Abrir documento completo

prólogo
Los primeros cinco medicamentos
biosimilares recibieron la
correspondiente autorización para su uso
en Europa en 2006 y 2007.
Esta breve guía pretende servir de fuente
de referencia para aquellos que precisen
entender cuáles son estos nuevos
medicamentos; por qué revisten cada
vez más importancia; las ventajas que
reportan y las preguntas planteadas por
este tipo emergente de medicamento
vital.
Será especialmente útil para:
Pacientes y Grupos de Defensa
de los Pacientes
Profesionales sanitarios, clínicos y
prescriptores
Farmacéuticos hospitalarios y
minoristas
Personas responsables de
financiación dentro del ámbito
sanitario y de la salud a nivel
regional o nacional
Autoridades reguladoras de precios
y de los reembolsos con
competencia a nivel nacional
Políticos y asesores
Responsables políticos
Este manual aporta los antecedentes
necesarios en relación con la aparición
de medicamentos biosimilares, así como
los beneficios económicos clínicos y
sanitarios que ofrece a los pacientes y a
los profesionales sanitarios.
Describe la ciencia y tecnología
subyacentes a los medicamentos
biosimilares; cómo se elaboran y
regulan, y también trata las cuestiones
que se ciernen alrededor de los mismos,
es decir:
terminología
calidad, seguridad y eficacia
comparabilidad
ensayos no clínicos y ensayos
clínicos
farmacovigilancia
inmunogenicidad
acceso a medicamentos
identificación y trazabilidad
intercambiabilidad y sustitución
El manual se centra en la situación
vigente en la Unión Europea (UE)
y concluye con un resumen de los
desarrollos que probablemente se
produzcan en un futuro próximo.
Al final del manual se incluye asimismo
un glosario de términos, que aparecen
destacados en negrita en el texto, y una
lista de acrónimos o abreviaturas.
En nombre del Consejo de Administración
de la EGA (European Generics medicines
Association), estoy convencido de que
este manual servirá para mejorar en gran
medida la información y el conocimiento
de los medicamentos biosimilares y su
contribución a la sanidad pública.
Queremos agradecerle el tiempo que
invierta en la lectura de este documento.
Greg Perry,
Director General
EUROPEAN GENERIC MEDICINES
ASSOCIATION (ASOCIACIÓN EUROPEA DE
MEDICAMENTOS GENÉRICOS)
Documento de síntesis
Los medicamentos genéricos llevan más
de 20 años realizando una aportación
de primer nivel a una sanidad asequible,
razonable y accesible, lo que permite a
la Unión Europea (UE) materializar unos
ahorros por un valor estimado de 20.000
millones de euros anuales.
Para el año 2010, se prevé que los
productos biofarmacéuticos, que se
definen a los efectos de este manual
como medicamentos fabricados por, o
procedentes de, organismos vivos, con
el uso de biotecnología, registren un
crecimiento del 12-15% anual.1
Representan uno de los segmentos
de más rápido crecimiento de toda la
industria farmacéutica, y actualmente
se comercializan más de 200.
Aproximadamente otros 300 más se
están investigando en ensayos clínicos.2
Actualmente, los productos
biofarmacéuticos también pueden
ser elaborados por fabricantes
distintos al del innovador cuando
las correspondientes patentes han
vencido. Estos nuevos medicamentos
biotecnológicos se conocen muy
frecuentemente como “medicamentos
biosimilares”, que será el término que
utilizaremos a través de este manual.
En otros textos pueden hallarse
con las denominaciones siguientes:
“especialidades farmacéuticas biológicas
similares”, “(productos) biosimilares”,
“(productos) biológicos comparables”
o “(productos) biogenéricos”. Los
medicamentos biosimilares, por lo
tanto, constituyen un subconjunto de
los productos biofarmacéuticos, con
una seguridad y eficacia comparables
a las especialidades farmacéuticas
innovadoras de referencia. La principal
diferencia existente entre ambos radica
en que los medicamentos biosimilares
son más económicos.
Los medicamentos biosimilares ahora
ofrecen una oportunidad esencial para
brindar mayor acceso a una sanidad
asequible y razonable respecto a varios
medicamentos que pueden salvar vidas
humanas, al menos a un nivel igual
de significativo que la aparición de
medicamentos genéricos a lo largo de las
dos últimas décadas. La competencia de
productos Biosimilares, que se traduce
en unas reducciones de precios del
20% aplicadas a cinco medicamentos
biofarmacéuticos no protegidos por
patentes, podría representar unos
ahorros para la UE superiores a 1.600
millones de euros anuales. Desde 2004,
se ha constatado una aceleración
en este nuevo campo de desarrollo
farmacéutico, con la obtención por parte
de los primeros cinco medicamentos
biosimilares de la aprobación de registro
sanitario europeo en 2006 y 2007.
Los medicamentos biosimilares son
autorizados por la Comisión Europea
(EC, European Commission) a través del
procedimiento centralizado europeo, que
cuenta con la supervisión de la Agencia
Europea de Medicamentos (EMEA,
European Medicines Agency). El término
“medicamento biosimilar” se ha extraído
de la legislación de la UE reguladora de
este proceso de aprobación. Como sucede
con todos los medicamentos, existen
unas normativas y directrices europeas
vigentes con el fin de garantizar la
calidad, seguridad y eficacia de los
medicamentos biosimilares, así como
para evitar la realización de estudios
clínicos innecesarios. Calidad, en este
contexto, significa los controles y normas
correspondientes a todas las etapas de
fabricación, preparación y procesamiento
del producto.
Para obtener la aprobación, los
medicamentos biosimilares deben
demostrar que son tan seguros y eficaces
como el producto original de referencia.
Se evalúa la similitud y comparabilidad
de los medicamentos biosimilares con el
producto de referencia. Esta evaluación
se personaliza, adaptándola a cada
medicamento biosimilar concreto y al
principio activo que contiene, junto
con los métodos utilizados para el
desarrollo y uso clínico del producto. Un
aspecto clave que deberá considerarse
es la variación de la potencia y pureza
del producto, que debería hallarse
dentro de los límites mostrados por el
producto de referencia. En el proceso de
desarrollo de biosimilares intervienen
las últimas tecnologías tanto analíticas
como clínicas, incluyendo algunas que
puede que no estuvieran disponibles para
evaluar el producto de referencia en el
momento de su primera aprobación.
Una vez el medicamento es aprobado,
los productos biofarmacéuticos
requieren una monitorización
específica para garantizar su seguridad
y eficacia continuadas. Además de la
monitorización específica, se procede
a la recogida de datos a través de
actividades de farmacovigilancia.
Los datos recabados se utilizan en la
preparación de informes de actualización
de seguridad periódicos (PSUR, Periodic
Safety Update Reports). Dichos
informes revisan el riesgo-beneficio
de los medicamentos, a intervalos
frecuentes con posterioridad a la
primera autorización y comercialización
del producto. La farmacovigilancia
no es específica de los medicamentos
biosimilares, es aplicable a todas las
especialidades farmacéuticas.
Ahora, los profesionales sanitarios
pueden trabajar con los profesionales
clínicos y farmacéuticos para mejorar la
disponibilidad y razonabilidad de estos
importantes medicamentos para más
pacientes, con la confianza de saber que
la EMEA los ha evaluado científicamente
y que han recibido la correspondiente
autorización de la Comisión Europea.
Productos biofarmacéuticos
elaborados por, o procedentes de,
organismos vivos con el uso de
biotecnología
Productos biofarmacéuticos
originales
usados como especialida des
farmacéuticas de referencia
para el desarrollo de
medicamentos biosimilares
Medicamentos biosimilares
ahora pueden obtenerse de
fabricantes distintos a las
compañías fabricantes del original
cuando las correspondientes
patentes han expirado
Figura 1: Resumen de los productos biofarmacéuticos
¿Por qué son importantes
los Medicamentos
Biosimilares?
Para los pacientes: La normativa
reguladora de la aprobación de
medicamentos biosimilares, desarrollados
a través de consultas exhaustivas
y de la revisión científica externa,
garantiza la calidad, seguridad y eficacia
de los medicamentos biosimilares.
Estos constituyen actualmente una
fuente emergente de medicamentos
asequibles para un mayor número de
pacientes afectados de algunas de las
enfermedades de más difícil tratamiento.
Los fabricantes distintos a las compañías
de innovadores poseen la capacidad
científica necesaria para producir
medicamentos biosimilares, lo que puede
suceder cuando las correspondientes
patentes de los productos de referencia
del originador hayan vencido.
Se dispone de información sobre
medicamentos biosimilares específicos
procedente de una serie de fuentes,
incluyendo la EMEA, lo que brinda a
los pacientes, junto con su médico
y farmacéutico, acceso a los datos
pertinentes sobre el uso de estos
medicamentos. Los pacientes pueden
depositar plena confianza en ellos
porque están aprobados por la misma
organización de registro sanitario - con
el mismo rigor científico, con el uso de
los mismos sistemas de reglamentación
organización de registro sanitario - con
el mismo rigor científico, con el uso de
los mismos sistemas de reglamentación
- que los usados por los productos de
referencia con los que se han comparado.
