BOLETIN VOV 10 2

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AÑO 2 / No. 1 / Noviembre de 2010
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Editorial
El INVIMA en conjunto con la Organización Panamericana de la
Salud OPS, la Universidad Nacional de Colombia, El Colegio
Nacional de Químicos Farmacéuticos y la Asociación
Colombiana de Químicos Farmacéuticos Hospitalarios,
organizaron el pasado 11 al 13 de noviembre, la séptima versión
del Encuentro Internacional de Farmacovigilancia, actividad
académica y científica que convoca no únicamente a la
comunidad de la Salud, médicos, odontólogos, químicos
farmacéuticos y enfermeras, sino también a las Direcciones
Territoriales de Salud, las Sociedades Científicas Nacionales e
Internacionales, las Agencias Sanitarias de otros países y a la
Academia, con el objetivo este año de tratar entre otros aspectos
temas tan recientes y polémicos frente a la seguridad y eficacia de
los productos Biológicos y Biotecnológicos.
iniciativa y que los resultados generados en este espacio
trasciendan a la resolución de inquietudes, generación de
información y a la unión de esfuerzos colaborativos en torno a la
resolución de los problemas de salud pública.
Adicionalmente me es grato informarles que el INVIMA se
consolido como Agencia Sanitaria, obteniendo la certificación
como Autoridad Reguladora Nacional de Referencia por la
Organización Panamericana de la Salud - OPS a nivel
latinoamericano y superando la auditoria certificación en la
Norma ISO 9001: 2008, GP 1000: 2009, que apuntan al
cumplimiento de lo establecido en los tres ejes del norte de la
gestión institucional: garantizar la salud pública en Colombia,
elevar el estatus sanitario y ser soporte en la competitividad del
País.
Indudablemente este tema es de interés para las autoridades del
Sector Salud, los profesionales, las Entidades Promotoras e
Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud. Las discusiones
y análisis que se llevarán a cabo en este evento, nos aportarán
valiosos elementos hacia un uso más racional y adecuado de los
medicamentos en el País, y por ende un mejor manejo de los
recursos que el Estado dispone para este aspecto vital de las
sociedades: la atención en salud.
Tradicionalmente el INVIMA ha sido identificado como el
organismo regulador de los estándares de calidad de la
producción de productos farmacéuticos. Sin embargo, hoy poco
se conoce de los importantes esfuerzos que el Instituto realiza
para el fortalecimiento de las áreas asociadas a la investigación y
el desarrollo técnico de la farmacovigilancia e investigación
clínica.
Los esfuerzos de los organizadores, y en especial del Comité
Académico, permitieron el diseño de una agenda que incluye Ejes
Temáticos muy importantes:
Hoy en día hemos avanzado positivamente pero es necesario
seguir fortaleciendo el Programa Nacional de Farmacovigilancia,
para lo cual es fundamental la participación de todos los actores
del Sistema de Salud, quienes pueden realizar un valioso aporte
para generar en los usuarios un "sentido de responsabilidad" en el
uso racional de los medicamento y para informar oportunamente
a los profesionales de la salud los eventuales efectos adversos que
puedan llegar a presentarse y de esta manera generar
intervenciones acorde con la epidemiologia nacional, con el fin
de informar oportunamente a la comunidad en general temas
técnico-científicos relacionados con seguridad de los
medicamentos y siempre recordando que la farmacovigilancia es
responsabilidad de todos.
1. Asuntos regulatorios de medicamentos biológicos y
biotecnológicos
2. Innovaciones tecnológicas
3. Novedades terapéuticas
4. Seguridad y eventos adversos asociados a medicamentos
biológicos y biotecnológicos
Esperamos que los objetivos planteados en esta VII versión del
encuentro se cumplan a cabalidad, que se mantenga viva esta
Contenido
Editorial ............................. 1
Programa nacional
en cifras ......................... 1-5
Espacio para la
academia ........................ 5-8
Caso de interés .............. 9-13
Alertas......................... 14-15
Programa nacional en cifras
En este número del boletín queremos resaltar además de los resultados estadísticos,
algunos de los resultados y logros alcanzados por el Programa Nacional de
farmacovigilancia:
1.
LOGROS PROGRAMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA:
1.1 Certificación del INVIMA como Autoridad Nacional Reguladora
de Referencia:
Con base en los resultados de un proceso de auditoría internacional realizado en dos
visitas (septiembre de 2009 y julio de 2010) por la Organización Panamericana de la
SIGUE PÁG. 2
Boletín Informativo de Farmacovigilancia
1
Salud OPS, certificó al INVIMA como Autoridad
Nacional Reguladora de Referencia en América Latina.
La obtención de esta certificación consolida al Instituto
como Agencia Sanitaria a nivel Nacional e
Internacional, este es un paso más en el cumplimiento
de los Objetivos estratégicos del INVIMA en Salud
Pública, Estatus Sanitario y Competitividad del País.
Con este reconocimiento el Programa Nacional de
Farmacovigilancia se consolida como referente para la
región, lo que nos obliga a dar continuidad y fortalecer
nuestros procesos.
Este logro fue alcanzado gracias al apoyo, constancia y
gestión de los integrantes de la Red Nacional de
Farmacovigilancia, la academia y los profesionales que
hicieron y hacen parte del Grupo de Farmacovigilancia
del INVIMA.
En la evaluación realizada al Programa de
Farmacovigilancia se aplicó una herramienta
conformada por 37 indicadores; 2 indicadores
informativos, 17 indicadores necesarios y 18
indicadores críticos que contemplaban los siguientes
aspectos:
¡Muchas Gracias a Todos!
