3,4-metilenodioximetanfetamina (`éxtasis

REVISIÓN
dades responden de manera variable a las diferentes alternativas
terapéuticas. Conclusiones. Es importante que el neuropediatra
conozca estas entidades como un grupo de enfermedades neurometabólicas tratables. Su detección, además, permitiría la realización de un diagnóstico prenatal en la gran mayoría de los casos.
[REV NEUROL 2005; 41: 99-108]
Palabras clave. Aminas biógenas. Distonía dopasensible. Enfermedades neurometabólicas. GABA. Líquido cefalorraquídeo. Neurotransmisor.
dades respondem de forma variável às diferentes alternativas terapêuticas. Conclusões. É importante que o neuropediatra conheça
estas entidades como grupo de doenças neurometabólicas tratáveis. A sua detecção, além disso, permitirá a realização de um
diagnóstico pré-natal na grande maioria dos casos. [REV NEUROL 2005; 41: 99-108]
Palavras chave. Aminas biógenas. Distonia sensível dupla. Doenças neurometabólicas. GABA. Líquido cefalorraquidiano. Neurotransmissor.
3,4-metilenodioximetanfetamina (‘éxtasis’): efectos emocionales
y cognitivos a largo plazo y depleción serotoninérgica
A. Molero-Chamizo
3,4-METHYLENEDIOXYMETHAMPHETAMINE (‘ECSTASY’): ITS LONG-TERM
EMOTIONAL AND COGNITIVE EFFECTS, AND SEROTONIN DEPLETION
Summary. Aims. The main objective of this study is to describe the different neuropsychological deficits associated to the
consumption of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or ‘ecstasy’), as well as the growing evidence that attributes
these deficits to the selective axonal damage to serotoninergic cells brought about by this substance. Development. MDMA is
an amphetamine derivative that, like its precursor, has properties as a stimulant. Part of its chemical structure is similar to
that of the hallucinogen mescaline with which it shares the capacity to alter perception. Nevertheless, the primary pharmacological effect of this substance, which is what usually leads to its use and abuse, is chiefly linked to an intense positive
emotional state. This effect on the individual’s mood is also usually accompanied by numerous feelings of empathy, sociability
and closeness, which turn this drug into a powerful entactogenic agent (a term used in psychotherapy to describe a state of
wellbeing, closeness and emotional self-awareness produced by certain compounds). The antidepressant and entactogenic
effects induced by an acute dose of MDMA can be accounted for by the notable increase in serotonin bioavailability triggered
by the drug. Repeated consumption of MDMA, however, ends up affecting many functions that have been related to the
serotoninergic systems, such as sleep, appetite, attention and memory, or one’s emotional state. Conclusions. Most of the
neuropsychological disorders found in individuals who take ecstasy on a regular basis can be explained by the selective
neurodegeneration processes that the drug appears to produce in the serotonin terminals of the brain in the long run. [REV
NEUROL 2005; 41: 108-14]
Key words. Degenerative axonal damage. Depression. Dopamine. Ecstasy. MDMA. Serotonin. Uptake inhibition.
INTRODUCCIÓN
El uso recreativo del ‘éxtasis’ (MDMA) como una nueva droga de síntesis apareció en España a finales de los años ochenta
[1]. Este compuesto forma parte de un grupo farmacológicamente común de sustancias derivadas de la anfetamina y que
se conocen como feniletilaminas. Las propiedades farmacológicas de esta droga, así como sus consecuencias funcionales y
neurotóxicas se investigan intensamente en la actualidad [2].
La MDMA está relacionada estructuralmente con el estimulante mayor anfetamina y con el alucinógeno mescalina. Aunque comparte ambas propiedades, lo cierto es que la principal
acción de esta sustancia recae sobre el estado emocional. De
Aceptado: 02.12.04.
Departamento de Psicología Experimental y Fisiología del Comportamiento. Universidad de Granada. Granada, España.
Correspondencia: Dr. Andrés Molero Chamizo. Departamento de Psicología Experimental y Fisiología del Comportamiento. Facultad de Psicología.
Universidad de Granada. Campus de Cartuja, s/n. E-18071 Granada. Fax:
+34 958 246 239. E-mail: [email protected]
© 2005, REVISTA DE NEUROLOGÍA
108
entre los efectos fisiológicos y neuropsicológicos que induce
la MDMA cabe destacar su capacidad simpaticomimética (aumenta la presión sanguínea y la tasa cardíaca), estimulante, y
de alteración de la percepción, así como la inducción de un
estado emocional positivo acompañado de sentimientos de
proximidad, empatía y sensualidad [3-5]. El incremento en la
presión sanguínea y en la actividad cardiovascular puede ser
letal en personas que presentan alguna alteración mórbida previa de este sistema. Además de este efecto, la MDMA produce
un intenso aumento en la temperatura corporal [5,6] y cambios en la homeostasis del sodio (hiponatremia) [5], que pueden provocar un golpe de calor y/o una deshidratación. Cuando el consumo se produce, como es habitual, en ambientes
cálidos y ante una intensa actividad física, este aumento de
temperatura y la deshidratación pueden poner en peligro la
vida del consumidor. Por otro lado, el incremento de la temperatura asociado a la MDMA parece resultar especialmente tóxico para los sistemas renal y hepático. Cuando aumenta la
temperatura, pueden producirse serias alteraciones complejas,
como una rabdomiólisis (pequeñas rupturas fibrilares que liberan en la sangre sustancias tóxicas como la mioglobina) [5].
REV NEUROL 2005; 41 (2): 108-114
‘ÉXTASIS’Y TOXICIDAD SEROTONINÉRGICA
Además, las alteraciones vasculares y el aumento de la temperatura pueden producir una coagulación intravascular diseminada con riesgo de fatales hemorragias cerebrales. Y, finalmente, numerosos estudios han demostrado que el consumo
de MDMA suprime la actividad de determinadas células del
sistema inmunológico y reduce la capacidad de protección
contra las infecciones [7-9].