Para los profesionales clínicos: Los
medicamentos biosimilares, evaluados
científicamente por la EMEA y
aprobados por la Comisión Europea,
deberán demostrar que poseen un
perfil de seguridad y eficacia similar
al del producto de referencia. Las
posibles cuestiones suscitadas acerca
de la inmunogenicidad, de aplicación a
todos los productos biofarmacéuticos,
tanto aquellos innovadores como a los
medicamentos biosimilares, se abordan
a través de programas de desarrollo
preclínico y clínico con anterioridad a la
aprobación, mediante farmacovigilancia
posterior a la aprobación y, si procede, a
través de Estudios de seguridad Postautorización (PASS, Post-Authorisation
Safety Studies). Las solicitudes de
todos los productos biofarmacéuticos
nuevos, incluyendo los medicamentos
biosimilares, deberán incluir asimismo
un Plan de Gestión de Riesgos (RMP,
Risk Management Plan) en la UE que
demuestre que la compañía ha asumido
la responsabilidad y el compromiso de
sus medicamentos, garantizando que se
adopten todas las acciones apropiadas y
las medidas de farmacovigilancia que la
EMEA considere oportunas y necesarias.
Los medicamentos biosimilares ofrecen
una alternativa asequible a los productos
de referencia, brindando un acceso más
amplio a estos medicamentos por parte
de un mayor número de pacientes.
Para los farmacéuticos: Los
farmacéuticos desempeñan un papel de
liderazgo a la hora de garantizar que se
suministren del modo correcto y en el
momento oportuno los medicamentos
más adecuados a los pacientes. Una
responsabilidad primordial es la
evaluación y el suministro de nuevos
medicamentos dentro de su marco
reglamentario y de reembolso nacional.
Los medicamentos biosimilares son
una fuente emergente de productos
biofarmacéuticos asequibles que los
farmacéuticos pueden valorar de un
modo crítico, remitiéndose a los datos
publicados en la web de la EMEA, con
el objeto de poder avalar las decisiones
clínicas y las expectativas del gestor
sanitario (pagador). Los sistemas
reguladores sumamente robustos que
están actualmente instaurados en la UE
permiten depositar plena confianza en
los medicamentos biosimilares.
Para los Gestores de Compras y las
autoridades responsables de la fijación
de políticas de precios nacionales
y de reembolso: Los medicamentos
biosimilares ofrecen una alternativa
equivalente y más económica a los
productos de referencia. Esto significa
que se podrá tratar a un mayor número
de pacientes con el mismo presupuesto
limitado o, si así se decide, se podrán
destinar recursos liberados a la
financiación de otros tratamientos.
Gobernantes, asesores y políticos: La
EMEA es el organismo regulador que
examina los datos de todos y cada uno
de los medicamentos biosimilares a nivel
individual. La Comisión Europea otorga
una autorización de comercialización
en toda Europa basándose en la
opinión científica positiva de la EMEA.
La EMEA también es responsable del
desarrollo de directrices relativas a
medicamentos biosimilares, que se
elaboran en discusión con los distintos
colectivos interesados, entre ellos, la
industria farmacéutica, los profesionales
clínicos y los grupos de defensa de los
pacientes. Los medicamentos biosimilares
constituyen un medio para introducir
a la competencia en el mercado
biofarmacéutico, lo que reportará mayor
flexibilidad a la hora de introducir
nuevas terapias innovadoras. La EMEA
y la Comisión Europea constituyen el
primer y definitivo árbitro de calidad
para garantizar que la seguridad del
paciente no se vea comprometida.
Contexto
La asistencia sanitaria ocupa una
posición prioritaria en el orden del día
de todos los estados miembros de la UE.
La esperanza de vida de la población
ha aumentado, pero también se está
poniendo de manifiesto una mayor
prevalencia de muchas enfermedades
graves y de larga duración, como
cardiopatías, cáncer y diabetes. El
tratamiento médico de estos pacientes
deberá prestarse en el marco de un
presupuesto limitado de recursos
sanitarios, por ello los gobiernos de
forma individual desarrollan políticas
y mecanismos destinados a obtener
el mayor beneficio para el paciente
mientras los costes se controlan.
Los medicamentos se configuran como
un valioso componente de la asistencia
sanitaria y son un elemento significativo
del gasto sanitario. Las cifras más
recientes correspondientes a la UE
ponen de relieve que los medicamentos
representan como media alrededor del
18% del coste sanitario total que, por
ejemplo, aumenta hasta el 38,5% en la
República Eslovaca.3 Los profesionales
sanitarios de toda la UE, por
consiguiente, buscan modos de reducir el
coste de los medicamentos, incluyendo
medidas destinadas a incrementar la
competencia genérica.
En esencia, se utilizan dos tipos de
medicamentos en el tratamiento
de las enfermedades humanas. Los
medicamentos químicos convencionales
- denominados especialidades
farmacéuticas en este manual – y
los productos biofarmacéuticos, que
son medicamentos elaborados por o
procedentes de organismos vivos, con el
uso de biotecnología.
Especialidades farmacéuticas
convencionales Medicamentos genéricos
Los medicamentos genéricos son
versiones más económicas de
las especialidades farmacéuticas
convencionales, que han representado
una aportación importantísima a una
asistencia sanitaria asequible y accesible
durante más de 20 años, permitiendo a
la UE ahorrar un importe estimado de
20.000 millones de euros al año. Su uso
está generalizado en la UE, en un gran
número de áreas terapéuticas, incluyendo
cáncer, enfermedad cardiovascular,
diabetes, trastornos digestivos, dolor,
asma e infecciones.
Después de que la patente del producto
original ha vencido, los medicamentos
genéricos están disponibles a precios
asequibles tanto para pacientes como
para profesionales sanitarios. Como
consecuencia un mayor número de
pacientes pueden ser tratados, si así
se decide, se podrán destinar ahorros
a la financiación de otras terapias.
Además de la competencia de precios, la
introducción de medicamentos genéricos
también estimula el desarrollo de nuevos
medicamentos innovadores.
Los medicamentos genéricos contienen
principios activos cuya seguridad y
eficacia están bien establecidas. Por
lo tanto no suelen requerirse nuevos
ensayos clínicos para su aprobación.
Este enfoque está también en línea
con los principios éticos de no repetir
pruebas innecesarias en animales y seres
humanos.
Los medicamentos genéricos deberán
demostrar bioequivalencia con el
producto de referencia, lo que a
grandes rasgos significa que necesitan
demostrar que la misma dosis del
producto genérico y del producto de
referencia se comporta en el organismo
de la misma manera. Además, los
medicamentos genéricos deberán
cumplir los mismos estándares de
calidad que los productos de referencia.
Calidad implica los controles y normas
correspondientes a todas las etapas de
fabricación, preparación y procesamiento
del producto. Por consiguiente, son
terapéuticamente equivalentes y, por
tanto, intercambiables con el producto
de referencia en las respectivas
indicaciones.
Productos biofarmacéuticos Medicamentos biosimilares
Los productos biofarmacéuticos están
disponibles desde hace más de veinte
años. Se clasifican en diferentes
categorías:
Productos hormonales, como la
somatotropina para los trastornos
de la hormona del crecimiento, la
eritropoyetina para la anemia
asociada a la enfermedad renal y la
insulina para la diabetes
Inmunomoduladores, como el
interferón beta para la esclerosis
múltiple
Anticuerpos monoclonales (MAB,
Monoclonal Antibody), como el
trastazumab para el cáncer de mama
Moduladores de coagulación
sanguínea, como el factor VIII y el
factor IX para los trastornos
sanguíneos, como la hemofilia
Enzimas, p. ej. para el tratamiento
de trastornos metabólicos como la
enfermedad de Gaucher
Vacunas
El proceso de desarrollo de los
productos biofarmacéuticos es
complejo. Los fundamentos científicos
que entraña este proceso se describen
más exhaustivamente en el apartado
siguiente.
Otros fabricantes de medicamentos
biotecnológicos, además de los
fabricantes del medicamento innovador,
poseen la capacidad científica necesaria
para poder producir productos
biofarmacéuticos una vez prescrita la
correspondiente patente. En Europa,
esta nueva categoría de medicamentos
se denomina medicamentos biosimilares
o, en ocasiones, se utiliza el término
legal más amplio: “especialidades
farmacéuticas biológicas similares.”
En la UE un medicamento biosimilar
ha sido comparado con el producto
de referencia en términos de calidad
(cómo es fabricado), de seguridad (las
reacciones adversas que pueden ocurrir)
y de eficacia o de efectividad (su efecto
deseado en el organismo) demostrando
su similitud. Se puede obtener más
información sobre los medicamentos
biosimilares autorizados a través de
los Informes públicos Europeos de
Evaluación (EPAR, European Public
Assessment Report)4,5 que se publican en
las webs de la EMEA y la CE.
Los medicamentos biosimilares
constituyen una nueva fuente de
productos biofarmacéuticos asequibles
para un mayor número de pacientes que
padecen algunas de las enfermedades
de más difícil tratamiento. Desde
2004 como consecuencia de que las
patentes de los primeros productos
biofarmacéuticos estaban cercanas a
expirar, se ha constatado una aceleración
en este nuevo campo de desarrollo
farmacéutico.
