SCID

Transplante de progenitores
hematopoyéticos (TPH) en
Immunodeficiencias Primarias (IDP)
V Curs
d’Immunodeficiències Primàries!
Abril 2015!
Prof. Isabel Badell
S. Pediatria. H. Sant Pau.
Barcelona
Esquema
1. Inmunodeficiencias Primarias
• 
• 
Generalidades
Indicaciones de TPH
2. Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos
• 
• 
• 
Tipos de trasplante y acondicionamiento
Resultados y recuperación inmunológica
Experiencia grupo GETMON
3. Terapia Génica
• 
• 
Primeras experiencias
Actualización
Inmunodeficiencias Primarias
•  Enfermedades hereditarias
que afectan al sistema inmune:
ü  Linfocitos T
ü  Linfocitos B
ü  Fagocitos
ü  Complemento
•  Más de 200 Inmunodeficiencias primarias con
diagnóstico molecular
•  En muchas inmunodeficiencias primarias graves el
único tratamiento curativo es el TPH (>2000)
• SCETIDE: Stem cell Transplant for ID in Europe
Perspectiva histórica
•  1950s: primer TMO en aplasia medular grave
(sólo se realizaban entre hermanos gemelos)
•  1968: tras conocimiento del sistema Ag HLA,
TMO alogénico HLA-idéntico con éxito, en IDPs
(Dr. Bach, SWA y Dr. Good, IDSC lig-X)
Lancet 1968; 2: 1364-6 y 1366-9.
•  1980s: TMO haploidéntico (depleción T)
•  1990s: mejoría depleción T, tratamiento de soporte,
diagn. prenatal y TPH donante no emparentado (DNE)
•  2000s: mejoría selección donante, acondicionamiento
con menos toxicidad, mejor soporte antiinfeccioso
TPH: tipos y fuentes de PH
TIPOS DE TRASPLANTE:
• Alogénico familiar
• HLA idéntico o no idéntico (haploidéntico)
• Alogénico de donante no emparentado
• HLA idéntico o no idéntico
• Autólogo
FUENTE DE LOS PROGENITORES:
• Médula ósea
• Sangre periférica
• Sangre de cordón umbilical
Fuente PH
Médula
Ósea
Ventajas
No CSF-G al donante
LT activos antivirus
Posible donación posterior
No anestesia al donante
Sangre
periférica Más celularidad
Desventajas
Precisa anestesia donante
Menor celularidad
Precisa CSF-G
Más riesgo EICH crónica
Más rápido implante
LT activos antivirus
Posible donación posterior
Sangre de
cordón
umbilical
Rápida disponibilidad
No riesgo para donante
Menor transmisión inf.virales
Menor riesgo EICH
Más HLA poco frecuentes
No donación posterior
No citotoxicidad antiviral
Menor celularidad
Más lento implante
ID primarias subsidiarias de TPH
(más frecuente)
AUSENCIA
DEFECTO
FUNCIÓN
LINFOCITOS
LINFOCITARIA T y B
T- y B +/-
SCID
DISFUNCIÓN DE
DISMINUCIÓN O
LINFOCITOS T CON DISFUNCIÓN DE
PREDISPOSICIÓN A GRANULOCITOS
LHH
S. WiskottAldrich
LHH familiar (déficit
perforina, MUNC…)
Neutropenia
congénita grave
S. Hiper IgM
S. Chediak-Higashi
Alter. adhesión
leucocitaria
S. Griscelli
S. Linfoprolif. lig-X
Enf.Granulomatosa
crónica infantil
S. ShwachmanDiamond
Dvorak CC. Bone Marrow Transpl 2008; 41:119-26.!
