Informe técnico REGORAFENIB EN CÁNCER COLORRECTAL
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GENESIS-SEFH Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 21-01-2016 1 INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN REGORAFENIB en cáncer colorectal metastásico Informe para el Comité de Evaluación de Medicamentos de Alto Impacto – Servicio de Salud del Principado de Asturias Enero de 2016 Glosario: Abreviaturas 1.- Identificación del fármaco y autores del informe 2.- Solicitud y datos del proceso de evaluación 3.- Área descriptiva del medicamento y del problema de salud 3.1 Área descriptiva del medicamento 3.2 Área descriptiva del problema de salud 3.2.a Descripción estructurada del problema de salud 3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias 4.- Área de acción farmacológica 4.1 Mecanismo de acción 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación 4.3 Posología, forma de preparación y administración 4.4 Utilización en poblaciones especiales 4.5 Farmacocinética 5.- Evaluación de la eficacia 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada 5.2 Variables utilizadas en los ensayos clínicos 5.3 Resultados de los ensayos clínicos 5.4 Evaluación de la validez y de la utilización practica de los resultados 5.4.a Validez interna. Limitaciones de diseño y comentarios 5.4.b Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital 5.4.c Relevancia clínica de los resultados 6.- Evaluación de las fuentes secundarias 6.1 Evaluación de la seguridad 6.1.a Descripción de la búsqueda bibliográfica 6.1.b Descripción de los efectos adversos mas significativos 6.2 Fuentes secundarias 6.3 Precauciones de empleo en casos especiales 7.- Área económica 7.1 Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste-eficacia incremental 7.2 Coste eficacia incremental estudios publicados 7.3 Estimación del impacto económico global a nivel autonómico 8.- Evaluación de la Conveniencia 8.1 Descripción de la conveniencia 8.2 Influencia de la conveniencia en la efectividad del tratamiento 9.- Área de conclusiones 9.1 Resumen de los aspectos mas significativos respecto a la alternativa y propuestas 9.2 Propuestas de decisión 9.3 Propuestas de condicionantes de uso 10.- Bibliografía Citar este informe como: Sánchez Álvarez L, Macía Fuentes L, Rigueira García AI. Adaptado a partir del original Arocas Casan, V y de la Rubia Nieto, MA. Regorafenib: tratamiento de cáncer colorrectal metastásico. Informe para la Comisión de Regional de Farmacia de la Región de Murcia. Octubre de 2014. Este informe utiliza como base para su elaboración el programa MADRE 4.01 Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: GENESIS-SEFH 4.0 21-01-2016 2 Abreviaturas AJJ: American Joint Committee on Cancer CHMP: Comité de Medicamentos de Uso Humano (Commitee for Medicinal Products for Human Use, en ingles) CCR: Cáncer colorrectal CCRm: Cáncer colorrectal metastático ECOG: Escala de medida de calidad de vida (Eastern Cooperative Oncology Group, en ingles) EGFR: Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (Human Epithelial Growth Factor, en inglés) EMA: Agencia Europea del Medicamento (European Medicine Agency, en ingles) EPAR: Informe Publico Europeo de Evaluación de Medicamentos (European Public Assessment Report, en ingles) ESMO: European Society of Medical Oncology KRAS: Uno de los protooncogenes de la familia RAS (rat sarcoma) junto con HRAS (Harvey rat sarcoma) y N-RAS (neuroblastoma-ras) (Kirsten rat sarcoma, en ingles) PS: Estatus funcional (Performance Status, en ingles) RAS: Familia de protooncogenes y proteinas homologas (rat sarcoma gen, en ingles) SEOM: Sociedad Española de Oncología Medica SG: Supervivencia global SLP: Supervivencia libre de progresión TNM: Tumor-Nódulo-Metástasis VEGF: Factor de crecimiento endotelial vascular (Vascular Endothelial Growth Factor, en inglés) 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Regorafenib Indicación clínica solicitada: para el tratamiento de pacientes adultos con CCRm que han sido previamente tratados con las terapias disponibles o no se les considera candidatos adecuados a dichas terapias. Esto incluye quimioterapia basada en fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF y terapia anti-EGFR. Autores/Revisores: Sánchez Álvarez L, Macía Fuentes L, Rigueira García AI. Tipo de informe: Adaptado del Informe para la Comisión de Regional de Farmacia de la Región de Murcia2 (octubre 2014), Informe de la Comisión de Farmacia y Terapéutica Hospital Reina Sofía de Córdoba3 y de IPT de la AEMPS4. Declaración de conflicto de Intereses de los autores: Los autores/revisores declaran no tener conflicto de intereses. Ver declaraciones en anexos al final del informe. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Justificación de la solicitud: Revisión a demanda de CURMP de Asturias. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD 3.1 Área descriptiva del medicamento5 Nombre genérico: Regorafenib ® Nombre comercial: Stivarga Laboratorio: Bayer Pharma Ag Grupo terapéutico. Nivel 3: L01X - OTROS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS Nivel 4: L01XE - Inhibidores directos de la protein-quinasa Nivel 5: L01XE21 - Regorafenib Vía de administración: Oral GENESIS-SEFH Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 21-01-2016 3 Tipo de dispensación: Diagnóstico hospitalario. Dispensación Hospitalaria sin cupón precinto. Información de registro: Registro por procedimiento centralizado Tabla 1. Presentaciones y precio (septiembre 2015) Nº de unidades Forma farmacéutica y dosis Código por envase Stivarga 40 mg comprimidos 84 699574 recubiertos con película Coste por unidad PVL + IVA 3.200€ 3.2 Área descriptiva del problema de salud 3.2.a Descripción estructurada del problema de salud Descripción del problema de salud Definición Es el crecimiento incontrolado de las células del colon y/o el recto Principales manifestaciones clínicas En las fases más avanzadas puede aparecer ictericia, disnea, dolor óseo y síndrome constitucional. Incidencia y prevalencia El CCR es el segundo cáncer más común en Europa y el tercero del mundo, con una tasa de incidencia ajustada por edad en la Unión Europea de 46,3/100.000 habitantes en 2012. En España, la tasa estimada ajustada por edad oscila entre 45-65 nuevos casos por cada 100.000 habitantes para hombres y en 24-36 casos por cada 100.000 habitantes para mujeres, con una mortalidad ajustada por edad de entre 17-26/100.000 y 8-12/100.000 habitantes para hombres y mujeres respectivamente7,8. El cáncer colorrectal presenta una incidencia en España9 de 28.551 casos nuevos anuales, 30,4 por cada 100.000 habitantes y una mortalidad anual estimada de 14.303 fallecimientos. En Asturias10, en el año 2011, se recogieron 936 casos de cáncer colorrectal, suponiendo el 10,51% de los tumores totales y el 59,4% de los tumores digestivos. Según los datos disponibles se podría estimar entre 374-468 casos nuevos de colon metastático al año. 7,8 Evolución / Pronóstico Se estima que el 20-25% de los pacientes son diagnosticados inicialmente con CCR en estadio metastásico, y que un 25-50% de los pacientes con CCR desarrollarán metástasis durante el tratamiento. El pronóstico depende del grado de penetración del tumor en la pared intestinal y de la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales y a distancia. La mayor parte de las recidivas tras la extirpación quirúrgica de un cáncer de colon ocurren durante los primeros cuatro años después de la cirugía. 