1.1
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Bases Legales
Lineamientos y guías
Organización y estructura
Procedimientos internos
Recurso humano y otros
Registros y resultados
Disponibilidad de la información
Programa de Farmacovigilancia Subregión
Andina
EL Grupo de Farmacovigilancia del INVIMA, está
liderando la implementación del Programa de
Farmacovigilancia de la Subregión Andina; este
proceso nace como una de las líneas estratégicas de la
Política Andina de Medicamentos, que contempla la
creación e implementación de un Sistema de
Farmacovigilancia Subregional, en este sentido se
estructuró un plan de trabajo que incluye realizar un
diagnostico entre los países del Área Andina, con el
objetivo de conocer la situación actual de los Sistemas
Nacionales de Farmacovigilancia de los países de la
subregión e identificar las fortalezas y debilidades de
cada Sistema Nacional de Farmacovigilancia.
En dicha evaluación se verificó el cumplimiento de la
totalidad de los indicadores evaluados en el programa
de farmacovigilancia, lo que nos hizo merecedores de la
máxima clasificación (IV), tal como se muestra en la
siguiente gráfica:
En este diagnostico participaron Bolivia, Chile,
Colombia, Ecuador y Perú; cuatro de los cinco países
que conforman la Comunidad Andina.
Se realizó una encuesta como herramienta de
evaluación la cual contenía los componentes básicos
que se deben implementar en un Centro Nacional de
Farmacovigilancia, este instrumento fue elaborado
teniendo como base los indicadores de
Farmacovigilancia de la Organización Panamericana
de la salud OPS; encuesta de farmacovigilancia de
Encuentro de Autoridades Competentes de
Medicamentos de los Países Iberoamericanos EAMI y
la encuesta de farmacovigilancia de la OPS para los
países de las Américas.
NI: no implementado; EI: en implementación;
PI: parcialmente implementado; I: implementado
Partiendo de los resultados de este diagnóstico se
estructuró el plan de trabajo para la implementación del
Boletín Informativo de Farmacovigilancia
2
1.1
programa de Farmacovigilancia Subregional el cual
tiene como propósito orientar y fortalecer las
actividades y gestión de farmacovigilancia a nivel de la
Subregión Andina.
Estadísticas Programa Nacional de
Farmacovigilancia
Para el 2010 con corte a agosto se han recibido en el
Programa Nacional de Farmacovigilancia
aproximadamente 10.400 reportes, con un consolidado
total de 41829 reportes de eventos adversos asociados a
medicamentos (Gráfica No. 1). El 63% de estos
reportes corresponden a eventos adversos presentados
en el género femenino y el 62% de los mismos están
clasificados como no serios. Con base en el análisis de
la relación de causalidad el 53% se consideran posibles,
el 30% probables, el 3.4% definitivas, el 8,2%
improbables y el 4,4 inclasificable.
2. RESULTADOS PROGRAMA NACIONAL
DE FARMACOVIGILANCIA
2.1 Gestión e Información del Riesgo octubre
de 2010
• Como resultado del proceso de análisis y evaluación
de la seguridad y eficacia del principio activo
sibutramina, así como las advertencias y restricciones
emitidas por el INVIMA, basados en los estudios
internacionales sobre efectos adversos serios de tipo
cardiovascular presentados con este medicamento, el
INVIMA previa consulta a la Sala de Medicamentos y
Productos Biológicos de la Comisión Revisora, ha
decidido cancelar el registro sanitario y en
consecuencia retirar del mercado todos los productos
que contengan este principio activo en Colombia,
teniendo en cuenta que el balance beneficio/riesgo del
mismo es desfavorable.
http://web.invima.gov.co/portal/documents/portal/
documents/root/PRENSA/2010/Alerta_09_13_oct
_Suspension_Sibutramina.pdf
Gráfica No. 1. Evolución de los Reportes por año
La distribución de los reportes de acuerdo a la fuente
que provienen se puede evidenciar en la Gráfica No. 2,
en donde se observa que la mayoría de las
notificaciones provienen de los Químicos
Farmacéuticos que trabajan en el sector hospitalario,
seguidos de los laboratorios farmacéuticos; en los
últimos años se ha incrementado la participación al
Programa Nacional de Farmacovigilancia de otros
profesionales de salud como: médicos generales,
especialistas y enfermeras.
• Como resultado del proceso de análisis y evaluación
de la seguridad del medicamento Rosiglitazona, las
advertencias y restricciones emitidas por el INVIMA, y
con base en los informes internacionales sobre efectos
adversos serios de tipo cardiovascular presentados con
el fármaco Rosiglitazona, como falla cardíaca, infarto
de miocardio, eventos cerebrovasculares y muerte. El
INVIMA previa consulta a la Sala Especializada de
Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión
Revisora, ha decidido suspender de manera
preventiva la comercialización de todos los productos
que contengan este principio activo, teniendo en cuenta
que el balance beneficio/riesgo del mismo es
inadecuado, y que existen múltiples y diferentes
alternativas para el manejo de Diabetes Mellitus tipo 2.
http://web.invima.gov.co/portal/documents/portal/
documents/root/PRENSA/2010/Alerta%2006%20
%2029-sept_Suspension%20Rosiglitazona.pdf
Gráfica No. 2. Fuente de las notificaciones
Boletín Informativo de Farmacovigilancia
3
En esta edición queremos mostrar algunas de las reacciones adversas reportadas con medicamentos de origen
biotecnológicos utilizados para tratar cáncer y/o artritis. La gran mayoría de las reacciones adversas notificadas
corresponden a reacciones descritas en la literatura; Estas reacciones adversas han sido gestionadas y evaluadas de
acuerdo a los procesos descritos para dicha actividad.