Si bien suelen emplearse como términos equivalentes [3,5,
10-12], no siempre lo que se encuentra en una pastilla de éxtasis
es realmente MDMA. Dado que es una droga ilegal, los laboratorios clandestinos que la sintetizan pueden fácilmente producir
cualquier sustancia y venderla como éxtasis. Los estudios hechos en España muestran que una gran proporción de las pastillas de éxtasis contiene MDMA; pero, en algunos casos también
se han encontrado moléculas de anfetamina, metilenodioxianfetamina (MDA) y otros derivados anfetamínicos, cafeína y otros
estimulantes, e incluso alguna clase de antidepresivo, ansiolítico o antibiótico [13,14].
El objetivo de esta revisión es describir los principales síntomas cognitivos y emocionales asociados al consumo de MDMA
en usuarios habituales de éxtasis, que parecen derivar del daño
axonal degenerativo inducido por esta sustancia. Se pretende
con ello aportar información resumida, útil y accesible, tanto
para el profesional relacionado con el abuso de drogas como
para los estudiantes de cualquier disciplina relacionada con la
neurociencia. Para este fin, se describirán brevemente los mecanismos farmacológicos de la MDMA y sus efectos sobre el sistema nervioso central (SNC), y se hará hincapié en las numerosas evidencias que sugieren una acción neurodegenerativa selectiva tras el uso continuado de esta droga.
FARMACOLOGÍA DE LA MDMA
La MDMA se absorbe con facilidad por todas las vías de administración y atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica,
para distribuirse por todo el SNC [15]. La dosis oral psicoactiva se sitúa entre los 75 y los 150 mg. Los primeros síntomas
pueden aparecer a la media hora, y los efectos más intensos
suelen manifestarse una hora u hora y media después de su
administración [2,15]. Después, diversas enzimas hepáticas y
cerebrales degradan este compuesto en varios metabolitos.
Uno de estos metabolitos, obtenido por N-demetilación, es la
MDA, cuya neurotoxicidad serotoninérgica ha sido ampliamente demostrada en modelos animales [16,17]. En el SNC se
sabe que la MDMA induce una hiperactividad dopaminérgica
y, sobre todo, serotoninérgica [5,15,18-20]. Las acciones dopaminérgicas se están estudiando mucho actualmente, aunque
todavía se desconoce el mecanismo preciso de actuación sobre
este neurotransmisor. Las propiedades psicoestimulantes de la
MDMA parecen mediadas por el efecto sobre la neurotransmisión dopaminérgica [19] y, al parecer, existe una relación entre
este incremento en la actividad de la dopamina (DA) y la degeneración axonal serotoninérgica que induce esta droga a largo
plazo [17,19].
Respecto al sistema serotoninérgico, se sabe que la MDMA
actúa sobre las proteínas recaptadoras de serotonina (5-HT) e
impide el transporte neuronal presináptico de este neurotransmisor [5,15,21]. Además, secundariamente, estimula la liberación de 5-HT, lo que, a su vez, parece incrementar la actividad
del neurotransmisor dopamina [5,15,20]. No se conoce exactamente el mecanismo farmacológico de la MDMA por el cual se
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produce esta aguda hiperactividad serotoninérgica y dopaminérgica. Algunos datos sugieren que la propia inhibición de la
recaptación presináptica de 5-HT invierte la actividad de las
proteínas encargadas de este proceso, de modo que, en lugar de
su recaptación, se produce una notable liberación de 5-HT [15].
Este bloqueo de la recaptación de 5-HT y el incremento en la
liberación de este neurotransmisor que induce una dosis de
MDMA provocan un notable cambio en los mecanismos emocionales y cognitivos del cerebro [22,23]. No obstante, como
se observará más adelante, los axones que liberan 5-HT pueden
resultar dañados con el consumo prolongado de esta sustancia,
y pueden aparecer diversos déficit emocionales y cognitivos
como consecuencia de estas alteraciones en la neurotransmisión de 5-HT [12,24-29]. Otras posibles acciones serotoninérgicas de la MDMA, como la propia estimulación de los receptores de 5-HT y su efecto sobre la percepción, también se están
investigando actualmente [15]. El rápido e intenso incremento
en la neurotransmisión serotoninérgica que sobreviene con una
dosis aguda de MDMA provoca un sorprendente estado emocional positivo y diversas sensaciones de empatía, intimidad y
cercanía [30]. Sin embargo, cuando la droga se degrada, y dado
que la síntesis de nueva 5-HT requiere un período de tiempo
considerable –de incluso varios días–, el déficit serotoninérgico consecuente con la sobrestimulación hunde al consumidor
en una notable disminución del ánimo [5,12,15,18,22-24]. Por
todo ello, el nuevo consumo de MDMA podría en algunos casos estar más relacionado con la búsqueda del anterior estado
emocional que con el posible efecto reforzante-adictivo de esta
sustancia.
La investigación en seres humanos de los efectos de la
MDMA está limitada por las lógicas restricciones legales y
éticas de su administración. Así, la mayor parte de los estudios
se refiere a usuarios abstinentes o a sujetos no consumidores a
los que se les administra la droga por primera vez. Aunque no
es éste, en general, el perfil de consumo de esta droga, sí es
cierto que los estudios con humanos aportan valiosa información respecto a los efectos farmacológicos y neuropsicológicos de la MDMA. Por ejemplo, numerosas evidencias muestran que el consumo prolongado de esta droga en los seres
humanos reduce la actividad del sistema serotoninérgico, de
modo similar a lo que ocurre en modelos animales [3,15,17,
20,21,30]. Los sorprendentes avances tecnológicos, tales como las técnicas de imagen, permiten desvelar algunos de los
efectos de la MDMA en los humanos que ya se han demostrado en animales de experimentación. En este sentido, se ha
demostrado que el tratamiento crónico en animales de experimentación reduce la capacidad de respuesta de las células serotoninérgicas [31], y este efecto también parece presentarse
en humanos [15,17]. Además de este déficit neuroquímico, la
MDMA provoca a largo plazo en los animales (roedores y primates) una degeneración selectiva de los terminales serotoninérgicos en zonas como la corteza, el estriado, el hipocampo,
el hipotálamo y la amígdala [21,32,33], y, al parecer, también
de los axones dopaminérgicos [19]. De igual modo, la investigación en humanos sugiere que la MDMA induce a largo plazo neurodegeneración en los axones de las células que sintetizan 5-HT [11,12,26,29,34-37]. Como se observará en los siguientes apartados, este daño sobre la neurotransmisión serotoninérgica parece estar relacionado con los numerosos síntomas neuropsicológicos hallados en los consumidores habituales de éxtasis [22,23,27,28,38-41].