Tabla 1: Plazos para la aparición de medicamentos biosimilares:
Las primeras patentes que protegen a los productos
biofarmacéuticos vencieron en 2001
En Junio del 2003 se introducen en la legislación de la UE los conceptos de
medicamento biosimilar y biosimilitud que son desarrollados con posterioridad en la “Revisión Farmacéutica de la UE” con fecha 31 de marzo de
20046
2001
2003/4
La EMEA recibe las tres primeras solicitudes relativas a
medicamentos biosimilares
2004
La EMEA publica una directriz integradora en la que se describe el concepto
de medicamento biosimilar y los principios básicos que
deben aplicarse8
2005
La EMEA concluye la redacción de dos directrices relativas a medicamentos
biosimilares (calidad y aspectos no clínicos / clínicos)9,10
2006
La EMEA redacta cuatro directrices específicas de producto que tratan
sobre el Factor Estimulador de Colonias de Granulocitos (G-LCR), la
insulina, la somatotropina y la eritropoyetina reseñando los requisitos
no clínicos/clínicos a efectos de comparabilidad de los medicamentos
biosimilares11,12,13,14
2006
La EMEA recibe otras tres solicitudes relativas a medicamentos biosimilares7
2006
La Comisión Europea aprueba los dos primeros medicamentos biosimilares,
Omnitrope® y Valtropin®, ambos productos para el tratamiento de la
deficiencia de la hormona del crecimiento humano (somatotropina)15
2006
La EMEA ha recibido doce solicitudes de evaluación inicial de
medicamentos biosimilares16
2007
La Comisión Europea, basándose en la opinión científica positiva de la
EMEA, aprueba tres medicamentos biosimilares (a partir de un desarrollo):
Binocrit® (epoetina alfa) de Sandoz GmbH, Epoetina alfa Hexal (epoetina
alfa) de Hexal Biotech Forschungs GmbH, y Abseamed® (epoetina alfa) de
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG15. (Todas son eritropoyetinas)
2007
La EMEA publica un documento de “Preguntas y Respuestas” sobre medicamentos biosimilares (especialidades farmacéuticas biológicas similares)17
2007
La Comisión Europea, basándose en la opinión científica positiva de la
EMEA, aprueba dos medicamentos biosimilares (a partir de un desarrollo):
Silapo® (epoetina zeta) de Stada Arzneimittel AG, y Retacrit® (epoetina zeta)
de Hospira Enterprises B.V.18 (Todas son eritropoyetinas)
2007
La Comisión Europea, basándose en la opinión científica positiva de
la EMEA, aprueba los primeros estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) biosimilares: TevaGrastim® (G-CSF) de Teva Generics GMBH,
Ratiograstim® (G-CSF) de ratiopharm GmbH, y Biograstim® (G-CSF) de CT
Arzneimittel GmbH
2008
La Comisión Europea, basándose en la opinión científica positiva de la
EMEA, aprueba los medicamentos biosimilares: Zarzio® (G-CSF) de Sandoz
GmbH, y Filgrastim Hexal (G-CSF) de Hexal AG.
2009
¿Por qué se ha elegido
el término “medicamento
biosimilar”?
La Comisión Europea y la EMEA eligieron
el término “especialidad farmacéutica
biológica similar,” más frecuentemente
denominado “medicamento biosimilar”
para reflejar la estrategia de aprobación
un medicamento biológico que es
similar a otro medicamento biológico
de referencia ya autorizado. En el caso
de medicamentos biosimilares por regla
general se requiere un programa de
desarrollo más exhaustivo y muy costoso
que incluye más datos de registro en
comparación con los medicamentos
genéricos, con la finalidad de demostrar
que el rendimiento terapéutico del
medicamento biosimilar es comparable
con el del producto de referencia.
Ello explica por qué se ha elegido el
término “biosimilar” en vez del término
“biogenérico”.
Ciencia y tecnología
subyacentes a los
Medicamentos Biosimilares
Todos los productos biofarmacéuticos
son inherentemente variables debido al
hecho de que son producidos a partir de
organismos vivos. Esta variabilidad existe
dentro de los mismos lotes, entre lotes
y cuando se optimizan o modifican los
procesos de producción o éstos procesos
difieren entre fabricantes. La variabilidad
de los productos biofarmacéuticos
es superior a la que suele observarse
en las especialidades farmacéuticas
convencionales y se aplica tanto a los
productos biofarmacéuticos originales
como a los medicamentos biosimilares.
Así se explica además por qué no puede
utilizarse el término “bio-idéntico.”
Medicamento biosimilar, más que una
terminología acordada que se utilice
globalmente, es (hasta la fecha) un
término derivado de la naturaleza del
medicamento y del procedimiento
regulatorio y legal para la aprobación de
estos medicamentos por parte de la UE.
Los productos biofarmacéuticos
contienen moléculas mucho
mayores que las especialidades
farmacéuticas convencionales y
poseen individualmente un conjunto
de características sujetas a cierta
variabilidad de forma natural.
Normalmente se trata de proteínas o
polipéptidos. La variabilidad incluye la
estructura tridimensional de la molécula
(plegamiento) y del tipo y longitud de
los azúcares o hidratos de carbono con
los que pudieran haber formado uniones
(glicosilación).
Todos los medicamentos biosimilares
son productos biofarmacéuticos. Los
productos biofarmacéuticos, incluidos
los medicamentos biosimilares, son
producidos o purificados a partir de
organismos vivos. El producto final
se purifica entre millares de otras
biomoléculas presentes en una célula u
organismo vivo; por lo tanto, el proceso
de producción requiere tecnologías
sofisticadas y validadas, y la compañía
farmacéutica responsable del desarrollo
del medicamento biosimilar precisa tiene
que disponer de la capacidad científica
asociada necesaria.
¿Cómo se desarrollan los
productos biofarmacéuticos?
Los productos biofarmacéuticos se
desarrollan con el empleo de variedad de
mecanismos, pero la representación de
un proceso biotecnológico “estándar” se
muestra en la Figura 2.
Figura 2: Desarrollo técnico y producción de un producto biofarmacéutico
Cultivos celulares / cepas
Enriquecimiento del
producto
Siembra de cultivos
Purificación
Fermentación
Principio activo
Recolección celular
Los objetivos de medicamentos
biosimilares así como del producto de
referencia son: seguridad, calidad (de
producción), reproducibilidad y eficacia.
El desarrollo de un medicamento
biosimilar se basa en al menos diez años
de experiencia clínica y regulatoria del
producto de referencia. Esta cantidad de
conocimientos proporciona información
para el desarrollo y producción del
medicamento biosimilar, y define las
pruebas necesarias para garantizar
la biosimilitud con el producto de
referencia.
La producción de biosimilares se inicia
con la línea celular clonada (copias
de células huésped con el gen diana
correctamente posicionado) o bien con
la siembra de cultivos listos para la
fermentación (Figura 2). La línea celular
o el cultivo pueden ser desarrollados por
el fabricante; adquirirse a otra compañía
o bien desarrollarse en colaboración con
una empresa que posea la capacidad y
experiencia requeridas.
De este modo, los fabricantes de
medicamentos biosimilares pueden
reducir el tiempo de desarrollo hasta dos
años en comparación con el fabricante
del producto original (Figura 3).
Cada medicamento biosimilar cuenta
con un proceso de desarrollo validado
para garantizar que sea comparable con
su producto de referencia en términos
de calidad, seguridad y eficacia. Un
programa de desarrollo puede incluir:
Un exhaustivo programa de
caracterización para comparar la
pureza del potencial medicamento
biosimilar con la del producto de
referencia. Ello se realiza empleando
una gran serie de diferentes ensayos
analíticos punteros, dado que no
existe ningún método individual
capaz de caracterizar todos los
aspectos de un producto
Si se detectan diferencias
significativas al realizar los análisis,
el proceso de desarrollo se modifica
hasta que el producto generado
tiene un perfil que se ajusta al perfil
del producto de referencia
Esta modificación prosigue en
cada fase del proceso de desarrollo,
de manera que el medicamento
biosimilar final se equipare al
producto de referencia en cada
criterio requerido por la EMEA
cuando se presente el expediente
para someterlo a evaluación
y solicitar la autorización de
comercialización
Las etapas del desarrollo de un
medicamento biosimilar se resumen en la
Figura 4.
Las autoridades de registro sanitario
disponen de la experiencia y los datos
necesarios para poder decidir si se ha
demostrado la comparabilidad entre un
medicamento biosimilar y su producto de
referencia.
El coste del desarrollo de un
medicamento biosimilar es al menos
diez veces superior que en el caso de los
medicamentos genéricos. Estos costes no
incluyen la construcción de plantas de
fabricación especializadas ni los estudios
de seguridad tan costosos posteriores a la
autorización (PASS).