TPH SCID: factores influyentes
1.  Tipo de donante: mejor hermano HLA id
2.  Tipo de IDP: peor SCID T- B3.  Comorbilidad previa: peor evolución
4.  Edad: mejor < 6 meses
5.  TPH en ambiente protegido
6.  Profilaxis con cotrimoxazol
Importante: diagnóstico precoz, aislamiento,
hemoderivados irradiados, evitar vacunas,
profilaxis y tratamiento infecciones, colitis,
inmunoglobulinas, nutrición, piel…
SCID-X1: algoritmo terapéutico
SCID-­‐X1 Búsqueda donante: Fam id/Fenot id/DNE Fam id/Fenot id TPH SIN acondicionamiento DNE adulto o SCU TPH CON acondicionamiento NO DONANTE TPH HAPLOIDÉNTICO <3m: SIN acondicionamiento TERAPIA GÉNICA SIN acondicionamiento >3m: CON acondicionamiento Gaspar B & P Veys. Blood 2013; 122: 3749.
IDP tipo SCID
Resultados según el tipo de donante
Registro Europeo (SCETIDE) 1968-99
1082 TPH en IDP!
919 pacientes!
!
475 SCID!
Hermano HLA compatible!
81%!
72%!
63%!
54%!
Familiar haploidéntico !
Antoine C. Lancet 2003; 361:553-60.
IDP tipo SCID
Resultados según el tipo de donante (n=117)
(2000-2012)
Familiar fenotípicamente idéntico (11)!
Hermano HLA idéntico (29)!
DNE no idéntico (22)!
DNE idéntico (37)!
p=0.028!
Familiar haploidéntico (13) !
0tro donante (5)!
Hermano HLA idè
Fam fenotípic idè
DNE idè
DNE no idè
haploidéntico!
Gaspar B & P Veys. Blood 2013; 122: 3749.
IDP tipo SCID
Resultados en diferentes periodos
Registro Europeo (SCETIDE) 1968-99
1082 TPH en IDP!
919 pacientes!
!
475 SCID!
Antoine C. Lancet 2003; 361:553-60.
IDP no SCID
Registro Europeo (SCETIDE) 1968-99
Supervivencia según tipo de IDP y de donante!
Supervivencia
Disfagocitosis
SWA
LHH
Déficit LT
Hermano HLA
idéntico
Haploidéntico
70 %
81 %
68 %
63 %
69 %
45 %
49 %
35 %
p
p<0,001
Antoine C. Lancet 2003; 361:553-60.
SCID
Registro Europeo (SCETIDE) 1968-99
Recuperación inmunológica según fenotipo de IDP !
e identidad del donante (mejor si B+)!
% de reconstitución
B (-)
B (+)
p
TPH HLA-idéntico
Función celular T
Función celular B
(n=48)
81
63
(n=34)
88
88
0,017
TPH no HLA-idéntico
Función celular T
Función celular B
(n=39)
67
44
(n=79)
90
66
0,002
0,02
Antoine C. Lancet 2003; 361:553-60.
SCID: TPH haploidéntico
Universidad de Duke (1982-1998)
89 TPH en IDP!
77 Haplo!
12 HLA-id!
81%!
50%: Reconstitución inmunológica incompleta (linfocitos B).
Dependientes de tratamiento sustitutivo con Ig ev
Buckley RH. N Engl J Med 1999; 340:508-16.
SCID: TPH en periodo neonatal
Universidad de Duke
95%!
n=21!
19/21 haploidéntico (depleción T)!
Myers LA. Blood 2002; 99:872-8.
SCID: TPH en periodo neonatal (<28 d)
Universidad de Duke
Recuperación inmunológica en TPH haplo realizado en NN!
TRECs*!
20!
69!
CD3!
1/21 trasplante de RN, fallece!
(13/20 precisan soporte con Igs ev)!
*T cell receptor excision circles!
Myers LA. Blood 2002; 99:872-8.
SCID: estudio de quimera post-TPH
Grupo de Leiden
Estudio en subpoblaciones leucocitarias!
Seguimiento a largo plazo!
23 a post-TPH HLA-id!
8 a post-TPH Haploidéntico!
Van Leeuwen. Blood 1994; 84:3936-47.