109
A. MOLERO-CHAMIZO
EFECTOS FISIOLÓGICOS Y
PSICOACTIVOS DE LA MDMA
En la tabla se resumen los principales efectos físicos y psíquicos que provoca en humanos el consumo de MDMA. Esta sustancia es capaz de producir diversos síntomas simpaticomiméticos similares a los que induce la anfetamina [42,43]. Algunos
de los efectos de la estimulación simpática del sistema nervioso
autónomo que suele provocar la MDMA son el aumento de la
frecuencia cardíaca y la presión sanguínea, arritmias, asistolias,
midriasis, diaforesis y sequedad de boca. Además, es común la
aparición de otros síntomas neurológicos, como trismos, bruxismo, parestesias, pérdida de apetito, temblores o insomnio.
Las alteraciones cardiovasculares y los efectos tóxicos de la
hipertermia en el hígado y los riñones suelen ser las causas más
comunes de fallecimiento asociado al consumo de MDMA. No
obstante, es difícil determinar este dato en los consumidores
habituales de éxtasis, puesto que, por lo general, en ellos es
común el policonsumo de distintas sustancias [14,44]. Otros
síntomas menos probables, y que se asocian a altas dosis de
MDMA, son las convulsiones, la desorientación, las náuseas,
los vómitos y la diarrea [2,15,43].
Además de estos efectos fisiológicos, la MDMA asocia tres
propiedades psicoactivas características [5,15,21-23,42,43]. Si
bien no es un psicoestimulante puro, como la anfetamina o la
cocaína, sí es cierto que parece ejercer cierta actividad estimulante. Este efecto parece mediado por el moderado incremento
dopaminérgico que induce la MDMA en diversas regiones del
cerebro [19,20,45,46]. Aunque este aumento en la neurotransmisión de dopamina puede explicar algunos de los efectos
reforzantes hallados en modelos animales, los estudios clínicos
sugieren que esta droga no presenta el perfil típico de las drogas adictivas, puesto que no induce síndrome de abstinencia ni
dependencia psíquica [5]. Otro efecto psicoactivo menor de la
MDMA es su capacidad de alterar la percepción visual y temporal (comparte algunas de las propiedades farmacológicas de
la mescalina) [3]. Sin embargo, comparadas con las acciones
de algunos potentes agentes alucinógenos, como la LSD (dietilamida del ácido lisérgico) o el DOM (dimetoximetilanfetamina, otro derivado anfetamínico), estas alteraciones perceptivas
no se consideran realmente de tipo alucinatorio. Por último, la
principal propiedad psicoactiva que caracteriza a la MDMA es
su capacidad entactógena y su facilidad para inducir un rápido
estado emocional positivo [1,13-15]. Tal vez el efecto más particular de esta droga sea su capacidad para inducir empatía, es
decir, una sensación de cercanía afectiva hacia los sentimientos
y comportamientos de los demás. Si a esta sensación se une
una leve euforia y un aumento de la sensualidad, puede comprenderse por qué esta droga es especialmente deseada entre la
juventud. Estos síntomas emocionales dependen de la dosis y
la frecuencia de uso, y, dado que son una consecuencia del
incremento en la neurotransmisión serotoninérgica [15,18,20,
21,32,43], es difícil obtener un mayor efecto al incrementar la
dosis, toda vez que llegará un momento en que la biodisponibilidad de este neurotransmisor será mínima. Por este motivo, se
han descrito casos en los que el deseo por conseguir los efectos
positivos logrados con las primeras dosis de éxtasis ha llevado
a un abuso tóxico en el que los efectos adversos han puesto en
peligro la vida del consumidor [14]. Además de estas sensaciones subjetivas de empatía, intimidad y sensualidad, la MDMA
también provoca un estado de autoconciencia emocional y de
autoaceptación que la convierte en el prototipo de sustancia
110
Tabla. Principales efectos fisiológicos y neuropsicológicos inducidos por
el consumo de MDMA.
Síntomas físicos
Agudos
Contracciones de la mandíbula (trismos)
Incremento de la frecuencia cardíaca y de la presión sanguínea
Bruxismo
Pérdida de apetito
Hipertermia, diaforesis y deshidratación
Midriasis
Mareos, náuseas o vómitos (poco frecuentes)
Demorados
Astenia
Cansancio
Somnolencia
Debilidad muscular
Tensión mandibular
Sequedad de boca
Cefaleas (poco frecuentes)
Síntomas psíquicos
Agudos
Sensación subjetiva de bienestar
Empatía
Incremento de la intimidad y de la comunicación con los demás
Euforia y arousal incrementado
Conciencia emocional aumentada
Autoaceptación
Incremento de la sensación de sensualidad
Alteración de la memoria anterógrada y retrógrada
Dificultades en el lenguaje, la atención y la concentración
(poco frecuentes)
Ideas paranoides (poco frecuentes)
Demorados
Despersonalización
Sensaciones de proximidad y cercanía
Depresión
Humor alterado
Trastornos afectivos y de memoria
Insomnio y reducción del período REM de sueño
Síntomas psicóticos-paranoides (poco frecuentes)
REV NEUROL 2005; 41 (2): 108-114
‘ÉXTASIS’Y TOXICIDAD SEROTONINÉRGICA
con propiedades entactógenas [5]. Este término se emplea en
psicoterapia para hacer alusión a aquellas sustancias que facilitan el acceso a la conciencia y, por tanto, ayudan a resolver los
conflictos emocionales. Puesto que permite un intenso control
emocional ante el recuerdo de experiencias traumáticas, esta
droga se ha utilizado en algunos casos en terapias psicoanalíticas. Junto a esta capacidad entactógena, la MDMA se caracteriza por su alto potencial en la elevación del humor. Este efecto antidepresivo también depende de la capacidad que tiene
esta droga para incrementar intensamente, y de manera aguda,
la actividad serotoninérgica en áreas del cerebro relacionadas
con las emociones [3,15,20,21]. No obstante, y como se observará en el siguiente apartado, estos efectos serotoninérgicos
acaban afectando en dichas áreas a la neurotransmisión normal
y, en consecuencia, pueden dar lugar a medio o largo plazo a
diversos síntomas de depresión y ansiedad [21-23]. Y, todavía
más, muchos síntomas neuropsicológicos hallados a largo plazo en consumidores habituales de éxtasis parecen estar relacionados con el potencial daño neurodegenerativo que induce esta
sustancia en los axones de las células que sintetizan y liberan
5-HT [47,48].