Figura 3: Cronograma del desarrollo de un medicamento biosimilar
1-1.5 años
Etapa 1: Copia de las células huésped
Etapa 2: Creación de los bancos de
células Purificación de la “biofábrica”
1-1.5 años
Etapa 3: Desarrollo del proceso
Fermentación
Purificación
Etapa 4: Escalada
3.5-4.5 years
Etapa 5: Test de comparabilidad3,5-4,5 años
Analíticas (1 año)
Clínicas (hasta 3,5 años)
Years
10
01
2
3
4
5
6
7
8
¿Cómo se producen los productos
biofarmacéuticos?
Tanto los productos de referencia
originales como los medicamentos
biosimilares se elaboran bajo condiciones
cuidadosamente controladas para
garantizar que los productos sean
homogéneos y que se fabriquen
conforme a la calidad requerida. Ello
se conoce como Buenas Prácticas de
Fabricación (BPF)/Good Manufacturing
Practices (GMP).
En la Unión Europea, la EMEA coordina
inspecciones de BPF de todos los
productos biofarmacéuticos (tanto
originadores como medicamentos
biosimilares) llevándose a cabo
estás inspecciones por las Agencias
Regulatorias Nacionales. Existen tres
niveles:
Inspecciones previas a la
aprobación (IPA) para comprobar
el cumplimiento de la BPF con
anterioridad a la aprobación
de nuevos medicamentos para
comercialización si se identifican
problemas específicos durante el
proceso de aprobación
Inspecciones sin previo aviso
El 1 de mayo de 2007, la EMEA lanzó
una nueva base de datos diseñada para
facilitar el intercambio de información
sobre el cumplimiento de las BPF dentro
de la red europea de medicamentos. La
base de datos, conocida con el nombre
de EudraGMP, ofrece acceso a las
autoridades competentes nacionales a la
Comisión Europea y a la EMEA.
Inspecciones rutinarias de BPF de los
lugares de fabricación para
garantizar que los medicamentos se
elaboren de un modo seguro y
correcto
La fabricación de los medicamentos
biosimilares es llevada a cabo por
entidades especializadas. Puede
tratarse de una parte especializada,
aunque independiente, de una gran
compañía farmacéutica, una empresa de
biotecnología independiente o bien una
asociación entre ambas, lo que reporta
ventajas en términos de reducción de
costes de desarrollo. El desarrollo y la
fabricación de estos productos es un
campo complejo y caro que exige una
especial experiencia e implica un grado
de riesgo comercial.
No todos los productos biofarmacéuticos
estarán necesariamente disponibles como
medicamentos biosimilares. El potencial
fabricante deberá tener en cuenta el
coste del desarrollo y la producción, así
como el tamaño del mercado (número de
pacientes). La industria deberá ser capaz
de desarrollar y producir el medicamento
biosimilar a un coste que permita su
comercialización competitiva a unos
precios inferiores a los del producto de
referencia.
Figura 4: Etapas de desarrollo de un medicamento biosimilar
Definición y caracterización
del producto de referencia
Desarrollo completo del
producto y proceso de fabricación del medicamento
biosimilar
No clínica
Clínica
}
}
Confirmación de la comparabilidad del medicamento
biosimilar con el producto de
referencia
Caracterización físico-química
Caracterización biológica
Ensayos preclínicos
Ensayos farmacocinéticos (PK)/farmacodinámicos (PD)
PK/PD en seres humanos
Todos los ensayos clínicos para recabar datos de
seguridad y eficacia
11
Regulación de
medicamentos
biosimilares
Muchas de las preguntas que surgen
sobre los medicamentos biosimilares
también se plantearon respecto a los
medicamentos genéricos cuando por
primera vez empezaron a ser de uso
generalizado, hace unos 20 años. La
experiencia recabada en el desarrollo,
regulación y uso de medicamentos
genéricos, junto con una exhaustiva
experiencia de registros y clínica con los
productos biofarmacéuticos originales,
ha llevado a la introducción de una
nueva legislación y de nuevas directrices
destinadas a regular los medicamentos
biosimilares.
La idea de “medicamento biosimilar”,
con el concepto de “biosimilitud”, se
introdujo en la legislación de la UE en
2003 y se desarrolló adicionalmente con
la adopción de la “revisión farmacéutica
de la UE” y la nueva legislación en
2004. Europa es líder en el desarrollo
de un marco normativo robusto para
los medicamentos biosimilares; se ha
descrito como una de las cuestiones
probablemente más complejas a las que
la Comisión Europea se ha enfrentado
en el área de las especialidades
farmacéuticas en los últimos cinco
años.19
La EMEA lleva muchos años elaborando
directrices científicas relativas a todos
los medicamentos, normalmente tras la
oportuna deliberación y consulta con
todas las partes implicadas o colectivos
interesados. Entre ellos, se incluyen los
organismos regulatorios nacionales, la
industria, profesionales de la salud y los
grupos de pacientes.
12
En los últimos años, la EMEA, junto
con el Comité de Especialidades
Farmacéuticas para Uso Humano
(CHMP, Committee for Medicinal
Products for Human use -EMEA), el
Grupo de Trabajo de Biotecnología
(BWP, Biotechnology Working Party
-EMEA) y el Grupo de Trabajo sobre
Especialidades Farmacéuticas Biológicas
Similares (BMWP, Working Party on
Similar Biological Medicinal Products
-EMEA), junto con todos los colectivos
interesados, han desarrollado una
nueva serie de directrices concretas que
abordan todos los aspectos del desarrollo,
producción, pruebas y reglamentación de
los medicamentos biosimilares.
Calidad, seguridad y eficacia
Para que un medicamento pueda ser
comercializado, debe contar con la
oportuna aprobación del organismo
de regulatorio competente. Todos
los fabricantes de especialidades
farmacéuticas deberán demostrar que los
medicamentos son:
de una calidad específica y
reproducible;
seguros para los pacientes (es
decir, el riesgo de efectos
secundarios potenciales se considera
aceptable en comparación con los
beneficios);
se garantiza la producción del
efecto clínicamente beneficioso
deseado (eficacia).
Para obtener una autorización de
comercialización, se exige a las
compañías los datos referentes a todas
estas áreas. Estos datos son evaluados
por la EMEA y sus expertos, entre los
que se incluirá personal de agencias
nacionales de la UE. Si todos estos
datos se consideran satisfactorios, el
medicamento se aprobará y recibirá
la autorización de comercialización
de la Comisión Europea, que permitirá
a la empresa el lanzamiento y la
comercialización del medicamento en
Europa.
Farmacovigilancia
Se exige legalmente a todas las
compañías farmacéuticas europeas la
supervisión del uso y los efectos de
todos sus medicamentos. Deberán tener
sistemas instaurados para detectar,
evaluar, comprender y comunicar
cualquier tipo de reacción adversa o
cualquier otro problema relacionado con
el fármaco. Esta ciencia y las actividades
de estos procesos se conocen con el
nombre de “Farmacovigilancia.”
Como parte de la farmacovigilancia, cada
compañía farmacéutica en la solicitud de
autorización de comercialización deberá
proporcionar una descripción detallada
de su sistema de farmacovigilancia.
Además, para cada nuevo medicamento,
incluyendo los medicamentos
biosimilares, deberá presentarse un
Plan de Gestión de Riesgos (PGR)/Risk
Management Plan (RMP) acordado
con la EMEA. El PGR describe los
conocimientos actuales en materia de
seguridad del medicamento e indica las
acciones que emprenderá el fabricante
para realizar la correspondiente
monitorización posterior y salvar
cualquier carencia existente en la
información, así como toda medida que
sea necesaria para minimizar cualquier
riesgo derivado del medicamento.
Este plan se publica en el Informe de
Evaluación Europeo (EPAR) y precisa
actualización a través de toda la vida del
medicamento.
Una vez comercializados los
medicamentos, las compañías
farmacéuticas también deberán
evaluar continuamente la información
sobre los beneficios y riesgos de
sus medicamentos. Por lo tanto, las
actividades de farmacovigilancia postcomercialización (PMS, Post-Marketing
Surveillance) son importantes. Ello
implica:
La notificación espontánea de
posibles reacciones adversas del
medicamento por parte del paciente
o de profesionales sanitarios, como
el farmacéutico o el clínico.
La preparación de informes
regulares para revisar todos
los datos de seguridad disponibles.
Estos se conocen como Informes de
Actualización de Seguridad
Periódicos (PSUR, Periodic Safety
Update Reports).
Estudios de seguridad post autorización (PASS, Post Authorisation Safety Studies) en
ocasiones denominados estudios en
Fase IV.
Estos estudios se consideran como parte
relevante del Plan de Gestión de Riesgos.
La EMEA es también responsable del
desarrollo y mantenimiento de la base
de datos de farmacovigilancia de la
UE – EudraVigilance – que contiene
detalles de todas las supuestas reacciones
adversas graves de los fármacos
observadas en la UE. Actualmente, todas
las compañías farmacéuticas están
obligadas a presentar información a la
EMEA de forma electrónica sobre las
reacciones adversas graves.