MEDICAMENTOS
REACCIONES ADVERSAS REPORTADAS
Efectos Neurológicos: Dolor de Cabeza
Cefalea
Efectos Dermatológicos: Rash cutáneo
Prurito
Toxicodermia
Eritema
ETANERCEP
Efectos Inmunológicos: Lupus Eritematoso
Sistémico
Tuberculosis
Efectos Gastrointestinales: Náuseas
Vómito
INFLIXIMAB
Efectos Neurológicos: Cefalea
Mareo
Efectos Neurológicos: Dolor de Cabeza
Astenia
Efectos Respiratorios: Bronquitis
Disnea
Efectos Cardiovasculares: Hipotensión
Efectos Dermatológicos: Rash cutáneo
Efectos Inmunológicos: Reacción de
hipersensibilidad
BEVACIZUMAB
Otros: Adormecimiento
Sensación de ahogo
Efectos Gastrointestinales: Náuseas
Vómito
Efectos Respiratorios: Epistaxis
Dificultad Respiratoria
Efectos Inmunológico: Reacción alérgica
Efectos Cardiovasculares: Falla Cardiaca
Efectos Dermatológicos: Rash cutáneo
Síndrome de Steven
Johnson
Prurito
Eritema
RITUXIMAB
Efectos Dermatológicos: Rash cutáneo
Prurito
Eritema
Psoriasis
Urticaria
Efectos Gastrointestinales: Vómito
Náuseas
Efectos Hematológicos: Leucopenia
Otros: Ansiedad
Efectos Musculoesqueléticos: Artralgia
Efectos Gastrointestinales: Náuseas
Efectos Dermatológicos: Rash cutáneo
Prurito
Eritema
Efectos Hematológicos: Anemia
Trombocitopenia
Efectos Gastrointestinales: Diarrea
TRASTUZUMAB
Efectos Cardiovasculares: Hipotensión
Taquicardia
Vasculitis
Efectos Respiratorios: Rinitis
Efectos Cardiovasculares: Falla Cardiaca
Edema
Hipotensión
Efectos Respiratorios: Disnea
Efectos Inmunológicos: Reacción de
hipersensibilidad
Otros: Fiebre
Sensación de ahogo
Efectos Dermatológicos: Rash cutáneo
Dermatitis
Prurito
Urticaria
Efectos Neurológicos: Mareo
Cefalea
Efectos Gastrointestinales: Náuseas
ABATACEPT
ADALIMUMAB
Efectos Gastrointestinales: Náuseas
Dolor abdominal
Efectos Respiratorios: Tos
Otros: Fatiga, astenia, visión borrosa
Efectos Cardiovasculares: Hipertensión
Efectos Neurológicos: Cefalea
Otros: Caída del cabello
Disminución del apetito
Boletín Informativo de Farmacovigilancia
4
Los departamentos con mayor número de
notificaciones se mantienen de acuerdo a las
estadísticas presentadas en los boletines anteriores, en
esta edición queremos resaltar la labor y liderazgo de
las Secretarias de Salud Distrital de Cartagena y
Barranquilla quienes han trabajado fuertemente los
últimos años en la implementación y consolidación de
sus respectivos programas Distritales de
Farmacovigilancia, en donde llevan a cabo actividades
de seguimiento a los programas institucionales de
farmacovigilancia, actividades de educación
continuada en temas relacionados con
farmacovigilancia.
La evolución de la notificación continúa siendo positiva
lo que justifica el fortalecimiento de las estrategias
diseñadas en Programa Nacional de Farmacovigilancia,
sin embargo se hace necesario que los Programas
Institucionales de Farmacovigilancia inicien con el
reporte y gestión de todos los eventos adversos
relacionados con el uso de medicamentos y que no solo
se enfoque el programa a la gestión de reacciones
adversas.
NOTA: la anterior información tiene las
limitaciones propias de la base de datos de reporte
espontaneo (subregistro, sesgos y ausencia de datos
de consumo) y de los procesos de mejoramiento de la
base de datos nacional. Su utilidad radica en
permitir evaluar el crecimiento en cantidad y
calidad del sistema de reporte espontaneo
(indicador global del programa de
farmacovigilancia) y en generar señales de
farmacovigilancia para ser analizadas con otros
métodos.
Por otro lado, cabe resaltar el desarrollo en la
implementación de los programas de
Farmacovigilancia de las instituciones de estos
Distritos, así como la visión de algunas de ellas en el
desarrollo de metodologías para la búsqueda activa de
eventos adversos relacionados con el uso de
medicamentos.
NOTIFIQUE CUALQUIER EVENTO ADVERSO A MEDICAMENTOS
Espacio para la Academia
OTROS TEMAS DE INTERÉS EN BIOTECNOLOGÍA
Estudio de la actividad antimaláricas por medio de biosensores piezoeléctricos
microbalanzas de cristales de cuarzo (MCQ)
Rosa Helena Bustos
Q.F.U.N.
Ph.D. Ciencias Universidad de Tübinge, Alemania
otras, requieren tiempos de pre-tratamiento de la
muestra, uso de marcadores y grandes cantidades de
muestra. La tecnología de los biosensores hace posible
detectar y caracterizar en tiempo real e “in vivo”
uniones de tipo nano molecular entre las diferentes
estructuras moleculares y traducirlas en una señal
Generalidades
La investigación sobre nuevas moléculas, sus
interacciones, sus estructuras han despertado el interés
por encontrar nuevas técnicas que permitan
caracterizarlas.