NEURODEGENERACIÓN Y EFECTOS
A LARGO PLAZO DE LA MDMA
En experimentación animal, se ha demostrado que ciertos derivados anfetamínicos son tóxicos en determinadas células del
cerebro [49-51]. Algunos, incluso, presentan un claro perfil
neurotóxico en animales y en seres humanos, como es el caso
de la MDA [16,50] o la metilenodioxietilanfetamina (MDEA)
[49]. Respecto a la MDMA, hace tiempo que los estudios farmacológicos en animales demostraron que este derivado sintético de la anfetamina dañaba selectivamente los axones de las
células que fabrican 5-HT [10,17,21,32,33,51-53]. Sin embargo, y a pesar de la evidencia clínica en los consumidores habituales de éxtasis, los potenciales efectos neurotóxicos de esta
droga no se habían demostrado todavía en los seres humanos
[3,11,17,47]. Hoy día existen cada vez más evidencias acerca
de las acciones neurotóxicas de esta sustancia sobre los terminales serotoninérgicos del cerebro humano [3,11,26,34-36,41,
54-56]. Por ejemplo, se ha observado que la densidad cortical
del transportador de 5-HT es significativamente menor en los
usuarios de MDMA que en los sujetos controles [26,41]. La
disfunción serotoninérgica en los usuarios de éxtasis se ha evaluado de diferentes maneras. Mediante un paradigma de dependencia de intensidad, en el cual se mide mediante EEG la atenuación de la respuesta neuronal a estímulos auditivos asociada a la 5-HT, se ha obtenido una evidencia electrofisiológica de
la actividad deficitaria de este neurotransmisor que induce la
MDMA [34].
Todavía no se conoce el mecanismo exacto por el cual la
MDMA daña la neurotransmisión serotoninérgica. Dado que
algunos metabolitos de esta sustancia han demostrado ser
neurotóxicos, como, por ejemplo la MDA, una de las primeras
hipótesis aludía a la posibilidad de que las acciones tóxicas de
la MDMA estuvieran mediadas por procesos metabólicos [16,
47]. Sin embargo, en humanos, los metabolitos activos de la
MDMA no parecen ser los responsables, ni de la disfunción
serotoninérgica, ni de los déficit neurológicos a largo plazo
asociados a los consumidores habituales de éxtasis. También
se ha tratado de explicar el mecanismo neurotóxico de la MDMA
REV NEUROL 2005; 41 (2): 108-114
mediante procesos oxidativos ligados a la hiperactividad de la
5-HT y la DA. Puesto que esta sustancia provoca un exceso de
neurotransmisión monoaminérgica, que se potencia por la
inhibición de la enzima MAO, la oxidación de estas altas concentraciones podría acabar dañando selectivamente a las células serotoninérgicas [30,51]. Por último, el papel de la dopamina y los transportadores de serotonina en la neurotoxicidad
de la MDMA se investiga también en la actualidad. Existe una
relación entre el incremento dopaminérgico inducido por esta
sustancia y su neurotoxicidad [17,19]. La capacidad de la
MDMA para alterar la estructura y la función de los recaptadores de 5-HT parece favorecer una acción dopaminérgica
neurotóxica en las células que fabrican 5-HT [53]. Algunos
datos parecen confirmar esta acción tóxica de la dopamina en
las neuronas serotoninérgicas: cuando se administra un agonista dopaminérgico, o un precursor de la dopamina como la
levodopa, se observa un incremento significativo de la neurotoxicidad serotoninérgica inducida por la MDMA [3,5,15]. La
hipótesis de que la MDMA daña las neuronas serotoninérgicas al alterar la estructura de las proteínas recaptadoras de
5-HT está apoyada por la evidencia de que algunos inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT, como la fluoxetina,
reducen notablemente los efectos neurodegenerativos de esta
sustancia al impedir su acción sobre estos transportadores [3,
10,11,17,33,45].
Cualquiera que sea el mecanismo neurotóxico asociado al
consumo prolongado de MDMA, muchas de las alteraciones
neuropsicológicas presentes en los consumidores habituales de
éxtasis parecen relacionadas con el potencial daño selectivo en
la neurotransmisión serotoninérgica. No obstante, no todos los
efectos a largo plazo de esta droga pueden atribuirse a un déficit en la actividad de este neurotransmisor. Por ejemplo, se ha
observado que una buena parte de los efectos neurotóxicos de
la MDMA puede ser reversible, aunque algunos síntomas neuropsicológicos persistan [26,41]. A pesar de ello, los déficit
neuropsicológicos más importantes que persisten en los consumidores de éxtasis parecen ser una consecuencia del daño axonal serotoninérgico [22-24]. Concretamente, los déficit de memoria y aprendizaje, así como los notables cambios emocionales que aparecen a largo plazo tras el consumo prolongado de
éxtasis, parecen deberse a una alteración en la actividad de la
5-HT [12,24,27,29,36,57]. Muchos sujetos que han consumido
éxtasis durante años se hallan en un estado crónico de depresión. Los síntomas depresivos se intensifican en los casos en
los que la frecuencia de consumo es mayor, y existe una relación entre la gravedad del trastorno emocional y el patrón de
consumo [14,15,23]. Además de los episodios depresivos recurrentes, y en algunos casos con ideación suicida, otros trastornos psiquiátricos descritos en los consumidores habituales de
éxtasis, aunque menos comunes, son despersonalización, manías, flashbacks, ataques de pánico, alucinaciones, delirios y
otros síntomas psicóticos [4,5,14]. La evidencia sugiere que
estas manifestaciones clínicas son el resultado de una neurotransmisión serotoninérgica, y tal vez dopaminérgica, alterada
debido a la continua exposición a los efectos de esta droga sintética [23,55,57]. En general, se acepta que los trastornos neuropsicológicos a largo plazo inducidos por la MDMA dependen de la dosis empleada y del uso repetido y continuado de
esta droga [57-63]. No obstante, un patrón de consumo recreativo esporádico puede también asociarse a otros síntomas menos evidentes y, quizá, no tan persistentes en el tiempo [59,60].