A mayor escala, la EMEA y los
responsables de las agencias de
fármacos (HMA, Heads of Agencies) de
las autoridades regulatorias nacionales
sanitarias evalúan la implantación
de la Estrategia Europea de Gestión
de Riesgos (ERMS, European Risk
Management Strategy) que se refiere
a todos los medicamentos disponibles
en la UE.20 La optimización adicional
del funcionamiento del Sistema
de Farmacovigilancia de la UE y la
consolidación de la base científica que
avala la supervisión de la seguridad de
los fármacos son dos áreas principales
tratadas por la ERMS.
Inmunogenicidad
La inmunogenicidad puede verse
influenciada por factores relativos al
propio fármaco, como el proceso de
fabricación y la formulación, y también
por factores relativos al paciente, la
enfermedad y el tratamiento, como la
vía de administración o una respuesta
inmunitaria deprimida en pacientes
con cáncer.21 Estos factores se evalúan
cuidadosamente durante el desarrollo
y la valoración de todos los productos
biofarmacéuticos, incluyendo los
medicamentos biosimilares.
Actualmente en las directrices sobre
fármacos biosimilares se incluyen
de forma sustancial guías sobre la
evaluación de inmunogenicidad.
La inmunogenicidad es la capacidad
de una sustancia específica de inducir
la producción de anticuerpos en el
organismo humano. Es importante
analizar la inmunogenicidad en
el contexto de los medicamentos
biosimilares. Todos los productos
biofarmacéuticos en contraste con los
fármacos convencionales demuestran
mayor capacidad para provocar dicha
reacción inmunitaria, porque son
polipéptidos o proteínas. En muchos
pacientes, dicha respuesta no comporta
consecuencias clínicas. Sin embargo,
existe la posibilidad de que se produzcan
reacciones inmunitarias generales, como
alergia o anafilaxis. Además, pueden
causar reacciones que se traduzcan en
una pérdida del efecto del fármaco o, de
forma poco frecuente, reacciones que
causen un aumento de la actividad. El
tipo y nivel de respuesta inmunitaria
se examinará durante el proceso de
desarrollo, y después de que el producto
esté autorizado y comercializado
como parte de las actividades de
farmacovigilancia, p. ej., en el PSUR.
13
Tabla 2: Información requerida en los dossieres presentados a la EMEA (denominados
también solicitudes de autorización de comercialización)
Datos de calidad
El dossier de calidad de los medicamentos biosimilares cumple los mismos estándares que el producto de referencia. Incluye todos los datos necesarios para el establecimiento de la calidad, por
ejemplo:
Definiciones y descripciones del proceso de fabricación, y ensayos de control y
estándares asociados
Datos sobre la consistencia de la fabricación (control de calidad del proceso)
Datos sobre ensayos analíticos (estructura molecular; potencia y perfil de pureza/impurezas)
Datos preclínicos
Los dossieres de los medicamentos biosimilares incluyen datos preclínicos.
La cantidad de datos preclínicos requeridos es específica del producto y se determinará en cada
caso individual. Los datos se generan a través de un programa abreviado de ensayos in vitro e in
vivo (que puede incluir ciertas pruebas en animales).
Datos clínicos
Los dossieres de medicamentos biosimilares también incluyen datos clínicos, los resultados de
ensayos clínicos en pacientes y voluntarios sanos. Debido a la experiencia clínica acumulada a lo
largo de muchos años con el uso del producto de referencia, no se requiere las mismas pruebas
clínicas que en el caso de un nuevo principio activo. El diseño del programa del desarrollo clínico
tiene en cuenta la naturaleza y las características del medicamento y su uso propuesto; y el nivel
de comparabilidad del perfil del fármaco biosimilar con el del producto de referencia. Cuanto
más próximos sean los perfiles de los medicamentos y mayor similitud se haya demostrado en los
ensayos comparativos de calidad y preclínicos adecuados, más posibilidades tendrá un programa de
desarrollo clínico abreviado de ser aceptado por las autoridades regulatorias.
Ello significa que los costes de desarrollo, que son sumamente elevados, pueden verse reducidos.
Un desarrollo clínico abreviado también contribuye a garantizar que no se realicen pruebas
innecesarias en seres humanos. Sin embargo, para la mayoría de medicamentos biosimilares, se
requieren o se han requerido grandes ensayos clínicos incluyendo varios centenares de pacientes.
Las empresas que solicitan una autorización de comercialización deberán presentar para su
evaluación todos los resultados de sus ensayos, tanto positivos como negativos. Cuando el
producto esté aprobado por la Comisión Europea un resumen de esta información puede ser
consultado en los EPAR, elaborados por la EMEA y publicados en su página web.
Farmacovigilancia
14
Los medicamentos biosimilares, al igual que todos los fármacos, son objeto de una monitorización
minuciosa en el entorno clínico con posterioridad a la comercialización del fármaco, lo que será
posible por medio de la farmacovigilancia y la farmacovigilancia post-comercialización (véase el
apartado siguiente). La información sobre el modo en que se alcanzará este objetivo se incluye
en la solicitud, en la descripción de los Sistemas de Farmacovigilancia y asimismo en el Plan de
Gestión de Riesgos.
Acceso a los
Medicamentos
Biosimilares
Acceso a medicamentos
La Organización Mundial de la Salud
(OMS) declara que el acceso a los
medicamentos depende de cuatro
factores.22
Selección y uso racional de los
medicamentos
Precios asequibles
Financiación sostenible
Sistemas sanitarios y de suministro
fiables
La mayoría de países europeos han
desarrollado o están desarrollando
estrategias para abordar cada uno de
estos factores.
Entre las estrategias destinadas a
incrementar la disponibilidad de
medicamentos para un mayor número
de pacientes se incluye la promoción
de la competencia y la potenciación de
la disponibilidad de los medicamentos
genéricos. Los medicamentos biosimilares
deberán incluirse dentro de estas
estrategias. Dado que se ha establecido
un entorno legal y regulatorio claro,
será preciso establecer también una
vía de comercialización clara para los
medicamentos biosimilares en cada
Estado Miembro individual para permitir
el acceso a estos medicamentos tan
pronto como sea posible después de su
autorización de comercialización.
De hecho, deberá ajustarse el modo en
que los países determinen qué fármacos
se seleccionan y utilizan a fin de
garantizar la plena disponibilidad de los
medicamentos biosimilares.
Entre los factores a tener en cuenta, se
incluye la aprobación de la autorización
de comercialización, el acuerdo
relativo al precio y el modo en que
los medicamentos biosimilares serán
reembolsados y obtendrán la aceptación
de profesionales clínicos y pacientes en
el uso de medicamentos biosimilares
como parte de su práctica y tratamiento.
El acceso a los medicamentos
biosimilares por parte de los pacientes no
es automático; para ello se requiere que
todos los colectivos adopten medidas
proactivas.
Economía de la salud
El uso de medicamentos aumenta a la
par con la edad de la población y las
personas de más de 60 años utilizan,
como término medio, de tres a cuatro
veces más medicamentos que cuando
tenían 30 años. Se calcula que la
población europea de más de 60 años
aumentará, de menos del 22% a más
del 25% entre los años 2000 y 2015.23
Estas cifras equivalen a 50 millones de
personas más en Europa que tendrán más
de 60 años.
Las actuales estimaciones
correspondientes a Europa muestran que
el gasto farmacéutico está creciendo
a un ritmo superior al doble del
crecimiento del PIB (producto interior
bruto).23 No es de extrañar, por tanto,
que una gestión eficaz de los costes
sanitarios sea clave para todos los
gobiernos.
Los biofarmacéuticos se cuentan entre
los medicamentos más caros del mundo.
Como promedio, cuestan mucho más
por paciente que las especialidades
farmacéuticas convencionales. Cuestan
muchos miles de euros o más por
paciente y año durante toda la duración
del tratamiento de algunos trastornos
metabólicos poco frecuentes. También
suelen utilizarse en el tratamiento de
enfermedades de larga duración como
la diabetes, el cáncer, la anemia de la
insuficiencia renal crónica y la esclerosis
múltiple, con el correspondiente impacto
en la práctica clínica. En consecuencia,
los gestores de compras deberán intentar
financiar los tratamientos que los
profesionales clínicos consideren óptimos
para el paciente garantizando, al mismo
tiempo, el valor del dinero y la gestión de
recursos limitados.
Estas presiones presupuestarias pueden
traducirse en el hecho de que los
pacientes no reciban tratamiento con
arreglo a las directrices nacionales. Por
ejemplo, en Francia, cabría esperar que
alrededor de dos tercios de los pacientes
en pre-diálisis recibieran eritropoyetina
(EPO), pero las cifras ponen de manifiesto
que menos de la mitad reciben este
tratamiento.
La optimización de los costes del sector
sanitario que podría derivarse del uso
de medicamentos biosimilares es real.
Se ha estimado que una reducción del
20% en el precio de cinco productos
biofarmacéuticos no protegidos por
patentes o cuyas patentes vencieran de
forma inminente podría representar unos
ahorros para la UE superiores a 1.600
millones de euros anuales. 24
La diferencia de precios entre el
producto de referencia y el medicamento
biosimilar dependerá de los costes
asociados a su desarrollo. Cabe esperar
que los medicamentos biosimilares se
ofrezcan a un precio inferior al del
producto de referencia, en parte como
resultado de la eficiencia del proceso
15
de producción, y en parte debido a los
costes reducidos de un programa de
desarrollo racionalizado. Es probable
que los mayores ahorros se obtengan a
raíz del programa de desarrollo clínico,
ya que un medicamento biosimilar
que contiene una sustancia conocida y
de uso bien establecido suele requerir
menor extensión de datos clínicos para
su aprobación.