Métodos analíticos como la
colorimetría, volumetría, espectrofotometría, entre
Boletín Informativo de Farmacovigilancia
5
dentro del sistema biosensor en tiempo real e “in vivo”
(9).
cuantitativa. Si bien, la tecnología de biosensores no
busca desplazar dichas técnicas existentes, estos
dispositivos se desarrollan selectivamente para medir
magnitudes nanométricas lo cual no es posible con
otros métodos (1,2,3).
La liberación de los parásitos de P. falciparum de
eritrocitos infectados al final del ciclo eritrocítico
(asexual) ocurre aproximadamente cada 48 horas,
siendo asincrónico en cultivos de laboratorio y
sincrónico in vivo. Este proceso es pobremente
estudiado debido a que: (I) La liberación de los
merozoitos es un evento que ocurre en muy corto
tiempo (<60 s), (II) Los parásitos en estado esquizonte
son muy sensibles a condiciones del cultivo en el
laboratorio: pH, medio, presión osmótica, atmósfera
gaseosa y temperatura, (III) Los estados esquizontes
del parásito no son fáciles de mantener para
observaciones microscópicas en tiempo real
Los biosensores son dispositivos que están
conformados por un componente biológico y un
componente físico o transductor. El componente
biológico está específicamente diseñado para
reaccionar con el analito y el transductor “traduce” esta
unión específica en una señal cuantificable (4,5). Esta
es la unión de dos mundos: el vivo y el inerte hace de los
biosensores una novedosa tecnología para el estudio de
estructuras, interacciones y efectos de diferentes
medicamentos.
Para realizar el estudio de la inhibición de diferentes
antimaláricos e inhibidores de proteasas, fue necesario
estudiar la biología del parásito. Para ello se evaluó la
liberación de los merozoitos del Plasmodium
falciparum con eritrocitos infectados inmovilizados
sobre cristales piezoeléctricos de Cuarzo. Es posible
medir el cambio de la frecuencia debido al cambio de
masa asociado a la liberación de los parásitos y sobre un
segundo cuarzo determinar la reinfección sobre
eritrocitos sanos dentro del sistema biosensor. Los
experimentos incluyeron las siguientes etapas: (I)
Adaptación y optimización de la inmovilización de
capa biológica para la adsorción de los eritrocitos sobre
el cuarzo. (II) Optimización de las condiciones de
cultivo de eritrocitos infectados dentro de la cámara del
sistema de biosensor. (III) Observación de la
frecuencia de la señal para el grupo de eritrocitos
infectados y eritrocitos no infectados (blanco) y la
correlación de la señal con la liberación de los
merozoitos. (IV) Reinfección de eritrocitos sanos
sobre un segundo cuarzo dentro del sistema
piezoeléctrico (V)
Estudio de inhibición de la
liberación de los merozoitos con diferentes
antimaláricos (Artesunato y Chlorotonil) y con
inhibidores de proteasas (E64, Leupeptin).
Es importante resaltar el funcionamiento y
especificidad de los biosensores, la forma en que la
“muestra” o “analito” a medir es dirigido hasta la zona
de “transducción” donde tiene lugar la reacción de
reconocimiento molecular. Cantidades mínimas de
muestra y de los reactivos necesarios, así como la
inmovilización del componente biológico es
determinante para obtener un sistema miniaturizado del
sistema sensor (6,7).
Estudio de diferentes antimaláricos utilizando
cristales piezoeléctricos de Cuarzo.
Estudios previos dirigidos por el grupo de biosensores
del Instituto clínico y experimental del banco de sangre
de la Universidad de Tübingen en Alemania, han
realizado exitosamente la determinación de grupos
sanguíneos a través de la interacción de eritrocitos con
anticuerpos inmovilizados sobre MCQ (8). Estos
estudios abrieron la posibilidad de realizar nuevas
aplicaciones de esta técnica para el estudio de
enfermedades infecciosas. En este caso, el foco de la
investigación se hizo en el estudio del ciclo eritrocítico
del P. falciparum, específicamente durante la últimas
seis horas antes de la liberación de los merozoitos y
estudios relacionados a la reinfección del parásito
Boletín Informativo de Farmacovigilancia
6
Figura 1. Inmovilización de
eritrocitos infectados y
eritrocitos no infectados
sobre el cuarzo. Diseño del
experimento, inyección de la
muestra y resultados
obtenidos por medio del
cambio de la frecuencia del
sistema sensor.
hemolisados debido a la liberación del parásito. La
reinfección de eritrocitos sanos fue observada sobre un
segundo cuarzo. Para asegurar el desarrollo del parásito
y su supervivencia se establecieron los siguientes
parámetros: pH del sistema (7,2), temperatura del
sistema (37°C +/-0.1), flujo del medio (9 µL/min),
control de esterilidad (BactAlert), atmósfera gaseosa
(O2 5%, residual N2). Los controles externos usando
citrometría de flujo después de 24 horas de la
reinfección, muestra una parasitemia >1% en los
eritrocitos infectados in situ.
Resultados: (I) Liberación de parásitos y reinfección
dentro del sistema biosensor.