111
A. MOLERO-CHAMIZO
La magnitud del daño neuronal inducido por el patrón de consumo de esta droga probablemente pueda explicar por sí misma
la gravedad del deterioro neuropsicológico [64-67]. Otras funciones, como el sueño, el apetito, la actividad sexual y los cambios de personalidad, también guardan una relación directa con
la actuación de esta sustancia sobre las neuronas serotoninérgicas [11,28,68,69], al igual que ocurre con diversas funciones
ejecutivas [25] y psicomotoras, estas últimas, tanto en animales
de experimentación [70] como en seres humanos [71]. Finalmente, cabe mencionar el papel de la hipertermia inducida por
MDMA en los propios déficit neuropsicológicos. El deterioro
cognitivo y emocional de los consumidores habituales de éxtasis también parece guardar relación con el aumento de la temperatura corporal que provoca esta sustancia [72]. En numerosas
ocasiones, el consumo recreativo de éxtasis tiene lugar en espacios cerrados donde existe una alta actividad física y a elevadas
temperaturas (p. ej., en discotecas o locales similares), lo cual
favorece el estado de hipertermia que, de por sí, induce esta droga. Estas condiciones exacerban, en consecuencia, el riesgo de
daño cerebral y la probabilidad de manifestar en el futuro serios
trastornos cognitivos y emocionales [72-74]. Actualmente, se
piensa que el incremento añadido en la temperatura corporal
que producen tales condiciones ambientales favorece la toxicidad neuronal responsable de los efectos neuropsicológicos aso-
ciados al éxtasis [72-75]. En resumen, el consumo continuado
de MDMA supone un serio riesgo de neurodegeneración selectiva y una más que probable alteración crónica de las funciones
psicológicas asociadas a los sistemas cerebrales dañados.
CONCLUSIONES
Si bien algunos de los efectos agudos de la MDMA –principal
componente de las pastillas de éxtasis– producen un intenso
estado emocional positivo, que se ha aprovechado incluso en
diversas psicoterapias, sus acciones simpaticomiméticas y neurotóxicas suponen un grave peligro para la salud física y psíquica ante el consumo prolongado. Numerosos síntomas neuropsicológicos aparecen inevitablemente tras la exposición continuada a esta droga. La mayor parte de estos síntomas se debe al
daño selectivo en la neurotransmisión serotoninérgica que parece inducir a largo plazo la MDMA. La gravedad de los trastornos emocionales y cognitivos recurrentes en los consumidores
de éxtasis está relacionada con la frecuencia de uso de esta sustancia. Aunque el éxtasis no es una droga adictiva, la búsqueda
del estado de empatía y bienestar que provoca suele llevar a un
consumo continuado y al consiguiente riesgo para la normal
actividad de las células que fabrican y liberan serotonina y para
los procesos neuropsicológicos asociados.
BIBLIOGRAFÍA
1. Camí J, Farré M. Éxtasis, la droga de la ruta del bacalao. Med Clin
(Barc) 1996; 106: 711-6.
2. Farré M, de la Torre R, Mathúna BO, Roset PN, Peiró AM, Torrens M,
et al. Repeated doses administration of MDMA in humans: pharmacological effects and pharmacokinetics. Psychopharmacology (Berl)
2004; 173: 364-75.
3. Kalant H. The pharmacology and toxicology of ‘ectaxy’ (MDMA) and
related drugs. CMAJ 2001; 165: 917-28.
4. Bobes J. Éxtasis: aspectos farmacológicos, psiquiátricos y médico-legales. Barcelona: Ediciones en Neurociencias; 1995.
5. Bobes J, Lorenzo P, Sáiz PA. Éxtasis (MDMA): un abordaje comprehensivo. Barcelona: Masson; 1997.
6. Pedersen NP, Blessing WW. Cutaneous vasoconstriction contributes to
hyperthermia induced by 3-4 methylenedioxymethanphetamine (ecstasy) in conscious rabbits. J Neurosci 2001; 21: 8648-54.
7. Pacifici R, Zuccaro P, Farré M, Pichini S, Di Carlo S, Roset PN, et al.
Effects of repeated doses of MDMA (‘ecstasy’) on cell-mediated
immune response in humans. Life Sci 2001; 69: 2931-41.
8. Pacifici R, Zuccaro P, López CH, Pichini S, Di Carlo S, Farré M, et al.
Acute effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine alone and in
combination with ethanol on the immune system in humans. Pharmacology 2001; 296: 207-15.
9. Connor T, Connelly DB, Kelly JP. Methylenedioxyamphetamine
(MDMA; ‘ecstasy’) suppresses antigen specific IgG2a and IFN-γ production. Immunol Lett 2001; 78: 67-73.
10. O’Shea E, Granados R, Esteban B, Colado MI, Green AR. The relationship between the degree of neurodegeneration of rat brain 5-HT
nerve terminals and the dose and frequency of administration of
MDMA (‘ecstasy’). Neuropharmacology 1998; 37: 919-26.
11. Ricaurte GA, McCann UD. Experimental studies on 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ‘ecstasy’) and its potential to damage brain serotonin neurons. Neurotoxicol Res 2001; 3: 85-99.
12. Ricaurte GA, McCann UD. Assessing long-term effects of MDMA
(ecstasy). The Lancet 2001; 358: 1831-2.
13. Capdevila M. MDMA o el éxtasis químico. Barcelona: Los Libros de
la Liebre de Marzo; 1995.