Es probable que también la diferencia
de precios y los consiguientes ahorros
aumenten en función del aumento
del volumen de la cuota de los
medicamentos biosimilares y de que
su uso se convierta en una práctica
estándar entre profesionales sanitarios y
pacientes.
Esta diferencia adicional en el ahorro
debería llevar a una liberación
significativa y sumamente necesaria de
fondos sanitarios.
Identificación
Por imperativo legal aplicable a todos los
fármacos de la UE, cada medicamento
biosimilar deberá tener un nombre
inventado o un nombre comercial,
o el nombre del principio activo
junto con el nombre de la compañía.
Cada medicamento biosimilar, por
consiguiente, se identifica claramente
por su denominación única, que deberá
ser formalmente aceptada por la EMEA
con anterioridad a su aprobación.
Los dos primeros medicamentos
biosimilares de Europa llevan nombres
inventados (Omnitrope® y Valtropin®).
Ambos contienen el mismo principio
activo, somatropina. Somatropina es
el nombre científico de este principio
activo. El nombre científico suele
denominarse DCI (Denominación Común
16
Internacional)/INN (International Nonproprietary Name), nombre genérico o
denominación común. La DCI también
se aprueba por la EMEA durante la
evaluación científica del medicamento
biosimilar.
El nombre de un medicamento y el
nombre de su principio activo son muy
importantes para la clara identificación,
prescripción y dispensación seguras del
fármaco, así como para la monitorización
de la seguridad en uso del
medicamento.
Trazabilidad
Todos los fabricantes farmacéuticos y
biofarmacéuticos recurren a técnicas
variadas para poder garantizar la
trazabilidad de su medicamento en todo
momento. Estas técnicas incluyen un
etiquetado único, la numeración de lotes
y el acondicionamiento o envasado. La
trazabilidad efectiva también contempla
sistemas que localizan el modo en que
los fármacos llegan al paciente a través
de la cadena de suministro, y de qué
modo se recogen los datos referentes a
los medicamentos que son administrados
o tomados por los pacientes de tal forma
que puedan ser rastreados en caso de
que se produzcan reacciones adversas
durante el tratamiento.
Intercambiabilidad
Intercambiabilidad se refiere a la práctica
médica/farmacéutica de sustituir un
fármaco por otro que sea equivalente en
un entorno clínico dado. Las decisiones
en materia de intercambiabilidad
deberían orientarse de acuerdo con los
datos científicos publicados a través del
EPAR (Informe Europeo de Evaluación
Pública).
Si una compañía de fármacos
innovadores cambia el proceso
de fabricación de su producto, la
intercambiabilidad entre los productos
anteriores y posteriores al cambio se
da por válida en tanto en cuanto esté
avalada por datos de comparabilidad.
En cuanto a la uniformidad científica,
debería adoptarse el mismo enfoque
con respecto a los medicamentos
biosimilares.
Es importante reiterar que los
medicamentos biosimilares se ajustan
a su producto de referencia desde la
perspectiva de calidad, seguridad y
eficacia. Se requiere una demostración de
la equivalencia terapéutica al objeto de
adoptar la posología (recomendaciones
de dosis) del producto de referencia.25
La comparabilidad exhaustiva y los datos
post-comercialización, por lo tanto,
demostrarán que es seguro y eficaz el
intercambio dosis por dosis del producto
de referencia por el medicamento
biosimilar.
Sustitución
La sustitución es una regla administrativa
nacional que exige o permite sustituir
un medicamento por otro siempre
que se haya demostrado que poseen
la misma calidad, seguridad y eficacia.
La sustitución puede llevarse a cabo a
nivel de la propia farmacia minorista o
bien en las farmacias de los hospitales.
Se rige por las leyes que regulan los
medicamentos genéricos y que varían
de un país a otro y tienen en cuenta una
serie de parámetros tanto científicos
como no científicos. A partir del mes
de agosto de 2007, ha dejado de ser
aplicable a los fármacos originadores y a
los medicamentos biosimilares.
ENTORNO evolutivo
de los Medicamentos
Biosimilares
En 200626 una encuesta interna
realizada por la Asociación Europea de
Medicamentos Genéricos (EGA, European
Generic medicines Association) puso de
manifiesto que mientras el 71% de los
países de la UE permiten legalmente la
sustitución de genéricos, en la mayoría
de los casos tanto el clínico como
el paciente pueden oponerse a esta
práctica. Sólo el 7% de los médicos
de la UE están legalmente obligados
a prescribir únicamente el uso de la
denominación común internacional
(DCI). En el Reino Unido, se enseña a
los estudiantes de medicina a hacer
las recetas utilizando la DCI, pero los
médicos no están legalmente obligados
a ello, y los farmacéuticos tienen la
obligación de dispensar exactamente lo
que consta por escrito en la receta. Por
lo que respecta al 18% de los países de la
UE, es obligatorio que los farmacéuticos
sustituyan un fármaco genérico si está
disponible. Esta obligación se denomina
sustitución automática.
Durante el período comprendido entre
los años 2007 y 2010, se presenciarán
más desarrollos en relación con los
medicamentos biosimilares, y tanto
los profesionales sanitarios como los
responsables de compras del ámbito de
la salud deberán asegurarse de estar
al corriente de los últimos avances
materializados en un entorno tan
rápidamente cambiante.
Un gran número de productos
innovadores han perdido sus patentes
desde 2001.
La EMEA está evaluando más solicitudes
de medicamentos biosimilares, de
las cuales una serie de solicitudes
adicionales se hallan en fase de
desarrollo de los fabricantes. Se
refieren principalmente a las epoetinas,
interferones, insulinas y a los
factores estimuladores de colonias de
granulocitos (G-CSF, Granulocyte-Colony
Stimulating Factor).19
Nombre científico del principio activo
Principals área de
Tratamiento
imiglucerasa
Enfermedad de Gaucher
insulina humana
diabetes
interferón alpha 2a
interferón alpha 2b
interferón beta-1a
interferón beta-1b
varios cánceres, víricos
hepatitis B y C
Anexo específico de terapia con
interferones α recombinantes.27
Normativa para la evaluación
de inmunogenicidad de proteínas
biológicas / de origen
biotecnológico21 (que es aplicable
tanto a los fármacos del innovadores
como a los medicamentos
biosimilares).
Normativa sobre la comparabilidad
después de un cambio en el proceso
de fabricación (se aplica tanto a
los fármacos innovadores como a los
medicamentos biosimilares).28
Normativa sobre especialidades
farmacéuticas biológicas similares
que contengan heparinas de bajo
peso molecular.29
Para adelantarse en este entrono
cambiante, se pueden monitorizar a
través de la página web de la EMEA
futuros desarrollos.
Con el propósito de prestar apoyo a
todas las personas interesadas en los
medicamentos biosimilares, este manual
irá seguido de actualizaciones, que se
publicarán en la web de la Asociación
Europea de Medicamentos Genéricos
(EGA).
esclerosis múltiple
epoetina alfa
epoetina beta
deficiencia de la hormona de crecimiento
anemia asociada a
insuficiencia renal
crónica
alteplasa
ataque cardíaco
somatotropina
Las normativas de la EMEA, todavía no
finalizadas en septiembre de 2007, tratan
sobre:
filgrastim (factor estimulante de colonias de
neutropenia (en
granulocitos, G-CSF)
pacientes con cáncer)
Tabla 3: Algunos ejemplos de principios activos de los productos de referencia innovadores
17
Información adicional
Puede obtenerse más información sobre las cuestiones resumidas en esta breve guía en
los enlaces siguientes:
Tabla 4: Enlaces útiles en la web
Agencia Europea de Medicamentos (EMEA)
http://www.emea.eu.int/
Comisión Europea, Empresa e Industria
http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/index_en.htm
Organización Mundial de la Salud (OMS)
http://www.who.int/en
Asociación Europea de Medicamentos
Genéricos (European Generics medicines
Association - EGA)
http://www.egagenerics.com/
Revisores
El material contenido en este manual ha sido revisado por un panel independiente
formado por personal docente, profesionales clínicos, abogados, farmacéuticos, un grupo
de defensa de los pacientes y una organización no gubernamental. Los integrantes del
panel son:
Profesor Colin Brown
Profesor de Nefrología Clínica - Medicina y Trasplantes Renales de la Universidad de
Sheffield (Reino Unido)
Profesor Theo Dingermann
Director del Instituto de Biología Farmacéutica de la Universidad Goethe, Frankfurt
(Alemania)
Profesor Józef Drzewoski
Departamento de Diabetología y Farmacología Clínica de la Universidad de Medicina
de Łodz (Polonia)
Dra. Elisabeth Berthet
Doctora en Derecho y Doctora en Farmacia, Abogada del Colegio de Abogados de París,
Gabinete Armengaud & Guerlain, París (Francia)
Dra. Mary Smillie
Bird & Bird, Londres (Reino Unido)
18
Colaboradores/participantes
Dr. Tim Oldham Presidente de Hospira (Australia) en la región de Asia-Pacífico,
Suzette Kox
Directora General de Asuntos Científicos de la EGA, Bruselas (Bélgica)
Este manual fue encomendado y financiado por los siguientes miembros de la
Asociación Europea de Medicamentos Genéricos (EGA):
Apotex Inc.
