastritis. J Clin Endocrinol Metab.
2014;99(6):E1031-4.
17. Green WL. New questions regarding bioequivalence of levothyroxine preparations: a clinician’s response. AAPS J. 2005;7(1):E54-8.
18. Walker JN, Shillo P, Ibbotson V, Vincent A, Karavitaki N, Weetman AP, et
al. A thyroxine absorption test followed by weekly thyroxine administration: a method to assess non-adherence to treatment. Eur J Endocrinol.
2013;168(6):913-7.
19. Castellanos R. Altos requerimientos de levotiroxina. Tratado de Tiroides.
2014. Capítulo 9. p 73-77.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
31
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Artículo Original
Impacto de los hábitos sobre la mineralización ósea
durante la etapa de la juventud
Paola Orozco Santos1; John Jairo Duque2; Juan Carlos Lucas3
(Enfermera, MSc Ciencias Biomédicas, Corporación Universitaria
Empresarial Alexander von Humboldt)
2
(MD Endocrinólogo, Corporación Universitaria Empresarial
Alexander von Humboldt)
3
(Ingeniero Industrial, candidato a Doctor en Ingeniería de Alimentos,
Corporación Universitaria Empresarial Alexander von Humboldt)
Fecha de recepción: 25/08/2015
Fecha de aceptación: 30/09/2015
1
Resumen
L
os mayores picos de mineralización se producen en los
primeros 2 años de vida y la pubertad, en los que la masa
ósea aumenta 40% y 60%; a los 20 años se estabiliza y,
luego, se inicia una pérdida progresiva. El volumen de masa
ósea es variable según la edad, el sexo y la raza, es afectado por
factores ambientales, genéticos, hormonales y nutricionales. El
objetivo del estudio fue conocer el impacto de los hábitos relacionados con el proceso de mineralización durante la etapa de
la juventud. Los participantes completaron una ficha clínica. La
densidad mineral ósea fue valorada por medio de densitometría, se midieron los niveles de calcio en orina para identificar
posibles pérdidas, se calculó el índice de masa corporal (IMC)
a partir del peso y la talla. El 5% de la población participante
presentó un Z-score inferior a -2,0 y los factores relacionados
fueron consumo de cafeína, alcohol y poca actividad física.
Palabras Clave: mineralización ósea, calcio en huesos, osteoporosis, densidad mineral ósea.
Abstract
The highest peaks of mineralization is in the first two years
of life and puberty, bone mass increases 40% to 60%, at twenty
stabilizes and begins a gradual loss. The volume of bone mass
varies according to age, sex and race, which affect environmental, genetic, hormonal and nutritional factors. The aim of the
study was to determine the impact of the habits related mineralization process during the stage of youth. Participants completed clinical record. BMD was assessed by densitometry; Calcium
levels were measured in urine for loss, BMI was calculated from
weight and height. 5% of the participating population present a
Z-score less than -2,0 and related factors were caffeine, alcohol
and little physical activity.
Keywords: bone mineralization, calcium in bones, osteoporosis, bone mineral density.
32
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Introducción
En condiciones normales, la mineralización del sistema
óseo en el humano se inicia durante el tercer trimestre de la
gestación y va incrementándose progresivamente durante los
primeros 20 años de vida, los mayores picos de mineralización
se dan durante los primeros 2 años y en la pubertad, cuando la masa ósea aumenta entre 40% y 60%. A los 20 años el
proceso de mineralización se estabiliza y se inicia una pérdida
progresiva de masa ósea en los huesos del fémur y la columna lumbar, la cual se estima alrededor de 0,5 y 1% anual; en
la mujeres antes y después de la menopausia esta perdida es
mayor en comparación con los hombres(1). El volumen de masa
ósea es variable según la edad, el sexo y la raza, y puede verse
afectado fácilmente por factores ambientales, genéticos, hormonales y nutricionales durante la etapa de formación ósea,
ocasionando una baja densidad cuando se llega a la maduración del sistema esquelético aumentando con ello el riesgo de
aparición de fracturas osteoporóticas durante la vida adulta(2).
La osteoporosis en una enfermedad del sistema óseo generalmente de los adultos, ocasionada por una pérdida progresiva de los depósitos de calcio en los huesos, ocasionando
huesos delgados y frágiles, los cuales se fracturan fácilmente y
tardan mucho tiempo en repararse(3). Con frecuencia, la osteoporosis se asocia con sarcopenia, una enfermedad que se manifiesta con debilidad muscular, la combinación de sarcopenia
y osteoporosis es con frecuencia fatal, ya que aumenta el riesgo de sufrir fracturas de cadera y de columna vertebral, la asociación entre ambas enfermedades se da por factores como el
sedentarismo, el poco consumo de proteínas en la dieta y cambios hormonales(4). La osteoporosis también puede ser inducida por consumo de medicamentos como: glucocorticoides,
estimulantes de la glándula tiroides y algunos anticoagulantes
como la heparina, por enfermedades como: hipertiroidismo,
hipotiroidismo, síndrome de Cushing y artritis reumatoide,
porque interfieren con el metabolismo del calcio; el consumo de tabaco cafeína y alcohol inducen a pérdida de calcio
en orina, y como factor nutricional se asocian a osteoporosis
el bajo consumo de alimentos ricos en vitamina D y calcio(3).
La importancia clínica de la osteoporosis reside en que, con el
tiempo, las fracturas frecuentes causan dolor, limitación física
y cambios en el estilo de vida(5).
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
La osteoporosis es un problema de salud pública que afecta a 200 millones de personas en el mundo(6), durante el 2012
en Estados Unidos cerca de 4 millones de mujeres y 1 millón
de hombres mayores de 50 años fueron diagnosticados con
esta enfermedad(3). En México la prevalencia de osteoporosis
es de 16% y de densidad mineral ósea (DMO) baja de 57% en
mujeres mayores de 50 años(7), de acuerdo con las proyecciones para el año 2050 más del 75% de las fracturas de cadera
ocurrirán en Asia y América Latina, como consecuencia del aumento en la esperanza de vida y el mayor número de personas
mayores de 65 años(8).
La determinación de la DMO mediante densitometría por
absorción dual de Rx (DEXA) es la prueba gold estándar para
el diagnóstico de la osteoporosis. La Organización Mundial de
la Salud (OMS) establece los criterios para interpretar los resultados de densitometría ósea, tomando como base el reporte
del T-score o el Z-score (Normal: T-score entre +1 y -1 DE del
promedio de población adulta joven, Osteopenia: T-score entre
-1 y –2,5 DE del promedio de población adulta joven, Osteoporosis: T-score bajo –2,5 DE del promedio de población adulta
joven, Osteoporosis grave: Z-score DMO bajo –2,5 DE del promedio de población adulta joven y una o más fracturas de tipo
osteoporótico)(9).
Aunque existen dificultades para diagnosticar osteoporosis en mujeres premenopáusicas, niños y hombres menores de
50 años, un dato útil para indicar una baja densidad mineral
ósea para edad cronológica es un Z-score inferior a -2,0, porque a este nivel se incrementa el riesgo de fracturas, aunque el
pico de masa ósea es alcanzado más temprano en las mujeres
que en los hombres, reflejando la temprana complementación
de la pubertad, en ambas poblaciones, este pico es alcanzado
primero en la cadera, después en la columna y finalmente en
el cuerpo total(10,11).
En adultos jóvenes que sufren cualquier enfermedad que
afecte el metabolismo del calcio, un T-score menor a -2,5 en los
huesos de la columna o cadera puede ser considerado para el
diagnóstico de la osteoporosis(11).
Estudios previos han demostrado que los estilos de vida
son una de las principales causas para el desarrollo de osteoporosis en la vida adulta, pero no es muy conocido o no está
muy documentado a partir de qué edad puede empezar esa
pérdida de masa ósea, antes de la manifestación clínica de la
enfermedad, es por esto que el propósito de este estudio fue
conocer si los hábitos afectan el proceso de mineralización
ósea durante la etapa de la juventud, con el fin de obtener datos objetivos que orienten actividades de promoción de la salud ósea en personas jóvenes y prevención de la osteoporosis
durante la vida adulta.
Metodología
Se realizó un estudio descriptivo-exploratorio, en jóvenes
universitarios entre los 18 y 25 años, de la ciudad de Armenia,
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Quindío. El tamaño de la muestra fue calculado de acuerdo con
la prevalencia de osteopenia en adultos que es entre 45% y 49%
según estudios previos (Clark P, et al., 2009) con un margen de
error del 10% y un 95% de confiabilidad n= 98. Los criterios
de inclusión fueron: estudiantes universitarios de ambos sexos
de 18 a 25 años de edad, sin antecedentes personales de enfermedad sistémica y aceptación voluntaria para participar en
el estudio. Los criterios de exclusión fueron: mujeres en estado
de embarazo o en periodo de lactancia, índice de masa corporal
inferior a 16, antecedentes personales o familiares de enfermedades como hipertiroidismo, hipotiroidismo, cáncer, artritis
reumatoide, síndrome de Cushing, insuficiencia renal crónica,
diabetes mellitus e hipertensión arterial. La valoración nutricional se hizo a través del IMC, tomando como referencia los parámetros establecidos por la OMS. Los participantes completaron
una ficha clínica médica-nutricional con el objeto de evaluar los
criterios de inclusión y obtener los datos personales y ginecológicos, antecedentes familiares y personales de enfermedades
crónicas, estilos de vida como: fumar, consumo de alcohol, cafeína (café y refrescos de cola) y calcio por medio de un recordatorio de 24 horas, se indagó la realización de actividad física y
valoración del IMC a través del peso y la talla, la densidad mineral ósea se obtuvo por medio de densitometría dual de Rx con
un densitómetro marca HOLOGIC Explorer QDR*. Para el análisis de los datos se utilizó como referencia el Z-score de columna
lumbar L1-L4, se realizó una prueba de tamizaje en orina para
identificar pérdidas de calcio. Se realizó un análisis estadístico multivariado, utilizando el paquete estadístico Statgraphics
Centurion, se tomaron los datos con p<0,005 para establecer el
nivel de significancia. Todos los datos obtenidos quedaron consignados en la ficha, la cual fue guardada y custodiada por los
investigadores, cada participante fue identificado por medio de
un código, desde el 001 hasta el 100. Esto se hizo con el fin de
guardar y respetar la confidencialidad del participante.
Resultados
Se quiso identificar el estado de la salud ósea de la población en términos de masa ósea, para efectos del análisis la población objetivo se dividió en dos grupos, los cuales se denominaron adultos y pediátricos. El grupo de adultos corresponde a
47 personas entre los 20 y 25 años de edad, cuya ubicación se
encuentra en la parte superior de la figura 1 representado por
barras de color azul claro; el grupo de pediátricos está conformado por 51 personas con un rango de edad entre los 18 y 20
años y se encuentra ubicado en la parte inferior de la figura
1 representado por las barras de color azul oscuro. El valor
mínimo del Z-score para la población adulta fue de -3 y el valor
máximo fue de 2; para la población pediátrica el valor mínimo
del Z-score fue de -2,6 y el valor máximo de 1,7.
La media del Z-score para la población adulta fue de 0,06
y la desviación estándar de 0,97; para la población pediátrica
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
33
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Figura 1. Representación del Z-score en la población
objeto de estudio
Figura 3. Secuenciación cronológica del Z-score para
población adulta y pediátrica
Z-score L1-L4 pediátrico
15
10
Frecuencia
5
0
2,4
1,4
0,4
-0,6
-1,6
-2,6
0
-5
-15
-2,3
-1,3
-0,3
-0,7
Z-score L1-L4 pediátrico
-1,7
-2,7
El grupo de adultos corresponde a 47 personas entre los 20 y 25 años de edad,
cuya ubicación se encuentra en la parte superior de la figura 1 representado
por barras de color azul claro, el grupo de pediátricos está conformado por 51
personas con un rango de edad entre los 18 y 20 años y se encuentra ubicado en
la parte inferior de la figura 1 representado por las barras de color azul oscuro.
Figura 2. Tendencias de medida central entre las dos
categorías de población adulta y pediátrica
10
20
30
40
50
Número de población a estudio
3
2
1
0
-1
-2
-3
0
10
20
30
40
Número de población a estudio
63%
Z-score L1-L4
Pediátrico
-2
-1
0
1
2
3
Media muestral del Z-score población adulta entre 20 y 25 años y población pediátrica entre 18 y 20 años. Las cifras del Z-score son mayores en la población
adulta.
la media muestral para el Z-score fue de -0,39 y la desviación
estándar de 0,99. Con un intervalo de confianza del 95% y un
p-valor inferior a 0,05 se pudo determinar que existe una diferencia estadísticamente significativa entre la media muestral
de los dos grupos poblacionales; sin embargo, la diferencia en
la desviación estándar no fue estadísticamente significativa
(figura 2). En la figura 3 puede observarse que el 5% de la
poblacion analizada presentó un Z-Score inferior a – 2,0, de los
cuales el 80% fueron hombres entre los 18 y 20 años de edad.
Una vez identificados los niveles de masa ósea, se analizaron,
en toda la población, los niveles de calcio excretados en orina
ocasional, como método de tamizaje para identificar posibles
pérdidas. El 63% tuvo niveles de calcio en orina por encima
de los valores de referencia, de ellos el 20% correspondió a
mujeres (figura 4). Utilizando una regresión lineal simple, esRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
50
Población con Z-score inferior a -2,0 distribuidos según edad, población adulta entre 20 y 25 años (1 sujeto) y población pediátrica entre 18 y 20 años (4 sujetos).
Aumento de los niveles
de calcio en orina
-3
60
Figura 4. Pacientes que demuestran aumento de calcio en
orina de las dos poblaciones (adulta y pediátrica)
Z-score L1L4
34
Z-score L1-L4
-10
-3,3
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
SÍ
Aumento de los niveles de
calcio en orina por género
37%
20%
17%
NO
Mujeres
Hombres
Hallazgo de los niveles de calcio elevados en muestra de orina ocasional en gran
porcentaje de la población principalmente en mujeres.
tadísticamente se logró identificar que no hubo relación entre
el Z-score de columna lumbar y los niveles de excreción de calcio en orina ocasional, es decir los niveles de calcio en orina
en esta población no afectaron la masa ósea (figura 5). Con
el fin de identificar los posibles factores relacionados con la
excreción de calcio en orina, se hizo un análisis multivariado,
en el que se tuvieron en cuenta variables como edad, sexo y
hábitos que pueden interferir con el metabolismo del calcio,
encontrándose sólo relación con el sexo, resultado que soporta que la excreción de calcio aumentada fue predominante en
las mujeres que hicieron parte de este estudio (figura 6).
De acuerdo con los resultados inicialmente descritos, el
5% de la población presentó niveles de densidad mineral ósea
por debajo de los parámetros normales. Se hizo un análisis
para tratar de identificar si en esta población había relación
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Figura 5. Niveles de calcio en orina espontánea en Z-score
ajustado a columna lumbar
Gráfico del modelo ajustado
Z-score columna lumbar = -0,37936 + 0,012377*Col_19
3
2
Frecuencia
1
0
-1
-2
-3
0
10
20
30
40
50
Niveles de calcio en orina espontánea
60
No se encontró relación directamente proporcional entre el aumento de la excreción de calcio en orina y Z-score de esta población.
Figura 6. Correlación entre los niveles de excreción de
calcio en orina y factores relacionados con la pérdida
de calcio
Error
Estadístico Estadístico
Parámetro
Estimación
Estándar
T
Valor-P
Constante
-11,4588
16,3427
-0,701158
0,4850
Sexo
2,18886
2,35533
0,929323
0,3552
Consume café
1,34651
2,17101
0,620221
0,5367
Fuma
1,74595
2,91714
0,598514
0,5510
Fuma marihuna
4,78368
5,05777
0,945809
0,3468
Consume alcohol
-0,845771
2,3355
-0,362137
0,7181
Realiza actividad física
3,59918
2,31478
1,55487
0,1235
Consume vitaminas
-0,299213
3,00197
-0,0996722
0,9208
Consume complementos de calcio
3,89024
6,8454
0,5683
0,5713
Gráfico de calcio en orina
60
del consumo de café, consumo de alcohol, realización de actividad física e índice de masa corporal con los niveles de Z-score
de columna lumbar inferiores a -2,0. Con respecto al consumo
de café se encontró que el 40% de la población con un Z-score
inferior a -2,0 manifestaron consumir café regularmente (figura 7). Con respecto al consumo de alcohol se encontró que
el 60% de la población con un Z-score inferior a -2,0 manifestaron consumir licor regularmente (figura 8). Con respecto a
la realización de actividad física se encontró que el 60% de la
población con un Z-score inferior a -2,0 manifestaron no hacer
ningún tipo de actividad física regularmente (figura 9), Con
respecto al IMC se encontró que el 40% de la población con
un Z-score inferior a -2,0 tenía un IMC inferior a 22, un 40% se
encontró con un IMC por encima de 25 y el 20% tenía IMC en
23 (figura 10).
Figura 7. Consumo de café en los grupos de edad
Consumo de café
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
Sí 40%
No 60%
Relación de la población con niveles de Z-score de columna lumbar inferiores a
-2,0 y el consumo de café.
Figura 8. Consumo de alcohol en los grupos de edad
4,5
Consumo de alcohol
4,0
50
3,5
40
3,0
30
2,5
20
2,0
1,5
10
1,0
0
0
10
20
30
Producto
40
50
60
Entre ocho factores analizados que pudieran explicar la excreción aumentada
de calcio en orina ocasional sólo se encontró relación con el género femenino,
análisis explicado por un p-valor inferior a 0,05.
0,5
0,0
Sí 60%
No 40%
Relación de la población con niveles de Z-score de columna lumbar inferiores a
-2,0 y el consumo de Alcohol.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
35
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Figura 9. Realización de actividad física en los grupos
de edad
Actividad física
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
Sí 40%
No 60%
Relación de la población con niveles de Z-score de columna lumbar inferiores a
-2,0 y la realización de actividad física.
Figura 10. Relación de la población con niveles de Zscore de columna lumbar inferiores a -2,0 y el índice de
masa corporal
Gráfico del modelo ajustado
Z-score columna lumbar = -0,514883 + 0,0154916* IMC
Z-score columna lumbar
3
2
1
0
-1
-2
-3
14
18
22
26
IMC
30
34
38
No hay evidencia en esta población de relación entre niveles de Z-score de columna lumbar inferiores a -2,0 y el índice de masa corporal.
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Discusión
Para la población participante que presenta un Z-score
inferior a -2,0, la densidad mineral ósea baja podría estar
relacionada con la edad, el consumo de cafeína, alcohol y la
realización de poca actividad física, factores que interfieren
con la absorción y el metabolismo del calcio, en ausencia de
otros factores de riesgo asociados. Este hallazgo es similar
a un estudio realizado en la ciudad de Querétaro, México, el
cual fue publicado en el 2013 y que evaluó el impacto de los
factores de riesgo en osteoporosis sobre la DMO en mujeres
perimenopáusicas(7). Como lo afirma la Bagur Calafat en el artículo “Evolución ontogénica de la masa ósea e influencia de
la actividad física sobre el hueso en las diferentes etapas de
la vida”, la actividad física es un factor determinante sobre la
salud ósea de adultos jóvenes, lo que puede contrastarse con
los resultados encontrados en este estudio, donde el 60% de
adultos jóvenes con DMO baja manifestaron no realizar ningún tipo de actividad física(1), contrario a lo que reporta el
American College of Rheumatology en un artículo de revisión
de osteoporosis realizado en el 2012, en este estudio el consumo de cafeína alcohol y tabaco no están relacionados con
los altos niveles de calcio en orina(3). Los niveles de calcio en
orina de la población sujeto no afectan la densidad mineral
ósea, ni producen alteración hemodinámica, lo cual podría
explicarse como un hallazgo ocasional y no como una condición patológica(9). Hábitos prevalentes en los estudiantes universitarios como el consumo de alcohol, tabaco, cafeína y la
poca actividad física son factores de riesgo para desarrollar
osteoporosis en la vida adulta(12).