14. Gamella JF, Álvarez A. Drogas de síntesis en España: Patrones y tendencias de adquisición y consumo. Madrid: Delegación del Gobierno
para el Plan Nacional sobre Drogas; 1997.
15. O’Leary G, Nargiso J, Weiss RD. 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA): A review. Curr Psychiatry Rep 2001; 3: 477-83.
16. Davis WM, Hatoum HT, Waters IW. Toxicity of MDA (3,4-methylenedioxyamphetamine) considered for relevance to hazards of MDMA
(ecstasy) abuse. Alcohol Drug Res 1987; 7: 123-4.
112
17. Steele TD, McCann UD, Ricaurte GA. 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ‘ecstasy’): Pharmacology and toxicology in animals and humans. Addiction 1994; 89: 539-51.
18. Teter CJ, Guthrie SK. A comprehensive review of MDMA and GHB:
two common club drugs. Pharmacotherapy 2001; 21: 1486-513.
19. Colado MI, O’Shea E, Green AR. Acute and long-term effects of
MDMA on cerebral dopamine biochemistry and function. Psychopharmacology (Berl) 2004; 173: 249-63.
20. White SR, Obradovic T, Imel KM, Wheaton MJ. The effects of methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ‘ecstasy’) on monoaminergic
neurotransmission in the central nervous system. Prog Neurobiol 1996;
49: 455-79.
21. Green AR, Cross AJ, Goodwin GM. Review of the pharmacology and
clinical pharmacology of 3,4-methylenedioxymethamphetamine
(MDMA, ‘ecstasy’). Psychopharmacology (Berl) 1995; 119: 247-60.
22. Back-Madruga C, Boone KB, Chang L, Grob CS, Lee A, Nations H, et
al. Neuropsychological effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or ecstasy) in recreational users. Clin Neuropsychol
2003; 17: 446-59.
23. McCardle K, Luebbers S, Carter JD, Croft RJ, Stough C. Chronic
MDMA (ecstasy) use, cognition and mood. Psychopharmacology (Berl)
2004; 173: 434-9.
24. Bhattachary S, Powell JH. Recreational use of 3-4 methylenedioxymethanphetamine (MDMA) or ‘ectasy’: evidence for cognitive impairment. Psychol Med 2001; 31: 647-58.
25. Zakzanis KK, Young DA. Executive function in abstinent MDMA
(‘ecstasy’) users. Med Sci Monit 2001; 7: 1292-8.
26. Reneman L, Lavalaye J, Schmand B, de Wolff FA, van den Brink W,
den Heeten GJ, et al. Cortical serotonin transporter density and verbal
memory in individuals who stopped using 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or ‘ecstasy’): preliminary findings. Arch
Gen Psychiatry 2001; 58: 901-6.
27. Morgan MJ. Memory deficits associated with recreational use of
‘ecstasy’ (MDMA). Psychopharmacology (Berl) 1999; 141: 30-6.
28. Morgan MJ. Ecstasy (MDMA): a review of its possible persistent psychological effects. Psychopharmacologia 2000; 152: 230-48.
29. Parrot AC. Human research on MDMA (3,4-methylene-dioxymethamphetamine) neurotoxicity: cognitive and behavioural indices of change.
Neuropsychobiology 2000; 42: 17-24.
30. Corral y Alonso MA, Sopelana PA. Drogas de diseño: la MDMA
(‘éxtasis’). Psiquiatría Pública 1998; 10: 389-98.
31. Cannon DM, Keenan AK, Guiry PJ, Buon C, Baird AW, McBean GJ.
In vitro neuronal and vascular responses to 5-HT in rats chronically
exposed to MDMA. Br J Pharmacol 2001; 134: 1455-60.
REV NEUROL 2005; 41 (2): 108-114
‘ÉXTASIS’Y TOXICIDAD SEROTONINÉRGICA
32. Ricaurte GA, Martello AL, Katz JL, Martello MB. Lasting effects of
(+/–) 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) on central serotonergic neurons in nonhuman primates: neurochemical observations.
J Pharmacol Exp Ther 1992; 261: 616-22.
33. Ricaurte GA, Yuan J, McCann UD. (+/–) 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ‘ecstasy’)-induced serotonin-neurotoxicity: studies in animals. Neuropsychobiology 2000; 42: 5-10.
34. Croft R, Klugman A, Baldeweg T, Gruzelier JH. Electrophysiological
evidence of serotonergic impairment in long-term MDMA (‘ecstasy’)
users. Am J Psychiatry 2001; 158: 1687-92.
35. McCann UD, Szabo Z, Scheffel U, Dannals RF, Ricaurte GA. Positron
emission tomographic evidence of toxic effect of MDMA (‘ecstasy’) on
brain serotonin neurons in human beings. Lancet 1998; 352: 1433-7.
36. McCann UD, Eligulashvili V, Ricaurte GA. (+/–) 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ‘ecstasy’)-induced serotonin-neurotoxicity: clinical studies. Neuropsychobiology 2000; 42: 11-6.
37. Semple DM, Ebmeier KP, Glabus MF, O’Carroll RE, Johnstone EC.
Reduced in vivo binding to the serotonin transporter in the cerebral
cortex of MDMA (‘ecstasy’) users. Br J Psychiatry 1999; 175: 63-9.
38. Bolla KI, McCann UD, Ricaurte GA. Memory impairment in abstinent
MDMA (‘ecstasy’) users. Neurology 1998; 51: 1532-7.
39. Verdejo A, Orozco-Giménez C, Meersmans M, Aguilar de Arcos F, PérezGarcía M. Impacto de la gravedad del consumo de drogas sobre distintos
componentes de la función ejecutiva. Rev Neurol 2004; 38: 1109-16.
40. McGuire PQ, Cope H, Fahy TA. Diversity of psychopathology associated with use of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (‘ecstasy’). Br J
Psychiatry 1994; 165: 391-5.
41. Reneman L, Booij J, de Bruin, K, Reitsma JB, de Wolff FA, Gunning
WB, et al. Effects of dose, sex, and long-term abstention from use on
toxic effects of MDMA (ecstasy) on brain serotonin neurons. Lancet
2001; 358: 1864-9.