BioGenerix AG
Hospira Inc.
Sandoz International GmbH
STADA Arzneimittel AG
Teva Pharmaceuticals Europe B.V.
Este informe ha sido redactado por un Consultor independiente del ámbito sanitario,
con la colaboración del siguiente consejo editorial: Dr. Bruce Clark, Dr. Sandy Eisen,
Lotte Huinink, Dr. Ajaz Hussain, Dr. Erich Kohler, Marcy Macdonald, Dr. Dieter Moecke
e Ingrid Schwarzenberger.
Denegación de responsabilidad:
La información de este manual contiene las opiniones de la EGA y no las opiniones de
la EMEA o de cualquier organismo de control competente a nivel nacional.
19
Glosario
Anafilaxis:
Reacción alérgica aguda y grave
en humanos
Anemia:
Bajo recuento de células rojas
Anticuerpos:
Grandes proteínas utilizadas por el sistema
inmunitario para identificar y neutralizar
objetos extraños, como bacterias, virus, etc.
Bioequivalente:
Dos medicamentos se consideran
bioequivalentes si demuestran el mismo
comportamiento en el organismo
Biosimilitud:
Capacidad de un fármaco de demostrar
similitud en términos de calidad, seguridad
y eficacia a un medicamento biológico de
referencia con el que se compara
Biotecnología:
Tecnología que manipula organismos vivos
para la producción de hormonas humanas, p.
ej.: insulina
Caracterización físico-química:
Ensayo realizado para determinar las
propiedades de una molécula o principio
activo, p. ej.: tamaño/peso molecular,
estructura química, pureza
Compañía del fármaco innovador:
La primera compañía responsable del
desarrollo y producción de un medicamento
específico (producto biofarmacéutico o
farmacéutico)
Comparabilidad:
Evaluación científica de la comparación
de dos especialidades farmacéuticas para
determinar la equivalencia y cualquier
diferencia detectable a nivel de calidad,
seguridad y eficacia
DCI (Denominación Común Internacional):
Nombre científico o denominación común
20
de un principio activo. Las DCI de los nuevos
principios activos son asignadas por la
Organización Mundial de la Salud (OMS)
en Ginebra. La DCI es un nombre único y
universalmente accesible. Con respecto a
las referencias cruzadas entre los productos
genéricos y los medicamentos biosimilares
con los productos de referencia, es la
autoridad regulatoria la que decide si la DCI
del principio activo presentada con respecto
al producto genérico o el medicamento
biosimilar es científicamente aceptable
Enfermedad de Gaucher:
Enfermedad hereditaria poco frecuente; las
personas que padecen esta enfermedad no
tienen cantidad suficiente de una enzima
específica denominada glucocerebrosidasa
Ensayos farmacodinámicos:
Estudio de la acción/efectos de un
medicamento durante un período de tiempo
Ensayos o estudios farmacocinéticos:
Destinados a determinar de qué modo
se absorben, distribuyen, metabolizan
los medicamentos y son posteriormente
eliminados por el organismo
Especialidades farmacéuticas:
Medicamentos químicos convencionales o
tradicionales
Estudio de bioequivalencia:
Valoración de la comparación del
comportamiento en el organismo de dos
medicamentos
Estudio de seguridad post-autorización:
Ensayo clínico que se lleva a cabo con
arreglo a los términos de una autorización
de comercialización y se realizada con el
objetivo de identificar o cuantificar un riesgo
de seguridad relativo a una especialidad
farmacéutica autorizada
Estudio o ensayo en Fase I:
Estudio que determina la seguridad de
un medicamento en personas sanas y que
contribuye a pronosticar el intervalo de
posología del fármaco. Suelen realizarse en
voluntarios sanos
Estudio o ensayo en Fase III:
Estudio en el que participa un grupo mayor
de pacientes y que ayuda a determinar si
el medicamento puede considerarse tanto
seguro como efectivo en un entorno clínico
real
EudraVigilance:
Red de procesamiento de datos y sistema de
gestión para notificar y evaluar presuntas
reacciones adversas durante el desarrollo
y con posterioridad a la autorización
de comercialización de especialidades
farmacéuticas en el Área Económica Europea
(EEE)
Farmacovigilancia:
Definida por la Organización Mundial de
la Salud como la ciencia y las actividades
relativas a la detección, valoración,
comprensión y prevención de cualquier
tipo de efecto adverso o de cualquier otro
problema médico
Formulación:
Fórmula y presentación de un medicamento
Glucosilación:
El tipo y longitud de cualquier grupo de
azúcares o hidratos de carbono unidos a una
molécula dada
In vitro:
Trabajo biológico o químico realizado en
un tubo de ensayo (in vitro es el término
latín de “dentro de un vaso de vidrio”) en
contraposición a los ensayos realizados en
sistemas vivos
In vivo:
Experimentos o ensayos efectuados en
organismos vivos (en contraposición a los
ensayos realizados en el laboratorio)
Inmunogenicidad:
Capacidad de una sustancia específica de
inducir la producción de anticuerpos en
el organismo humano, que también se
denomina respuesta/reacción inmunitaria.
Inspección pre-aprobación:
Cualquier inspección (p. ej., de la planta de
fabricación) efectuada por una autoridad
reguladora antes de que el medicamento
reciba su autorización de comercialización
Intercambiabilidad:
Se refiere a la práctica médica/farmacéutica
de sustituir un fármaco por otro que sea
equivalente, en un entorno clínico dado
Medicamento biosimilar:
Medicamento aprobado por las autoridades
regulatorios por ser similar en términos
de calidad, seguridad y eficacia a un
medicamento biológico de referencia con el
que se compara
Medicamento genérico:
Medicamento que posee la misma
composición en principio(s) activo(s)
y la misma forma farmacéutica que el
medicamento innovador de referencia, y
cuya bioequivalencia (es decir, el mismo
comportamiento en el organismo) con el
medicamento innovador de referencia se
ha demostrado mediante los estudios de
biodisponibilidad adecuados
Molécula:
Agrupación definida de átomos unidos por
sólidos enlaces químicos
Patente:
Conjunto de derechos exclusivos otorgados
a una compañía durante un período de
tiempo fijado a cambio de la revelación de su
invención
Plan de Gestión de Riesgos:
Plan en el que se describen los
conocimientos actuales en materia de
seguridad del medicamento y donde se
reseñan las actuaciones que emprenderá el
fabricante para realizar la correspondiente
monitorización posterior y salvar cualquier
carencia existente en la información, así
como toda medida que sea necesaria para
minimizar cualquier riesgo derivado del
medicamento
Polipéptidos:
Moléculas formadas por cadenas de
aminoácidos, que pueden ejercer actividad en
el organismo. Contienen menos aminoácidos
y, por consiguiente, su peso molecular es
inferior al de las proteínas
Principio activo:
Sustancia activa o molécula que se incorpora
en un medicamento concreto y que reporta
a este medicamento propiedades para el
tratamiento o prevención de una o varias
enfermedades específicas
Producto de referencia (innovador):
Medicamento, que ha sido desarrollado y
producido por una compañía de fármacos
innovadores, y que ha sido aprobado por
las autoridades regulatorias nacionales o la
Comisión Europea a partir de un dossier de
registro completo
Productos biofarmacéuticos:
Medicamentos desarrollados por o
procedentes de organismos vivos con el uso
de biotecnología
Proteínas:
Grandes moléculas formadas por aminoácidos
dispuestos en una cadena. P. ej., la
eritropoyetina es una proteína
Reacción adversa:
Cualquier reacción, esperada o inesperada,
perjudicial para el paciente, producida tras la
administración de un fármaco.
humano en reacción, p. ej., a virus y
sustancias reconocidas como extrañas y
posiblemente perjudiciales.