11 Grados de gravedad/Estadiaje Se emplea la clasificación de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) basado en el TNM. Las lesiones superficiales que no penetran en la capa submucosa (T1) o muscular (T2) o que no se extienden hasta los ganglios linfáticos se clasifican dentro del estadio I (T1- 2N0M0), los tumores que han penetrado más profundamente sin diseminación hacia los ganglios linfáticos se clasifican dentro del estadio II (T3N0M0); la extensión hacia los ganglios linfáticos regionales define al estadio III (TXN1M0), y la diseminación metastásica hacia otros órganos como el hígado, pulmón o hueso significa estadio IV (TXNXM1). GENESIS-SEFH Carga de la enfermedad12 Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 21-01-2016 4 Es uno de los cánceres más frecuentes a nivel mundial y la 2ª causa más común de mortalidad por cáncer en Europa. La mayoría de los pacientes tienen más de 60 años en el momento del diagnóstico y no es frecuente que aparezca en menores de 40 años. En 2013 hubo 1.039 altas hospitalarias con diagnóstico principal de neoplasia maligna de colon y recto. Una tasa de morbilidad hospitalaria por 100.000 de 123, y 16.208 días de estancia total con 15,6 días de estancia media. Costes directos: - El coste por estancia hospitalaria del cáncer de colon se cifro en 2003 en 6617€. Los costes sanitarios nacionales del tratamiento ambulatorio de nuevos casos (año 2000) y de prevalentes a 5 años se estimaron en 18.750.592€ (3,8% de total nacional), y los hospitalarios de Asturias en 5.895.798 € (3,4% de total nacional) suponiendo un total de 891 altas hospitalarias (2,6% de total nacional). - Los costes de la quimioterapia/hormonoterapia de nuevos casos 8.344.029€ y tratamiento de prevalentes de 5 años seria de 8.344.029€ (3.9% del total nacional). Costes indirectos: la mayoría de los pacientes son diagnosticados con 60 años o más, lo que reduce los costes indirectos. - En 2009 en el conjunto de España, las perdidas laborales por cáncer de colon (en millones de euros) se estimaron en 140,83 y los APVLP en 18.164. - En 2011 El CCR en España supone una pérdida de jornadas de trabajo asociadas a IT de 202,784 días, con una duración media de los procesos de 194 días. ajustado al coste/día del salario mínimo interprofesional de 21,38 euros en 2011 (1) - El coste de productividad laboral perdida por IT en Asturias se cuantifico en 2003 en 222.108€ y en 1.464.158€ (2,6% del total nacional en ambos casos). 13 En un reciente estudio realizado en Cataluña , se ha establecido el coste medio por paciente en 6.743 – 37.887€ en el estadio III, siendo el principal coste las hospitalizaciones y la cirugía con un 55,2-72% del gasto. El peso del coste de hospitalización y quirúrgico disminuye en etapas más avanzadas de la enfermedad aportando mayor peso al gasto en quimioterapia, que pasa de un 19,7% de media en estadios iniciales, a un 37%. 3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias A la hora de determinar el tratamiento de elección para un paciente con CCRm es importante establecer el objetivo del tratamiento, en estadios más tempranos con metástasis localizadas puede llegar a ser la curación, mientras que en estadios mas avanzados el abordaje comprendería un objetivo más paliativo y de ofrecer la mejor calidad de vida. En este punto a la hora de seleccionar el esquema a utilizar son varios los factores a considerar; como el estado general, las comorbilidades, la tolerancia al tratamiento y los factores pronósticos del paciente, la presencia de determinadas mutaciones y el historial farmacoterapéutico. GENESIS-SEFH Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 21-01-2016 5 De manera breve, entre las opciones farmacológicas el tratamiento quimioterápico para el CCR metastásico se basa en la combinación de una fluoropirimidina (5FU) con ácido folínico (LV) y oxaliplatino (FOLFOX) o irinotecán (FOLFIRI). La opción de capecitabina junto con oxaliplatino (XELOX) también es utilizada, así como el uso de Raltitrexed con Irinotecan (TOMIRI) o con Oxaliplatino (TOMOX) cuando 5-FU+LV esta contraindicada. En los últimos años han sido autorizados cuatro medicamentos biológicos que pueden ser administrados en combinación con los esquemas de quimioterapia estándar o en monoterapia en algunos casos. · Cetuximab está autorizado en pacientes con RAS no mutado en combinación con quimioterapia basada en irinotecán, en primera línea en combinación con FOLFOX y en monoterapia en aquellos pacientes en los que haya fracasado el tratamiento con oxaliplatino e irinotecán y que no toleren irinotecán. · Panitumumab está autorizado en primera línea en pacientes con RAS no mutado en combinación con FOLFOX, en segunda línea en combinación con FOLFIRI en pacientes que han recibido primera línea con quimioterapia basada en fluoropirimidinas (excepto irinotecán) y en monoterapia tras el fracaso de regímenes de quimioterapia que contengan fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. · Bevacizumab está autorizado en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma metastásico de colon o recto. · Aflibercept en combinación con FOLFIRI está autorizado en pacientes con CCRm, que es resistente a o ha progresado después de un régimen con oxaliplatino. La Sociedad Española de Oncología Médica14 (SEOM) establece, en la guía de práctica clínica de CCR de 2013, la utilización de regorafenib en tercera o cuarta línea dependiendo del esquema terapéutico utilizado previamente solo en pacientes candidatos a recibir quimioterapia intensiva. GENESIS-SEFH Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 21-01-2016 6 Figura 1: Estrategias terapéuticas del CCRm en función de la primera línea de tratamiento. SEOM 2013. El consenso de la ESMO 201415,16 establece 3 escenarios para pacientes candidatos a recibir quimioterapia intensiva, en función de cual sea la primera línea de tratamiento, las características biológicas del tumor, y el objetivo del tratamiento, indicando el regorafenib en 3ª o 4ª línea. Figura 2. Esquemas terapéuticos CCRm. ESMO 2014 17 La guía de la National Comprehensive Cancer Network NCCN v.2.2015, recomienda regorafenib tras 2ª o 3ª progresión, con las combinaciones posibles de oxaliplatino, 5-FU e Irinotecan con antiVEGF y/o anti-EGFR en pacientes candidatos para quimioterapia intensiva. Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: GENESIS-SEFH 4.0 21-01-2016 7 3.3 Características comparadas con otras alternativas similares Tabla 2: Características diferenciales comparadas con otras alternativas similares Nombre Presentación Posología Indicación aprobada en FT Efectos adversos 5 REGORAFENIB Comprimidos 40 mg 160 mg/día durante 3 semanas con una de descanso posterior Previamente tratados con QT basada en fluoropirimidinas, anti- VEGF y antiEGFR Toxicidad hepática, hemorragias y perforación gastrointestinal Utilización de recursos Dispensación en unidad de pacientes externos Conveniencia Administración oral de 4 comprimidos en una toma diaria. Otras características diferenciales Bloquea varias quinasas: VEGFR, TIE2, KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF600E, PDGFR y FGFR 18 CETUXIMAB Vial 5 mg/ml, 20 ml 400 mg/m2 día 1 250 mg/m2 semanal Previamente tratados: en monoterapia tras oxaliplatino e irinotecan en combinación Toxicidad cutánea, neutropenia, diarrea Hospital de día semanal. Perfusión de 60 minutos Administración en hospital de día semanal Anticuerpo monoclonal quimérico Solo activo en tumores EGFR+ sin mutación del marcador KRAS y NRAS. 20 BEVACIZUMAB + 5FU Vial 20 mg/ml, 5, 10 Vial 25 mg/ml 4 ml y 20 ml Vial 25 mg/ml 16 ml 19 PANITUMUMAB 21 AFLIBERCEPT + FOLFIRI Vial 100mg 4ml Vial 200mg 8ml 6 mg/kg quincenal 5 mg/kg quincenal 4 mg/kg + FOLFIR quincenal Previamente tratados: en monoterapia tras oxaliplatino e irinotecan en combinación Combinado con fluoropirimidinas en cáncer de colon o recto, Combinado con FOLFIRI en previamente tratados con oxaliplatino Toxicidad cutánea, neutropenia, mucositis Hemorragias, HTA, neuropatía Hemorragias, Toxicidad cutánea Hospital de día quincenal. Perfusión de 30 minutos. Hospital de día quincenal. Perfusión de 1 hora Administración en hospital de día cada 2 semanas Administración en hospital de día cada 2 semanas Anticuerpo monoclonal humanizado Proteína de fusión recombinante Hospital de día quincenal. Percusión de 30-60 min Filtro de 0,2 μ en línea Administración iv en hospital de día cada 2 semanas Anticuerpo monoclonal humano Solo activo en tumores EGFR+ sin mutación del marcador KRAS y NRAS 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 5 4.1 Mecanismo de acción . Regorafenib es un fármaco antitumoral oral que bloquea de forma potente varias proteinquinasas, incluidas las quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, -2, -3, TIE2), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) y el microambiente tumoral (PDGFR, FGFR). En los estudios preclínicos, regorafenib ha demostrado una potente actividad antitumoral en una amplia gama de modelos tumorales, incluidos modelos tumorales colorrectales, mediada por sus efectos tanto antiangiogénicos como antiproliferativos. Además, regorafenib ha mostrado efectos antimetastásicos in vivo. Los principales metabolitos humanos (M-2 y M-5) presentaron una eficacia similar a la de regorafenib en los modelos tanto in vitro como in vivo. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. 5,22 AEMPS y EMA (26/08/2013): Stivarga está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico que han sido previamente tratados con las terapias disponibles o no se les considera candidatos adecuados a dichas terapias. Esto incluye quimioterapia basada en fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF y terapia anti-EGFR. La EMA exigió dos estudios adicionales al laboratorio titular de la autorización de comercialización: GENESIS-SEFH Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 21-01-2016 8 Presentar el análisis exploratorio por subgrupos KRAS wild type y mutado pre especificado del estudio CONCUR en pacientes asiáticos con cáncer colorrectal (CCR) que han progresado tras terapia estándar, así como el análisis de los biomarcadores NRAS y BRAF del mismo estudio. - Presentar el análisis exploratorio de biomarcadores genéticos y no genéticos del estudio 15983 23 FDA (27/9/2012): Stivarga está indicado para el tratamiento de pacientes con CCRm que han sido previamente tratados con terapias basadas en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecan, con anti-VEGF y, si es KRAS nativo, con terapia anti-EGFR. - 5 4.3 Posología, forma de preparación y administración . Posología: La dosis recomendada de regorafenib es 160 mg (4 comprimidos de 40 mg), administrados una vez al día durante 3 semanas seguidas de 1 semana sin tratamiento. Este período de 4 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Forma de administración: Debe tomarse todos los días a la misma hora. Los comprimidos deben tomarse enteros con agua después de una comida ligera con un contenido menor del 30% en grasa. Ajustes de la posología: Puede ser necesario realizar interrupciones y/o reducciones de la dosis en función de la seguridad y la tolerabilidad de cada paciente. Las modificaciones de dosis deben efectuarse en escalado de 40 mg (un comprimido). La dosis diaria mínima recomendada es 80 mg. La dosis diaria máxima es 160 mg. 5 4.4 Utilización en poblaciones especiales . Población pediátrica. No existe una recomendación de uso específica en población pediátrica para la indicación de CCRm. Pacientes de edad avanzada. En los estudios clínicos, no se observaron diferencias importantes en cuanto a exposición, seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada (de edad igual o superior a 65 años) y los de edades más jóvenes. Sólo se dispone de información limitada para los pacientes mayores de 75 años. Insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (tasa de filtración glomerular estimada entre 60-89 ml/min/1,73 m2 y 30-59 ml/min/1,73 m2). No se dispone de datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m2). Insuficiencia hepática. Regorafenib se elimina principalmente por vía hepática. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Dado que se dispone de escasos datos para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), no es posible proporcionar una recomendación posológica. Se recomienda efectuar una estrecha monitorización de la seguridad global en estos pacientes. No se recomienda el uso de Stivarga® en los pacientes con insuficiencia hepática grave (ChildPugh C), dado que Stivarga® no se ha estudiado en esta población. Sexo y diferencias étnicas. En los estudios clínicos, no se observaron diferencias importantes en cuanto a exposición, seguridad o eficacia entre los hombres y las mujeres o entre los pacientes de distintos grupos étnicos. Se observó una incidencia más alta de reacción cutánea mano-pie (Hand-foot skin reaction, HFSR, por sus siglas en inglés) / síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, anomalías graves en las pruebas de función hepática y disfunción hepática en los pacientes asiáticos (en especial los japoneses) tratados con Stivarga en comparación con los caucásicos. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo o la etnia. Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: GENESIS-SEFH 4.0 21-01-2016 9 5 4.5 Farmacocinética . Absorción: Regorafenib alcanza las concentraciones plasmáticas máximas medias de aproximadamente 2,5 mg/l al cabo de unas 3 a 4 horas tras una dosis única por vía oral de 160 mg administrada en forma de 4 comprimidos de 40 mg cada uno. Tras dosis únicas de 60 mg o 100 mg, el promedio de la biodisponibilidad relativa de los comprimidos, en comparación con una solución oral, fue del 69% y el 83%, respectivamente. Distribución: Los perfiles de concentración plasmática - tiempo de regorafenib y sus principales metabolitos circulantes mostraron múltiples picos a lo largo del intervalo de administración de 24 horas, que se atribuyen a circulación enterohepática. La unión a proteínas in vitro de regorafenib a las proteínas plasmáticas humanas es alta (99,5%). La unión a proteínas in vitro de M-2 y M-5 es mayor (99,8% y 99,95%, respectivamente) que la de regorafenib. Los metabolitos M-2 y M-5 son sustratos débiles de la glicoproteína P. El metabolito M-5 es un sustrato débil de la BCRP. Metabolismo: Regorafenib se metaboliza fundamentalmente en el hígado a través de un metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4, así como por una glucuronidación mediada por UGT1A9. Se han identificado en plasma dos metabolitos principales y seis metabolitos menores de regorafenib. Los principales metabolitos circulantes de regorafenib en el plasma humano son M-2 (N-óxido) y M-5 (N-óxido y N-desmetilo), que son farmacológicamente activos y presentan concentraciones similares a las de regorafenib en el estado estacionario. La flora microbiana del tracto gastrointestinal puede reducir o hidrolizar los metabolitos, lo que permite la reabsorción de la sustancia activa no conjugada y los metabolitos (circulación enterohepática). Eliminación: Tras la administración oral, la semivida de eliminación media de regorafenib y su metabolito M-2 en plasma oscila entre 20 y 30 horas. La semivida de eliminación media del metabolito M-5 es de aproximadamente 60 horas (intervalo de 40 a 100 horas). Alrededor del 90% de la dosis radiactiva se recuperó en un plazo de 12 días después de la administración, con aproximadamente el 71% de la dosis excretada en heces (47% en forma de compuesto original, 24% en forma de metabolitos) y alrededor del 19% de la dosis excretada en orina en forma de glucurónidos. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR de la EMA22 (agosto 2013) y del informe CDER de la FDA24 (septiembre de 2012). En ambos se hace referencia al mismo ensayo clínico pivotal, que incluimos en este informe. En septiembre de 2015 se extendió la búsqueda hasta la fecha, con lenguaje libre y controlado en las bases de datos de MEDLINE ,EMBASE y The Cochrane Library Como resultado se obtuvo un ensayo clínico adicional, fase 3 consecuencia de las medidas exigidas por la EMA al laboratorio comercializador, el estudio CONCUR. Tabla nº 3: Datos ensayos clínicos Tipo de Autor estudio n Tratamiento activo Tratamiento control Grothey et al. Lancet 2013. 