Los resultados
mostraron una subida en la frecuencia mayor a ~1000
Hz para los eritrocitos infectados comparados con los
eritrocitos sanos donde la frecuencia permaneció
estable. Observaciones microscópicas (Óptico y
Electrónico) sobre la superficie del cuarzo a diferentes
tiempos del experimento demostraron una correlación
entre el incremento en la frecuencia y liberación de los
merozoitos. En este punto, aproximadamente más del
80% de la eritrocitos infectados sobre el cuarzo han sido
Figura 2. Resultados del cambio de la frecuencia para eritrocitos infectados comparado con los eritrocitos no infectados.
Fotografías directas sobre el cuarzo por medio de microscopía óptica y microscopía de barrido. Se observan cambios
morfológicos en la membrana eritrocítica comparados con eritrocitos infectados donde esta se conserva. Resultados
obtenidos en tiempo real e “in vivo” permitieron evaluar los antimaláricos e inhibidores de proteasa por medio del cambio en la
frecuencia.
Boletín Informativo de Farmacovigilancia
7
Perspectivas del estudio: El estudio de la biología del
parásito para aplicaciones de evaluación de
antimaláricos abre una nueva perspectiva para evaluar
la efectividad de dichos medicamentos en tiempo real e
“in vivo”.
Así mismo, evaluar diferentes
concentraciones de un mismo fármaco o combinación
de fármacos para encontrar dosis seguras y efectivas.
Estos biosensores también permiten ensayo de posibles
vacunas sobre la malaria.
(II) Estudios de antimaláricos e inhibidores de
proteasa. Se pudo establecer que medicamentos como
artesunato y sustancias experimentales como
Clorotonil tienen efectos como inhibidores de la
liberación del parásito. Así mismo, se pudo observar
por medio de inhibidores de proteasa (Leupeptin y E64)
que la liberación del parásito se da en dos fases:
liberación del parásito previo rompimiento de la
vacuola y luego rompimiento de la membrana
eritrocítica.
Bibliografía
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Blum LJ, Coulet PR. Biosensor principles and applications. New York: Marcel Dekker, Inc.; 1991.
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Cooper MA, Singleton VT. A survey of the 2001 to 2005 quartz crystal microbalance biosensor literature: applications of acoustic physics to the
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Bustos, E. Development of a novel real-time method to study the erythrocytic life cycle of Plasmodium falciparum using Quartz Crystal
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Boletín Informativo de Farmacovigilancia
8
Caso de interés
SOSPECHA DE INTERACCION MEDICAMENTOSA COMO CAUSA DE
RESISTENCIA ADQUIRIDA A LA WARFARINA
Elaborado Por: Programa Atención Farmacéutica DEMPOS
Cesar A. González.
Epidemiólogo, master en atención farmacéutica, Químico Farmacéutico
Diana María Hernández O., Química Farmacéutica
más altas que lo esperado de warfarina para obtener una
Razón Internacional Normalizada (INR) en el rango
terapéutico adecuado. Se presenta el caso de una
paciente que consulta en una institución ambulatoria de
salud en la que se estudia una posible resistencia a la
warfarina de origen adquirida.
INTRODUCCION
La resistencia a la warfarina se define como la
necesidad de administrar dosis superiores a 70 mg por
semana para mantener un INR en la meta de rango
terapéutico(1). La causa de la resistencia a la warfarina
puede ser adquirida o hereditaria. La adquirida es la más
común y puede ser debida a pobre cumplimiento,
interacciones con medicamentos, interacciones con la
dieta. La resistencia hereditaria puede ser debida a
mecanismos genéticos de resistencia que no son bien
conocidos(2). Recientemente, se ha encontrado que los
genes CYP2C9 y VKORC1 son factores genéticos
determinantes de la respuesta de la warfarina(3).
REPORTE DEL CASO
Mujer de 47 años con antecedente de Lupus
Eritematoso sistémico (LES), con signos de actividad
cutánea y articular con posible paniculitis en pierna
derecha, con fenómeno de Raynaud, con
hipotiroidismo, anticoagulada con Warfarina desde
junio de 2009. Con cuadro clínico de 25 días de
evolución caracterizado por dolor en pierna izquierda,
asociado a edema que ha sido tratado en repetidas
ocasiones con Dicloxacilina. Actualmente está en
tratamiento con acido fólico, prednisolona, calcio +
vitamina D, enalapril, omeprazol, trazodona,
cloroquina y levotiroxina. Se estudia en la paciente una
posible resistencia a la warfarina ya que tiene una dosis
semanal de Warfarina de 140 mg pero aun el valor INR
está en 1,06.
Debido a que la resistencia a la warfarina hereditaria es
rara, es conveniente analizar en los pacientes con
niveles persistentemente de INR sub-terapéuticos la
falta de adherencia, los errores de laboratorio y las
interacciones medicamentosas. La Carbamazepina, la
Trazodona y la Dicloxacilina interaccionan con la
Warfarina incrementando su tasa de metabolismo,
acortandole el tiempo de vida medio en el plasma y
reduciendo su efecto anticoagulante. En algunos
medicamentos, este fenómeno ocurre debido a la
inducción de enzimas microsomales hepáticas(4,5)(6).
La Carbamazepina disminuye la concentración en
suero, y reduce el efecto anticoagulante bajo
condiciones controladas(7). La Trazodona reduce el
tiempo de protrombina y el tiempo de
tromboplastina(8). La Dicloxacilina reduce el efecto
anticoagulante de la Warfarina al poco después de
iniciar su consumo y se prolonga durante 3 semanas
después de interrumpirse(9).