42. De la Torre R, Farré M, Roset PN, Hernández C, Mas M, Ortiz E, et
al. Pharmacology of MDMA in humans. Ann N Y Acad Sci 2000;
914: 225-37.
43. De la Torre R, Farré M, Roset PN, Pizarro N, Abanades S, Segura M, et
al. Human pharmacology of MDMA: pharmacokinetics, metabolims
and disposition. Ther Drug Monit 2004; 26: 137-44.
44. Scholey AB, Parrot AC, Buchanan T, Heffernan TM, Ling J, Rodgers J.
Increased intensity of ecstasy and polydrug usage in the more experienced recreational Ecstasy/MDMA users: a WWW study. Addict Behav 2004; 29: 743-52.
45. O’Shea E, Esteban B, Camarero J, Green AR, Colado MI. Effect of
GBR 12909 and fluoxetine on the acute and long term changes induced
by MDMA (‘ecstasy’) on the 5-HT and dopamine concentrations in
mouse brain. Neuropharmacology 2001; 40: 65-74.
46. Bubar MJ, Pack KM, Frankel PS, Cunningham KA. Effects of dopamine D1- or D2-like receptor antagonists on the hypermotive and discriminative stimulus effects of (+)-MDMA. Psychopharmacology (Berl)
2004; 173: 326-36.
47. De la Torre R, Farré M. Neurotoxicity of MDMA (ecstasy): the limitations of scaling from animals to humans. Trends Pharmacol Sci 2004;
25: 505-8.
48. Moeller FG, Steinberg JL, Dougherty DM, Narayana PA, Kramer LA,
Renshaw PF. Functional MRI study of working memory in MDMA
users. Psychopharmacology (Berl) 2004; 177: 185-94.
49. Freudenmann RW, Spitzer M. The neuropsychology and toxicology of
3,4-methylenedioxy-N-ethyl-amphetamine (MDEA). CNS Drug Rev
2004; 10: 89-116.
50. Jiménez A, Jorda EG, Verdaguer E, Pubill D, Sureda FX, Canudas AM,
et al. Neurotoxicity of amphetamine derivatives is mediated by caspase
pathway activation in rat cerebellar granule cells. Toxicol Appl Pharmacol 2004; 196: 223-34.
51. Colado MI, O’Shea E, Granados ER, Misra A, Murray TK, Green AR.
In vivo evidence for free radical involvement in the degeneration of rat
brain 5-HT following administration of MDMA (‘ecstasy’) and p-chloroamphetamine but not the degeneration following fenfluramine. Br J
Pharmacol 1997; 121: 827-33.
52. Meyer JS, Grande M, Johnson K, Ali SF. Neurotoxic effects of MDMA
(‘ecstasy’) administration to neonatal rats. Int J Dev Neurosci 2004;
22: 261-71.
REV NEUROL 2005; 41 (2): 108-114
53. Hrometz S, Brown AW, Nichols DE, Sprague JE. 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ecstasy)-mediated production of hydrogen
peroxide in an in vitro model: the role of dopamine, the serotonin-reuptake transporter, and monoamine oxidase-B. Neurosci Lett 2004; 367: 56-9.
54. Daumann J, Fischermann T, Pilatus U, Thron A, Moeller-Hartmann W,
Gouzoulis-Mayfrank E. Proton magnetic resonance spectroscopy in
ecstasy (MDMA) users. Neurosci Lett 2004; 362: 113-6.
55. Check E. The ups and downs of ecstasy. Nature 2004; 429: 126-8.
56. Simantov R, Tauber M. The abused drug MDMA (ecstasy) induces programmed death of human serotonergic cells. FASEB J 1997; 11: 141-6.
57. Parrot AC, Lasky J. Ecstasy (MDMA) effects upon mood and cognition: before, during and after a Saturday night dance. Psychopharmacology (Berl) 1998; 139: 261-8.
58. Montoya AG, Sorrentino R, Lukas SE, Price BH. Long-term neuropsychiatric consequences of ‘ecstasy’ (MDMA): a review. Harv Rev
Psychiatry 2002; 10: 212-20.
59. Fox HC, Parrot AC, Turner JJ. Ecstasy use: cognitive deficits related to
dosage rather than self-reported problematic use of the drug. J Psychopharmacol 2001; 15: 273-81.
60. Hanson KL, Luciana M. Neurocognitive function in users of MDMA:
the importance of clinically significant patterns of use. Psychol Med
2004; 34: 229-46.
61. Fox HC, Parrot AC. Selective neurocognitive deficits associated with
multiple doses of ecstasy/MDMA: a reply to Cole. J Psychopharmacol
2003; 17: 242-4.
62. Soar K, Parrot AC, Fox HC. Persistent neuropsychological problems
after 7 years of abstinence from recreational ecstasy (MDMA): a case
study. Psychol Rep 2004; 95: 192-6.
63. Halpern JH, Pope HG Jr, Sherwood AR, Barry S, Hudson JI, YurgelunTodd D. Residual neuropsychological effects of illicit 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in individuals with minimal exposure to other drugs. Drug Alcohol Depend 2004; 75: 135-47.
64. Morgan MJ, McFie L, Fleetwood H, Robinson JA. Ecstasy (MDMA):
are the psychological problems associated with its reversed by prolonged abstinence? Psychopharmacology (Berl) 2002; 159: 294-303.
65. Heffernan TM, Ling J, Scholey AB. Subjective ratings of prospective
memory deficits in MDMA (‘ecstasy’) users. Hum Psychopharmacol
2001; 16: 339-44.
66. Heffernan TM, Jarvis H, Rodgers J, Scholey AB, Ling J. Prospective
memory, everyday cognitive failure and central executive function in
recreational users of ecstasy. Hum Psychopharmacol 2001; 16: 607-12.
67. Parrot AC. Human Psychopharmacology of ecstasy (MDMA): a review of 15 years empirical research. Hum Psychopharmacol 2001; 16:
557-77.
68. Biello SM, Dafters RI. MDMA and fenfluramine alter the response
of the circadian clock to a serotonin agonist in vitro. Brain Res 2001;
920: 202-9.