Revisión científica externa:
Revisión científica y validación de
documentos o datos, realizada por expertos,
que son científicos independientes con
acreditaciones y experiencia adecuadas
Revisión farmacéutica de la UE:
Proceso legislativo europeo que adoptó una
nueva legislación farmacéutica en la UE en
fecha 31 de marzo de 2004
Sustitución:
Se refiere a una regla administrativa de
ámbito nacional que exige o permite el
cambio de un medicamento por otro que
haya demostrado poseer la misma calidad,
seguridad y eficacia. La sustitución puede
llevarse a cabo a nivel de la propia farmacia
minorista o bien en las farmacias de los
hospitales. Se rige por las leyes que regulan
los medicamentos genéricos y que varían de
un país a otro y tienen en cuenta una serie
de parámetros tanto científicos como no
científicos
Trazabilidad:
Se refiere a la capacidad de seguimiento de
cada lote de un medicamento en la cadena
de distribución y suministro, así como de
localizar qué medicamento ha tomado o le ha
sido administrado a un paciente
Responsables de Agencias de
Medicamentos:
Agrupación de responsables de las
autoridades competentes de los estados
miembros que gestionan el sistema de
Regulación de Medicamentos y que ofrecen
un foro para el intercambio de puntos de
vista en cuestiones de interés comunitario
Respuesta/reacción inmunitaria:
Producción de anticuerpos por el organismo
21
Referencias
1 IMS MIDAS, Therapy Forecaster,
Market Insights, Sept. 2006
2 Scrip-World Pharmaceutical News-17
Septiembre de 2007 (Ref. S00970766)
3 Datos Sanitarios de la OCDE de 2006,
OCDE París - Junio de 2006 (OCDE en
cifras 2006-2007) - ISBN 9264022635
4 Informe Europeo de Evaluación
Pública: Valtropin (Doc. Ref.: EMEA/H/
C/602, aprobado en fecha 24 de abril
de 2006)
5 Informe Europeo de Evaluación
Pública: Omnitrope (Doc. Ref.: EMEA/
H/C/607, aprobado en fecha 12 de abril
de 2006)
6 Directiva 2004/27/CE del
Parlamento Europeo y el Consejo de
31 de marzo de 2004 que modifica
la Directiva 2001/83/CE sobre el
Código Comunitario referente a las
especialidades farmacéuticas para uso
humano; y la Norma (CE) 726/2004
del Parlamento Europeo y el Consejo
de 31 de marzo de 2004 que establece
los procedimientos comunitarios
para la autorización y supervisión
de especialidades farmacéuticas
para uso humano y veterinario y
el establecimiento de una Agencia
Europea de Medicamentos
7 Informe anual de la EMEA de 2006
(Doc. Ref.: EMEA/MB/24167/2007/EN/
Final), página 23/134
22
8 Recomendación sobre especialidades
farmacéuticas biológicas similares (Doc.
Ref.: EMEA/CHMP/437/04, Londres, 30
de octubre de 2005)
9 Recomendación sobre especialidades
farmacéuticas biológicas similares
que contengan proteínas de origen
biotecnológico como principio activo:
Cuestiones de calidad (Doc. Ref.: EMEA/
CHMP/BWP/49348/2005, Londres, 22
de febrero de 2006)
10 Recomendación sobre especialidades
farmacéuticas biológicas similares
que contengan proteínas de origen
biotecnológico como principio activo:
Cuestiones no clínicas y clínicas. (Doc.
Ref.: EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005,
Londres, 22 de febrero de 2006)
11 Anexo a la Recomendación sobre
especialidades farmacéuticas biológicas
similares que contengan proteínas de
origen biotecnológico como principio
activo: Cuestiones no clínicas y clínicas
- Recomendación sobre especialidades
farmacéuticas similares que contengan
el factor estimulador de colonias de
granulocitos recombinante (Doc. Ref.:
EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005,
Londres, 22 de febrero de 2006)
12 Anexo a la Recomendación sobre
especialidades farmacéuticas biológicas
similares que contengan proteínas de
origen biotecnológico como principio
activo: Cuestiones no clínicas y clínicas
- Recomendación sobre especialidades
farmacéuticas similares que
contengan insulina soluble humana
recombinante (Doc. Ref.: EMEA/CHMP/
BMWP/32775/2005, Londres, 22 de
febrero de 2006)
13 Anexo a la Recomendación sobre
especialidades farmacéuticas biológicas
similares que contengan proteínas de
origen biotecnológico como principio
activo: Cuestiones no clínicas y clínicas
- Recomendación sobre especialidades
farmacéuticas similares que contengan
somatotropina (Doc. Ref.: EMEA/CHMP/
BMWP/94528/2005, Londres, 22 de
febrero de 2006).
14 Anexo a la Recomendación sobre
especialidades farmacéuticas biológicas
similares que contengan proteínas de
origen biotecnológico como principio
activo: Cuestiones no clínicas y clínicas
- Recomendación sobre especialidades
farmacéuticas similares que contengan
eritropoyetinas recombinantes (Doc.
Ref.: EMEA/CHMP/BMWP/94526/2005
Corr., Londres, 22 de marzo de 2006).
15 Registro comunitario de
especialidades farmacéuticas, Comisión
Europea, Empresa e Industria
16 Programa de trabajo de la Agencia
Europea de Medicamentos de 2007,
adoptado por la Junta Directiva el 19
de diciembre de 2006 (Doc. Ref.: EMEA/
MB/428793/2006/EN/Final)
24 Oldham, T. Strategies for entering
the biosimilar market, en: Biosimilars
– Evolution or Revolution? (Noviembre
de 2006). Biopharm Knowledge
Publishing, Londres
17 Doc. Ref.: EMEA/74562/2006
25 Informe de Consulta Informal
Consulta de la OMS sobre la Evaluación
Reglamentaria de las Especialidades
Farmacéuticas Biológicas Terapéuticas
(19-20 de abril de 2007). El informe
contiene los puntos de vista
colectivos de un grupo de expertos
internacionales y no representa
necesariamente las decisiones o la
política declarada por la Organización
Mundial de la Salud
18 Nota de prensa de la EMEA de
18 de octubre de 2007 (Doc. Ref.
EMEA/479200/2007)
19 Testimonio personal de Nicolas
Rossignol (Comisión Europea) a
la Audiencia ante el Comité de
Ayuda al Senado sobre “Biología
de Seguimiento” (marzo de 2007)
(Introducción, página 1)
20 Informe de Estado Público sobre
la Implantación de la Estrategia ERM/
Período de notificación: mediados de
2005-mediados de 2007) (Doc. Ref.:
EMEA/168954/2007)
21 Borrador de la Directriz sobre
Evaluación de Inmunogenicidad de
Proteínas terapéuticas de origen
biotecnológico (Doc. Ref.: EMEA/CHMP/
BMWP/14327/06, Londres, 24 de enero
de 2007)
22 Web de la Organización Mundial
de la Salud (Globalización, comercio y
sanidad/Acceso a medicamentos)
23 División poblacional de las Naciones
Unidas, OCDE, 2001
enero de 2007)
29 Trabajo conceptual sobre
especialidades farmacéuticas biológicas
similares que contengan heparinas
de bajo peso molecular – Cuestiones
(no) clínicas (Doc. Ref.: EMEA/CHMP/
BMWP/496286/2006).
26 REVISIÓN DE MERCADO (Interna)
2006: Los Mercados Farmacéuticos
Europeos de Productos Genéricos. EGA,
Bruselas
27 Anexo a la Recomendación sobre
especialidades farmacéuticas biológicas
similares que contengan proteínas de
origen biotecnológico como principio
activo: Cuestiones (no) clínicas Trabajo conceptual sobre especialidades
farmacéuticas biológicas similares que
contienen alfa-interferón recombinante
(Doc. Ref.:CHMP/BMWP/7241/2006,
Londres, 26 de abril de 2006)
28 Borrador de recomendaciones sobre
la comparabilidad de especialidades
farmacéuticas de origen biotecnológico
tras un cambio en el proceso
de fabricación – Cuestiones no
clínicas y clínicas (Doc. Ref.: CHMP/
BMWP/101695/2006, Londres, 24 de
23
Acrónimos y abreviaciones
BMWP
Working Party on Similar Biological Medicinal Products (EMEA)
Grupo de Trabajo sobre especialidades farmacéuticas biológicas similares (EMEA)
BWP
Biotechnology Working Party (EMEA)
Grupo de Trabajo Biotecnológico (EMEA)
CHMP
Committee for Medicinal Products for Human use (EMEA)
Comité de especialidades farmacéuticas para uso humano (EMEA)
EC
European Commission
Comisión Europea
EEA
European Economic Area
Espacio Económico Europeo
EGA
European Generic medicines Association
Asociación Europea de Medicamentos Genéricos
EMEA
European Medicines Agency
Agencia Europea de Medicamentos
EPAR
European Public Assessment Report
Informe Europeo de Evaluación Pública
ERMS
European Risk Management Strategy
Estrategia Europea de Gestión de Riesgos
EPO
Erythropoietin
Eritropoyetina
EU
European Union
Unión Europea
G-CSF
Granulocyte-Colony Stimulating Factor
Factor Estimulador de Colonias de Granulocitos
GDP
Gross Domestic Product
Producto interior bruto
GMP
Good Manufacturing Practice
Buena Práctica de Fabricación
HMA
Heads of Agencies
Jefes de agencias
INN
International Non-proprietary Name
Denominación Común Internacional
MAB
Monoclonal Antibody
Anticuerpo Monoclonal
PD
Pharmacodynamics
Farmacodinamia
PK
Pharmacokinetics
Farmacocinética
PASS
Post-Authorisation Safety Studies
Estudios de seguridad post-autorización
PMS
Post-Marketing Surveillance
Farmacovigilancia post-comercialización
PSUR
Periodic Safety Update Reports
Informes de actualización de seguridad periódicos
RMP
Risk Management Plan
Plan de Gestión de Riesgos
WHO
World Health Organisation
Organización Mundial de la Salud
24