Agradecimientos: A la vicerrectora de investigaciones
de la corporación universitaria Alexander von Humboldt.;
A la población participante y al semillero de investigación
de enfermedades metabólicas del programa de Enfermería
CUE AvH.
Referencias
1. Caritat Bagur C, Ejercicio físico y masa ósea (I). Evolución ontogénica de la masa
ósea e influencia de la actividad física sobre el hueso en las diferentes etapas de la
vida. Apunts Med Esport. 2007;42:40-6. - Vol. 42 Núm.153.
2. Heaney RP, Abrams S, Lawson-Hughes B, Looker A, Marcus R, Matkovic V, et al.
Peak bone mass. Osteoporos Int. 2000;11: 985-1009.
3. Shreyasee Amin, osteoporosis, 2012 American College of Rheumatology.
4. Balance control in elderly people with osteoporosis Wei-Li Hsu, Chao-Yin Chen,
Jau-Yih Tsauo, Rong-Sen Yang Journal of the Formosan Medical Association - 20
March 2014 (10.1016/j.jfma.2014.02.006).
5. Caple C, Schub T, Pravikoff D, Osteoporosis: prevención, CINAHL Nursing Guide,
2011.
6. Schurman L, bagur a, claus-hermberg h, messina o, negri a, mastaglia s, et al.
guías 2012 para el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de la osteoporosis.
(Spanish). Medicina (Buenos Aires) [serial on the Internet]. (2013, Jan), [cited
March 28, 2014]; 73(1): 55-74. Available from: MedicLatina.
7. Aguilera-Barreiro M, Rivera-Márquez J, Trujillo-Arriaga H, Ruiz-Acosta J, Rodríguez-García M. Impacto de los factores de riesgo en osteoporosis sobre la densi-
36
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
8. 9. 10. 11. 12. dad mineral ósea en mujeres perimenopáusicas de la Ciudad de Querétaro, México. (Spanish). Archivos Latinoamericanos De Nutrición [serial on the Internet].
(2013, Mar), [cited March 28, 2014]; 63(1): 21-28. Available from: MedicLatina.
Strayer DA, Schub T, Pravikoff D, osteoporosis, CINAHL Nursing Guide, November
25, 2011.
Kanis JA, Melton LJ III, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N. The diagnosis of
osteoporosis. J Bone Miner Res 1994; 9: 1137-1141.
Bachrach LK, Hastie T, Wang MC, Narasimhan B, and Hispanick Black and Caucasian youth: a longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab 84:4702-4712 2003.
S. Ferrari, M. L. Bianchi, J. A. Eisman, Show All (9), Osteoporosis in young adults:
pathophysiology, diagnosis, and management, Osteoporosis International, 2012,
Page 1.
M. Reyes Pérez-Fernández, Raquel Almazán Ortega, José M. Martínez Portela, M.
Teresa Alves Pérez, M. Carmen Segura-Iglesias, Román Pérez-Fernández, Hábitos
saludables y prevención de la osteoporosis en mujeres perimenopáusicas de un
ámbito rural, Gaceta Sanitaria, Volume 28, Issue 2, March–April 2014, Pages 163165, ISSN 0213-9111, http://dx.doi.org/10.1016/j.gaceta.2013.09.006.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Historia de la Endocrinología
Gigantes en la historia
William Rojas G.
Especialista en Medicina Interna y Endocrinología Universidad
del Rosario, Jefe Servicio de Endocrinología Hospital de San José y
Profesor Asociado Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud
L
a acromegalia y el gigantismo hipofisiario son entidades
de muy baja prevalencia pero a pesar de esto es sorprendente que en la historia de la humanidad hay en todas las
épocas, descripciones de casos, sobre todo de gigantismo, que
nos muestran que es una entidad que siempre nos ha acompañado.
Si revisamos desde cuando existen documentos o relatos
sobre la existencia de gigantes, la sorpresa es que están descritos desde los relatos de la Biblia. Según las referencias que
aparecen en los libros del Antiguo Testamento, en el Génesis
(Génesis 6,1-2) y en el Deuteronomio (Deuteronomio 13,11)
se hace referencia a la existencia de gigantes como una raza de
seres nacidos de la unión entre hermosas mujeres y ángeles
de Dios y se denominan nephilims. Al parecer, parte de la justificación bíblica para el diluvio universal fue que Dios quería
acabar con esta raza de gigantes debido a sus orígenes y a sus
comportamientos. Posteriormente, otra descripción bíblica
que hace referencia a los gigantes es cuando al llegar los israelitas a la tierra de Canaan envían a un grupo por adelantado para observar el tipo de pobladores que había en estas
tierras y al regresar estos exploradores relatan la presencia
de gigantes que habitan las tierras de Canaan. A pesar de su
presencia, los israelitas deciden invadir estos territorios con la
convicción de que Dios está con ellos y no permitirá que nada
le suceda a su pueblo.
Otra referencia de la presencia de gigantes en la Biblia está
en la descripción del rey Org, quien al parecer era un gigante
debido a que su cama medía 5 metros de largo por 2 metros
de ancho. Y más cercano a esto es la descripción de la pelea
entre David y el último de los nephilim, Goliath, un guerrero
que medía 2,8 metros de alto.
Si nos vamos a Oriente, el primer relato en donde se puede
asumir la existencia de gigantes se encuentra en la Epopeya de
Gilgamesh, escrita en el año 1200 a. C. en la que éste es un rey
del cual se decía que medía en codos lo equivalente a 5,6 m
de altura, lo que le permitía su arrogancia y comportamiento
dominante(1).
En la mitología griega son celebres las descripciones de gigantes en La Odisea, con los relatos de los cíclopes dentro de
los cuales está Polifemo, y la existencia de los Titanes, dentro
de los cuales Prometeo es el más famoso.
Con un poco de mezcla entre leyenda y lo que se ha podido encontrar en las excavaciones del antiguo Egipto, el faraón
que más se menciona como exponente de acromegalia o gigantismo es Akhenaton I, conocido también como Neferjeperura
Amenhotep, Ajenatón, Amenhotep IV o Amenofis IV, fue el
décimo faraón de la dinastía XVIII de Egipto. Su reinado fue
durante el periodo de 1353-1336 a. C. y perteneció al periodo denominado Nuevo Egipto. A pesar de que Akhenaton tuvo
descendencia, todos los libros que hablan sobre acromegalia y
gigantismo lo incluyen como un posible caso debido a que las
imágenes encontradas sobre él, siempre mostraban una estatura mayor a la de sus congéneres y había desproporción entre
su mentón, el tamaño de sus manos y sus pies. Sin embargo,
un artículo publicado en la revista Internatiomal Journal of
Dermatology describe la enfermedad de Akhenaton como una
forma cefalotorácica del síndrome de lipodistrofia progresiva,
basándose en la cara alargada con atrofia de la grasa facial, y el
patrón corporal de distribución grasa que se ha encontrado en
estatuas y bustos de este soberano(2).
América no ha sido ajena a estos relatos sobre historias de
gigantes. Juan de Torquemada (1615), sostuvo que los primeros habitantes de América habrían sido gigantes y por esto el
hallazgo de grandes construcciones y monumentos en la América recién descubierta. También se suman a estos relatos de
indígenas gigantes que habitaban lo que hoy corresponde a la
Patagonia. En la Nueva Granada también hubo cierto interés
por estas historias y se dice que Eloy de Valenzuela, subdirector de la Expedición Botánica tenía en su colección privada
múltiples objetos de las culturas indígenas de la Nueva Granada y dentro de estos tenía algunos huesos que provenían
del campo de gigantes de Soacha. En 1792 el virrey Ezpeleta,
envió a la corte del rey Carlos IV muestras representativas de
los pueblos de la Nueva Granada y dentro de lo enviado estaba
como emisario el señor Pedro Antonio Cano, un campesino de
la jurisdicción de Vélez, Santander, de 21 años, que medía 7
pies 5 pulgadas (aproximadamente 2,20 m). Este hecho generó gran revuelo en España y en América y llegó a ser publicado en los periódicos de la época, Papel Periódico de Santafé de
Bogotá y en El Mercurio Peruano y ratificó la creencia de que
en América existían gigantes. Su presencia dentro de listados
de algunos gigantes famosos es referida en el libro Atlas of CliRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
37
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Tabla 1. Datos de algunos de los gigantes más antiguos
Nombre
Año reporte
Edad
Altura
Gigante irlandés
(Edmund Malloon)
1698
19
228,5
Gigante irlandés
(Gharles Byrne)
1782
21
253 cm
Gigante peruano
(Pedro A Cani)
1794
21
226 cm
Gigante Napolitano
1871
18
215 cm
Gigante bávaro
(Thomas Hasler)
1878
25
227 cm
Gigante de
pomerania
1893
19
254 cm
Lewis Wilkins
1893
22
245 cm
Modificada de Lisser H, Escamilla R, Atlas of Clinical Endocrinology. Ed Mosby
Company St Louis 1957, pag 28 (Es de anotar que en la tabla se incluye a Pedro
Cani, como el gigante peruano pero cuyo nombre correcto era Pedro Antonio
Cano, de Velez, Santander, Colombia)
nical Endocrinology en donde se refieren a él como el gigante
peruano, Pedro Cani (tabla 1). Posteriores investigaciones
particularmente del denominado Campo de Gigantes de Soacha permitieron aclarar que los huesos encontrados no eran
humanos sino correspondían a animales prehistóricos de la
familia de los mastodontes(3).
Lamentablemente, de todos los relatos anteriores no existe ninguna evidencia física de la presencia del gigantismo o la
acromegalia en la historia del hombre. Las primeras evidencias
sobre la existencia de humanos con gigantismo o acromegalia
nos vienen de hallazgos arqueológicos en Grecia y Roma. En
Grecia, hacia 1985, unas excavaciones en la meseta central de
la acrópolis de Eleutherna permitieron el hallazgo de unos restos óseos de una persona de sexo no determinado, de aproximadamente entre 25 y 35 años, correspondientes al siglo VII
a. C. en los que se pudo evidenciar, por el grosor de la corteza
de los huesos y los cambios en los fragmentos de huesos del
cráneo, silla turca parcial, la presencia de erosión y ensanchamiento sugestivos de un tumor hipofisiario y que sumados a los
cambios óseos en otros huesos largos sugieren la presencia de
acromegalia(4). Otro hallazgo, esta vez en Roma, fue publicado
en la revista Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism
de 2012, indica que durante excavaciones en la acrópolis de
la torre serpentana, correspondiente a la Roma Imperial, siglo
III a. C. se encontró un esqueleto completo correspondiente a
un hombre de aproximadamente 16 a 20 años de edad, cuya
estatura calculada fue de 202 cm. Algunos huesos mostraban
aún la evidencia de la existencia de cartílago de crecimiento al
momento de la muerte, lo que hace pensar además que este
38
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
hombre sufría de hipogonadismo o, al menos, tenía retardo en
el cierre de los cartílagos de crecimiento(5). Con este hallazgo se
pudo, por lo tanto, evidenciar que era posible la presencia de
acromegalia o gigantismo en la Roma Antigua, lo que da más
validez a los relatos sobre Maximus Trax, emperador 235 años
a. C. descrito en la literatura como una montaña humana, y las
descripciones del emperador Ptolomeo I Soter, quien por las
imágenes en las monedas acuñadas en la época presentaba un
prognatismo y cambios faciales sugestivos de acromegalia, que
se observaron posteriormente en algunos de sus descendientes, lo que haría pensar en una acromegalia familiar.
Si nos mantenemos por la línea de figuras del gobierno,
encontramos ya en época más reciente la descripción de un
soberano desproporcionadamente más alto que los restantes
miembros de la corte española, con prognatismo, mala implantación dental, manos y pies grandes, e infertilidad. Gobernó entre 1454 y 1474 y murió de una hemorragia digestiva.
Para dar más crédito a los relatos, sus restos fueron analizados
por el Dr. Gregorio Marañón, quien llegó a la conclusión de que
pertenecían a un eunucoide acromegálico. Se trataba de Enrique IV, conocido como El Impotente(6). Del mismo modo, en
la corte francesa de finales del siglo XV se encuentra la descripción de Francisco I como un soberano que medía más de
2 metros, tenía extremidades desproporcionadamente largas
que terminaban en manos y pies grandes, nariz larga y mentón prominente, rasgos que eran difíciles de disimular por los
pintores de la época(7). Más cerca a nuestros días, encontramos
una publicación de Pituitary de 2010 en donde se describe el
proceso de cambios en su fisonomía que tuvo el gobernador de
Baja California Pío de Jesús Pico, último gobernador mexicano
de estos territorios a finales del siglo XVIII. La foto (figura 1)
muestra que, durante una época de su vida, tuvo cambios característicos de acromegalia, y que al parecer asociado a un
cuadro de cefalea intensa, dichos cambios se estabilizaron y
se resolvieron, llegando a fallecer a los 89 años de causas naturales(8).
En el arte, una forma indirecta de expresar las vivencias
cotidianas, también vemos la presencia de figuras humanas
con acromegalia y gigantismo.
En el lejano Oriente se encuentra un bajorrelieve indio del
siglo II a. C. que muestra la imagen de un hombre con acromegalia a quien le están quitando un diente con la ayuda y fuerza
de un elefante(9).
Entre las ruinas de los mayas se encontró un bajorrelieve
en el que se muestra la imagen de un hombre que está vestido
con atuendos típicos y a quien en su fisonomía resaltan los arcos superciliares prominentes, dientes separados y prognatismo, aspectos que no son vistos en la mayoría de las imágenes
y pinturas de estos pueblos(10).
Tal vez las obras de arte más famosas sobre la fisonomía
en la acromegalia están trabajadas por Michelangelo Caravaggio, quien en tres pinturas diferentes sobre la victoria de David
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Figura 1. Cambiso evidentes de acromegalia en manos y
cara de Pío de Jesús Pico, gobernador de Baja California
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Figura 2. Nótese el tamaño de las manos y el mentón
prominente en esta pintura de Paul Serusier
Tomado de Login I., Login J., Governor Pio Pico, the monster of California… no
more: lessons in neuroendocrinology. Pituitary 2010;13: 80-86
sobre Goliath (1599, 1607 y 1610) plasmó en la cabeza de Goliath las características típicas del paciente acromegálico. Lo
interesante de su obra es que se supone que el personaje que
sirvió de modelo para pintar la imagen de David era Francesco
Boneri, posiblemente su amante, y se cree que la imagen correspondiente a Goliath era un autorretrato, de donde surge
entonces la idea de que Caravaggio tenía acromegalia(11).
El pintor Paul Serousier, de la corriente posimpresionista
plasmó en su obra Louise ou la servante Bretonne (figura 2)
todas las características de una mujer con acromegalia, cuatro
años después de la descripción de la enfermedad por Pierre
Marie(12). Y en época más reciente, Pablo Picasso, creador del
movimiento pictórico Cubismo, pintó la obra Mujer sentada, en
1920 y sorprende ver todos los rasgos de acromegalia que tenía esta mujer, manos y pies grandes, atribuibles al movimiento pictórico, pero además su cara también mostraba prognatismo(13).
Finalmente, es importante resaltar las publicaciones que sobre acromegalia han salido de la experiencia médica colombiana.
La primera descripción en la época moderna sobre una paciente
con acromegalia fue publicada en 1935 en la revista del Instituto
Nacional de Radium, posterior Instituto Nacional de Cancerología (figura 3). En este reporte se presenta el caso de una mujer de 25 años con todo el cuadro clínico de acromegalia, quien
fue sometida a una trepanación de cráneo para extirpación de
hipófisis, pero lamentablemente falleció en el posoperatorio(14).
Siete años después encontramos la publicación en la revista Re-
Tomado de Pozzilli P Leslie D, Endocrinology and Art, Louise Ou La servante
Bretonne J. Endocrinol. Invest. 2003; 26: 1051
Figura 3. Características fenotípicas de acromegalia en la
paciente del Instituto Nacional de Radium
Tomado de Barbosa G, Wiesner C., Garavito G., Un Caso de acromegalia en el
Instituto Nacional de Radium (1935) Revista Colombiana de Cancerologia 2004;
8(2): 52-56.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
39
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
pertorios de Medicina y Cirugía del Hospital de San José donde
el Dr. Laurentino Muñoz hace la descripción de un paciente con
acromegalia procedente de Zipaquirá (figura 4)(15).
Hay en el mundo personas que se han dedicado a la búsqueda de información sobre la presencia de gigantes y dentro
del cuerpo médico posiblemente el Dr. Wouter W. de Herder es
una de ellas. Ha escrito múltiples artículos sobre los gigantes en
la literatura médica y es quien hace las mejores descripciones
de los gigantes importantes en la literatura médica, incluyendo
a Robert Pershing Wadlow, conocido como el gigante de Alton,
quien nació en 1918 y murió en 1940, con su estatura de 272
cm era, posiblemente, el ser humano más alto de la historia reciente (figura 7)(16). Con la colaboración de Jean Périé y Arjen
Figura 4. Paciente con acromegalia presentado por el Dr.
Laurentino Muñoz en el Hospital de San José
Tomado de Muñoz L., Un caso de acromegalia en Zipaquirá, Repertorios de Medicina y Cirugía 1942;2(12):150-156
Referencias
1. Mitchell S, Conversations, Return of Gilgamesh, Archaeology 2005;58
(3):128.
2. Hoedl S, The disease of Akhenaton . Int J Dermatology 1989; 28(3):201-203.
3. Langebaeck Carl Henrick, Los Herederos del Pasado, Indigenas y
pendamiento criollo en Colombia y Venezuela Tomo 1 Ediciones Uniandes
Bogota DC., 2009 pags 105-112.
4. Charlier P, Tsigonaki C, A case of acromegaly (Greece, 7th century AD), European Journal of Endocrinology 2011; 165: 819–821.
5. Minozzi S et al, Pituitary Disease from the Past: A Rare Case of Gigantism
in Skeletal Remains from the Roman Imperial Age J Clin Endocrinol Metab,
2012;97 (12):4302–4303.
6. Restrepo G, Memoria de la Historia. Historias Clínicas de la Corte de España,
Ed Planeta 2000 pags 21-26.
7. Restrepo G. Memoria de la Historia. Historias Clinicas de la Corte de Francia
Ed Planeta 1997 pags 94-100.
8. Login I., Login J., Governor Pio Pico, the monster of California…no more:
lessons in neuroendocrinology. Pituitary 2010;13: 80-86.
9. Martino E. Endocrinology and Art Drawing of a tooth to a giant.acromegalic
40
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Gnodde editaron un libro,
Gigantism & Acromegaly
in the 20th Century(17) en
donde podemos encontrar
fascinantes historias sobre
pacientes con estas patologías durante el último siglo.