TPH en IDP (SCID y no SCID)
Brescia (1990-2008) 137 pacientes
Porta F. Bone Marrow Transpl 2008; 41: S83-S86.
TPH en IDP SCID según donante
Brescia (1990-2008) 82 pacientes
Hermano o
familiar HLA id!
DNE!
Haploidéntico!
Porta F. Bone Marrow Transpl 2008; 41: S83-S86.
TPH en IDP no SCID según donante
Brescia (1990-2008) 55 pacientes
Hermano
HLA id!
DNE!
Haploidéntico!
Porta F. Bone Marrow Transpl 2008; 41: S83-S86.
IDP: TPH de sangre de cordón umbilical
de donante no emparentado (DnE)
DFS
0,73
+/- 0,12
0,73
+ 0,12!
n=15!
Los pacientes supervivientes (11/15): reconstitución inmunológica completa
Concepto de RIR
(Régimen de intensidad reducida)
Son los acondicionamientos que provocan:
•  Mielosupresión reversible, con posibilidad de
recuperación autóloga.
•  Quimerismo mixto, en el primer control, en una
elevada proporción de pacientes.
•  Escasa incidencia de toxicidad extra-hematológica.
• Habitualmente basados en Fludarabina
IDP: TPH con RIR (1)
•  81 niños IDP (82 RIR)!
ü FAM o DNE!
ü MO, SP o SCU
•  Bien tolerado (incluso !
DNE id!
Hermano id/!
DNE no id!
!
Familiar id!
con disfunción órganos)!
•  Fluda + MF + Campath !
•  Supervivencia (84%)!
•  EICHa <II y EICHc limitado!
•  Quimera mixta: suficiente!
•  > reactivación VEB!
H. Great Ormond Street, London!
Veys P, et al. Bone Marrow Transplant 2005; 35:S45-S47.
LHH: RIR (3)
•  12 niños con LHH!
ü Pacientes con alto riesgo de MRT!
ü 1 Fam id, 5 MUD, 3 MMUD, 3 Haplo!
ü Fluda + MF (+Bu en haplo)!
•  12/12 implantan!
•  9/12 (75%) viven en RC con Lansky <90%!
•  3/9 quimera mixta estable, sin enfermedad "
Cooper N, et al. Blood 2006; 107:1233-36.
GETMON (1976-2012)
(4412 TPHs)
GETMON
(Grupo Español de Trasplante de Médula Ósea en Niños)
GETMON TPH en IDP: según
enfermedad
11.32%
3.14%
SCID%
13.84%
SWA%
LHH%
Disfagocitosis%
14.47%
55.97%
Otras%%
GETMON
(Grupo Español de Trasplante de Médula Ósea en Niños)
Supervivencia acumulada
IDP: Supervivencia
63% a 10 años
Años !
GETMON
(Grupo Español de Trasplante de Médula Ósea en Niños)
IDP: Supervivencia según año de trasplante
Después de 2005
75% a 5 años
58% a 10 años
Antes de 2005
p=0.026 Años !
Terapia Génica
•  Adición de una copia corregida de un gen defectuoso,
en células autólogas de un individuo, para conseguir
mejorar la producción o la función celular, sin las
complicaciones inmunológicas de un TPH alogénico.
•  Otras enfermedades, además de IDP:
hemoglobinopatías, enfermedades metabólicas y
lisosomales, Anemia de Fanconi…
Ensayos de Terapia Génica en IDP
Enfermedad
Ensayos Pacientes
Beneficio
Clínico
Efectos
adversos
SCID-ADA (-) (1990-6)
6
19
0
0
SCID-ADA (-) (1999…)
4
42
29
1
X-SCID
4
33
la mayoría
4 + 1*
Jak3-SCID
1
1
?
0
CGD
6
20
transitorio
1+?
LAD (CD18)
1
1
?
0
SWA
2
18
?
4*
Algunos muy recientes sin resultados publicados!