25 Estudio CORRECT FASE III 760 Regorafenib + Mejor terapia de soporte Placebo + Mejor terapia de soporte Li Jin et al. Lancet Oncol 26 2015. Estudio CONCUR FASE III 204 Regorafenib + Mejor terapia de soporte Placebo + Mejor terapia de soporte Resultados SLP SG HR= 0,494 HR=0,774 1,9 vs 1,7 6,4 vs 5,0 meses meses P<0,0001 P=0,005 HR= 0,31 HR=0,55 3,7 vs 1,7 8,8 vs 6,3 meses meses P<0,0001 P=0,00016 Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: GENESIS-SEFH 4.0 21-01-2016 10 5.1.b Variables utilizadas en los ensayos Tabla nº 4. Variables empleadas en los ensayos clínicos EFICACIA Enunciado Descripción Período de tiempo desde la aleatorización Variable principal Supervivencia global hasta muerte por cualquier causa. Período de tiempo desde la aleatorización hasta la primera progresión de enfermedad Supervivencia libre de Variable secundaria (de acuerdo a un comité revisor progresión independiente) ó muerte por cualquier causa. Tasa de respuesta Variable secundaria Respuesta completa + respuesta parcial. global Tasa de control de la Respuesta completa + respuesta parcial + Variable secundaria enfermedad estabilización de la enfermedad. Según EORTC, QLC-C30, EQ-5D y escala Variable terciaria Calidad de vida visual analógica SEGURIDAD Enunciado Descripción Porcentaje de pacientes con efectos Acontecimientos Variable secundaria a adversos, cambios de laboratorio, signos adversos vitales y electrocardiográficos Variable Final Intermedia predictiva Intermedia Intermedia Intermedia Variable Final 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos A continuación se muestran los datos de los ensayos clínicos en fase III analizados. Tabla 5.: Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013; 381(9863): 25 303-12 -Nº de pacientes: 760 pacientes aleatorizados 2:1 (505 grupo experimental vs. 255 grupo control). -Diseño: Ensayo clínico Fase III, prospectivo, internacional, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: regorafenib 160 mg (4 comprimidos de 40 mg) ó placebo una vez al día durante 3 semanas seguidas de una semana sin tratamiento, más el mejor tratamiento de soporte hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. -Criterios de inclusión: pacientes con CCRm (estadio IV; adenocarcinoma) confirmado a nivel histológico o citológico, estado funcional, según ECOG, de 0-1, expectativa de vida de al menos 3 meses, que presentaran progresión durante o dentro de los tres meses siguientes a la administración del último tratamiento. Los pacientes tenían que haber recibido fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab y cetuximab o panitumumab (KRAS no mutado o desconocido) como tratamientos previos, a menos que estuviesen contraindicados o se hubiesen interrumpido por toxicidad inaceptable. Se incluyeron pacientes tratados con oxaliplatino en adyuvancia que hubieran presentado progresión durante o en los 6 meses tras la finalización de la terapia adyuvante. Si el paciente había presentado progresión tras los 6 meses de la finalización de la adyuvancia, tuvo que ser retratado con una terapia basada en oxaliplatino. -Criterios de exclusión: sujetos con metástasis sintomáticas a nivel del sistema nervioso central. -Pérdidas: no hubo pérdidas, aunque 5 pacientes en el grupo de regorafenib y 2 en el grupo placebo no llegaron a recibir el tratamiento y se excluyeron del análisis de seguridad. -Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar para eficacia y por intención de tratar modificado para seguridad (se excluyeron los pacientes que no llegaron a recibir el tratamiento). Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal Supervivencia global (SG) (meses) Resultados secundarios Supervivencia libre de progresión (SLP) (meses) Tasa de Respuesta Objetiva(%) Tasa de control enfermedad (%) de la Regorafenib (n=505) Placebo (n=255) P diferencia de medianas HR (IC95%) 6,4 meses 5,0 meses 0,0052 1,4 meses 0,77 (0,64 a 0,94) 1,9 meses (59 días) 1% 1,7 meses (52 días) 0,4% 41% 14,9% 0,2 meses (7 días) -RAR (IC95%) 26% (20-32) 0,49 (0,42 a 0,58) -NNT (IC95%) 4 (3 a 5) <0,0001 ns <0,000001 GENESIS-SEFH Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 21-01-2016 11 Figura 3: Supervivencia global (curva Kaplan-Meier) (población ITT) Los análisis de subgrupos en SG realizados mostraron que los efectos más relevantes se alcanzan en: - Aquellos subgrupos con ausencia de mutación en KRAS [KRAS no mutado: HR 0,65 IC95% (0,48-0,89) vs KRAS mutado: HR 0,87 IC95% (0,67-1,12)] - Pacientes con tumores de colon como tumor primario [colon: HR 0,70 IC95% (0,56-0,89) vs recto: HR 0,95 IC95% (0,63-1,44)]. Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: GENESIS-SEFH 4.0 21-01-2016 12 Figura 4: Análisis de supervivencia por subgrupos Tabla 6. : Li J, Quin S, Xu R, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo26 controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16(6):619-29 -Nº de pacientes: 204 pacientes aleatorizados 2:1 (136 grupo experimental vs. 68 grupo control). ). Fundamentalmente pacientes asiáticos -Diseño: Ensayo clínico en Fase III, prospectivo, en pacientes asiáticos , multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: regorafenib 160 mg (4 comprimidos de 40 mg) ó placebo una vez al día durante 3 semanas seguidas de una semana sin tratamiento, más el mejor tratamiento de soporte hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. -Criterios de inclusión: pacientes con CCRm (estadio IV; adenocarcinoma) confirmado a nivel histológico o citológico, estado funcional, según ECOG, de 0-1, expectativa de vida de al menos 3 meses, que presentaran progresión durante o dentro de los tres meses siguientes a la administración del último tratamiento. Los pacientes tenían que haber recibido fluoropirimidina, oxaliplatino, y podían haber recibido o no; bevacizumab y cetuximab o panitumumab (KRAS no mutado o desconocido) (KRAS no mutado o desconocido) como tratamientos previos, a menos que estuviesen contraindicados o se hubiesen interrumpido por toxicidad inaceptable. Se incluyeron pacientes tratados con oxaliplatino en adyuvancia que hubieran presentado progresión durante o en los 6 meses tras la finalización de la terapia adyuvante. Si el paciente había presentado progresión tras los 6 meses de la finalización de la adyuvancia, tuvo que ser retratado con una terapia basada en oxaliplatino. -Criterios de exclusión: sujetos con metástasis sintomáticas a nivel del sistema nervioso central. -Pérdidas: no hubo pérdidas, -Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar para eficacia y por intención de tratar modificado para seguridad (se excluyeron los pacientes que no llegaron a recibir el tratamiento). Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal Regorafenib (n=136) Placebo (n=68) P diferencia de medianas HR (IC95%) Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: GENESIS-SEFH Supervivencia global (SG) (meses) Resultados secundarios Supervivencia libre de progresión (SLP) (meses) Tasa de Respuesta Objetiva(%) Tasa de control enfermedad (%) de la 8,8 6,3 0,0016 2,5 3,2 1,7 <0,0001 1,5 4% 0% 0,045 51% 7% <0,0001 -RAR (IC95%) 44% (34-55) 4.0 21-01-2016 13 0,55 (0,4 a 0,77) 0,31 (0,22 a 0,44) -NNT (IC95%) 3 (2 a 3) GENESIS-SEFH Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 21-01-2016 14 Figura 5: A) Supervivencia global (curva Kaplan-Meier) (población ITT), B) Análisis de supervivencia por subgrupos. GENESIS-SEFH Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 21-01-2016 15 El análisis de subgrupos nos muestra que los resultados más relevantes se producen en: - Pacientes que no habían recibido tratamiento anti-VEGF ni anti-EGFRHR 0,31( IC95% 0,19-0,53) frente a los que habían recibido algún tratamiento previo (anti-VEGF, antiEGFR, o ambos) que tenían una HR estimada de 0,78 (IC95% 0,51-1,19) Los datos sobre calidad de vida en base a los cuestionarios EORTC QLQ-C30 y EQ-5D no revelaron diferencias significativas entre tratamientos en ninguno de los estudios. 