Para los interesados en el
tema, Arjen Gnodde tiene
una página web (http:www.
thetallestman.com) en donde se puede encontrar bastante información sobre la
presencia de gigantes en
otras actividades como deportes y cine, las cuales, por
espacio, no se trataron en
este relato. Por ejemplo, en
esta página se cita al joven
Asdrubal Herrera Mora(18),
el colombiano más alto
en el momento, que mide
2,28 m (figura 5) y vive en
Armenia y a quien conocí
personalmente, ya que su
médico tratante durante un
tiempo fue el Dr. John Jairo
Duque, quien lo presentó en
una reunión médica sobre
acromegalia hace ya algunos años.
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Figura 5.
Tomado de internet: http// www.thetallestman.com/asdrubalherreramora el día
29 de sep 2015
man J. Endocrinol. Invest. 32: 293, 2009.
10. Toni R et al Endocrinology and Art. Acromegaly and Goiter in the precolumbian mesoamerican population J. Endocrinol. Invest. 2007; 30: 169-170.
11. Faglia G., Endocrinology and Art Was Caravaggio affected with y
acromegaly?.J Endocrinol Invest 2011; 34:85.
12. Pozzilli P Leslie D, Endocrinology and Art, Louise Ou La servante Bretonne
J. Endocrinol. Invest. 2003; 26: 1051.
13. Guaraldi F, Vannini F., Endocrinology and Art Cubist Portrait of acromegalic
woman. J Endocrinol Invest 2013; 36:544.
14. Barbosa G, Wiesner C., Garavito G., Un Caso de acromegalia en el Instituto
Nacional de Radium (1935) Revista Colombiana de Cancerologia 2004;
8(2): 52-56.
15. Muñoz L., Un caso de acromegalia en Zipaquira, Repertorios de Medicina y
Cirugia 1942;2(12):150-156.
16. W de Herder W Acromegaly and gigantism in the medical literature. Case
descriptions in the era before and the early years after the initial publication of Pierre Marie (1886) Pituitary (2009) 12:236–244.
17. De Herder W, Perie J Gnodde A Gigantism and Acromegaly in the 20th century, Published by Ipsen Pharma Boulogne-Billacourt, France.
18. http://www.thetallestman.com/asdrubalherreramora.htm
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
PUBLICIDAD
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
41
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Página del Residente
Tormenta tiroidea: revisión de dos casos en Hospital
de San José, Bogotá
William Rojas1 Henry Tovar2 Alejandra Rivera3
Médico Internista, Endocrinólogo, Profesor y Jefe de posgrado de Endocrinología de la Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud.
2
Médico Internista, Endocrinólogo, Profesor de Endocrinología Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud.
3
Residente de Medicina Interna, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud.
1
Fecha de recepción: 17/07/2015
Fecha de aceptación: 01/10/2015
Introducción
L
a tormenta tiroidea es una exacerbación aguda de hipertiroidismo que se presenta por una repentina liberación
de hormonas tiroideas hacia la circulación sistémica(1). Es
una afección potencialmente mortal que requiere tratamiento
de emergencia. Se manifiesta por la descompensación de múltiples órganos, que a menudo se desencadena por estrés severo.
Es una entidad poco común, con una incidencia reportada de
0,2 casos/100.000 habitantes y tasas de mortalidad alta de 10%
a 30%(2). No obstante, el diagnóstico y el tratamiento oportunos pueden modificar ese desenlace al mejorar la supervivencia
en los pacientes. Se ha descrito que la intervención temprana
puede disminuir la mortalidad al 10% de los casos(3). En ese orden de ideas, es importante dar a conocer dicha patología, su
presentación, el enfoque diagnóstico y el manejo oportuno para
modificar el desenlace de los pacientes en nuestras instituciones, es el motivo de la presentación de dos casos de tormenta
tiroidea en el Hospital de San José en Bogotá.
Palabras clave: tormenta tiroidea, tormenta tirotóxica,
hipertiroidismo.
Caso 1
Paciente de 39 años quien asiste a consulta externa de endocrinología por cuadro clínico de 18 meses de evolución caracterizado por insomnio, caída del cabello, cejas y pestañas,
asociado a temblor distal, palpitaciones, diaforesis, pérdida de
peso y episodios de diarrea frecuente, además irregularidades
del ciclo menstrual y síntomas de depresión con ideación suicida. Presenta exacerbación de los síntomas hace 20 días con
aumento de los episodios de palpitaciones. Tiene antecedente
de hipertiroidismo hace dos años, manejada inicialmente con
metimazol 25 mg/día, propranolol 40 mg cada 12 horas, pero
fue cambiado por propiltiouracilo 500 mg/día por exantema
42
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
cutáneo. En el momento de la consulta se encontraba taquicárdica con frecuencia cardiaca 149 latidos por minuto, temperatura de 37,6 °C, a la inspección se evidencia aumento de tamaño de glándula tiroides, mucosas húmedas, presenta edema de
miembros inferiores sin fóvea y al examen neurológico con taquilalia, taquipsiquia, nerviosismo y agitación. Se tomó hemograma, el cual estaba normal, transaminasas normales, TSH:
0,005, T4 libre: 5,97, por lo que se considera que cursa con tormenta tiroidea con escala de Burch y Wartofsky de 50 puntos
(temperatura de 37,6°C: 5 puntos, agitación: 10 puntos, diarrea: 10 puntos, frecuencia cardiaca de 149 lpm: 25 puntos),
motivo por el cual se decide hospitalizarla, se inicia manejo
con propiltiouracilo 500 mg dosis inicial y continuar a 200 mg
cada 4 horas por vía oral, propranolol 80 mg vía oral cada 12
horas y dexametasona 2 mg intravenosos cada 6 horas. Paciente con adecuada evolución clínica, con disminución de la frecuencia cardiaca posterior a siete días de tratamiento, además
con mejoría de síntomas neurológicos y normalización de la
temperatura. Dada la adecuada respuesta clínica, se dio de alta
a la paciente con orden para tratamiento con yodo radiactivo
de manera ambulatoria.
Caso 2
Paciente de 22 años en estado de embarazo de 37 semanas con antecedente de enfermedad de Graves en manejo con
metimazol 5 mg cada 12 horas y propranolol 40 mg día, quien
consulta por cuadro clínico de 15 días de evolución caracterizado por diaforesis, diarrea en múltiples ocasiones, nerviosismo, caída del pelo, palpitaciones y disnea. Familiares refieren
que ella ha presentado letargia por lo cual consulta al servicio
de urgencias de ginecología. Paciente que ingresa con taquicardia de 140 latidos por minuto, temperatura de 37,5 °C, con
exoftalmos bilateral de predominio derecho, bocio grado III,
piel húmeda y temblor distal, además de letargia. Se toman niveles de TSH: <0,015, T4L: 66,2, con escala de Burch y Wartofsky de 60 puntos (temperatura de 37,5°C: 5 puntos, letargia:
20 puntos, diarrea: 10 puntos, frecuencia cardiaca 140 lpm: 25
puntos), por lo que se confirma diagnóstico de tormenta tiroidea. Se hospitaliza, se confirma bienestar fetal y dado el riesgo
actual y el riesgo de efectos deletéreos hacia el feto se decide continuar medicación antitiroidea con metimazol en dosis
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
de 1 mg/kg/día. Además se indicó inicio de dexametasona 8
mg intramuscular cada 8 horas durante 3 días para bloquear
la conversión de T4 a T3 y mejorar los síntomas de la oftalmopatía, propranolol 40 mg vía oral cada 12 horas. Paciente
que durante la hospitalización no evidencia causa aparente
de descompensación, tiene adecuada respuesta al tratamiento al cabo de ocho días, con mejoría de sintomatología dada
por disminución de episodios de diarrea, mejoría de letargo y
disminución de la temperatura. La paciente no inicia trabajo
de parto durante la atención, por lo que se decide continuar
controles ambulatorios estrictos por endocrinología y ginecología de alto riesgo, quienes programan parto a las 40 semanas
y se decide terapia con yodo posterior a periodo de lactancia.
Discusión
La tormenta tiroidea es una complicación poco frecuente
de un trastorno muy común como lo es la tirotoxicosis, la cual
puede ser desencadenada por estrés severo y está asociada a
una elevada morbimortalidad, con falla multiorgánica potencialmente mortal(2,4).
La prevalencia de la enfermedad se ha reportado en 1%
en los pacientes hospitalizados por hipertiroidismo, con una
incidencia de 0,2/100.000 personas-año representando el
0,22% de todos los pacientes con tirotoxicosis y el 5,4% de
los pacientes con tirotoxicosis hospitalizados. Se presenta con
mayor frecuencia en las mujeres que en los hombres con una
relación 3:1. El pronóstico es desfavorable con una mortalidad
del 10%-30% por falla multiorgánica y falla cardiaca principalmente, la cual se reduce con una terapia adecuada si se instaura rápidamente(2,3,5).
En Colombia no hay estudios para determinar la frecuencia de esta entidad que, aunque es una complicación rara, es
muy importante tenerla en cuenta para dar manejo oportuno a
estos pacientes y evitar complicaciones con desenlaces fatales.
En la mayoría de los casos, la tormenta tiroidea se produce
después de un evento desencadenante. El hipertiroidismo sin
tratamiento o con mal control junto con otros factores puede
llegar a precipitar una tormenta tiroidea(2,6,7). Los factores desencadenantes se enumeran en la tabla 1.
El cuadro clínico característico de tormenta tiroidea no
está relacionado con los niveles de hormonas tiroideas. Los
pacientes con tormenta tiroidea tienen una mayor cantidad de
sitios de unión de catecolaminas que los sujetos con hipertiroidismo que no la desarrollan, al parecer existe una mayor
disponibilidad de los receptores adrenérgicos y una reducción
del enlace de hormona tiroidea a la globulina de unión a la
hormona tiroidea, de tal suerte que la filtración de catecolaminas provocada por un evento agudo o factor desencadenante
precipita tormenta tiroidea(3).
La tormenta tiroidea se desencadena cuando la capacidad
de los mecanismos de compensación termorreguladores, car-
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Tabla 1. Factores precipitantes para tormenta tiroidea
• Uso irregular o la interrupción de los fármacos antitiroideos
• Infección
• Enfermedad cerebrovascular
• Cetoacidosis diabética
• Ejercicio intenso
• Estrés emocional severo
• Cardiopatía isquémica
• Trauma
• Insuficiencia adrenocortical
• Cirugía no tiroidea
• Administración de medio de contraste yodado
• La terapia con yodo radioactivo
• Hipertiroidismo facticio
• Asociado a interferón o amiodarona
• La extracción de los dientes
• Otros
diovasculares y metabólicos del paciente son superados por el
exceso de hormona tiroidea para mantener una situación de
equilibrio. Esto puede aparecer con mayor frecuencia en hipertiroidismos de cualquier etiología, entre ellos: la enfermedad de Graves-Basedow, el adenoma tóxico y el bocio multinodular tóxico y con menor frecuencia en carcinomas tiroideos
secretores, adenomas hipofisiarios productores de TSH y con
el estroma ovárico, además en hipertiroidismo facticio, medicamentos como amiodarona, interferón y tras administración
exógena de yodo(8).
El diagnóstico clínico es fundamental, ya que los exámenes
de laboratorio no muestran diferencias notorias con el resto de pacientes con hipertiroidismo. La presentación clínica
consiste en fiebre, taquicardia sinusal con o sin falla cardiaca,
incluso fibrilación auricular, síntomas gastrointestinales como
náusea, vómito, diarrea y síntomas neurológicos que varían
desde confusión hasta coma. Se encuentra TSH suprimida con
T4 y T3 elevados(9).
Los síntomas de la tormenta tiroidea no son diferentes de
un hipertiroidismo no controlado; sin embargo, en un estudio
de cohorte Angell T. et al. en EE.UU., 2015, compararon el diagnóstico, las diferencias en la clasificación y otras características clínicas de los pacientes hospitalizados con hipertiroidismo y tormenta tiroidea, y encontraron que la alteración del
estado mental fue la única característica clínica significativamente diferente entre las dos entidades y que estos pacientes
tenían peores desenlaces en cuanto a mortalidad, mayor estancia hospitalaria y en UCI, además de mayores requerimienRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
43
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
tos de ventilación mecánica, de tal manera que los pacientes
con disfunción del sistema nervioso central se benefician de
tratamientos más agresivos(10).
Los criterios más utilizados para el diagnóstico de tormenta tiroidea son los propuestos por Burch and Wartofsky en
1993 e incluyen: disfunción termorreguladora, compromiso
del sistema nervioso central que involucra agitación, delirio,
psicosis, estupor y coma, compromiso gastrointestinal, disfunción cardiovascular: taquicardia, arritmias, insuficiencia
cardiaca congestiva y factor desencadenante(7,9,11). Los criterios
de Burch and Wartofsky, 1993 se encuentran en la tabla 2. Es
importante tener en cuenta el diagnóstico clínico, ya que muchos de los pacientes que ingresan a un servicio de urgencias,
por cualquiera de las alteraciones mencionadas, no se estudian
debidamente, aumentando la morbilidad y mortalidad. En los
dos casos presentados, las pacientes tenían puntuaciones en la
escala diagnóstica por encima de 45, lo cual confirma la tormenta tiroidea, de manera que se instauró un tratamiento rápido y oportuno con adecuados resultados en ambas pacientes.
Los principios del tratamiento van encaminados a reducir
el exceso de hormona tiroidea en la sangre y sus efectos nocivos a nivel periférico y se basan en la experiencia clínica y
estudios de casos, ya que no existen estudios prospectivos.
El tratamiento inicial es la reanimación. Se debe iniciar
oxígeno de bajo o alto flujo e incluso ventilación mecánica en
caso de hipoxemia severa, además, infusión de cristaloides y
corrección hidroelectrolítica tan pronto como sea posible, ya
que el estado de hipermetabolismo puede llevar a hipertermia
con deshidratación e incluso inestabilidad hemodinámica. Se
pueden iniciar antipiréticos con medios físicos pero los salicilatos (por ejemplo aspirina) deben ser evitados, ya que compiten con las hormonas tiroideas por sus transportadores(8).
Es muy importante la terapia de apoyo y el tratamiento de los
factores precipitantes.
Los bloqueadores beta: propranolol 1 - 2 mg intravenoso o
40 a 80 mg por vía oral cada cuatro a seis horas, ajustado según
la frecuencia cardiaca y la tensión arterial, bloquea la unión de
las catecolaminas a los receptores betaadrenérgicos y, por otro
lado, reduce la conversión periférica de T4 a T3(11,12).
El esmolol, otra alternativa de tratamiento, es un betabloqueador cardioselectivo de acción corta. Se utiliza dosis de
carga de 250 a 500 mcg/kg, seguida de infusión de 50 a 100
mcg/kg por minuto, permitiendo una rápida acción y reducción de efectos adversos sobre todo en pacientes con asma y
EPOC(11,13).
Para el bloqueo de la síntesis de hormona tiroidea se utilizan las tionamidas con propiltiouracilo a dosis de carga 500
a 1.000 mg y continuar a 250 mg cada 4 horas, este fármaco
no sólo bloquea la síntesis de la hormona sino que también
bloquea la conversión de T4 a T3. Otro fármaco utilizado es el
metimazol en dosis de 60 a 80 mg al día(11). Estos medicamentos también se pueden administrar en forma de supositorio
44
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Tabla 2. Criterios diagnósticos para tormenta tiroidea
Parámetro diagnóstico
Puntos
Disfunción termorreguladora
Temperatura
37,2-37,7
5
37,8-38,3
10
38,4-38,8
15
38,9-39,3
20
39,4-39,9
25
>39,9
30
Compromiso del sistema nervioso central
Ausente
0
Leve: agitación
10
Moderado: delirium, psicosis, letargia extrema
20
Severo: convulsiones, coma
30
Compromiso gastrointestinal
Ausente
0
Moderado: diarrea, náuseas, vómito, dolor abdominal
10
Severo: ictericia
20
Disfunción cardiovascular
Taquicardia
90-109
5
110-119
10
120-129
15
130-139
20
>140
25
Fibrilación auricular
Ausente
0
Presente
10
Falla cardiaca congestiva
Ausente
0
Leve
5
Moderada
10
Severa
20
Evento precipitante
Ausente
0
Presente
10
> 45: Tormenta tiroidea
25 – 44: Sugestivo de tormenta tiroidea
< 25: Tormenta tiroidea poco probable
Adaptado de Burch and Wartofsky, 1993
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
o enema con preparaciones especiales o preparaciones para
administración intravenosa en casos seleccionados.
Las soluciones de yodo bloquean la síntesis de hormona
y bloquean su liberación, éstas deben ser administradas una
hora después de tomar la primera dosis de tionamida con el fin
de reducir los niveles de hormona tiroidea causada por la ingesta de gran cantidad de yodo, fenómeno de Wolff - Chaikoff.
El más utilizado es yoduro de potasio (Lugol) 5 gotas (0,25 ml
o 250 mg) vía oral cada 6 horas, aunque existen otras alternativas, como la presentación endovenosa de yoduro de sodio
500 - 1000 mg al día e intrarrectal. Esto puede ser útil durante
las primeras 72 horas, ya que posteriormente puede presentarse un fenómeno de escape o fenómeno de Jod-Basedow en
donde ocurre síntesis y liberación de hormonas tiroideas tras
su administración, que agravaría el hipertiroidismo(3,4,8,11). El
ácido Iopanoico es un agente de contraste yodado que podría
llegar a ser útil en el manejo, con una dosis de 1 g endovenoso
cada 8 horas durante las primeras 24 horas y continuar a 500
mg dos veces al día(12).
Como alternativa al yodo inorgánico se puede utilizar carbonato de litio 300 mg cada 6 u 8 horas, el cual inhibe la proteólisis de coloide, limitando la liberación de hormona tiroidea
preformada al torrente sanguíneo(3).
Los glucocorticoides son utilizados para bloquear la conversión de T4 a T3 y como profilaxis para la insuficiencia adrenal relativa que coexiste con la tirotoxicosis. El más utilizado
es la hidrocortisona dosis de carga 300 mg intravenosa y continuar a 100 mg cada 8 horas y como medicamento alternativo
la dexametasona 2 mg IV cada 6 horas(8,11,12).
La colestiramina 4 g vía oral cada 6 a 12 horas puede ser
útil debido a la reducción de la reabsorción de la hormona tiroidea metabolizada desde la circulación enterohepática(12).
La tiroidectomía se realiza en aquellos pacientes con disfunción de órganos, refractaria al tratamiento o cuando se presenta toxicidad con las tionamidas; sin embargo, los criterios
para decidir la cirugía y el momento en el cual se debe realizar
no se han estudiado con detalle. A pesar de esto, se han encontrado tasas de mortalidad global para pacientes sometidos a
tiroidectomía en tormenta tiroidea con enfermedad de Graves
del 10%, asociadas con un riesgo de exacerbación de la tormenta si los niveles de hormonas tiroideas preoperatoria son
altos(14).
El yodo radiactivo no es un tratamiento recomendado en
tormenta tiroidea, ya que puede agravar la situación con exacerbación de los síntomas e incluso puede ser un desencadenante de tormenta tiroidea, esto se debe a una tiroiditis por
radiación con destrucción de folículos tiroideos y liberación de
cantidades elevadas de hormonas tiroideas y tiroglobulina a la
circulación(15,16).
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Otras terapias alternativas como la plasmaféresis se han
utilizado cuando el tratamiento tradicional no ha tenido éxito
y como preparación para tiroidectomía. La plasmaféresis elimina citocinas, anticuerpos y hormonas tiroideas del plasma.