*LAL T (retrovirus)!
! Transpl 2008; 41:199-205!
Kohn DB. Bone Marrow
!
Rivat C. Human Gener Ther 2012; 23:668-675.!
Terapia Génica en IDP
IDSC-X ligada al sexo
•  Varones
•  Forma más común de IDSC (50%)
•  Mutaciones en el gen IL2-RγC que codifica la cadena γC
• 
(gamma común) que comparten los receptores de varias
citoquinas (IL-2, 4, 5, 7 y 9)
La disfunción de estos receptores da lugar al bloqueo en
el desarrollo linfoide T
Terapia génica en IDSC-X
•  Se utilizan progenitores hematopoyéticos CD34+
autólogos
•  Se infectan ex vivo con un virus que lleva el gen IL-2RγC.
•  Ventaja selectiva proliferativa de las células transducidas
sobre el resto de progenitores hematopoyéticos
•  Vector: retrovirus
1.  Los progenitores CD34+ autólogos se
infectan “ex vivo” con un retrovirus
que lleva el gen IL-2RγC.
2.  Estas células trasducidas se
reinfunden al individuo
3. Al tratarse de progenitores
hematopoyéticos todas las líneas
celulares, incluida la línea linfoide,
portarán el gen IL-2RγC integrado en el
DNA retroviral
4. Se produce la corrección del defecto
genético de la inmunodeficiencia
Ensayos clínicos iniciales
con Terapia Génica en IDSC-X
Grupo
nº
pacientes
tratados
Acond.
Reconstitución Reconstitución
Inmunológica
Inmunológica
completa
parcial
Leucemia
T
Necker
10
No
7/10
2
4
10
No
9/10
1
0
(Cavazzana
y HaceinBey-Abina)
GreatOrmond
(Gaspar)
Cavazzana-Calvo M. Science 2000; 288:669-72.
Hacein-Bey-Abina S. N Engl J Med 2002; 346:1185-93.
Gaspar HB. Lancet 2004; 364:2181-7.
Adquisición de linfocitos CD3, función
tímica y desarrollo del timo tras la
terapia génica en IDSC-X
Hacein-Bey-Abina S. N Engl J Med 2002; 346:1185-93.
Déficit de ADA
•  20% de las IDSC
•  ADA: enzima que interviene en el metabolismo de las
purinas y transforma la adenosina en inosina y la
2’deoxiadenosina en 2’deoxiinosina
•  La acumulación de adenosina y 2’deoxiadenosina
produce efectos tóxicos sobre los linfocitos más
inmaduros impidiendo su diferenciación
Ensayos clínicos iniciales
con Terapia Génica en Déficit de ADA
Grupo
nº de
pacientes
Acond.
Reconstitución Reconstitución
inmunológica
inmunológica
completa
parcial
Leucemia
T
GreatOrmond
(Gaspar)
4
Sí
2/4
1
0
Sant
Raffaele
(Aiuti)
5
Sí
4/5
1
0
Gaspar HB. Mol Ther 2006; 14:505-13.
Aiuti A. Science 2002; 296:2410-3.
Mecanismos de Leucemogénesis
•  Inserción retroviral muy cercana al oncogen LMO2
(implicado en el desarrollo de leucemias T)
•  El propio gen IL2RγC codifica la cadena γC de varias
citoquinas (IL 2,4,7,9,15 y 21), las cuales actúan también
como factores de crecimiento de los linfocitos T
Estado actual de la Terapia Génica
•  Desarrollo de nuevos vectores que se inserten en zonas
más seguras del genoma (lentivirus)
•  Monitorización “in vitro”de las zonas donde se ha
insertado el vector antes de la infusión de los
progenitores transducidos
•  Desarrollo de métodos más seguros y eficientes para
corregir las mutaciones genéticas directamente, sin
tener que adicionar genes
Desarrollo preclínico de la
Terapia Génica
Rivat C. Human Gener Ther 2012; 23:668-675.!