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios: 1) ESTUDIO CORRECT Diseño: Se trata de un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego. La aleatorización se realizó de forma estratificada según el paciente hubiera recibido terapia previa con o sin bevacizumab, según el tiempo desde el diagnóstico de la enfermedad metastásica fuera mayor o menor de 18 meses y según la región geográfica. La variable principal fue la supervivencia global (SG), considerándose adecuada. El tamaño de muestra es adecuado para detectar diferencias en SG entre ambas ramas de tratamiento. Seguimiento: Los pacientes fueron seguidos hasta la muerte o fecha de corte del estudio. Se realizaron dos análisis internos, con el 56,8% y el 97% de los eventos requeridos. Análisis: Se realiza un análisis de eficacia por intención de tratar y un análisis de seguridad por intención de tratar modificado (únicamente se analizan los pacientes que llegan a recibir el tratamiento). Podemos considerar que es un estudio con bajo riesgo de sesgos. 2) ESTUDIO CONCUR Al igual que el estudio CORRECT se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego con similares criterios de valoración. B. Validez externa/aplicabilidad 1) CORRECT Población. Las características basales de los pacientes fueron comparables entre los dos brazos de tratamiento. Cerca de un 98% de los pacientes presentaron histología de adenocarcinoma. Las proporciones de ECOG 0/1 fueron 52/48 para regorafenib y 57/43 para placebo. Un 69% de los sujetos presentaban mutación en KRAS. En el grupo de regorafenib, el 54,1% presentaban la mutación y en el de placebo el 61,6%. Todos los pacientes habían sido tratados previamente con fluoropirimidina, bevacizumab, irinotecan y oxaliplatino. La gran mayoría de los sujetos con KRAS no mutado habían recibido tratamiento con panitumumab y/o cetuximab. Casi un 50% de los pacientes habían recibido cuatro o más líneas de tratamiento para enfermedad metastásica. Actualmente, el uso de bevacizumab, cetuximab, panitumumab y aflibercept en los hospitales es diverso, por lo que nuestra población no es exactamente igual a la incluida en el ensayo. GENESIS-SEFH Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 21-01-2016 16 Comparador No existe ningún tratamiento autorizado tras fallo de fluoropirimidinas, bevacizumab, irinotecan, oxaliplatino y panitumumab y/o cetuximab en KRAS no mutado. Por lo tanto, la mejor terapia de soporte es un comparador adecuado. 2) CONCUR Presenta las mismas limitaciones que el estudio CORRECT. Además de ello, hay que destacar que la totalidad de la población estaba constituida únicamente por pacientes asiáticos. Esta población únicamente constituía el 15% del estudio CORRECT. El número de pacientes es más reducido que en el estudio CORRECT (n=204 vs. 760). La población del estudio CONCUR estaba formada por pacientes pretratados menos intensamente que en el estudio CORRECT. A diferencia del estudio CORRECT en el estudio CONCUR, estaba permitido que los pacientes incluidos no hubieran sido tratados previamente con terapias biológicas. En el estudio CORRECT, la totalidad de los pacientes habían recibido terapias biológicas, frente a un 41% de los pacientes del estudio CONCUR. C. Relevancia clínica de los resultados C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica. 1) ESTUDIO CORRECT Este estudio ha demostrado un aumento en la mediana de la supervivencia global de 1,4 meses frente a placebo. Este efecto sobre la supervivencia global parece mantenerse en la mayoría de subgrupos analizados. La magnitud de la mejora en SG es similar a la de otros nuevos fármacos aprobados en CCRm en pacientes ya tratados (aflibercept-FOLFIRI: +1,4 meses; bevacizumabQT: +1,4 meses; bevacizumab-FOLFOX: +2,1 meses). Sin embargo, el efecto de regorafenib sobre el tumor no parece provocar cambios sustanciales en el mismo. No se observa una disminución de la masa tumoral y la respuesta vista en términos de Tasa de Control de la Enfermedad se debe fundamentalmente a la estabilización del mismo, sin apenas resultados en respuestas parciales o completas. Esta aparente débil actividad antitumoral está también reflejada en la variable de la supervivencia libre de progresión. Así, tal y como se puede apreciar en los datos de progresión en función del tiempo, la mitad de los pacientes ya habían progresado cuando la primera evaluación del tumor se llevó a cabo (8 semanas) provocando una ausencia de diferencias en la mediana de SLP entre los dos brazos del estudio. Finalmente, en este estudio, regorafenib no produce ninguna mejora en la calidad de vida de los pacientes lo que es muy relevante ya que es un objetivo fundamental del tratamiento en estadíos avanzados. 2) ESTUDIO CONCUR A diferencia del estudio CORRECT, la mediana de la supervivencia global pasa del los 1,4 meses a los 2,5 meses. Analizando los hazard ratio (HR), la diferencia es de 0,77 y 0,55 en el CONCUR, reflejando un 23% y un 45% respectivamente de reducción del riesgo de mortalidad a favor del grupo a tratamiento con regorafenib. Las tasas de respuesta objetiva fueron del 1% en el estudio CORRECT y del 4% en el CONCUR, indicando una reducida respuesta parcial. GENESIS-SEFH Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 21-01-2016 17 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones 5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas § 26 En una revisión sistemática de la terapia de rescate de pacientes con CCRm previamente tratados con fluorouracilo, oxaliplatino, irinotecan +/- terapia dirigida se concluyó que: Los agentes quimioterapéuticos convencionales como capecitabina, mitomicina C, y gemcitabina han demostrado limitada o nula actividad. El retratamiento con oxaliplatino e irinotecan puede ser una opción en pacientes seleccionados. Adicionalmente, la reexposición con la terapia EGFR-dirigida puede ser una estrategia valiosa. Los datos también sugieren que los fármacos antiangiogénicos pueden retrasar la progresión y prolongar la supervivencia. § Resultados similares son los descritos la revisión de Kirstein y colaboradores27 en la que indican que la terapia antiangiogénica y la anti-EGFR son estrategias a valorar en determinados subgrupos de pacientes con CCRm en los que han fracasado las terapias previas. § Informe de Posicionamiento Terapéutico de regorafenib4 (Stivarga®) en cáncer colorrectal publicado el 4 de marzo de 2015 concluye que: Regorafenib ha demostrado un efecto marginal en el aumento de la supervivencia general con un elevado riesgo de efectos adversos y sin ninguna mejora en la calidad de vida del paciente. El análisis de los datos disponibles no ha permitido el hallazgo de ningún subgrupo de pacientes donde se pueda maximizar el beneficio y/o reducir la toxicidad asociada. 5.4 Evaluación de fuentes secundarias 5.4.1 Guías de Práctica clínica Guia SEOM 201314 Regorafenib es una opción de tratamiento para pacientes que han progresado a los tratamientos disponibles mostrando una mejora significativa de la SLP y la SG en tercera y/o última línea en comparación con el mejor tratamiento de soporte. Guía NCCN versión 2.2015 de Cáncer de Colon17 Regorafenib es una opción de tratamiento para pacientes que han progresado a todos los tratamientos disponibles (ver apartado 3.2.b). ESMO 201415,16 Regorafenib es una opción de tratamiento para pacientes que han progresado a todos los tratamientos disponibles, como última línea de tratamiento, para determinados pacientes motivados. 