Es el método más rápido para mejorar la condición clínica del
paciente y puede ser empleado cuando hay síntomas neurológicos o cardiovasculares que amenacen la vida sin esperar el
efecto de los medicamentos antitiroideos(17).
El segundo caso presentado se trata de una mujer en estado de embarazo a quien se le inicia manejo para tormenta
tiroidea con adecuada respuesta clínica y sin complicaciones
obstétricas. La tormenta tiroidea se presenta con baja frecuencia, constituyendo un riesgo para la madre y el feto con efectos
deletéreos como: hipertensión, falla cardiaca y preeclampsia
en mujeres embarazadas, además abortos, parto pretérmino,
desprendimiento de la placenta y efectos en el feto como: taquicardia fetal, cardiomegalia, hidropesía, edad ósea avanzada,
restricción del crecimiento intrauterino y mortinato. No se ha
asociado el embarazo como factor desencadenante de tormenta tiroidea, por lo que es necesario buscar factores precipitantes. Se debe iniciar terapia con antitiroideos de los cuales se
recomienda en el primer trimestre propiltiouracilo, ya que su
uso no está asociado con anomalías congénitas o metimazol en
el caso de la alergia a propiltiouracilo. En el segundo y tercer
trimestre se prefiere el uso de metimazol debido a la posible
hepatotoxicidad que se puede presentar con propiltiouracilo.
La cirugía está indicada en el segundo trimestre en el caso
de reacciones adversas severas a los antitiroideos, cuando no
hay respuesta al manejo. La terapia con yodo radiactivo está
prohibida en el embarazo(18). Las mujeres que requieren tratamiento antitiroideo después del parto pueden continuar,
incluso durante la lactancia, con las dosis más bajas toleradas
(hasta 30 mg metimazol o 150 mg propiltiouracilo)(19,20).
Conclusión
La tormenta tiroidea es una complicación rara de una enfermedad relativamente frecuente como es el hipertiroidismo,
con altas tasas de mortalidad y cuyo diagnóstico se basa en
el juicio clínico, por lo que se deben aplicar los criterios diagnósticos para hacer un tratamiento oportuno basado en el
bloqueo inmediato de la síntesis de la hormona, evitar la liberación y tratamiento de los efectos periféricos, así como la
búsqueda y tratamiento de los factores desencadenantes, de
manera que se pueda llegar a reducir los desenlaces mortales
y disminuir la estancia hospitalaria en piso y en UCI. En Colombia faltan estudios para determinar la verdadera frecuencia de la enfermedad que, aunque es rara, debe ser tenida en
cuenta en los servicios de urgencias para evitar efectos deletéreos en los pacientes.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
45
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Referencias
1.
Parasa M, Chinthakunta BK, Vemuri NN, Shaik MS. Out of the blue! Thyroid
crisis. Anesthesia, essays and researches. 2015;9(1):130-2.
2. Akamizu T, Satoh T, Isozaki O, Suzuki A, Wakino S, Iburi T, et al. Diagnostic
criteria, clinical features, and incidence of thyroid storm based on nationwide surveys. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. 2012;22(7):661-79.
3. Papi G, Corsello SM, Pontecorvi A. Clinical concepts on thyroid emergencies.
Frontiers in endocrinology. 2014;5:102.
4. Rojas G W. Urgencias en tiroides: tormenta tiroidea y coma mixedematoso.
En: Ardila A E, Barbosa M J, Dorado P L, et al, editores. Fascículo alteraciones endocrinas en urgencias. Bogotá: Producciones Científicas Ltda; 2012.
p. 53 - 62.
5. Almanzar A., Mora L, Valderrama L, Barón G. Serie de casos: tirotoxicosis y
tormenta tiroidea. Dovela científica (internet). 2011 (citado 09 Jul 2015);
1 (4): 1-8. Disponible en: http://www.hospitaloccidentekennedy.gov.co/
archivos/File/Dovela_Vol_1_No_/Casos_clinicos.html.
6. Hampton J. Thyroid gland disorder emergencies: thyroid storm and myxedema coma. AACN advanced critical care. 2013;24(3):325-32.
7. Burch HB, Wartofsky L. Life-threatening thyrotoxicosis. Thyroid storm. Endocrinology and metabolism clinics of North America. 1993;22(2):263-77.
8. Rámiz M., Gutiérrez A., De la Guerra C. et al. Crisis tirotóxica (tormenta tiroidea). A propósito de dos observaciones. Gac Med Bilbao. 2010;107(2):6467.
9. Klubo-Gwiezdzinska J, Wartofsky L. Thyroid emergencies. The Medical clinics of North America. 2012;96(2):385-403.
10. Angell TE, Lechner MG, Nguyen CT, Salvato VL, Nicoloff JT, LoPresti JS.
Clinical features and hospital outcomes in thyroid storm: a retrospective cohort study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism.
2015;100(2):451-9.
46
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
11. Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, et al.
Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of
Clinical Endocrinologists. Thyroid : official journal of the American Thyroid
Association. 2011;21(6):593-646.
12. Carroll R, Matfin G. Endocrine and metabolic emergencies: thyroid storm.
Therapeutic advances in endocrinology and metabolism. 2010;1(3):139-45.
13. Duggal J, Singh S, Kuchinic P, Butler P, Arora R. Utility of esmolol in thyroid
crisis. The Canadian journal of clinical pharmacology = Journal canadien de
pharmacologie clinique. 2006;13(3):e292-5.
14. Uchida N, Suda T, Ishiguro K. Thyroidectomy in a patient with thyroid
storm: report of a case. Surgery today. 2015;45(1):110-4.
15. Aulet RM, Wein RO, Siegel RD. Surgical management of an atypical presentation of a thyroid storm. International journal of endocrinology and metabolism. 2014;12(2):e13539.
16. Ahumada J.J. Terapia del hipertiroidismo. Acta Medica Colombiana Vol. 13
No. 1 (Enero-Febrero) 1988.
17. Muller C, Perrin P, Faller B, Richter S, Chantrel F. Role of plasma exchange in the thyroid storm. Therapeutic apheresis and dialysis : official
peer-reviewed journal of the International Society for Apheresis, the
Japanese Society for Apheresis, the Japanese Society for Dialysis Therapy.
2011;15(6):522-31.
18. Yoshihara A, Noh J, Yamaguchi T, Ohye H, Sato S, Sekiya K, et al. Treatment
of graves’ disease with antithyroid drugs in the first trimester of pregnancy
and the prevalence of congenital malformation. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2012;97(7):2396-403.
19. Glinoer D. The systematic screening and management of hypothyroidism
and hyperthyroidism during pregnancy. Trends in endocrinology and metabolism: TEM. 1998;9(10):403-11.
20. Restrepo O. Hipertiroidismo durante el embarazo: enfoque y manejo. Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología Vol. 52 No. 3 - 2001.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Casos Clínicos
Parestesia lingual: un síntoma poco común de
hipoglucemia
Alvaro Muriel1, Nicole Chamorro2, Alin Abreu3, William Jubiz H4.
Residente de Medicina Interna, Universidad Libre, Codirector
del grupo de investigación GIMI1 (grupo interinstitucional de
medicina interna 1)
2
Estudiante de pregrado, Universidad Libre, Semillero
de investigación, grupo de investigación GIMI1 (grupo
interinstitucional de medicina interna 1)
3
Profesor de Medicina Interna, Universidad Libre.
4
Profesor de Medicina Interna, Universidad Libre y Director, Centro
de Endocrinología, Metabolismo y Diabetes, Cali
Fecha de recepción: 01/05/2015
Fecha de aceptación: 25/06/2015
1
Resumen
Presentamos una mujer de 42 años quien consultó por parestesia lingual y ganancia de 10 Kg de peso, sin síntomas clásicos de hipoglucemia, a quién se le encontró una glucemia
en ayunas de 46 mg/dl (2,6 mmol/L) con insulina y péptido
C concomitantes de 10,2 µU/ml (73,2 pmol/L) y 2,14 ng/dl
(79,2 nmol/L) respectivamente. Hallazgos similares fueron
encontrados en una segunda ocasión. La resonancia magnética del páncreas mostró una lesión de 1,7 x 1,3 cm dependiente del reborde superior del cuerpo, la cual fue extirpada vía
laparoscopia. Patología reveló un tumor neuroendocrino con
inmunohistoquímica positiva para insulina, cromogranina y
sinaptofisina. La parestesia lingual desapareció y la glucosa se
normalizó. La tríada de Whipple no siempre está presente en
pacientes con hipoglucemia, mientras que la parestesia lingual
debe considerarse para la evaluación de estos pacientes.
Palabras clave: parestesia lingual, hipoglucemia, insulinoma.
Abstract
We report on a 42 years old female who consulted because
of lingual paresthesia and 10 kg weight gain but without classic
symptoms of hypoglycemia, who had a fasting blood glucose of 46
mg/dl (2.6 mmol/L) with a concomitant insulin a C-peptide of 10.2
µU/ml (73.2 pmol/L) and 2.14 ng/dl (79.2 nmol/L) respectively.
Similar findings were obtained on a second occasion. Magnetic resonance of the pancreas revealed a 1.7 x 1.3 cm lesion dependent of
the superior border of the body which was removed by laparoscopy.
Pathology showed a neuroendocrine tumor with positive immmu-
nohistochemistry for insulin, chromogranin and synaptophysin.
Lingual paresthesia disappeared and blood glucose was normalized. Patients with lingual paresthesia should be evaluated for hypoglycemia even in the absent of a classic Whipple triad.
Introducción
La triada propuesta por Whipple en 1938(1) está constituida por síntomas adrenérgicos o neuroglucopénicos, asociados
a un descenso en la glucosa sanguínea por debajo de lo normal
y normalización de los anteriores con la administración de
glucosa. Se ha sugerido que la triada esté presente para sospechar la presencia de hipoglucemia. Presentamos una paciente
en quien la parestesia lingual como causa de consulta fue la
clave para el diagnóstico de insulinoma, extirpación de la lesión y desaparición de los síntomas.
Presentación del caso
Se trata de una mujer de 42 años quien consultó por parestesia lingual y en la región peribucal, parestesias de manos,
somnolencia y ganancia de 10 Kg de peso. El índice de masa
corporal (IMC) era de 30 y una glucemia ocasional estaba en 61
mg/dl (3,4 mmol/L). El examen físico, incluyendo signos vitales,
no mostraba alteraciones. Fue hospitalizada para evaluación de
posible hipoglucemia. La prueba de ayuno fue suspendida a las
14 horas por la aparición de los síntomas antes mencionados y
las mediciones en sangre mostraron una glucosa de 46 mg/dl
(2,6 mmol/L), insulina 10,2 µU/ml (73,2 pmol/L), péptido C de
2,14 ng/dl (79,2 nmol/L) y relación insulina/glucosa de 0,22. La
prueba fue repetida con hallazgos similares: Glucosa 47 mg/dl
(2,6 mmol/L), insulina 14,1 µU/ml (101,2 mmol/L), péptido C
2,14 ng/dl (79,2 nmol/L) y relación insulina/glucosa de 0,3. La
resonancia magnética nuclear de abdomen mostró una lesión
de 1,7 x 1,3 cm dependiente del borde superior del cuerpo del
páncreas con las características de insulinoma (figura 1). La exploración pancreática por vía laparoscopia reveló un tumor de
2,0 cm, el cual fue extirpado (figura 2). La inmunohistoquímica
del tumor fue positiva para insulina, cromogranina y sinaptofisina (figura 3). Los síntomas que motivaron la consulta de la
paciente desaparecieron el día siguiente de la cirugía y la glucosa se mantuvo en 85 mg/dl (4,7mmol/L).
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
47
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Figura 1. Resonancia magnética de la lesión pancreática
demostrada por la flecha
Figura 2. Tumor de 2,0 cm, el cual fue extirpado
Figura 3. Inmunohistoquímica del tumor pancreático
demostrando reacción para insulina
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Discusión
Nuestra paciente representa una de las dificultades que se
encuentra en el diagnóstico de hipoglucemia. No es común pensar en hipoglucemia cuando un paciente consulta por parestesia
lingual. En la serie más grande de casos de la Clínica Mayo ni siquiera se menciona como una manifestación de hipoglucemia(2,3).
Cabe destacar que, aunque las parestesias linguales no
son patognomónicas de la hipoglucemia, se ha evidenciado
en otros reportes de casos precisamente en pacientes de sexo
femenino quienes refirieron días antes de su consulta esta manifestación(4).
Lo que sí es común es la ganancia de peso como lo demuestra nuestra paciente. El insulinoma es una verdadera causa de
obesidad endocrina, la cual se debe al aumento en el consumo
de alimentos para aliviar los síntomas de hipoglucemia en presencia del exceso de insulina, la cual promueve la lipogénesis.
Es difícil decidir cuándo evaluar pacientes para diagnosticar la presencia de tumores pancreáticos secretores de insulina. En primer lugar hay dudas sobre la definición de hipoglucemia ya que niveles de hasta 30 mg/dl han sido informados en
personas normales(5). Por otro lado, no hay acuerdo en cuanto
a los criterios para sospechar hipoglucemia. Placzkowski y
colaboradores(3) han sugerido valores de glucosa de 40 mg/
dl con insulina plasmática > 6 µU/ml y péptido C > 6 ng/dl
para establecer el diagnóstico, mientras que la guía de práctica
clínica de la Sociedad de Endocrinología de los Estados Unidos sugiere una glucosa < 55 mg/dl (3,0 nmol/L) con insulina
>3,0 µU/ml (18 pmol/L) y péptido C >0,9 ng/ml (0,2 nmol/L)
para establecer el diagnóstico de insulinoma6. Utilizando los
criterios de la Clínica Mayo en nuestro paciente no hubiéramos hecho el diagnóstico correcto, mientras que con los criterios de la Sociedad de Endocrinología de EE.UU. sí hubiéramos
acertado. La relación de glucosa/insulina mayor de 0,3 ha sido
sugerida como característica de insulinoma(2) pero en nuestro
paciente los valores estuvieron por debajo de esa cifra.
Agradecimientos: Los autores agradecen a los doctores María
Victoria Pérez por su participación en la extirpación del tumor
y Harold Cuello quién realizó la inmunohistoquímica del tumor.
Referencias
1. Whipple. J InternatChir. 1938; 3: 237-276.
2. Cryer P 2001. The prevention and correction of hypoglycemia. In: Jefferson
L, Cherrington A, Goodman H eds Handbook of Physiology ; Section7, the
endocrine system. Volume 2. The endocrine pancreas and regulation of metabolism. New York : Oxford University Press; 1057-1092.
3. Service FJ, Dale AJ, Elveback LR et al. Insulinoma. Clinical and diagnostic
features of 60 consecutive cases. Mayo Clinic proc 1976 Jul; 51(7): 417-429.
4. Jácome Roca A, Espinosa H, Echeverry G, Escallón A, Baena M. Insulinoma,
demostración de hiperinsulinismo y localización preoperatoria: Manejo
Quirurgico. Univmed 1983; 25 (1): 28-35.
5. Placzkowski KA, Vella A, Thompson GB et al. Secular trends in the presentation and management of functioning insulinoma at the Mayo Clinic, 19872007. J ClinEndocrinolMetab 2009 Apr; 94(4): 1069-1073.
6. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB et al. Evaluation and management of
adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J ClinEndocrinolMetab 2009 Mar; 94(3): 709-728.
48
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Casos Clínicos
Hipotiroidismo primario, déficit de vitamina B12 y
tiroiditis subaguda sobreagregada: informe de caso
Carlos Alfonso Builes Barrera1, María Gabriela García Orjuela2
Médico especialista en Endocrinología. Endocrinólogo de
Adultos Hospital Universitario San Vicente Fundación. Docente
de la sección de Endocrinología de la Universidad de Antioquia.
Miembro de Número Asociación Colombiana de Endocrinología.
2
Residente de Toxicología. Universidad de Antioquia
Contacto: [email protected]
Fecha de recepción: 30/07/2015
Fecha de aceptación: 31/08/2015
1
Resumen
El hipotiroidismo primario es la patología tiroidea más frecuente. El manejo estándar de esta enfermedad es con levotiroxina, cuya absorción puede verse afectada por distintas
condiciones médicas, medicamentos e incluso la dieta del
paciente. Los requerimientos de levotiroxina podrían variar
debido a factores sobre agregados como la tiroiditis subaguda,
la deficiencia de vitamina B12 y el uso de medicamentos, elementos que afectan el control del hipotiroidismo. Se presenta
el caso de una paciente con hipotiroidismo primario con necesidad de ajuste en la dosis de levotiroxina a través del tiempo
debido a comorbilidades agregadas. Se presentan claves para
la evaluación del paciente con dificultad para lograr una TSH
dentro del rango normal.
Palabras clave: levotiroxina, tiroiditis, hipotiroidismo, interacciones de comida y medicamentos.
Abstract
Hypothyroidism is the most common thyroid disease. This
disease is managed with hormonal replacement therapy using levothyroxine, whose absorption can be affected by various
medical conditions, drugs and even patient´s diet. Levothyroxine requirements could vary according to co-morbidities such
as subacute thyroiditis, vitamin B12 deficiency and the use of
drugs, factors that can affect the control of hypothyroidism. The
case of a patient with primary hypothyroidism who required
dose adjustments of levothyroxine over time due to added comorbidities is presented. Clues are given for evaluation of the
patient with difficulty in achieving maintenance of TSH within
the normal range.
Key words: levothyroxine, thyroiditis, hypothyroidism, fooddrug interactions.
Caso clínico
Paciente de 26 años, sexo femenino, con diagnóstico de
hipotiroidismo primario desde los 8 años de edad, desde entonces recibe suplencia con levotiroxina sódica. Fue evaluada
por primera vez en nuestro servicio en el año 2008, con TSH
en ese momento de 0,54 mUI/L (0,25 – 5) y T4 libre 13,39 ng/
dL (9 – 20), pero con niveles siete meses antes de TSH en 60
UI/L, T4 libre 3,37 ng/dL (9 - 20) (tabla 1), con ecografía de tiroides que reportó lóbulo derecho de 33x16x15 mm (volumen
de 4,11 cc), lóbulo izquierdo de 33x14x16 mm (volumen de
3,84 cc), ecogenicidad heterogénea, de predominio hipoecoica, y contornos irregulares. La paciente en ese momento refería que recientemente su aseguradora le había modificado
la marca de la levotiroxina que venía recibiendo, por lo que
se decidió ordenar tratamiento con Eutirox®, insistiendo en
la importancia de continuar su control con la misma presentación todo el tiempo. En la revisión posterior, nueve meses
después a la inicial, se encontró una TSH aún más baja (TSH
0,08 UI/mL (0,4 – 4,6), T4 libre 1,79 ng/dL) asociada a niveles
disminuidos de ferritina y vitamina B12 (ferritina 5,37 ng/mL
(30 – 300), vitamina B12 192 pg/mL (240 – 900)) (tabla 2),
con pobre consumo en la dieta debido a que la paciente refiere
ser vegetariana. Además, se documentó presencia de anticuerpos positivos contra la células parietales (niveles 1:20). Por
esta razón se redujo la dosis de la levotiroxina (Eutirox®), y se
inició reposición de hierro con sulfato ferroso y con esquema
semanal, y posteriormente, mensual de 1 mg muscular de vitamina B12 (cianocobalamina), con lo cual se logró normalización de los niveles (tabla 2).