69. Franken IHA. Prevalence of MDMA (ecstasy) use and neurotoxicity.
Eur Psychiatry 2001; 16: 508-9.
70. Bankson MG, Cunningham KA. Pharmacological studies of the acute
effects of (+)-3,4-methylenedioxymethamphetamine on locomotor
activity: role of 5-HT1B/1D and 5-HT2 receptors. Neuropsychopharmacology 2002; 26: 40-52.
71. Hernández-López C, Farré M, Roset PN, Menoyo E, Pizarro N, Ortuño
J, et al. 3,4-methylenedioxymethamphetamine (ecstasy) and alcohol
interactions in humans: psicomotor performance, subjetive effects, and
pharmacokinetics. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300: 236-44.
72. Parrot AC. MDMA (3,4-methylenedioxymethamphetamine) or ecstasy: the neuropsychobiological implications of taking it at dances and
raves. Neuropsychobiology 2004; 50: 329-35.
73. Parrot AC. Recreational ecstasy/MDMA, the serotonin syndrome, and serotonergic neurotoxicity. Pharmacol Biochem Behav 2002; 71: 837-44.
74. Green AR, O’Shea E, Colado MI. A review of the mechanisms involved in the acute MDMA (ecstasy)-induced hyperthermic response. Eur
J Pharmacol 2004; 500: 3-13.
75. Green AR, Sánchez V, O’Shea E, Saadat KS, Elliott JM, Colado MI.
Effect of ambient temperature and a prior neurotoxic dose of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) on the hyperthermic response
rats to a single or repeated (‘binge’ ingestion) low dose of MDMA.
Psychopharmacology (Berl) 2004; 173: 264-9.
113
A. MOLERO-CHAMIZO
3,4-METILENODIOXIMETANFETAMINA (‘ÉXTASIS’):
EFECTOS EMOCIONALES Y COGNITIVOS A LARGO
PLAZO Y DEPLECIÓN SEROTONINÉRGICA
Resumen. Objetivo. El principal objetivo de este trabajo es describir los diferentes déficit neuropsicológicos asociados al consumo
de 3,4-metilenodioximetanfentamina (MDMA o ‘éxtasis’), así como las numerosas evidencias que atribuyen estos déficit al daño
axonal selectivo de las células serotoninérgicas inducido por esta
sustancia. Desarrollo. La MDMA es un derivado de la anfetamina
que posee, al igual que ésta, propiedades estimulantes. Parte de su
estructura química es similar a la del alucinógeno mescalina, con
el que comparte, además, la capacidad de alterar la percepción.
No obstante, el efecto farmacológico primario de esta sustancia, el
cual suele inducir su uso y abuso, se relaciona principalmente con
un intenso estado emocional positivo. Esta acción sobre el estado
anímico suele acompañarse, además, por numerosas sensaciones
de empatía, sociabilidad y cercanía que convierten a esta droga en
un potente agente entactógeno (término empleado en psicoterapia
para describir el estado de bienestar, de proximidad y de autoconciencia emocional que inducen algunos compuestos). Los efectos
antidepresivos y entactógenos que provoca una dosis aguda de
MDMA se deben al notable incremento en la biodisponibilidad de
serotonina que provoca esta droga. Sin embargo, el consumo repetido de MDMA acaba afectando a numerosas funciones que se han
asociado a los sistemas serotoninérgicos, como el sueño, el apetito, la atención y memoria, o el estado emocional. Conclusiones. La
mayor parte de las alteraciones neuropsicológicas halladas en los
consumidores habituales de éxtasis puede explicarse por los procesos de neurodegeneración selectiva que parece producir esta
droga a largo plazo en los terminales serotoninérgicos del cerebro.
[REV NEUROL 2005; 41: 108-14]
Palabras clave. Daño axonal degenerativo. Depresión. Dopamina.
Éxtasis. Inhibición de la recaptación. MDMA. Serotonina.
114
3,4-METILENODIOXIMETANFETAMINA (‘ECSTASY’):
EFEITOS EMOCIONAIS E COGNITIVOS A LONGO
PRAZO E DEPLEÇÃO SEROTONINÉRGICA
Resumo. Objectivo. O principal objectivo deste estudo é descrever
os diferentes défices neuropsicológicos associados ao consumo de
3,4-metilenodioximetanfentamina (MDMA ou ‘ecstasy’), assim como as numerosas evidências que atribuem estes défices ao dano
axonal selectivo das células serotoninérgicas, induzido por esta
substância. Desenvolvimento. A MDMA é um derivado da anfetamina que possui, tal como esta, propriedades estimulantes. Parte
da sua estrutura química é similar à do alucinógeno mescalina,
com o qual partilha também a capacidade de alterar a percepção.
Não obstante, o efeito farmacológico primário desta substância, o
qual pode induzir à sua utilização e abuso, relaciona-se principalmente com um intenso estado emocional positivo. Esta acção sobre
o estado anímico pode ser acompanhada, além disso, por numerosas sensações de empatia, sociabilidade e proximidade que convertem esta droga num forte agente entactógeno (expressão empregue
em psicoterapia para descrever o estado de bem-estar, de proximidade e de auto-consciência emocional induzido por alguns compostos). Os efeitos antidepressivos e entactógenos causados por
uma dose aguda de MDMA devem-se ao notável incremento na
biodisponibilidade da serotonina que esta droga provoca. Sem
dúvida, o consumo repetido de MDMA acaba por afectar numerosas funções que se associam aos sistemas serotoninérgicos, como o
sono, o apetite, a atenção e memória, ou o estado emocional. Conclusões. A maior parte das alterações neuropsicológicas detectadas nos consumidores habituais de ecstasy podem explicar-se pelos
processos de neurodegeneração selectiva que esta droga parece
produzir a longo prazo nos terminais serotoninérgicos do cérebro.
[REV NEUROL 2005; 41: 108-14]
Palavras chave. Depressão. Dopamina. Ecstasy. Inibição da recaptação. Lesão axonal degenerativa. MDMA. Serotonina.
REV NEUROL 2005; 41 (2): 108-114