En la revisión de la historia clínica, se encuentra que el
16 de junio de 2009 tenía un INR de 4.93 a dosis
semanal de Warfarina de 42,5 mg, el médico decide
suspender la Warfarina y reiniciarla en dos días a la
misma dosis y programa cita de control en 8 días. El 26
de agosto asiste a cita de control y el INR estaba en 1,14
por lo que se aumenta la dosis de Warfarina a 45 mg
semanal. El 02 de septiembre asiste de nuevo a cita de
control y el INR aun es bajo (es de 1,13), se le aumenta
la dosis a 50 mg de warfarina semanal y además se le
prescribe Acetaminofen 500 mg cada 8 horas por 30
días y Amitriptilina 25 mg en la noche. Asiste a cita de
La verdadera resistencia a la Warfarina es rara (<0,1%),
sin embargo en algunos pacientes se necesitan dosis
Boletín Informativo de Farmacovigilancia
9
control el 09 de septiembre y el INR está en 3,24. Se
ajusta dosis de Warfarina a 42,5 mg semanal.
El 03 de febrero el INR está en 1,18; consulta el 19 de
febrero y se aumenta la dosis de Warfarina a 140 mg
semanal. El 27 de febrero el INR está en 1,02 por lo que
se solicita valoración prioritaria por medicina interna.
El 08 de abril consulto por dolor en pierna izquierda
asociado a edema, con cefalea y malestar general. Se le
diagnostica una celulitis y urticaria, y se le prescribe
Dicloxacilina 500 mg cada 6 horas por 10 días.
El 23 de septiembre asiste a cita de seguimiento y el
INR es de 2,58. Niega manifestaciones hemorrágicas o
tromboticas pero persisten sensaciones de malestar en
miembros inferiores. Regresa el 22 de octubre y trae
INR en 2,29. Este mismo día la paciente presenta
cuadro clínico caracterizado por sensación de calor en
pierna derecha, le diagnostican flebitis superficial y se
le prescribe Dicloxacilina 500 mg y Acetaminofen por 6
días.
REVISION DEL TEMA
La enfermedad
Consulta el 09 de noviembre, trae INR en 1,5, la
paciente refiere dolor en brazo derecho y edema en
miembro inferior izquierdo. Se le prescribe Cefalexina
500 mg por 10 dias y Acetaminofen 500 mg cada 6
horas por 5 días. En consulta de seguimiento del día 23
de noviembre se encuentra que tiene el INR está en 1,65
y le aumentan la dosis a 57,5 mg semanal. El día 28 de
noviembre se aumento la dosis de Warfarina a 60 mg
semanal porque el INR estaba en 1,58.
La trombosis es la aparición de un coagulo dentro del
torrente circulatorio. A este coagulo que tapona la luz e
impide la normal circulación de la sangre se denomina
trombo. La trombosis se produce porque se activan
dentro del torrente circulatorio, células (plaquetas) y
proteínas (factores de la coagulación). En aquellas
zonas del torrente circulatorio donde la corriente es
rápida (arterias) el trombo esta fundamentalmente
constituido por plaquetas, mientras que en las zonas de
circulación lenta (venas, cavidades cardiacas) el
trombo se halla integrado mayoritariamente por
factores de la coagulación. Según la zona
distinguiremos las trombosis arteriales, venosas y las
intracardiacas. Todas ellas se hallan presentan unos
síntomas, una evolución y un pronóstico distinto.
El 02 de diciembre fue valorada por Reumatologia, le
prescriben losartan 25 mg y Trazodona 25 mg en la
noche. Trae INR en 1,09. Se aumenta dosis de
Warfarina a 65 mg semanal y se inicia tratamiento con
Dalteparina 5.000 U.I. cada 12 horas. El 09 de
diciembre trae un INR de 2,61. El 21 de diciembre trae
un INR de 2,33. Refiere que persiste el dolor de la
pierna derecha. Se le adiciona al tratamiento habitual,
Carbamazepina 200 mg en la noche, Acetaminofen 500
mg cada 8 horas y Tramadol gotas según dolor.
Los signos y síntomas más conocidos de una Trombosis
Venosa (TV) se inician 1 hora o 1 o 2 días después de la
obstrucción del flujo venoso. Suelen manifestarse
como hinchazón unilateral en las piernas, flebitis, dolor,
edema y pigmentación de estasis, dermatitis de estasis y
ulceración de estasis. La pierna puede aparecer
coloreada, recubierta de una piel tensa que ha cambiado
su aspecto opaco por brillo un característico.
El 30 de diciembre consulta por dolor y eritema en
pierna derecha. Se le prescribe Dicloxacilina 500 mg
cada 6 horas por 7 dias y Furosemida 40 mg una vez al
día por 20 días. El día 04 de enero de 2010 no
evoluciona el cuadro clínico anterior y es remitida a
Atención Domiciliaria (Salud en Casa) con Oxacilina y
Dipirona como tratamiento. El 09 de enero se suspende
tratamiento anterior por eritema a nivel de cuello y cara,
y se prescribe ciprofloxacina 500 mg dos veces al día
por 10 días. El 22 de enero asiste a consulta de
seguimiento y trae un INR de 1.0. Se inicia Dalteparina
5.000 U.I. cada 12 horas por 5 días y Acetaminofen 500
mg cada 12 horas por 5 días y se aumenta la dosis de
Warfarina a 90 mg semanal. El 26 de enero el INR
continúa en 1,0. Y se continúa Dalteparina 5.000 U.I.
cada 12 horas.
Existen diversos tratamientos para esta enfermedad, en
general consisten en prevenir el coagulo utilizando
antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes, prevenir
el crecimiento del coagulo utilizando heparina y
anticoagulantes orales, y disolución del coagulo
utilizando fibrinolíticos (uso hospitalario). Las
recomendaciones higienico-dieteticas son: control del
peso, evitar el alcohol, realizar ejercicio físico
regularmente, no fumar, etc..