Durante el 2014, luego de haber mantenido previamente dos controles con TSH dentro del rango normal recibiendo 600 µg/semana de levotiroxina y sin modificar la dosis o
iniciar alguna medicina se documentó TSH de 0,016 UI/mL
(0,35 – 5,5) y T4 libre de 1,99 ng/dL (0,89 – 1.76), asociado a
la presencia de dolor en el cuello, irradiado a oídos y dientes
en las semanas previas, por lo que el médico general le redujo
la dosis a 50 µg/día, pasando de una dosis semanal de 600 µg
a 350 µg (tabla 1). En su control con endocrinólogo, luego de
más de 12 semanas con la dosis de 50 µg/día presenta TSH en
72,3 UI/mL (0,35 – 5,5) y T4 libre 0,82 ng/dL (0,89 – 1,7), por
lo que se consideró tiroiditis subaguda sobreagregada en fase
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
49
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Tabla 1. Evolución de la función tiroidea y dosis de levotiroxina
TSH
(UI/mL)
Valores referencia
(UI/mL)
T4 libre
Valores de
referencia
Dosis levotiroxina diaria
Dosis acumulada
semanal
Junio 2007
60
0,25 – 5,0
3,37 pmol/L
9 – 20 pmol/L
Dosis de 100 µg/día y
50 µg/día intercaladas
(levotiroxina)
550 µg
Enero 2008
0,54
0,25 – 5,0
13,39
pmol/L
9 – 20 pmol/L
100 µg/día (levotiroxina)
700 µg
Octubre 2008
0,08
0,4 – 4,6
1,79 ng/dL
0,9 – 1,7 ng/dL
100 µg/día lunes a sábado
(Eutirox®)
600 µg
Junio 2013
0,75
0,27 – 4,2
100 µg/día lunes a sábado
(Eutirox®)
600 µg
Noviembre 2013
4,51
0,27 – 4,2
100 µg/día lunes a sábado
(Eutirox®)
600 µg
Septiembre 2014
0,016
0,35 – 5,5
1,99 ng/dL
0,89 – 1,76 ng/dL
100 µg/día lunes a sábado
(Eutirox®)
600 µg
Noviembre 2014
72,3
0,35 – 5,5
0,82 ng/dL
0,89 – 1,7 ng/dL
50 µg/día (Eutirox®)
350 µg
Junio 2015
0,87
0,35 – 5,5
1,36 ng/dL
0,89 – 1,7 ng/dL
100 µg/día lunes a viernes,
50 µg sábado (Eutirox®)
550 µg
Fecha
Tabla 2. Valores vitamina B12 y ferritina
Fecha
Vitamina B12
(Pg/ml)
Valores referencia
Ferritina
(ng/dL)
Valores referencia
(ng/dL)
Octubre 2008
192
240 – 900
5.37
30 – 300
Enero 2013
544
240 – 900
37
30 – 300
Noviembre 2013
897
240 – 900
29
30 – 300
Septiembre 2014
564
240 – 900
de recuperación o de hipotiroidismo sobre hipotiroidismo
primario conocido desde los 8 años y con necesidades claras
de suplencia con levotiroxina que tuvo reducción en su dosis
cercana al 45%.
Durante la última evaluación de la paciente, en julio del
2015, se encontró eutiroidea con TSH de 0,87 UI/mL (0,35
– 5,5) y T4 libre 1,36 ng/dL (0,8 – 1,7) de junio 2015, consumiendo levotiroxina (Eutirox®) 100 µg de lunes a viernes y
50 µg los sábados, descansando domingos, en ayunas, con un
vaso completo con agua y una hora antes de desayunar.
Discusión
El hipotiroidismo es una condición frecuente, secundaria a
la escasa producción de hormonas tiroideas o a la inadecuada
acción de dichas hormonas en sus tejidos blanco. Se encuentra
con mayor frecuencia en mujeres, ancianos y ciertos grupos
raciales, presentándose como hipotiroidismo clínico o subclí50
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
nico. Se habla de hipotiroidismo clínico al encontrar niveles
de TSH elevados asociados a niveles de T4 libre disminuido en
pacientes con los signos y síntomas de la hipofunción tiroidea.
El hipotiroidismo subclínico es considerado básicamente una
alteración bioquímica en la cual la TSH está elevada pero los
niveles de T4 libre permanecen en rango normal en pacientes
asintomáticos(1) . En pacientes con hipotiroidismo primario el
tratamiento es el remplazo de la hormona tiroidea vía oral con
levo tiroxina sintética(1).
La principal causa de hipotiroidismo es la tiroiditis de Hashimoto o tiroiditis linfocítica crónica, la cual afecta principalmente a mujeres de edad media, y que típicamente es no dolorosa y
que puede ser con forma bociógena o atrófica. Excepcionalmente se han descrito casos de tiroiditis de Hashimoto dolorosas
con presentación semejante a una tiroiditis subaguda(2,3).
En pacientes con hipotiroidismo y algo de producción residual de hormona tiroidea puede sobreagregarse un evento
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
de tiroiditis que puede ser silente, como sucede en el periodo
posparto, o subaguda en pacientes con hipotiroidismo primario en cualquier momento del curso de la enfermedad. Los síntomas de la forma subaguda son la presencia de bocio o formación nodular tiroidea de rápida aparición, dolor en la región
anterior del cuello localizado o irradiado al oído y dientes y
síntomas sistémicos de la tirotoxicosis.
La tiroiditis subaguda suele estar precedida por infecciones virales, principalmente del tracto respiratorio superior,
considerándose la ocurrencia posterior de reacciones autoinmunes, asociada frecuentemente a HLA-Bw35(4). Los síntomas
generalmente se deben a la liberación inicial por parte del
tejido inflamado de hormonas tiroideas preformadas, lo que
genera una fase de tirotoxicosis, con una disminución posterior en la circulación de dichas hormonas, generando la fase
hipotiroidea con posterior recuperación en la gran mayoría
de los casos(4). Su diagnóstico es principalmente clínico, con
TSH suprimida y elevación de las hormonas circulantes, especialmente de la T4, con elevación de marcadores inflamatorios
como la velocidad de sedimentación. Aunque puede presentar
anticuerpos antiperoxidasa y antitiroglobulina positivos, ellos
están en títulos bajos, lo que contrasta con los títulos elevados
de la enfermedad autoinmune tiroidea tipo Hashimoto. En la
tiroiditis subaguda, la ecografía tiroidea típicamente muestra
un patrón hipoecoico heterogéneo con disminución del flujo
sanguíneo(4), opuesto al patrón de hiperflujo vascular generalizado de los pacientes con hipertiroidismo primario por enfermedad de Graves.
Generalmente los pacientes con tiroiditis subaguda sólo
requieren uso de betabloqueadores para el manejo sintomático de las manifestaciones adrenérgicas de tirotoxicosis. En
casos de formas dolorosas pueden requerir uso de antinflamatorios por vía oral durante periodos cortos, generalmente
menos de una semana. En caso de no haber mejoría con estos,
puede recurrirse a ciclos cortos de esteroides, tipo prednisolona en dosis de 0,5 mg/kg/día con descenso lento entre 4 a 6
semanas. Se considera que hay una mejoría espontánea en el
90% de los pacientes con tiroiditis subaguda, mientras que el
10% restante desarrolla hipotiroidismo definitivo(4). Nuestra
paciente presentaba desde el inicio bocio difuso, asintomático,
con cambios en la ecogenicidad y ecoestructura y TSH elevada, hallazgos característicos de tiroiditis crónica autoinmune
(tiroiditis de Hashimoto). El evento que presentó de dolor
en cuello irradiado a oídos y dientes, asociado a síntomas
sistémicos, supresión de TSH y elevación de niveles circulantes de T4 libre sin haber incrementado la dosis consumida
de levotiroxina apoyan el diagnóstico de tiroiditis subaguda
asociada a hipotiroidismo primario preexistente. El reconocimiento de esto es esencial para los ajustes de la suplencia de la
hormona tiroidea, pues la reducción o suspensión de la levotiroxina por varias semanas producirá un rápido viraje hacia
hipotiroidismo como sucedió con la paciente. Se recomienda
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
suspender la suplencia de levotiroxina durante una semana y
reiniciar con un 80% a 85% de la dosis previa usada y control
de TSH y T4 libre entre 6 a 8 semanas después para evaluar el
comportamiento de las pruebas de función tiroidea.
Dentro del tratamiento del hipotiroidismo se encuentra
como principal terapia la suplencia con levotiroxina sódica,
que es una preparación sintética de sales sódicas de isómeros
naturales de hormonas tiroideas, siendo bioquímica y fisiológicamente idéntica a la hormona natural, la cual se encuentra
disponible tanto en tabletas como polvo liofilizado, para administración oral e intravenosa, respectivamente(5,6).
La dosis promedio de sustitución requerida es de aproximadamente 1,6 µg/kg/día; sin embargo, esta es variable, requiriendo en ocasiones dosis más elevadas o dosis más bajas,
dependiendo de distintos factores como edad, peso, causa subyacente del trastorno tiroideo, entre otros(7).
Su absorción oral es cercana al 62% - 80%, ocurriendo
el 21% en el duodeno, 45% en yeyuno y el 34% en el íleon,
viéndose afectada por ciertas condiciones médicas así como
por la ingesta concomitante de alimentos y medicamentos. Su
concentración sérica máxima se alcanza en aproximadamente
2 a 4 horas después de su ingesta, con una semivida plasmática de cerca de siete días, lo que explica el porqué la medición
y control de la TSH debe hacerse alrededor de seis semanas
después de su inicio o ajuste de la dosis(5,8).
La levotiroxina tiene una unión a proteínas plasmáticas de
cerca del 99%. Su metabolismo es principalmente hepático,
dado el 80% por desyodación, 15% por glucuronidación y 5%
por descarboxilación, y la excreción es renal pero un porcentaje, cerca del 20%, es eliminado por materia fecal(9).
Las condiciones que pueden afectar la absorción de la levotiroxina, que tienen repercusión en su biodisponibilidad y,
por lo tanto, en su efecto farmacológico, pueden ser divididas
en tres categorías, incluyendo comidas (duración de ayuno,
ingesta concomitante de alimentos, fibra, café, papaya, soya,
uvas), condiciones médicas (enfermedad celíaca, intolerancia a la lactosa, infección por Helicobacter pylori, gastritis
crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, puente yeyunoileal, resección intestinal), y medicamentos (colestiramina,
sulfato ferroso, sucralfate, carbonato de calcio, hidróxido de
aluminio, inhibidores de bomba de protones, lovastatina, orlistat)(6,8).
El caso reportado es muy ilustrativo en cuanto muestra
cómo puede verse afectada la absorción y el efecto de la levotiroxina por distintas condiciones y factores, encontrándose
distintas situaciones en esta paciente. En primer lugar, esta paciente recibió inicialmente levotiroxina sódica en presentación
genérica, con pobre control de los niveles de TSH. Esta fue
posteriormente cambiada a un medicamento original, observándose una mejoría significativa y rápida de sus niveles de
TSH e incluso requiriendo reducción de la dosis necesaria para
mantener TSH dentro del rango normal.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
51
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Mundialmente existen distintas marcas de levotiroxina
sódica con contenido variable del ingrediente activo y con
distintas bioequivalencias, lo que no permite que sean intercambiables entre sí, por lo que una vez se logre el control del
paciente, se recomienda mantener la marca o la presentación
del medicamento con el que se logró dicho control. En caso de
no poderse evitar esto y haber un cambio en la marca de la
levotiroxina, se recomienda realizar un nuevo control de función tiroidea en 6 a 8 semanas(1). Se sugiere que los ajustes de
la dosis de levotiroxina sean entre un 15% al 20% de la dosis
semanal para evitar grandes cambios en una medicación que
se considera con margen terapéutico estrecho(9). La reducción
cercana al 45% de la dosis llevó a la rápida elevación de la TSH,
aun estando precedida por una supresión reciente.
En segundo lugar, se documentó deficiencia de vitamina
B12, la cual puede estar asociada a la presencia de gastritis
atrófica, probablemente con coinfección por H. pylori, así
como a enfermedades autoinmunes como la anemia perniciosa. Este tipo de condiciones lleva a alteraciones en la absorción
del medicamento, con aumento de los requerimientos de levotiroxina. La anemia puede cursar con volumen corpuscular
dentro del rango normal por la combinación del déficit de hierro que da volúmenes bajos y del déficit de vitamina B12 que
da volúmenes altos. La anemia mejora al tratarse la causa subyacente y al dar suplementos vitamínicos como hierro y cianocobalamina(1,6). El suministro de hierro oral debe separarse al
menos cuatro horas del consumo de la levotiroxina para evitar
interferencias con la absorción de la hormona. La paciente de
nuestro caso presentaba anticuerpos positivos contra las cé-
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
lulas parietales y niveles bajos de vitamina B12, apoyando la
presencia de un síndrome poliglandular autoinmune, por lo
que requiere estar atentos en el tiempo al desarrollo de otros
déficits hormonales o aparición de enfermedades de naturaleza autoinmune(10).
Conclusiones
El hipotiroidismo es una entidad muy frecuente, considerada como el principal trastorno tiroideo. Sin embargo, a pesar de que su tratamiento es relativamente sencillo, al requerir sólo suplencia con levotiroxina sódica en la mayoría de los
casos, existen distintos factores que pueden alterar el curso
de la respuesta al tratamiento, como es el caso de las tiroiditis subagudas o condiciones inflamatorias sobreagregadas, así
como factores asociados con la alteración en la absorción del
medicamento, como son las condiciones propias de las distintas presentaciones y concentraciones del fármaco, alimentos,
enfermedades, medicamentos concomitantes y condiciones
propias del paciente. Se requiere de una gran agudeza mental para la evaluación conjunta de estas posibilidades para así
lograr hacer ajustes adecuados en la dosis de levotiroxina y
mantener los valores de TSH dentro del rango normal para el
paciente.
Conflictos de interés: No se declaran conflictos de interés por
parte de los autores.
Agradecimientos: Al Dr. Alejandro Román González y al Dr.
Henry Mauricio Arenas Quintero por sus aportes y correcciones al manuscrito.
Referencias
1. Almandoz JP, Gharib H. Hypothyroidism: Etiology, Diagnosis, and Management. Med Clin North Am. 2012;96(2):203–21.
2. Seo HM, Kim M, Bae J, Kim J-H, Lee JW, Lee SA, et al. A Case of Painful Hashimoto Thyroiditis that Mimicked Subacute Thyroiditis. Chonnam Med J.
2012;48(1):69.
3. Umut M, Alptekin G, Cuneyd A. Should neck pain in a patient with
Hashimoto′s thyroiditis be underestimated? A case and review of the literature. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(3):444.
4. Lazarus J, Hennesey J. Subacute thyroiditis. In: De Groot L, Beck-Peccoz
P, Chrousos G, editors. Endotext. South Darmouth, MA: MDText.com, Inc;
2012.
5. Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman & Gilman: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 12 Ed. México: McGraw-Hill Interamericana
Editores S.A.; 2011. 2035 p.
52
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
6. Ianiro G, Mangiola F, Di Rienzo T a., Bibbò S, Franceschi F, Greco a. V., et al.
Levothyroxine absorption in health and disease, and new therapeutic perspectives. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(4):451–6.
7. Builes Barrera CA, Palacios K, Barragán F. Dosis de levotiroxina varía según
la etiología del hipotiroidismo y el peso corporal.Revista Colombiana de Endocrinología y Metabolismo. 2014;27–32.
8. Liwanpo L, Hershman JM. Conditions and drugs interfering with thyroxine
absorption. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(6):781–92.
9. Biondi B, Wartofsky L. Treatment with thyroid hormone. Endocr Rev.
2014;35(3):433–512.
10. Cutolo M. Autoimmune polyendocrine syndromes. Autoimmunity reviews.
2014. 13:85-89.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Casos Clínicos
Hipopituitarismo postraumático: reporte de un caso
Carlos Alfonso Builes Barrera1, Juliana Sierra Zuluaga2
Endocrinólogo de Adultos. Hospital Universitario San Vicente
Fundación. Docente de la Universidad de Antioquia-sección de
Endocrinología. Grupo de Endocrinología y Metabolismo.
2
Especialista en Medicina Interna. Médica Residente de
Endocrinología y Metabolismo, Universidad de Antioquia.
Correspondencia: [email protected]
Hospital Universitario San Vicente Fundación
Bloque 6. Oficina de Endocrinología y Diabetes
Fecha de recepción: 18/09/2015
Fecha de aceptación: 30/09/2015
1
Resumen
Se presenta el caso de un paciente con diagnóstico de novo
de hipopituitarismo, cuya manifestación inicial fue con hiponatremia grave, secundaria a una insuficiencia suprarrenal
central. Adicionalmente se documentó hipotiroidismo e hipogonadismo centrales. El paciente tuvo una lesión cerebral
traumática cuatro décadas atrás y se encontraron en la resonancia nuclear de hipófisis hallazgos de hipoplasia hipofisaria
y aracnoidocele selar, apoyando el diagnóstico de hipopituitarismo anterior. El caso resalta la presentación de hipopituitarismo diagnosticado décadas después de una lesión cerebral
traumática. Se propone un enfoque para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de estos pacientes en nuestro medio.
Palabras claves: lesión cerebral traumática, hipopituitarismo, hiponatremia, disfunción neuroendocrina.
Abstract
We present the case of a patient with previously undiagnosed hypopituitarism, it presents whose initial manifestation
was a severe hyponatremia secondary to a central adrenal insufficiency, and besides this deficit he had central hypothyroidism
and hypogonadism. In his past medical history he had a moderate traumatic brain injury almost 40 years before. The case
highlights the presentation of hypopituitarism decades after a
traumatic brain injury. An approach to the diagnosis, treatment
and follow-up of these patients in our environment is proposed.
Keywords: traumatic brain injury, hypopituitarism, hyponatremia, neuroendocrine dysfunction.
Introducción
La lesión cerebral traumática (LCT) es un problema de salud pública reconocido en todo el mundo, y es una causa de
mortalidad y discapacidad a largo plazo. Las principales causas de LCT son los accidentes de tránsito (50% de todos los
casos), caídas, incidentes relacionados con violencia, trauma
de cabeza relacionados con el deporte (hockey, fútbol, boxeo,
clavados y kickboxing) y los accidentes relacionados con la
guerra, incluyendo lesiones por explosión(1).
La LCT se había considerado previamente como una causa
rara de hipopituitarismo; sin embargo, en los últimos 15 años se
ha reportado un aumento en la prevalencia de la disfunción neuroendocrina, siendo tan frecuente como del 31% a un año(2-9).
La frecuencia de hipopituitarismo crónico (definido como una
duración de al menos tres meses) después de LCT varía ampliamente entre los estudios, con rangos entre 15% y 50%. Esta
variación en la disfunción de la hipófisis podría explicarse por
diferentes factores como la gravedad, tipo y tiempo transcurrido del trauma, la población estudiada, el diseño del estudio, las
pruebas endocrinas y los criterios utilizados para el diagnóstico de las deficiencias de hormonas de la hipófisis.
La Escala de Coma de Glasgow es la herramienta clínica
más utilizada para evaluar la gravedad de la lesión cerebral(10).
La probabilidad de desarrollar hipopituitarismo se incrementa entre más severa es la LCT, pero puede presentarse aún en
formas leves.