5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes National Institute for Health and Care Excellence (NICE)28. Solicitud retirada por Bayer. Se requirió al laboratorio información de la eficacia de regorafenib tras los tratamientos utilizados habitualmente en el Reino Unido para el CCRm, que no incluyen GENESIS-SEFH Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 21-01-2016 18 bevacizumab, cetuximab y panitumumab. Bayer no pudo entregar los resultados dentro de plazo y retiró la solicitud. Institute für Qualitat und Wirtschaftlichkeit im Gesundheistswesen (IQWIG)29. El informe de diciembre de 2013 valora el aumento de supervivencia como considerable, pero cataloga el aumento de efectos graves como importante. Finalmente concluye que, en general, hay indicios de un beneficio menor de añadir regorafenib al tratamiento estándar. 5.4.4 Otras fuentes. UpToDate30. Para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han sido tratados previamente con fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, un agente anti-VEGF, y (si RAS de tipo salvaje) una terapia anti-EGFR, y que requieren terapia adicional, se sugiere utilizar regorafenib como agente único (Grado 2B). 31 Prescrire . En la práctica, de acuerdo con el único ensayo disponible, regorafenib parece prolongar la supervivencia global en unas pocas semanas, en algunos casos, pero a un costo de efectos adversos graves en aproximadamente el 40% de los pacientes, incluyendo la muerte prematura. A la espera de una evaluación posterior, es preferible recomendar el mejor tratamiento de apoyo. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1.a Descripción de la búsqueda bibliográfica Se dispone de los resultados de seguridad descritos en los informes EPAR26 de la EMA, CDER22 de la FDA, el ensayo clínico pivotal (CORRECT)25 y el estudio CONCUR26. 6.1.b Descripción de los efectos adversos más significativos El perfil de seguridad de regorafenib ha sido determinado sobre una base de 7 estudios con un total de 1.269 pacientes (1.145 pacientes oncológicos, 621 con CCR) de los cuales 505 fueron tratados en el estudio pivotal. Considerando toda la información disponible de los distintos ensayos clínicos de regorafenib, las reacciones adversas más graves en los pacientes tratados con regorafenib son lesión hepática grave, hemorragia y perforación gastrointestinal. Las reacciones adversas observadas más frecuentemente (≥30%) en los pacientes tratados con regorafenib son astenia/fatiga, disminución del apetito y de la ingesta de alimentos, síndrome mano-pie, diarrea, pérdida de peso, infección, hipertensión y disfonía. Se han descrito como reacciones adversas muy frecuentes (>10%): infección, trombocitopenia, anemia, disminución del apetito, cefalea, hemorragia (con algunos casos fatales), hipertensión, disfonía, diarrea, estomatitis, hiperbilirrubinemia, síndrome mano-pie, exantema, astenia/fatiga, dolor, fiebre, mucositis y pérdida de peso. Entre las reacciones adversas de especial interés, cabe resaltar que se produjo lesión hepática grave inducida por fármacos con desenlace fatal en 3 pacientes (uno de ellos dentro del estudio CORRECT) de los más de 1.100 pacientes tratados con regorafenib en todos los ensayos clínicos (0,3%). Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: GENESIS-SEFH 4.0 21-01-2016 19 25 Estudio CORRECT Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio Cualquier evento Eventos clínicos Fatiga Síndrome mano-pie Diarrea Anorexia Cambios de voz Hipertensión Mucositis oral Rash o descamación Náuseas Fiebre Vómitos Neuropatia sensorial Disnea Dolor muscular Dolor de cabeza Dolor abdominal Anormalidades de laboratorio Trombocitopenia Hiperbilirrubinemia Proteinuria Anemia Hipofosfatemia Regorafenib (n=500) 270 (54%) Placebo (n=253) 35 (14%) 48 (9,6%) 83 (16,6%) 36 (7,2) 16 (3,2%) 1 (0,2%) 36 (7,2%) 15 (3%) 29 (5,8%) 2 (0,4%) 4 (0,8%) 3 (0,6%) 2 (0,4%) 1 (0,2%) 2 (0,4%) 3 (0,6%) 1 (0,2%) RAR (IC 95%) NNH o NND (IC 95%) 40% (34 a 46) 2 (2 a 3) 13 (5,1%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 7 (2,8%) 0 (0%) 2 (0,8%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (0,4%) 0 (0%) 0 (0% 4,5% (1 a 8) 16% (13 a 20) 6,4% (4 a 9) --6,4% (4 a 9) 3% (1,5 a 4,5) 5,8% (4 a 8) --------- 22 (12 a 143) 6 (5 a 8) 16 (11 a 26) --16 (11 a 26) 33 (22 a 67) 17 (13 a 26) --------- 14 (2,8%) 10 (2%) 7 (1,4%) 12 (2,4%) 19 (3,8%) 1 (0,4%) 2 (0,8) 1 (0,4%) 0 (0%) 1 (0,4%) 2,4% (0,8 a 4) --2,4% (1 a 3,7) 3,4% (1,6 a 5) 42 (25 a 125) --42 (27 a 91) 29 (19 a 63) Regorafenib (n=136) Placebo (n=68) RAR (IC 95%) NNH o NND (IC 95%) 72 (53%) 10(14%) 38,2% (26-50) 3 (2-4) 22 (16%) 15 (11%) 1 (1%) 1 (1%) 4 (3%) 6 (4%) 1 (1%) 1 (1%) 1 (1%) 2 (1%) 1 (1%) 1 (1%) 0 2 (1%) 0 0 1 (1%) 0 0 0 0 0 0 0 16,2% (10-22) 8,1% (2-15) ---- 6 (4-10) 12 (7-67) ---- 1(1%) 1 (1%) 1 (1%) 0 0 0 0 0 0 0 1 (1%) 1 (1%) 1 (1%) 1 (1%) --------------- --------------- 9 (7%) 6 (4%) 0 1 (1%) 0 0 1 (1%) 1 (1%) 0 1 (1%) 6,6% (2-11) ----- 15 (9-42) ----- 26 Estudio CONCUR Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio Cualquier evento Eventos clínicos Síndrome mano-pie Hipertensión Ronquera Diarrea Fatiga Rash Anorexia Mialgia Dolor abdominal Anemia Isquemia arterial visceral Faringitis Fibrilación atrial Hemorragia Varices esofágicas Dolor de costado Fístula Vaginal Alteraciones en la conducción Fallo cardiaco Fallo renal Otras alteraciones vasculares Anormalidades de laboratorio Incremento conc. ALT Incremento concentración lipasa Incr. Con. FAl Incr. GGT Incr. Amilasa Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: GENESIS-SEFH Neutropenia Trombocitopenia Leucopenia Hiperbilirrubinemia Hipokalemia Proteinuria Anemia Hipoalbuminemia Hipofosfatemia 3 (2%) 4 (3%) 3 (2%) 9 (7%) 1 (1%) 2 (1%) 1 1 9 0 0 0 1 (1%) 0 1 (1%) 0 0 0 5% (1-9) 4.0 21-01-2016 20 21 (12-94) Aunque la mayor parte de los efectos adversos se presenta de manera similar en los estudios, existen diferencias entre los estudios COORECT y CONCUR en la incidencia del síndrome manopie (74% en el CONCUR vs.- 47% en el CORRECT) y en los test de función hepática (p ej. Aumento de los niveles de bilirrubina, del 20% al 37% en el CONCUR frente al CORRECT). En el estudio CORRECT se describieron ECOG>2 en el 11,4% de los pacientes 6.2 Ensayos Clínicos comparativos. En la tabla adjunta se exponen los efectos adversos más graves (grado 3-4) notificados en el ensayo clínico fase III CORRECT. Un 75,6% de los pacientes tratados con regorafenib (378 sujetos) en el estudio CORRECT experimentaron alguna modificación de la dosis, siendo el porcentaje similar en el estudio CONCUR (100 pacientes – 75%). En el estudio CORRECT un 20% (n=100) de los pacientes en el brazo de regorafenib tuvieron reducción de la dosis, mientras que en un 70,4% (n=352) de los pacientes se tuvo que interrumpir la administración del medicamento. En el estudio pivotal, un 99,6% (n=498) y un 96,8% (n=245) de los pacientes en el brazo de regorafenib y placebo, respectivamente, experimentaron algún acontecimiento adverso de los que un 93% y un 61% fue relacionado con el tratamiento (regorafenib y placebo, respectivamente). En el estudio CONCUR el 100% (n=136) de los pacientes del brazo de regorafenib experimentó acontecimientos adversos. Acontecimientos adversos Acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento Regorafenib Placebo Regorafenib Placebo CORRECT 99,6% (498) 96,8% (245) 93% 61% CONCUR 100% (136) 88% (60) 97% (132) 46% (31) Los pacientes del estudio CORRECT recibieron una media real de 8,85 semanas de tratamiento con regorafenib y 6,29 semanas en el caso de placebo. La dosis media real diaria fue de 147,13±18,64 mg. En el estudio CONCUR la duración del tratamiento fue de 2,4 meses en el grupo de regorafenib, frente a 1,6 meses en el grupo placebo. La dosis media real diaria fue de 145,4±18,1 mg. 6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad Se dispone de un meta-análisis31 en el que se estudia la incidencia y el riesgo de desarrollar síndrome de mano-pie en los pacientes con cáncer tratados con regorafenib. Se incluyeron un total de 1.078 pacientes incluidos en los estudio fase II/III que utilizaron regorafenib (160 mg/día) para CCRm, GIST, carcinoma de células renales y carcinoma hepatocelular. Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: GENESIS-SEFH 4.0 21-01-2016 21 Incidencia y riesgo global (todos los tumores) Incidencia RR (respecto al control) Síndrome de mano pie de cualquier grado 60,5% 5,4 (3,76-7,76); p<0,001 Síndrome mano pie alto grado 20,5% 41,99 (5,88-299,93); p<0,001 Incidencia según tipo de tumor Carcinoma de células renales 71,4% GIST 60,2% Carcinoma hepatocelular 50,0% CCRm 46,4% p 0,007 32 Se dispone de otro meta-análisis en el que se estudia la incidencia y el riesgo de desarrollar hipertensión en los pacientes con cáncer tratados con regorafenib. Se incluyeron un total de 1.069 pacientes incluidos en los estudio fase II/III que utilizaron regorafenib para CCRm y GIST. Incidencia y riesgo global (todos los tumores) Incidencia RR (respecto al control) Hipertensión de cualquier grado 44,4% 3,76 (2,35-5,99) Hipertensión de alto grado 12,5% 8,39 (3,10-22,71) 6.4 Precauciones de empleo en casos especiales Pacientes con tumores KRAS mutado. En pacientes con tumores KRAS mutado se documentó un efecto numéricamente menor de la supervivencia global. En base a la considerable toxicidad relacionada con el tratamiento, se recomienda a los médicos evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos cuando se prescriba regorafenib en pacientes con tumores KRAS mutado. Hemorragia. Regorafenib se ha asociado a un incremento de la incidencia de acontecimientos hemorrágicos, algunos de ellos fatales. Deben monitorizarse los recuentos sanguíneos y los parámetros de la coagulación en los pacientes con enfermedades que les predispongan a sufrir hemorragias y en los tratados con anticoagulantes u otros medicamentos concomitantes que aumenten el riesgo de hemorragias. En caso de hemorragia grave que precise intervención médica urgente, debe plantearse la suspensión permanente del tratamiento con Stivarga®. Isquemia cardiaca e infarto Regorafenib se ha asociado a un incremento de la incidencia de isquemia e infarto de miocardio. Los pacientes con angina inestable o angina de nueva aparición (en los 3 meses previos al inicio del tratamiento con Stivarga®), infarto de miocardio reciente (en los 6 meses previos al inicio del tratamiento con Stivarga®) y con insuficiencia cardiaca grado 2 o mayor de la New York Heart Association (NYHA) se excluyeron de los estudios clínicos. Los pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica deben monitorizarse en busca de signos y síntomas clínicos de isquemia miocárdica. En los pacientes que presenten isquemia cardiaca y/o infarto, se recomienda la interrupción del tratamiento con Stivarga® hasta la resolución. La decisión de reiniciar el tratamiento con Stivarga® debe basarse en una cuidadosa evaluación de los beneficios y riesgos potenciales para cada paciente en concreto. Stivarga® debe suspenderse permanentemente si no se produce una resolución. Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (PRES) Se han notificado casos de PRES en relación con el tratamiento con Stivarga®. Entre los signos y síntomas se encuentran convulsiones, cefalea, alteración del estado mental, alteraciones visuales o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico del PRES requiere confirmación mediante pruebas de imagen cerebrales. En los pacientes que presenten un PRES, se recomienda la suspensión del tratamiento con Stivarga®, además del control de la hipertensión y el tratamiento médico de soporte para el resto de los síntomas. Perforación y fístula gastrointestinales GENESIS-SEFH Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 21-01-2016 22 Se han notificado perforación y fístulas gastrointestinales en pacientes tratados con Stivarga®. Se sabe también que estos acontecimientos son complicaciones frecuentes, relacionadas con la enfermedad, en los pacientes con enfermedades malignas intraabdominales. Se recomienda la suspensión del tratamiento con Stivarga® en los pacientes que presenten perforación o fístulas gastrointestinales. Hipertensión arterial Stivarga® se ha asociado a un incremento de la incidencia de hipertensión arterial. Debe realizarse un control de la presión arterial antes del inicio del tratamiento. Se recomienda monitorizar la presión arterial y tratar la hipertensión de acuerdo a la práctica médica estándar. En los casos de hipertensión grave o persistente a pesar del tratamiento médico adecuado, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento y/o reducir su dosis según criterio médico. El tratamiento debe suspenderse en caso de crisis hipertensiva. Complicaciones en la cicatrización de heridas Dado que los medicamentos con propiedades antiangiogénicas pueden suprimir o alterar el proceso de curación de heridas, se recomienda interrumpir temporalmente el tratamiento con Stivarga como medida de precaución en los pacientes que vayan a someterse a procedimientos quirúrgicos mayores. La decisión de reanudar el tratamiento con Stivarga® tras estas intervenciones debe basarse en el criterio clínico sobre la adecuada cicatrización de las heridas. Toxicidad dermatológica El síndrome mano-pie (HFSR) o eritrodisestesia palmoplantar y el exantema son las reacciones adversas dermatológicas más frecuentemente observadas con Stivarga®. Entre las medidas para la prevención del HFSR se encuentran el control de las callosidades y el uso de guantes y almohadillas en los zapatos para evitar el estrés sobre palmas y plantas. El tratamiento del HFSR puede incluir el uso de cremas queratolíticas (p. ej., cremas con urea, ácido salicílico o alfahidroxiácidos aplicadas con moderación, solamente en las zonas afectadas) y cremas hidratantes (aplicadas generosamente) para el alivio de los síntomas. Debe plantearse una reducción de la dosis y/o una interrupción temporal del tratamiento con Stivarga®. Anomalías de las pruebas metabólicas y bioquímicas de laboratorio Stivarga® se ha asociado a un incremento de la incidencia de anomalías electrolíticas (incluidas hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia e hipopotasemia) y metabólicas (incluidos niveles aumentados de la hormona estimulante del tiroides, la lipasa y la amilasa). Estas anomalías son generalmente de intensidad leve a moderada, no se asocian con manifestaciones clínicas y no suelen precisar interrupciones ni reducciones de la dosis. Se recomienda monitorizar los parámetros bioquímicos y metabólicos durante el tratamiento con Stivarga® e instaurar la terapia sustitutiva adecuada de acuerdo con las prácticas clínicas estándar, si es necesario. Debe plantearse una interrupción o reducción de la dosis o la suspensión permanente del tratamiento con Stivarga® en caso de anomalías significativas persistentes o recurrentes. Información importante sobre algunos de los componentes Cada dosis diaria de 160 mg contiene 2,427 mmol (o 55,8 mg) de sodio, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio. Cada dosis diaria de 160 mg contiene 1,68 mg de lecitina (derivada de la soja). Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: GENESIS-SEFH 4.0 21-01-2016 23 7. AREA ECONÓMICA 7.1 Coste tratamiento. Coste incremental Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento/s Regorafenib 40mg comprimidos c/84 Precio unitario (PVL) * Posología Placebo 3.200€ (38,10€/comprimido) 160 mg/día tres de cada cuatro semanas (4 comprimidos) ------- 152,38€ 9.440€ ------------------- +9.440€ ------- Coste día Coste semana Coste tratamiento completo** o tratamiento/año Coste incremental (diferencial) **** respecto a la terapia de referencia 1.066,67€ ------- *Precio obtenido de base de datos Integra (Nomenclator Oficial de Productos Farmacéuticos ampliado) de enero de 2016 **Exposición media real al tratamiento según informe EPAR de la EMA (8,85 semanas) equivalentes a 2,8 meses. Según el estudio CORRECT el coste incremental de asociar regorafenib a la mejor terapia de soporte sería de 9.440 €. 