Boletín Informativo de Farmacovigilancia
10
Para la mayoría de las indicaciones, los niveles de INR
deben estar entre 2 y 3. Solo en los pacientes con
historia previa de episodios tromboembolicos mientras
estaban anticoagulados en rango terapéutico, y en
aquellos con prótesis valvulares mecánicas, requieren
niveles entre 2.5 a 3.5.
Interacción entre Dicloxacilina y Warfarina
Diferentes observaciones coinciden en afirmar que
existe una estrecha relación temporal entre la
administración de Dicloxacilina y una disminución del
efecto anticoagulante de la Warfarina. El curso
temporal de la caída del tiempo de protrombina (PT)
parece ocurrir dentro de 4-5 días, el retorno del PT al
valor basal tras la administración de Dicloxacilina
puede tomar hasta 3 semanas(13).
Medicamentos anticoagulantes
Heparina
Es un anticoagulante rápido que únicamente es eficaz
por vía parenteral. Actúa uniéndose a la antitrombina III
circulante inactivando de forma irreversible la
trombina. El objetivo del tratamiento con Heparina es
conseguir un tiempo de coagulación 1.5 a 2.5 veces los
valores de laboratorio. La biodisponibilidad por vía
intravenosa es de 30 a 40%.
Evidencia
1. En 1999, Halvorsen S. et, al., reportan el caso de una
mujer de 76 años de edad que recibiendo Warfarina tras
la sustitución valvular aórtica tuvo una trombosis de
prótesis valvular durante el tratamiento con
Dicloxacilina. La trombolisis se logro con éxito con el
activador tisular del plasminogeno. El INR al ingreso se
redujo a 1,4 y una dosis mayor de warfarina fue
requerida durante tres semanas después de la
interrupción del tratamiento con Dicloxacilina para
mantener el INR en el objetivo terapéutico(9).
Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)
Contiene la misma capacidad anticoagulante de la
Heparina pero con menos efectos adversos. Tiene una
biodisponibilidad del 95% administrada por vía
subcutánea, tiene una semivida de 12 horas. Los niveles
plasmáticos se obtienen 3 a 4 horas después de la
inyección subcutánea.
2.
En 1996, Mailloux AT. et, al., reportan el caso de
un hombre 41 años de edad que recibía 22 mg semanal
de Warfarina con un TP basal de 20,7 segundos y se le
prescribió Dicloxacilina 500 mg cuatro veces al día por
10 días. Se realizaron mediciones del TP y de las
concentraciones plasmáticas de los enantiomeros R y S
de la de Warfarina. Se encontró que tras 5 días de
tratamiento el TP y las concentraciones de Warfarina S
y R disminuyeron 17%, 25% y 20% respectivamente.
Adicionalmente, el mismo autor realizo una revisión
retrospectiva de siete pacientes que experimentaron una
disminución del TP durante la administración
simultánea de Warfarina y Dicloxacilina. Encontrando
que el TP promedio había disminuido 17,0% (rango
10,5 - 25,9%) cuatro días después del inicio de la
Dicloxacilina(13).
Warfarina
Es el anticoagulante oral (ACO) más usado para
prevenir eventos tromboembólicos en pacientes con
fibrilación auricular crónica, con prótesis valvulares
cardiacas, tromboembolia venosa y enfermedad
coronaria(10,11) la Warfarina es una mezcla racemica
de 2 isómeros ópticamente activos, el R y el S. El
enantiomero S es 5 veces más potente que el
enantiomero R. Actúa inhibiendo varios pasos para la
formación de la vitamina K activa en el hígado. La
vitamina K es esencial para la síntesis de los factores de
la coagulación II, VII, IX, y X, así como las proteínas
anticoagulantes C y S(12). El efecto anticoagulante
aparece a las 12-24 horas de su administración y el
efecto antitrombotico aparece a los 3 días de
tratamiento. El efecto máximo se obtiene a las 36-72
horas y la duración del efecto permanece entre 4 a 5
días. La semivida de eliminación para los factores de la
coagulación vitamina K dependientes son 6, 24, 40, y
60 horas para los factores VII, IX, X, y II,
respectivamente.
DESCRIPCIÓN DEL EVENTO ADVERSO
Interacción entre Carbamazepina y Warfarina
La carbamazepina es comúnmente prescrita como
anticonvulsivo o para el dolor de la neuralgia del
trigémino. El potencial de interacciones
medicamentosas clínicamente importantes de la
Carbamazepina existe porque puede inducir el
Boletín Informativo de Farmacovigilancia
11
metabolismo hepático de otros medicamentos o por el
contrario, otros medicamentos pueden inducir o inhibir
el metabolismo de la Carbamazepina(14). Evidencia
Trazodona y Warfarina, lo cual es una de las principales
causas de disminución del valor INR.
Evidencia
1. En el 2006, Parrish et, al., reportan el caso de
una mujer caucásica de 72 años de edad bajo
terapia con Warfarina, con un INR estable por 5
años. Aproximadamente 2 semanas después de
iniciar la administración de Carbamazepina, el
INR disminuyo desde 3,3 hasta 1,3. Su dosis de
Warfarina se incremento, y el INR regreso al
rango meta de 2.0 - 3.0 aproximadamente 2 meses
después. El INR se mantuvo estable en
aproximadamente 6 meses más, hasta que fue
sometida a cirugía. Luego de la cirugía, la
paciente dejo de tomar la Carbamazepina y un
mes más tarde, el INR aumento de 2,2 a 3,6(15).