La deficiencia hormonal postraumática puede ser aislada
o múltiple, y parcial o completa. Las hormonas más frecuentemente comprometidas en su orden son hormona del crecimiento (GH), gonadotropinas (FSH/LH), hormona adrenocorticotropa (ACTH) y hormona estimulante de tiroides (TSH)(4,8).
Presentación del caso
Hombre de 69 años de edad, con cuadro clínico de un mes
de evolución de debilidad generalizada, vértigo, vómito y dolor abdominal difuso. En los últimos días, los síntomas se habían empeorado por lo que consultó al servicio de urgencias.
Como antecedentes personales conocidos tenía hipertensión arterial y dislipidemia, sin consumo de medicación regular, ni de diuréticos tiazídicos al momento de la consulta. Sin
antecedentes familiares relevantes de hipotiroidismo primario, diabetes o enfermedad endocrina.
Al examen físico se encontró presión arterial (PA) de
132/61 mmHg, pulso de 78 lpm, pérdida de la cola de las cejas, edema bipalpebral, escaso vello facial y axilar, tiroides de
tamaño y consistencia normal. Ginecomastia bilateral sin seRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
53
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
creción al exprimir. Abdomen blando sin dolor a la palpación.
Testículos blandos, de tamaño normal y vello púbico con distribución normal. Piel sin hiperpigmentación. Edema blando,
hasta tercio distal de las extremidades inferiores. Inestabilidad para la marcha, reflejos osteotendinosos disminuidos en
forma bilateral.
Ante el predominio de los síntomas vertiginosos e inestabilidad para la marcha, se enfoca el cuadro clínico como un síndrome de fosa posterior y se solicitan paraclínicos, incluyendo
una angiorresonancia cerebral contrastada. Se documenta hiponatremia grave, con TSH dentro de rangos normales y atrofia cerebral de predominio frontotemporal y hallazgos sugestivos de leucoencefalopatía microangiopática moderada, sin
alteraciones en la circulación en la angiorresonancia.
En el estudio de la hiponatremia se documentó el valor bajo
de cortisol sérico, en un paciente sin antecedente conocido reciente de uso de esteroides tópicos, orales, inhalados o musculares. Se obtuvo un valor bajo de ACTH y de T4 libre, lo que
orientó al diagnóstico de hipopituitarismo anterior (tabla 1).
Tabla 1. Exámenes de laboratorio iniciales
Potasio mEq/L
3,65
Sodio mEq/L
118
Calcio mg/dl
8,8
Albúmina gr/dl
3,97
Fósforo mg/dl
2,5
Creatinina mg/dL
1,44
BUN mg/dL
10
TSH mUI/L
2,52
Se solicitó valoración por endocrinología por las deficiencias hormonales documentadas. Al reinterrogar, el paciente
refirió somnolencia excesiva, disminución de la libido, disminución en la frecuencia de la necesidad de afeitarse, intolerancia al frio e intolerancia al ejercicio. En términos generales el
paciente había presentado una disminución global progresiva
en su funcionalidad.
Se confirmó el diagnóstico de hipopituitarismo anterior
con el perfil hormonal completo (tabla 2) y la resonancia de
silla turca mostró marcado adelgazamiento de la hipófisis y
aracnoidocele selar (figura 1).
Cuarenta años atrás, el paciente había sufrido una lesión
traumática cerebral moderada con un elemento contundente
en un hecho violento. Presentó pérdida del conocimiento por
unos minutos y cefalea posterior, sin requerir asistencia médica en ese momento. En los años posteriores al trauma no refiere haber percibido algún cambio en su vida. Se casó y tuvo
hijos.
Se inició tratamiento intrahospitalario con hidrocortisona
50 miligramos intravenosos cada seis horas y posteriormen-
54
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Tabla 2. Perfil hormonal completo y perfil lipídico
Laboratorio
Valor
Rango
Cortisol µg/dL
0,7
5-20
Prolactina ng/mL
13,7
3,4-19
ACTH pg/ml
<5
0- 46
Testosterona total ng/mL
1,19
1,56-5,63
FSH IU/L
3,59
1-12
LH IU/L
5,81
2-12
Somatomedina C ng/mL
103,7
64-188
TSH mUI/L
2,52
0,35-4,9
T4L ng/dL
0,48
0,7-1,48
LDL mg/dL
148
Triglicéridos mg/dL
324
µg: microgramos, dL: decilitro, ng: nanogramos, mg: miligramos, pg: picogramos, FSH: hormona folículo estimulante, LH: hormona luteinizante, TSH:
hormona estimulante de la tiroides, T4: tetrayodotiroxina, L: litro, UI: unidades
internacionales LDL: colesterol de baja densidad.
Figura 1. RMN de silla turca. Corte sagital secuencia SE
T1. Silla turca de diámetro AP normal. Aracnoidocele
selar (flecha horizontal). Parénquima hipofisiario que no
supera los 2 mm de diámetro (flecha vertical)
te se adicionó levotiroxina 25 microgramos vía oral cada día
con franca mejoría de sus síntomas neurológicos. La hiponatremia se corrigió completamente y en forma ambulatoria se
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
inició suplencia con enantato de testosterona con muy buena
evolución clínica y mejoría notoria en su calidad de vida. Actualmente recibe prednisolona 5 miligramos vía oral al día,
levotiroxina 50 microgramos vía oral al día, enantato de testosterona 250 miligramos intramuscular cada tres semanas y
atorvastatina 20 mg vía oral cada noche, con muy buena adherencia y tolerancia a los medicamentos.
Discusión
El hipopituitarismo postraumático o hipopituitarismo
inducido luego de una LCT fue descrito por primera vez en
1918(11), pero sólo ha cobrado importancia en la comunidad
médica en los últimos 15 años, dados los resultados de estudios retrospectivos y prospectivos que muestran una mayor
prevalencia entre el 15%-50%, y una mayor asociación con
discapacidad física y psicológica, con cambios cognitivos, comportamentales y sociales a largo plazo(2-9). La falta de asociación clínica con el antecedente traumático craneano, la poca
familiarización del médico familiar con el diagnóstico de hipopituitarismo y los increíbles mecanismos de adaptación corporal al déficit hormonal crónico puede explicar el tiempo de
latencia tan prolongado para el diagnóstico del paciente.
La frecuencia de la disfunción de la hipófisis varía de acuerdo con múltiples factores, la mayoría de los estudios establecen la gravedad de la LTC según la Escala de Coma de Glasgow(10) y permiten clasificarla como leve (puntaje de 13-15),
moderada (puntaje de 9-12) o grave (puntaje de 3-8), siendo
la variable más determinante. En una revisión sistemática de
14 estudios(2) que agrupó 1.014 pacientes, la prevalencia del
hipopituitarismo fue del 35%, 10,9% y 16,8% para pacientes con LCT severa, moderada y leve, respectivamente. Entre
809 pacientes que fueron evaluados cinco meses después de
la lesión, las deficiencias de la hormona del crecimiento y de
gonadotropinas fueron las más prevalentes, afectando cerca
del 12% de los pacientes cada una, seguida por el déficit de
ACTH y de TSH en 8% y 4%, respectivamente. En otra revisión
sistemática de 66 estudios con 5.386 pacientes adultos la prevalencia de hipopituitarismo a un año fue del 31,6%, siendo
los grupos de más alto riesgo aquellos que sufrieron fracturas
de la base del cráneo y LCT severa. Sin embargo, esta revisión
tiene alto grado de heterogeneidad en los estudios(9). Aunque
la LCT reportada por el paciente fue leve, en el paciente se documentó déficit de los ejes tirotropo, corticotropo y gonadotropo, para los cuales recibió suplencia.
Los datos sobre la historia natural del hipopituitarismo
inducido por LCT son limitados. La mayoría de los estudios
incluyen periodos de seguimiento variables entre tres meses
y cinco años. Se estima que la frecuencia de hipopituitarismo
se reduce con el tiempo y que muchos de los pacientes recuperan su función hormonal. Sin embargo, un gran número de pacientes presentan persistencia de la disfunción de la hipófisis,
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
empeoramiento del déficit, o incluso desarrollan nuevas deficiencias(6-8). Esto ha sido reportado con periodos de latencia
tan largos como 30 años después de la LCT(12).
La fisiopatología de la disfunción pituitaria después
de la LTC aún no se entiende completamente. Factores
como el traumatismo mecánico directo, el insulto vascular, el daño hipotalámico, los cambios inflamatorios, la
compresión por la hemorragia, el edema o aumento de la
presión intracraneal, la predisposición genética y la autoinmunidad pueden jugar un papel en el desarrollo de anormalidades neuroendocrinas. Por su localización anatómica,
el hipotálamo, el tallo y la hipófisis son estructuras vulnerables a estos fenómenos. Los vasos portales largos pasan
a través del diafragma de la silla turca y pueden dañarse después de un trauma en la cabeza con más facilidad(13). Estudios
recientes revelaron que la autoinmunidad puede tener algún
papel en el desarrollo y/o empeoramiento del hipopituitarismo. Se han reportado anticuerpos antihipófisis y anticuerpos
antihipotalámicos en títulos altos en pacientes con hipopituitarismo luego de LCT(8-13).
Todo paciente con LCT moderada o grave debe ser evaluado durante la fase aguda y en el curso crónico de su recuperación. Hay pacientes con LCT leve que cumplen criterios
de riesgo para desarrollar hipopituitarismo y deben ser estudiados de igual forma. Se incluyen pacientes con necesidad de
hospitalización durante más de 24 horas, necesidad de vigilancia en unidad de cuidados intensivos, necesidad de procedimientos neuroquirúrgicos, amnesia mayor a 30 minutos, y
cambios anatómicos en las neuroimagenes iniciales. Independientemente de la gravedad de la lesión, si un paciente presenta signos y síntomas de hipopituitarismo en cualquier momento luego del evento, debe ser evaluado. En los pacientes
que luego del trauma quedan en estado crónico vegetativo con
poca expectativa de vida no se requieren estudios complementarios hormonales(14).
En las dos primeras semanas posteriores a la LCT, la atención debe centrarse en el eje corticosuprarrenal (comprometido hasta en el 50% de pacientes) y la función de la hipófisis
posterior. En los meses siguientes se hará énfasis en todos los
ejes de la hipófisis anterior y posterior(15).
Los valores de cortisol sérico menores de 3 µg/dL en ayunas apoyan fuertemente el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal, mientras que los valores de cortisol sérico mayores a
18 µg/dL descartan disfunción del eje hipotálamo-hipófisissuprarrenal. Pacientes con valores intermedios (3,1-17,9 µg/
dL) también pueden tener hipocortisolismo y deben ser considerados como candidatos para terapia con sustitución con
glucocorticoides en presencia de hallazgos clínicos sugestivos.
Estos pacientes requieren pruebas dinámicas para evaluar
completamente la función del eje en la fase crónica. En la fase
aguda es poco práctico realizar estas pruebas dinámicas dada
la variación fisiológica que sufre este eje por enfermedad graRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
55
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
ve, además de no contar con puntos de corte definidos para el
cortisol sérico. Se ha propuesto que todos los pacientes hospitalizados con LCT moderada o severa y cortisol sérico menor
de 10 µg/dL podrían suplementarse con glucocorticoides durante la fase aguda(14,15) y posteriormente realizar prueba de
estimulación con ACTH para definir necesidad de suplencia
continua en forma crónica.
La diabetes insípida central (DIC) debe sospecharse ante
la presencia de poliuria (producción de orina > 200 mL/
hora durante al menos dos horas o de 40 ml/kg/24 horas (>
3 litros/ 24 horas en pacientes de peso promedio) y/o hipernatremia. Estos pacientes están en riesgo de deshidratación
si su sensorio está alterado, y carecen de acceso al agua. Entre los pacientes con hipernatremia que no reciben diuréticos o manitol la presencia de una orina inapropiadamente
diluida (<700 mOsm/kg) es coherente con el diagnóstico de
DI. La prueba de deshidratación puede ayudar a establecer
el diagnóstico de la DIC y diferenciarla de la DI nefrogénica o
polidipsia primaria de acuerdo con la respuesta en la osmolaridad urinaria luego de aplicación de desmopresina. Esta
prueba sólo debe realizarse en pacientes estables en un entorno supervisado y que no tengan hipernatremia. La medición
de otros parámetros como arginina vasopresina o copeptina
en plasma tiene utilidad diagnóstica pero con dificultades técnicas en entornos clínicos habituales y su uso no está recomendado. En la resonancia magnética de hipófisis, la ausencia
de la “mancha brillante posterior” en las secuencias de T1 sin
contraste apoya el diagnóstico de DIC(15).
La evaluación hormonal durante la fase crónica se deberá
realizar entre 3 a 6 meses de la LCT, y en cualquier momento
ante la aparición de clínica sugestiva de hipofunción(14-15). Los
pacientes con hipocortisolismo de origen hipofisiario se presentan con fatiga, pérdida de peso, anorexia, mareo, dolor articular varias semanas a meses después de la LCT. A diferencia
de la enfermedad de Addison, no cursan con hiperpigmentación ni con hipercaliemia, pues carecen de ACTH y la secreción
de aldosterona está preservada. La hiponatremia se atribuye a
una secreción inapropiada de hormona antidiurética y al déficit de cortisol. La prueba de estímulo con ACTH para aclarar
la respuesta de producción suprarrenal puede verse alterada
hasta las 6 u 8 semanas después de la LCT, cuando se va presentando la atrofia cortical por falta de estímulo apropiado
de la ACTH. El paciente de este caso presentaba los síntomas
descritos y cursaba con hiponatremia grave, hipocortisolismo,
ACTH baja, potasio normal, sin hiperpigmentación, apoyando
el origen central.
El hipotiroidismo central no se manifiesta durante la fase
más aguda de la enfermedad (debido a que la vida media de la
tiroxina es cercana a siete días). El perfil tiroideo muestra una
T4 libre baja y una TSH inapropiadamente normal o discretamente elevada para el valor bajo de T4 libre como se identificó
en el paciente, esto refuerza la necesidad de medir la T4 libre
56
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
para aclarar la función tiroidea en pacientes con alta sospecha de enfermedad hipofisiaria en los que el valor aislado de la
TSH puede causar falsos negativos y omisión del diagnóstico
correcto. En los pacientes con enfermedad aguda y grave, el
diagnóstico diferencial más importante es con el síndrome de
eutiroideo enfermo, también conocido como el síndrome del
T3 bajo. En nuestro medio no se dispone de la medición de
T3 reversa que apoyaría este diagnóstico en caso de hallarse
elevada. En general, se recomienda hacer la evaluación del eje
tiroideo sólo 4 a 6 semanas después del evento agudo para evitar confusiones.
La evaluación del eje hipofisiario gonadal debe realizarse
en pacientes estables durante la fase de rehabilitación después de la LCT, pues en la fase aguda generalmente está suprimida. El desarrollo de amenorrea secundaria en la mujer o de
disminución de la libido y de caracteres sexuales secundarios
masculinos junto con un valor repetido de testosterona total
bajo, y valores inapropiadamente normales de FSH y LH apoyan el diagnóstico de hipogonadismo central como se hizo con
el paciente. Adicionalmente, el perfil de hipogonadismo hipogonadotrófico puede producirse por hiperprolactinemia, que
se reporta en cerca del 11% de los casos(3).
La evaluación de la secreción de hormona del crecimiento
(HC) debe realizarse varios meses después de la LCT y sólo
en aquellos pacientes cuyas otras deficiencias hormonales
han sido corregidas. En pacientes adultos, la deficiencia de
HC puede producir poca energía y capacidad para el ejercicio,
alteración en la calidad de vida, adiposidad central, dislipidemia, resistencia a la insulina, baja masa ósea, alteración de la
memoria y concentración. No se recomienda realizar mediciones aleatorias de HC para evaluar la secreción hormonal, pues
muchas personas sanas tienen niveles de HC indetectables a lo
largo del día. Los niveles del factor de crecimiento similar a la
insulina tipo 1 (IGF-1) carecen de sensibilidad en el diagnóstico. Sin embargo, en pacientes con antecedente de LCT y niveles
bajos de IGF-1 para la edad y sexo y presencia de deficiencias
hormonales hipofisiarias (≥3) es muy probable que tengan déficit de HC y no necesitarían una prueba formal con inducción
de hipoglucemia o estímulo con arginina o glucagón. En todos
los otros casos se necesitaría de una prueba de estímulo para
hacer el diagnóstico de deficiencia de HC.
Los pacientes con hipopituitarismo deben tener una resonancia magnética nuclear para descartar la presencia de una
lesión selar(15). En el caso, el hallazgo de aracnoidocele y tamaño hipofisiario menor de 2 mm, confirma la falta de tejido
hipofisiario, acorde con el diagnóstico de hipopituitarismo y
posible falta de irrigación sanguínea de la hipófisis anterior
posterior a la LCT.
En pacientes críticamente enfermos con hipocortisolismo
se recomienda dar dosis de estrés de hidrocortisona entre 50
a 100 miligramos intravenosos cada ocho horas. En pacientes
estables debe suplementarse con hidrocortisona oral 15 a 25
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
miligramos vía oral al día fraccionado en 2 a 3 dosis o prednisolona 2,5 a 5 miligramos al día; no es necesario dar suplencia
mineralocorticoide porque la secreción de aldosterona está
preservada.
Los pacientes con hipotiroidismo central pueden necesitar
cerca de 1,3 a 1,6 microgramos por kilogramo al día de levotiroxina, aunque en pacientes ancianos o con larga evolución
de los síntomas podría usarse inicialmente una dosis menor.
En caso de insuficiencia adrenal asociada, debe suplementarse inicialmente el esteroide y luego la levotiroxina para evitar
desencadenar una crisis de insuficiencia suprarrenal. Esta recomendación se realizó con el paciente con buena respuesta.
El seguimiento debe hacerse con T4 libre, buscando que se encuentre en la mitad del rango de referencia y titulando según
la evolución clínica.
Los pacientes con hipogonadismo pueden recibir remplazo con esteroides sexuales si no está contraindicado. Se debe
tener especial consideración al remplazar la testosterona en
los hombres con enfermedad cardiovascular por los posibles
efectos adversos en este sistema.
Algunos estudios han mostrado un posible efecto benéfico al dar remplazo en dosis bajas de hormona del crecimiento
en la cognición, calidad de vida, composición corporal con aumento de la masa ósea y muscular y disminución de la grasa
visceral, mejoría en el perfil de lípidos y capacidad del ejer-
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
cicio. Se recomienda usar dosis bajas 0,2 miligramos al día y
0,3 miligramos al día, subcutáneos, para hombres y mujeres,
respectivamente, para lograr niveles de IGF-1 entre 0 a +1 desviación estándar para el sexo y edad(15).
La LCT es una causa frecuente de hipopituitarismo crónico. Los pacientes se presentan con las mismas manifestaciones
que aquellos con hipopituitarismo atribuible a otras causas;
sin embargo, dado que la clínica puede ser muy sutil y fácilmente atribuible a la misma LCT, es probable que la mayoría
de los pacientes con hipopituitarismo permanezcan sin diagnosticar y, por lo tanto, no se traten. Se recomienda medir luego de 3 a 6 meses y al año de la LCT (especialmente en aquellos
con TEC moderado a severo por escala de Glasgow): TSH, T4
libre, sodio sérico, cortisol sérico, somatomedina C (IGF-1) y
niveles de FSH/estradiol para mujeres o LH/testosterona total
en hombres en la búsqueda intencionada de hipopituitarismo.