7.2.a Coste eficacia incremental. Estudios publicados National Institute for Health and Care Excellence (NICE)28 Solicitud retirada por Bayer. Se requirió al laboratorio información de la eficacia de regorafenib tras los tratamientos utilizados habitualmente en el Reino Unido para el CCRm, que no incluyen bevacizumab, cetuximab y panitumumab. Bayer no pudo entregar los resultados dentro de plazo y retiró la solicitud. Irlanda. NCPE (National Centre for Pharmacoeconomics). Junio 201434 Tras el análisis realizado por el NCPE, se mostró que regorafenib tiene un 0% de posibilidades de ser rentable en la indicación estudiada (CCRm). De esto concluye que no es un tratamiento costeefectivo. Goldstein et al. (USA) 35 Se trata de un estudio de coste efectividad de Regorafenib en tercera línea en el cáncer colorrectal metastásico empleando un modelo de Markov, desde el punto de vista del pagador. Los resultados indican que Regorafenib proporciona 0,04 QALYs a un coste de 40,000$, lo que da un coste efectividad medio de 900,000$ por QALY. Revisando los posible escenarios previstos por el modelo de acurdo a los análisis de sensibilidad, el coste por QALY en el mejor de las posibilidades es siempre >550,000$ 7.2.b Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios Coste Eficacia Incremental (CEI) Variables continuas VARIABLE evaluada Eficacia de Regorafenib Eficacia de Placebo Diferencia de eficacia (IC95%) Coste incremental CEI (IC95%) SG (mediana) 6,4 meses 5 meses 1,4 meses 9.440€ 80.914€/AVG meses SG (mediana) CONCUR Principal 8,8 meses 6,3 meses 2,5 meses 9.440€ 45.312€/AVG meses Los datos de eficacia se extraen del apartado 5.1 y las de coste incremental o diferencial del apartado 7.1 (placebo) CORRECT Principal Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: GENESIS-SEFH 4.0 21-01-2016 24 Según los datos del estudios CORRECT (estudio pivotal), y el coste del tratamiento, por cada año de vida ganado, el coste adicional estimado es de 80.914. 7.3 Estimación del impacto económico global a nivel autonómico (Principado de Asturias) Según el registro de tumores del SESPA en 2011 se diagnosticaron unos 936 casos de CCR. Considerando que el 25% de los CCR se diagnostican con metástasis (ESMO) y que el 50% de los pacientes diagnosticados desarrollarán metástasis16, unos 700 pacientes tendrían un CCRm. Asumiendo que no todos los pacientes fueran candidatos a una tercera o cuarta línea de tratamiento, prodríamos asumir que un 42,7% de los pacientes recibiría una 3ª línea de tratamiento, y un 19,1%, una 4ª. En Asturias, considerando los 700 pacientes con CCRm, 431 pacientes podrían recibir regorafenib en 3ª (298) o 4ª línea (133)36. Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anual Nº anual de pacientes 133-298 Coste incremental por paciente 9440 Diferencia de eficacia 1,4 meses Impacto económico anual Unidades de eficacia anuales 1.255.520€-2.813.120 € 15,5 – 34,8 años de vida ganados Interpretación. Se estima que durante un año podría ser tratados un total de 298 pacientes con el nuevo fármaco. El coste anual adicional para el SESPA sería de entre 1.255.520€ y 2.813.120€ euros, para conseguir entre 6,65 y 21,58 años de vida entre los 57 y los 185 pacientes tratados. Estos datos están sobreestimados suponen que regorafenib es el tratamiento de elección en tercera línea para la totalidad de los pacientes, lo que no se ajusta a la práctica clínica habitual. 8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA. No procede 9. AREA DE CONCLUSIONES. 9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas A) Aspectos clínico-terapéuticos - Los ensayos publicados tienen criterios definidos de inclusión y de exclusión que deberían tenerse en cuenta. El estudio CONCUR está centrado en pacientes asiáticos, por lo que su validez externa es reducida. - En pacientes con CCRm en los que ya se han utilizado todas las terapias disponibles, regorafenib ha demostrado mejorar la SG 1,4 meses con respecto a la mejor terapia de soporte. - Este beneficio de SG es robusto en todos los subgrupos, aunque en pacientes con mutación en KRAS y en pacientes con cáncer de recto el efecto es de menor magnitud. - El beneficio en SLP, en cambio, es mínimo, con una mejora de únicamente 7 días. - Tampoco aparecen respuestas objetivas, aunque la tasa de control de la enfermedad si que mejora, con un NNT de 4. - Los cuestionarios de calidad de vida no revelaron diferencias entre regorafenib y placebo. - Desde el punto de vista de la seguridad, prácticamente todos los pacientes tratados presentaron algún efecto adverso, y tuvieron que modificar la dosis por esta razón más del 75% de los pacientes. GENESIS-SEFH Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: 4.0 21-01-2016 25 - Los efectos adversos más graves asociados a regorafenib son lesión hepática, hemorragia y perforación gastrointestinal. Los más frecuentes: fatiga, síndrome mano-pie, diarrea, hipertensión y rash. - No se ha encontrado ningún subgrupo de pacientes en los que se pueda maximizar el beneficio y/o reducir la toxicidad asociada. - La población del estudio CORRECT estaba en su totalidad pretratada con una terapia biológica previa, no así en el CONCUR. B) Aspectos relacionados con la evaluación económica. -. El coste del tratamiento completo es de 9.440 €. - Según los datos del estudio CORRECT, por cada año de vida ganado, el coste incremental estimado sería de 80.914€ y ajustado a calidad de 138.107€ - Si todos los pacientes posibles, en base a las estimaciones realizadas, con CCRm susceptibles de recibir regorafenib en tercera o cuarta línea lo recibieran, dado que la alternativa es el mejor cuidado de soporte, el impacto económico anual sería de 1.255.520€-2.813.120 € . 9.2 Decisión 10. BIBLIOGRAFÍA 1.- Marín R, Puigventós F, Fraga MD, Ortega A, López-Briz E, Arocas V, Santos B. Grupo de Evaluación de Novedades y Estandarización e Investigación en Selección de Medicamentos (GENESIS) de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH). Método de Ayuda para la toma de Decisiones y la Realización de Evaluaciones de medicamentos (MADRE). Versión 4.0. Madrid: SEFH (ed.), 2013. ISBN: 978-84-695- 7629-8. 2.- Arocas Casan, V y de la Rubia Nieto, MA. 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Versión: Programa MADRE versión 4.0 Fecha: Informe Base Página: GENESIS-SEFH 4.0 21-01-2016 28 Formulario de declaración de conflictos de intereses DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA ACTUALIZACIÓN Los autores/revisores de la revisión de este informe Luis Sánchez Álvarez /Ana Isabel Rigueira García - No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. - No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías. - No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento Nombre, fecha y firma: Luis Sánchez Álvarez 10 de septiembre de 2015. -Se consideran contrato, becas y ayudas: -De importe superior a 2.000 € anuales -Vigentes en la actualidad y en el periodo de un año anterior a la fecha de la declaración. -Contratos para actividades promocionales de los laboratorios como por ejemplo participación como ponente en mesas redondas, simposiums y presentaciones de nuevos medicamentos organizadas por las compañías farmacéuticas -Cualquier tipo de beca o ayuda financiada por el laboratorio de forma directa. -Cualquier otra relación que los autores consideren de interés declarar -Ayudas puntuales para asistencia a cursos y congresos -Participación como ponente en actividades docentes y científicas organizadas por sociedades científicas