La sospecha clínica y especialmente el interrogatorio dirigido al antecedente de LCT y la búsqueda intencional de hipopituitarismo en pacientes con LCT moderada o severa tienen
un papel crítico en el diagnóstico oportuno para de esta manera poder ofrecer el tratamiento adecuado con el fin de mejorar
los resultados en estos pacientes.
Conflictos de interés: Ninguno que declarar para la escritura
del texto.
Referencias
1. Coronado VG, Xu L, Basavaraju SV, et al. Surveillance for traumatic brain
injury-related deaths--United States, 1997-2007. MMWR SurveillSumm.
2011; 60:1-32.
2. Schneider HJ, Kreitschmann-Andermahr I, Ghigo E, Stalla GK, Agha A. Hypothalamus pituitary dysfunction following traumatic brain injury and aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review. JAMA. 2007; 298:
1429-1438.
3. Agha A, Rogers B, Sherlock M, et al. Anterior pituitary dysfunction in survivors
of traumatic brain injury. J ClinEndocrinolMetab. 2004; 89(10):4929–4936.
4. Aimaretti G, Ambrosio MR, Di Somma C, et al. Residual pituitary function
after brain injury-induced hypopituitarism: a prospective 12-month study. J
ClinEndocrinolMetab. 2005; 90(11):6085–6092.
5. Schneider HJ, Schneider M, Saller B, et al. Prevalence of anterior pituitary
insufficiency 3 and 12 months after traumatic brain injury. Eur J Endocrinol.
2006; 154(2):259–265.
6. Tanriverdi F, Senyurek H, Unluhizarci K, Selcuklu A, Casanueva FF, Kelestimur F. High risk of hypopituitarism after traumatic brain injury: a prospective investigation of anterior pituitary function in the acute phase and
12 months after trauma. J ClinEndocrinolMetab. 2006;91(6): 2105–2111.
7. Tanriverdi F, Ulutabanca H, Unluhizarci K, Selcuklu A, Casanueva FF, Kelestimur F. Three years prospective investigation of anterior pituitary function after traumatic brain injury: a pilot study. ClinEndocrinol (Oxf). 2008;
68(4):573–579.
8. Tanriverdi F, De Bellis A, Ulutabanca H, et al. A five year prospective investigation of anterior pituitary function after traumatic brain injury: is hypopituitarism long-term after head trauma associated with autoimmunity? J
Neurotrauma. 2013; 30(16):1426–1433.
9. Lauzier F, Turgeon AF, Boutin A, et al. Clinical outcomes, predictors, and
prevalence of anterior pituitary disorders following traumatic brain injury:
a systematic review. CritCareMed. 2014;42:712-721.
10. Teasdale G, Jennett B. Assessment of coma and impaired consciousness. A
practical scale. Lancet. 1974; 2(7872):81–84.
11. Cryan E. Pituitary damage due to skull base fracture. DtschMedWochenschr.
1918; 44:1261.
12. Streetz-van der Werf C, Karges W, Blaum M, ..Kreitschmann-Andermahr. Addisonian Crisis after Missed Diagnosis of Posttraumatic Hypopituitarism. J
Clin Med. 2015 May; 4(5): 965–969.
13. Tanriverdi F, Schneider HJ, Aimaretti G, Masel BE, Casanueva FF, Kelestimur
F. Pituitary dysfunction after traumatic brain injury: a clinical and pathophysiological approach. Endocr Rev. 2015 Jun;36(3):305-42.
14. Tanriverdi F,Kelestimur F. Pituitary dysfunction following traumatic brain
injury: clinical perspectives Neuropsychiatr Dis Treat. 2015; 11: 1835–
1843.
15. Tritos N, Yuen K, Kelly D. A neuroendocrine approach to patients with traumatic brain injury. EndocrPract. 2015;21: 823-831.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
57
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Recomendaciones a los Autores
Revista Colombiana de Endocrinología,
Diabetes y Metabolismo
Instrucciones a los autores
1. Aspectos generales
La revista de la Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo es una publicación científica periódica creada
para publicar artículos científicos relacionados con endocrinología,
diabetes y metabolismo, previa aprobación del Comité Editorial y luego de un proceso de evaluación independiente por pares académicos.
La revista de la Asociación, comprometida con la calidad y con
su crecimiento para que en el futuro sea conocida e indexada en las
bases de datos internacionales, está comprometida y seguirá los Requisitos uniformes para trabajos presentados a revistas biomédicas del
Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (International
Committee of Medical Journal Editors: ICMJE), como modelo de orientación para la publicación de los artículos.
El Comité Editorial de la revista de la Asociación asume y exige que
toda investigación original cumpla de manera estricta con los Principios Éticos para las Investigaciones Médicas en Seres Humanos establecidos por la Asociación Médica Mundial en su Declaración de Helsinki y
en los casos que considere exigirá la certificación del Comité de Ética en
Investigaciones que autorizó la ejecución de la investigación.
2. Estudios con animales
Al presentar investigaciones sobre estudios realizados con animales de experimentación, los autores deben informar de manera
clara cuál guía, institucional o nacional, se siguió para el cuidado, la
protección y la utilización de los animales de laboratorio. Dicha guía
sobre investigación con animales debe concordar con los principios
establecidos en el documento International Guiding Principles for
Biomedical Research Involving Animals) del Consejo para las Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (Council for International Organizations of Medical Sciences: CIOMS), organización conjunta de la OMS y de la UNESCO. De todas maneras, los investigadores
colombianos deben recordar que en la República de Colombia están
vigentes la Ley 84 del 27 de diciembre de 1989, en la que el Congreso Nacional adopta el Estatuto Nacional de Protección de los Animales, que en su capítulo VI se refiere al uso de animales vivos en experimentos e investigación (disponible en http://190.253.108.242/
leyes/ley084.pdf), y la Resolución Nº 008430 del 4 de octubre de
1993 del Ministerio de Salud mediante la cual se establecen las Normas Científicas, Técnicas y Administrativas para la Investigación en
Salud, en cuyo Título V hace referencia explícita a la Investigación
Biomédica con Animales (disponible enhttp://www.dib.unal.edu.
co/promocion/etica_res_8430_1993.pdf).
3. Autoría de los trabajos
Siguiendo las recomendaciones de los Requisitos uniformes para
trabajos presentados a revistas biomédicas sólo puede ser considerado autor de un trabajo quien haya realizado contribuciones sustanciales a su concepción y diseño, al análisis e interpretación de los datos
o a la revisión crítica de una parte esencial del contenido intelectual.
58
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
La “autoría por cortesía” es inaceptable. El aporte de muestras o el
reclutamiento de pacientes, por ejemplo, aunque esenciales para la
investigación, no constituyen por sí mismos autoría y una mención
en los agradecimientos es suficiente para este tipo de contribución
(ver adelante).
El manuscrito debe venir acompañado de una carta (en adelante
Documento de Garantías y Cesión de Derechos), firmada por todos
los autores, en donde expresen claramente que el texto completo, tablas y figuras, han sido producto de su trabajo, que dicho trabajo ha
tenido lugar tal y como se describe en el manuscrito y que todos han
leído y aprobado el manuscrito final y, en consecuencia, todos se hacen responsables de su contenido (al final de estas Indicaciones a los
autores se puede ver un modelo del Documento de Garantías y Cesión
de Derechos).
4. Responsabilidad
El autor o autores son los únicos responsables del contenido del
manuscrito. La revista de la ACE no asume ninguna responsabilidad
con respecto a las ideas expuestas por los autores e, igualmente, no se
hace responsable de las indicaciones o esquemas de dosificación propuestas por ellos con respecto a medicamentos o dispositivos terapéuticos, ni de las reacciones adversas que puedan derivarse de su empleo.
5. Evaluación por pares
La revista de la ACE garantiza que la evaluación por pares es un
proceso absolutamente confidencial: ni los pares conocen el nombre
de los autores del manuscrito ni los autores podrán saber quiénes
fueron sus pares.
6. Tipos de manuscrito
La revista de la ACE publicará los siguientes formatos de artículo:
6.1 Editoriales: serán escritos por miembros del Comité Editorial o
por algún colaborador previamente designado por dicho comité.
6.2 Trabajos originales: informes científicos de los resultados de
investigaciones clínicas originales.
6.3 Revisiones de tema: revisiones de la literatura con la metolodología propia de las mismas, ya sea revisión de la literatura,
actualización o metaanálisis
6.4 Presentaciones de casos: trabajos destinados a describir uno
o más casos que el autor considere de interés especial. Se diferenciarán en presentación de casos hechos por residentes o
médicos en entrenamiento de endocrinología y que surgirán de
las presentaciones que se hacen en la reunión mensual de residentes y presentación de casos originales, hechos por especialistas, que por sus características o importancia clínica pueden
ser publicados.
6.5 Historia de la endocrinología: manuscrito en el que se muestra la
historia de la endocrinología ya sea en nuestro país o en el mundo.
6.6 Cartas al editor: comentarios breves sobre algún trabajo publicado en la revista.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
7. Presentación del manuscrito
Los manuscritos deben ser remitidos a la revista de la ACE a través del correo de la revista, [email protected]. El autor debe
conservar copia de todo el material enviado. Es indispensable que
los autores se ciñan de manera estricta a estas Indicaciones para los
autores, pues de lo contrario se les devolverá el material como rechazado para su envío como si fuera por primera vez.
Los manuscritos deben enviarse en formatos Word, tamaño carta,
a doble espacio, con márgenes superior e izquierdo de 4 cm e inferior
y derecho de 3 cm, con el texto alineado a la izquierda y con las páginas numeradas de manera consecutiva desde la página del título.
Por ningún motivo se deben mencionar los nombres de los pacientes, sus iniciales o números de historia clínica ni, en general, datos que permitan su identificación.
No se aconseja el empleo de acrónimos ni de abreviaturas (excepto para unidades de medida). En caso de utilizar abreviaturas, siglas
o acrónimos, la primera vez que se mencionen en el texto deben ir
precedidas por las palabras completas que las originan, a excepción
de algunos nombres de moléculas, genes u oncogenes cuyas abreviaturas o iniciales son los nombres con los que se identifican.
Siempre que se nombren sustancias con efectos farmacológicos
se debe utilizar su nombre genérico. Sólo en aquellos casos en los
que la investigación sea precisamente sobre diferencias entre diversas marcas registradas de una misma sustancia o entre sustancias
con marca registrada y sus genéricos, se podrá utilizar el nombre de
marca. En tal caso, al mencionar la sustancia por primera vez en materiales y métodos se debe utilizar primero el nombre genérico y a
continuación entre paréntesis el nombre de marca y el nombre del
fabricante.
En la presentación del manuscrito se debe respetar la siguiente
secuencia:
1. Página del título
2. Posibles conflictos de interés
3. Resumen estructurado
4. Abstract
5. Palabras clave
6. Texto del trabajo
7.Agradecimientos
8.Referencias
9.Tablas
10.Figuras
11. Leyendas para las figuras
12. Carta de los autores
13. Carta de Comité de Ética en Investigaciones sobre aprobación de
la investigaciones en los casos en que sea necesario
7.1 Título
La página del título debe incluir:
Un título para el artículo científico que, en un máximo de 75 caracteres, refleje su contenido.
Los nombres de los autores con sus títulos académicos y el nombre de la institución o instituciones a las que pertenece cada uno.
El nombre, la dirección postal, el número telefónico y el correo
electrónico del autor responsable de la correspondencia con la
revista ACE.
7.2 Declaración de fuentes de financiación y posibles conflictos
de interés
En esta página se deben describir las fuentes de financiación
de la investigación (bien sea en forma de becas, subvenciones,
asistencia administrativa, equipos, programas de computación,
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
reactivos, medicamentos, etc.), junto con los nombres de las universidades, instituciones y empresas aportantes (tanto públicas
como privadas).
En cuanto a los conflictos de interés, en la revista de la ACE se
entiende como tales aquellas situaciones en las cuales la capacidad de juzgar sobre un cierto asunto de nuestro interés resulta
influenciada por nuestro interés en otros asuntos.
Cada autor debe también declarar por separado actividades financieras relacionadas con compañías farmacéuticas o con otras
empresas que, aunque no tengan que ver directamente con el
manuscrito enviado, podrían constituir conflictos de interés:
empleos, consultorías, pertenencia a juntas directivas, participación en testimonios de expertos, honorarios por conferencias
(incluyendo servicios a agencias de conferencistas), honorarios
por preparación de manuscritos, honorarios por el desarrollo de
programas de educación continuada, becas, patentes (incluso planeadas o pendientes), acciones bursátiles, viajes, hoteles y gastos
de reuniones académicas o de otra índole (en la declaración de
posibles conflictos de interés siempre es mejor pecar por exceso).
7.3 Resumen
Si se trata de un artículo de investigación, el resumen estructurado debe incluir: objetivo, diseño, marco de referencia, pacientes
o participantes, intervenciones, mediciones, resultados y conclusiones. Si se trata de un artículo de revisión de la literatura o de
un metaanálisis, el resumen estructurado debe incluir: propósito
de la revisión, fuente de obtención de los datos, selección de los
estudios, extracción y síntesis de los datos y conclusiones.
Si se trata de un artículo de Presentación de casos, el resumen
puede ser no estructurado con un máximo de 150 palabras.
7.4. Abstract
El Abstract es una versión en idioma inglés del resumen estructurado, no una traducción literal y mucho menos una traducción
realizada mediante programas de traducción automatizada.
7.5. Palabras clave
Las palabras clave son al menos cinco términos en inglés, con
su correspondiente traducción al español, basados en el Medical Subject Headings (MeSH) de la National Library of Medicine (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html), que reflejen el contenido del trabajo y sean de utilidad para su posterior
indización y para su fácil hallazgo mediante buscadores electrónicos.
7.6. Texto
7.6.1. Trabajos originales
Cuando se trate de un Trabajo original el texto del manuscrito,
claro y conciso, debe incluir: introducción, material y métodos,
resultados y discusión.
7.6.1.1. La Introducción debe darle al lector una idea clara pero resumida sobre los antecedentes y sobre la importancia del problema
que se va a tratar: ¿Qué se sabe? ¿Qué no se sabe? ¿Qué se pretende indagar en la presente investigación? En respuesta a esta
última pregunta deben quedar claramente establecidos tanto el
objetivo principal como los objetivos secundarios de la investigación, sin incluir datos ni conclusiones de la investigación.
7.6.1.2. En la sección de Material y métodos se describe aquella información que estaba disponible en el momento en que se dieron por consolidados el protocolo de la investigación y el plan
de trabajo, sin incluir ninguno de los datos obtenidos durante
el desarrollo de la investigación (estos datos forman parte de la
sección de resultados).
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
59
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Se deben describir claramente los sujetos de estudio: una población determinada observada de tal manera, una muestra de
la población obtenida de tal manera con un grupo control obtenido de tal otra, unas colonias bacterianas cultivadas bajo tales
condiciones, etc. describiendo siempre los criterios de inclusión
y de exclusión.
Se deben describir también los instrumentos utilizados para estudiar dichos sujetos o para intervenir en los mismos adjuntando las
referencias bibliográficas indispensables para que cualquiera que
desee hacerlo pueda replicar el estudio. Los instrumentos pueden
ser tecnológicos (equipos imagenológicos, aparatos de medición,
dispositivos terapéuticos, etc. con el nombre del fabricante y la dirección entre paréntesis), sustancias químicas (bien sea utilizadas
como reactivos o como fármacos, identificándolos de manera precisa con el nombre genérico, dosis y vía de administración) o instrumentos teóricos (métodos estadísticos, algoritmos de tratamiento,
cuestionarios de evaluación cualitativa, etc.).
Los métodos estadísticos deben describirse con el detalle suficiente para que el lector que lo desee y tenga acceso a los datos
pueda verificar los resultados.
7.6.1.3. En la sección de Resultados se describen los hallazgos de
la investigación de manera secuencial y lógica, con la ayuda de
tablas e ilustraciones, con énfasis en los resultados más importantes y sin repetir en las tablas o ilustraciones lo que ya se dijo
en el texto.
7.6.1.4. La sección Discusión debe responder las siguientes preguntas: ¿Qué nuevos conocimientos se derivan de la presente
investigación? ¿Cómo se correlacionan estos hallazgos con la
mejor evidencia disponible a partir de otras investigaciones de
características similares? ¿Cómo explicar las divergencias entre
esta y otras investigaciones similares? ¿Qué limitaciones puede
tener esta investigación? ¿Qué puntos deja sin resolver? ¿Qué
nuevas investigaciones podrían arrojar luz sobre los problemas
planteados por la presente?
7.6.2. Presentación de casos
Si se trata de una Presentación de casos, el manuscrito debe
incluir: Introducción, Presentación del Caso y Discusión.
7.6.2.1. En la Introducción se debe hacer un resumen breve sobre la
importancia del caso que se va a tratar, bien sea desde el punto
de vista diagnóstico, terapéutico, epidemiológico, etc.
7.6.2.2. En la Presentación del caso se debe resumir la historia clínica del paciente o los pacientes, con énfasis en los puntos del
proceso de diagnóstico o del enfoque terapéutico que se quieran
destacar.
7.6.2.3. La Discusión no debe convertirse, de ninguna manera, en
una Revisión de Tema sino que debe responder a las siguientes preguntas: ¿Qué podemos aprender de este caso? ¿Cómo se
correlacionan los hallazgos de este caso con la mejor evidencia
disponible en la literatura en casos de características similares?
¿Cómo explicar las divergencias entre este caso y otras descripciones de casos similares? ¿Qué limitaciones puede haber tenido el estudio diagnóstico o la intervención terapéutica en este
caso? ¿Qué puntos quedaron sin resolver? ¿Qué nuevas investigaciones podrían arrojar luz sobre los problemas planteados
por este caso?
7.6.3. Revisión de tema, Metaanálisis o Actualización
Si se trata de una Revisión de tema o de un Metaanálisis, el
manuscrito debe incluir: Introducción, Obtención de los datos,
Resultados y Discusión.
60
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
7.6.3.1. En la Introducción se debe establecer el objetivo primario
del artículo de revisión o del metaanálisis: ¿Qué se sabe sobre el
tema?, ¿Qué no se sabe?, ¿Qué se pretende indagar en el presente estudio? En respuesta a esta última pregunta deben quedar
claramente establecidos tanto el objetivo principal como los objetivos secundarios de la indagación.
7.6.3.2. En la Obtención de los datos se deben describir las fuentes
de datos que fueron investigadas (archivos de investigaciones,
bases de datos electrónicas, etc.), incluyendo las palabras clave
utilizadas para hacer las búsquedas, las fechas de inclusión y las
restricciones.
Se debe declarar también el número total de estudios obtenidos
en la búsqueda y los criterios utilizados para seleccionar entre
ellos los que finalmente se incluyeron en la revisión o en el metaanálisis.
Finalmente, se deben establecer los utilizadas para resumir los
datos obtenidos de los estudios seleccionados y métodos para la
aplicación de dichas guías.
7.6.3.3. En los Resultados se deben describir los principales datos
arrojados por la revisión o el metaanálisis.
7.6.3.4. Las Conclusiones deben responder las siguientes preguntas:
¿Qué nuevos conocimientos o qué aplicaciones clínicas se derivan de la presente investigación? ¿Cómo se correlacionan estos
hallazgos con la mejor evidencia disponible a partir de otras
investigaciones de características similares? ¿Cómo explicar las
divergencias entre esta y otras investigaciones similares? ¿Qué
limitaciones puede tener esta investigación? ¿Qué puntos deja
sin resolver? ¿Qué nuevas investigaciones podrían arrojar luz
sobre los problemas planteados por la presente?
7.6.4. Historia de la endocrinología. Artículo o manuscrito que
puede ser presentado en formato libre aunque deberá incluir un
resumen y un cuerpo del artículo.
7.6.5. Cartas al editor
Si se trata de Cartas al editor, el manuscrito debe ser un texto
de no más de 400 palabras con cinco referencias, incluida la del
artículo de la revista de la ACE que se quiere comentar.
7.7. Agradecimientos
En los Agradecimientos se pueden consignar los nombres de
personas o instituciones que hayan contribuido a la producción
del trabajo sin que su aporte pueda considerarse parte de la autoría del mismo (por ejemplo el aporte de muestras o el reclutamiento de pacientes o alguna forma de asesoría en el análisis estadístico o en el empleo de equipos o dispositivos electrónicos).
7.8. Referencias bibliográficas
Las Referencias Bibliográficas deben ir numeradas de acuerdo con el orden de aparición de las citas en el texto. Las referencias citadas por primera vez en tablas o leyendas de figuras
deben conservar la secuencia de las citadas en el texto.
Todo manuscrito deberá incluir al menos dos referencias de un
artículo colombiano o latinoamericano sobre el tema.
No se aceptan como referencias comunicaciones personales ni
artículos en preparación o remitidos para publicación.
El estilo de citación de las referencias debe ser el recomendado
en los Requisitos uniformes para trabajos presentados a revistas
biomédicas,, que en la actualidad corresponde al adoptado por
la National Library of Medicine de los Estados Unidos de América y que, en caso de duda, se puede consultar de manera gratuita
en el libro electrónico Citing Medicine en http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=citmed.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Cuando los autores son seis o menos se deben citar todos, pero
si son siete o más se deben citar sólo los seis primeros y a continuación “et al”. Si el autor es un grupo, al menos una persona
debe acompañar el nombre del grupo, citando primero la persona. El nombre de la revista debe ir abreviado según estilo
del Index Medicus (List of Journals Indexed for MEDLINE) (ftp://
ftp.ncbi.nih.gov/pubmed/J_Medline.txt). La abreviatura de la revista de la ACE es: Rev ACE.
7. 8.1. Artículos de revistas
Para el caso de artículos de revistas se deben citar: apellidos e
iniciales del nombre de los autores, título completo del artículo,
nombre abreviado de la revista, año de publicación, volumen,
páginas inicial y final. Para el uso de mayúsculas y puntuación,
sígase el ejemplo:
Davidoff F, for the Council of Science Editors Task Force on
Authorship. Who’s the author? Problems with biomedical authorship, and some possible solutions. Science Editor.
2000;23:111-9.
7.8.2. Libros y capítulos de libros
Para el caso de libros se deben citar: apellidos e iniciales del
nombre de los autores, título del libro, edición (si es una edición diferente a la primera), traductor (si se trata de una edición
en un idioma diferente al del manuscrito original), ciudad, casa
editorial, año, número total de páginas del libro. Para el uso de
mayúsculas y puntuación, sígase el ejemplo:
Hippocrates. On Ancient Medicine. Schiefsky MJ, traductor. Leiden: Brill Academic Publishers; 2005. 418 p.
7.8.3. Capítulos de libros
Para el caso de capítulos de libros se deben citar: apellidos e
iniciales del nombre de los autores del capítulo, título del capítulo, autores o editores del libro, título del libro, edición (si es una
edición diferente a la primera), ciudad, casa editorial, año, páginas inicial y final del capítulo citado. Para el uso de mayúsculas
y puntuación, sígase el ejemplo:
Van der Eijk PJ. Galen’s use of the concept of ‹qualified experience› in his dietetic and pharmacological works. In: Debru A, editor. Galen on pharmacology: Phylosphy, History and Medicine.
Leiden: Brill Academic Publishers; 1997. p. 35-58 .
7.8.4. Artículos de revistas en formato electrónico
Para el caso de artículos de revistas en formato electrónico se deben citar: apellidos e iniciales de los autores, título,
nombre abreviado de la revista en línea, año, fecha de la consulta electrónica, dirección de la página de la red en la que se realizó la consulta. Para el uso de mayúsculas y puntuación, sígase
el ejemplo:
Davidoff F, for the Council of Science Editors Task Force on Authorship. Who’s the author? Problems with biomedical authorship, and some possible solutions. Science Editor [Internet].
2000 [consultado el 3 de junio de 2011];23:111-9. Disponible
en: http://www.councilscienceeditors.org/files/scienceeditor/
v23n4p111-119.pdf
En caso de dudas sobre cómo citar otro tipo de documentos (disertaciones, tesis, patentes, mapas, leyes, sentencias judiciales y
otros documentos legales, videos, películas, audio, noticias en la
prensa, programas de computador, etc.) recomendamos consul-
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
tar el libro electrónico Citing Medicine (http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/books/NBK7256/).
7.9. Tablas
Las tablas y cuadros se denominan Tablas y deben llevar numeración arábiga de acuerdo con el orden de aparición en el texto.
Cada tabla debe ir en una hoja separada, numerada con el número de orden de aparición secuencial en el texto (Tabla 1, Tabla
2, etc.). El título de la tabla debe ir en la parte superior de la
misma y las notas explicativas en la parte inferior. En los encabezamientos de las columnas se deben anotar los símbolos de las
unidades utilizadas. Si una tabla ha sido previamente publicada,
debe venir acompañada del correspondiente permiso del editor
original para la reproducción en la revista de la ACE y se debe
dar crédito a la publicación original.
7.10. Figuras
Los diagramas de flujo, algoritmos, histogramas, curvas y gráficas estadísticas, esquemas, dibujos, fotografías, microfotografías, infografías y los segmentos de trazos de electrocardiogramas, electroencefalogramas, electromiogramas, etc. se
denominan Figuras.
Cada figura debe ir en una hoja separada, numerada con el número de orden de aparición secuencial en el texto (Figura 1, Figura 2, etc.), con indicaciones sobre su orientación correcta (por
ejemplo: este lado arriba) y, para el caso de las microfotografías,
incluir siempre escalas de medición interna.
Sólo se admiten figuras en formato electrónico (PDF, DOC, PPT,
JPG, GIF o TIF) con una resolución mínima de 300 dpi y un tamaño mínimo de 1.2 MB.
Las figuras deben ser originales y se da por sobreentendido que,
al formar parte integral del manuscrito, el autor cede los derechos sobre las figuras a la revista de la ACE . Si una figura ha sido
publicada previamente o si se trata de una modificación de una
figura ya publicada, no sólo se debe dar crédito a la publicación
original en el texto del manuscrito sino que, además, debe venir
acompañada del correspondiente permiso del editor original
para reproducirla en la revista de la ACE.
Si se utilizan fotografías de personas identificables, estas deben
venir acompañadas del correspondiente permiso para su publicación.
7.11. Leyendas para las figuras
Las leyendas para las figuras deben ir en hojas separadas, una
para cada figura, numeradas con el número de la figura correspondiente (Figura 1, Figura 2, etc.). Al final de las leyendas de
microfotografías se deben indicar las técnicas, coloraciones y
aumentos empleados.
*Este documento está basado en:
Indicaciones a los autores, (s.f), consultado el 01 de octubre de 2014.
http://www.actamedicacolombiana.com/info_autores.php?d=Indicaciones%20para%20autores#req
Requisitos de uniformidad para los manuscritos enviados a revistas
biomédicas: escritura y proceso editorial para la publicación de trabajos biomédicos (s.f.), consultado el 03 de octubre de 2014. http://
www.revespcardiol.org/es/requisitos-uniformidad-los-manuscritosenviados/articulo/13062920/
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
61
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
ÍNDICE DE MATERIAS Y AUTORES
Volumen 2, números 1 al 4 del 2015
Editoriales
Las publicaciones en
endocrinología
Enrique Ardila
Vol. 2 No. 1 Pág. 4
13 Congreso Colombiano de
Endocrinología, Diabetes y
Metabolismo
John Jairo Duque Ossman
Vol. 2 No. 2 Pág. 4
Editorial
Pedro Nel Rueda Plata
Vol. 2 No. 3 Pág. 4
La endocrinología y los médicos
generales
Enrique Ardila
Vol. 2 No. 4 Pág. 4
Artículos de Revisión
Disfunción tiroidea posexposición a
medio de contraste yodado
Cristian Iván García Rincón, Luz Yaneth
Becerra Salazar, Germán Alberto Moreno
Gómez, Henry Mauricio arenas Quintero.
Vol. 2 No. 1 Pág. 5 - 9
Autoinmunidad tiroidea. Nuevos
conceptos en la fisiopatología
Arturo Orrego Monsalve.
Vol. 2 No. 1 Pág. 10 - 13
Vitamina D y salud ósea en la mujer
posmenopáusica. Revisión
Oscar Rosero Olarte
Vol. 2 No. 1 Pág. 14 - 19
Presente y futuro del trasplante de
islotes pancreáticos, un tratamiento
innovador para la diabetes tipo 1
Angie Sabogal, Luz A. Casas, Luis G.
Arango, Karen Feriz, Guillermo Guzmán,
62
Oscar Gutiérrez, Carlos Durán, Alejandra
Jeréz, Oscar serrano, Luis Caicedo,
Gabriel J. Echeverri.
Vol. 2 No. 1 Pág. 20 - 30
Controversias actuales en el diagnóstico
de la diabetes mellitus gestacional
José Fernando Botero Arango, Claudia
Monsalve Arango, Alex Ramírez Rincón,
Natalia Aristizábal Henao, José Luis
Torres Grajales, Esdras Martín Vásquez
Mejía, Alberto Villegas Perrase, Andrés
Felipe Palacio Barrientos.
Vol. 2 No. 3 Pág. 5 - 13
Interacción de la leptina y el hueso
en sujetos obesos
Protección vs. Fragilidad
Ricardo Rosero, Ariana Sierra, Adriana
Medina.
Vol. 2 No. 3 Pág. 14 - 21
¿Qué podemos esperar de las guías
ATA 2014 en el manejo de cáncer
temprano de tiroides?
Alvaro Sanabria
Vol. 2 No. 4 Pág. 5 - 10
Visita al renaciente, antes casi
olvidado, tejido graso pardo
Arturo Orrego
Vol. 2 No. 4 Pág. 11 - 18
Artículos Originales
Primer trasplante de islotes
realizado en Colombia, experiencia
Fundación Valle del Lili
Gabriel J. Echeverri, Angie N. Sabogal,
Luis A. Caicedo, Luz A. Casas, Liliana
Mesa, Johanna Schweineberg, Carlos
Durán, Juan G. Posada, Luis G. Arango,
Karen M. Fériz, Alfonso J. Holguín, Oscar
Gutiérrez, Alejandra Jeréz, Jorge I.
Villegas, Oscar J. Serrano.
Vol. 2 No. 1 Pág. 33 - 39
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Descripción de los hallazgos
histopatológicos en la terapia inicial
del cáncer de tiroides en un centro
de referencia en Bucaramanga,
Colombia
Juan Carlos Rojas Castillo, Daniela
Camila Niño, Edwin Antonio Wandurraga
Sánchez, María Emma García, Paul
Anthony Camacho, Jairo A. Roa, Juan
Guillermo Sarmiento.
Vol. 2 No. 1 Pág. 40 - 43
¿Es necesaria la medición de la T3
para el diagnóstico de hipotiroidismo
primario?
Carlos Alfonso Builes Barrera
Vol. 2 No. 3 Pág. 22 - 24
Descompresión orbitaria endoscópica
transnasal en orbitopatía por
enfermedad de Graves
Martín Alonso Pinzón Navarro, Perla
Villamayor Rojas.
Vol. 2 No. 3 Pág. 25 - 29
Análisis crítico de la literatura.
¿En pacientes adultos con
cáncer diferenciado de tiroides
y progresión en los últimos 14
meses, el tratamiento con sorafenib
comparado con placebo mejora la
supervivencia? Estudio DECISION
Alejandro Román-González, Alvaro
Sanabria
Vol. 2 No. 3 Pág. 30 - 34
¿Es mandatoria la tamización de
disfunción tiroidea en toda mujer en
la consulta reconcepcional?: Aportes
de un estudio local
Luis Felipe Fierro Maya, Angelica María
González Clavijo, María Fernanda Garcés,
María Teresa Pérez, Ariel Iván Ruíz, José
Alexander Carreño, Jorge Caminos.
Vol. 2 No. 3 Pág. 35 - 43
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Niveles de vitamina D en pacientes
con osteoporosis en la ciudad de
Neiva – Huila, Colombia
Alejandro Pinzón Tovar, Nelson Vásquez,
Carlos Celemin.
Vol. 2 No. 3 Pág. 44 - 50
Valores de pruebas tiroideas (TSH y
T4 libre) en una población adulta de
la ciudad de Medellín, Colombia
Carlos Alfonso Builes Barrera
Vol. 2 No. 4 Pág. 19 - 23
Pseudomalabsorción como causa de
altos requerimientos de levotiroxina:
Experiencia en el Hospital
Universitario San Vicente Fundación
Carlos Alfonso Builes Barrera
Vol. 2 No. 4 Pág. 24 - 31
Impacto de los hábitos sobre la
mineralización ósea durante la etapa
de la juventud
Paola Orozco Santos
Vol. 2 No. 4 Pág. 32 - 36
Historia de la
Endocrinología
Hans Selye y la endocrinología social
Alfredo Jácome Roca
Vol. 2 No. 1 Pág. 44 - 47
Claude Bernard y la medicina
experimental
Enrique Ardila
Vol. 2 No. 3 Pág. 51 -55
Gigantes en la historia
JoWilliam Rojas G
Vol. 2 No. 4 Pág. 37 - 41
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
Página del Residente
Adenoma hipofisiario en una
paciente embarazada, evolución y
manejo: Reporte de caso y revisión
de la literatura
María Gimena Mejía López, Viviana
Carolina Filizzola Montero, Henry Tovar
Cortés, William Rojas.
Vol. 2 No. 1 Pág. 54 - 57
Diagnóstico y manejo de la
hiponatremia en adultos. Énfasis en
síndrome de secreción inadecuada
de hormona antidiurética
William Rojas
Vol. 2 No. 3 Pág. 56 - 62
Tormenta tiroidea: Revisión de dos
casos en Hospital de San José, Bogotá
William Rojas et al.
Vol. 2 No. 4 Pág. 42 - 46
Casos Clínicos
Gómez, Alejandro Román González.
Vol. 2 No. 3 Pág. 72 - 75
Parestesia lingual: Un síntoma poco
común de hipoglucemia
Alvaro Muriel
Vol. 2 No. 4 Pág. 47 - 48
Hipotiroidismo primario, déficit de
vitamina B12 y tiroiditis subaguda
sobreagregada: informe de caso
Carlos Alfonso Builes Barrera
Vol. 2 No. 4 Pág. 49 - 52
Hipopituitarismo postraumático:
reporte de un caso
Carlos Alfonso Builes Barrera
Vol. 2 No. 4 Pág. 53 - 57
Carta al Editor
Interferencia en la absorción de
Sarcoidosis muscular en una
paciente con hipercalcemia no
mediada por PTH, reporte de un
caso
Fernando Rivera Toquica, Henry
Mauricio Arenas Quintero.
Vol. 2 No. 1 Pág. 48 - 53
Nuevos casos de feocromocitoma en
el hospital universitario de Neiva
Alejandro Pinzón Tovar, Eduard Mauricio
Díaz, Orfa Yaneth Motta, Marcela Castro.
Vol. 2 No. 3 Pág. 63 - 70
Tiroiditis por trauma en cuello luego
de intento de suicidio. Reporte de
caso y revisión de la literatura
Carlos Alfonso Builes Barrera, Juan David
levotiroxina asociada al uso de
orlistat
Carlos Esteban Builes Montaño, Carlos
Alfonso Builes Barrera
Vol. 2 No. 1 Pág. 43
Novedades Bibliográficas
Tratado de tiroides
Alfredo Jácome Roca
Vol. 2 No. 1 Pág. 58
Obituario
Álvaro Duque García (1926 – 2015)
Eric Hernández Triana
Vol. 2 No. 3 Pág. 76
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
63
Revista
colombiana
Volumen 2, número 4, noviembre de 2015
64
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
AGENDA Académica ACE 2016
Enero
D L M M J V S
Febrero
D L M M J V S
Marzo
D L M M J V S
1. Simposio Osteoporosis más allá de los Bisfosfonatos.
Sábado 13 de Febrero de 2016. Cali.
2. Simposio Urgencias Endocrinológicas. Viernes 11 y sábado
12 de Marzo de 2016. Bogotá.
Abril
D L M M J V S
Mayo
D L M M J V S
Junio
D L M M J V S
3. Jornada “Evaluación del Riesgo Cardiovascular en Diabetes:
Más Allá de la Glucemia”. Viernes 15 de abril de 2016.
Pamplona.
4. Simposio Diabetes, Que Hay de Nuevo. Sábado 16 de Abril
de 2016. Cartagena.
5. Simposio Urgencias Endocrino - Metabólicas. Sábado 30 de
Abril de 2016. Santa Marta.
6. VI Curso Internacional de Endocrinología, Diabetes y
Metabolismo. Jueves 12 al domingo 15 de Mayo de 2016.
Cartagena.
12 al 15 de Mayo de 2016
Cartagena
de Endocrinología,
Diabetes y Metabolismo
Endocrinología del Siglo XXI: Actualizaciones y Retos
Julio
D L M M J V S
Agosto
D L M M J V S
Septiembre
D L M M J V S
7. Simposio ¿Qué hay de Nuevo en la Endocrinología Global?
Sábado 18 de Junio de 2016. Medellín.
8. Simposio Endocrinología de la Niñez a la Adultez. Sábado 25
de Junio de 2016. Pereira.
9. Jornada “Evaluación del Riesgo Cardiovascular en Diabetes:
Más Allá de la Glucemia”. Sábado 16 de julio de 2016.
Barrancabermeja.
10. Simposio Fitness: Mito vs Evidencia Científica. Sábado 06 de
agosto de 2016. Cartagena.
11. Simposio Motivos de Consulta Frecuente en Endocrinología.
Sábado 13 de Agosto de 2016. Tunja.
12. Simposio Hábitos de Vida Saludable. Sábado 20 de Agosto
de 2016. Bucaramanga.
13. Simposio Enfermedades Endocrinas como factor de Riesgo
Cardiovascular. Sábado 03 de septiembre de 2016. Neiva.
Octubre
D L M M J V S
Noviembre
D L M M J V S
Diciembre
D L M M J V S
14. Simposio Complicaciones Sistémicas de la Diabetes
Mellitus. Viernes 07 y sábado 08 de octubre de 2016. Bogotá.
15. Simposio Endocrinología Interdisciplinaria. Sábado 08 de
octubre de 2016. Cúcuta.
16. Simposio Tiroides. Sábado 29 de octubre de 2016. Medellín.
Festivo
Día ACE
17. Simposio Urgencias de Endocrinología. Sábado 19 de
Noviembre de 2016. Cali.
18. Simposio Tiroides. Sábado 26 de Noviembre de 2016.
Barranquilla.
EndocrinoColombia
@ENDOCRINO_COL
Línea Gratuita Nacional:
01 8000 110 113
Teléfonos:
(00571) 6420243 – 6420245
e-mail:
[email protected]
w w w . e n d o c r i n o . o r g . c o