1. En el 2000, Small NL. et, al., realizaron un
estudio retrospectivo, basados en los cambios en
el tiempo de protrombina y el INR. Encontraron
tr es cas o s s o s p ech o s o s , clín icamen te
significativos de interacción entre Warfarina y
Trazodona, que no fueron explicados por otras
razones. En cada uno de los casos, los pacientes
que iniciaron la Trazodona presentaron un
descenso posterior en los valores de tiempo de
protrombina (TP) e INR. Después interrumpir el
tratamiento con Trazodona el TP y el INR
incrementaron en los pacientes(18).
2. En el 1990, Denbow CE et, al., reportan el caso
de una mujer de 61 años de edad bajo terapia con
Warfarina para la fibrilación auricular
postoperatoria y Carbamazepina para una
neuropatía periférica. La paciente presentó una
elevación extrema del tiempo de protrombina
asociada con hemorragia clínicamente
significativa cuando el tratamiento con
Carbamazepina se suspendió(16).
2. En 1986, Hardy JL. et, al., reportan el caso de
una mujer de 40 años de edad, que había estado
recibiendo 6,4 mg diarios de Warfarina debido un
reemplazo de válvula mitral. Fue prescrita con
Trazodona por una depresión severa. Después de
5 semanas de tratamiento con Trazodona, los
tiempos de protrombina y tromboplastina
disminuyeron 30% y 18% respectivamente.
Hubo necesidad de aumentar la dosis diaria de
Warfarina a 7,5 mg para que los tiempos de
protrombina y tromboplastina volvieran a los
valores normales. Debido a los efectos sedantes y
los resultados terapéuticos insatisfactorios con la
Trazodona, esta fue reemplazada con Doxepina
clorhidrato y se disminuyo a 6,4 mg diarios y un
mes más tarde a 5,5 la dosis diaria de
Warfarina(8).
3. En 1980, Ross JR et, al., reportan el caso de un
hombre de 56 años de edad que tenía una válvula
aórtica insertada cinco años antes y bajo terapia
con Warfarina. Se estaba tratando con una terapia
prolongada con Carbamazepina (300 - 600
mg/día durante 15 meses) para la neuralgia del
trigémino y su tiempo de protrombina se había
mantenido estable en el rango terapéutico con 6
mg de warfarina al dia. Se observo que a las
cuatro semanas de interrumpir el tratamiento con
Carbamazepina su tiempo de protrombina fue
cinco veces el tiempo de control. La dosis de
Warfarina se disminuyo a 4 mg diarios y mantuvo
un tiempo de protrombina 2 ó 3 veces el tiempo de
control. Al reiniciar el tratamiento con
Carbamazepina se observo una reducción del
efecto en la Warfarina después de 5 semanas de
tratamiento(17).
DISCUSIÓN
En esta paciente la causa de la resistencia a la Warfarina
es de origen medicamentoso, considerando que la
disminución del INR de 2,29 a 1,5, entre el 23 de
septiembre al 09 de noviembre, aparece asociado al
consumo de la Dicloxacilina que le fue prescrita el día
22 de octubre.
El 02 de diciembre le presciben Trazodona y el INR que
estaba en 1,58 disminuyo a 1,09. Ante esta situación le
administran Dalteparina 5000 U.I y el INR sube a 2,61.
El 21 de diciembre su INR era de 2,33 y ese mismo día
le prescriben Carbamazepina 200 mg en la noche. El 30
de diciembre consulta por dolor y eritema en pierna
Interacción entre Trazodona y Warfarina
En varios estudios se ha reportado la posible pérdida del
efecto anticoagulante durante el uso simultáneo de
Boletín Informativo de Farmacovigilancia
12
derecha, entonces le prescriben Dicloxacilina 500 mg
cada 6 horas por 7 días.
y la adición de Dicloxacilina a su régimen de
medicación (puntaje = 6) .
Entre el 30 de diciembre de 2009 y el 22 de enero de
2010 el cuadro clínico empeora y requiere la
administración de antibióticos intravenosos y de
Heparina de bajo peso molecular ya que su INR a la
fecha era de 1,0. El 19 de febrero se le aumento la dosis
de Warfarina a 140 mg semanal. El 08 de abril le
prescribieron de nuevo Dicloxacilina 500 mg por diez
días, y la dosis actual de Warfarina continuaba en 140
mg a la semana.
RECOMENDACIONES
Para no correr el riesgo de un evento hemorrágico se
recomienda realizar un cuidadoso monitoreo del INR
en la paciente, ya que con la interrupción del
tratamiento con Dicloxacilina ocurrida el 19 de abril es
de esperarse un incremento del INR 3 semanas después
de suspendida.
Evaluar la pertinencia medica del uso actual de
Trazodona ya que también podría estar interfiriendo en
la normalización del INR en el objetivo terapéutico
deseado.
La valoración de la interaccion utilizando la la escala de
causalidad de las reacciones adversas a medicamentos
de Naranjo et al.(19). Indica que hay una probable
correlación entre la disminución del INR de la paciente
BIBLIOGRAFÍA
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Clin.Pharmacol.Ther. 1981 Aug;30(2):239-245.
Boletín Informativo de Farmacovigilancia
13
Alertas internacionales
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformat
ion/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm1999
65.htm
DIDANOSINA
La Food and Drug Administration (FDA), notifica a los
profesionales sanitarios y pacientes sobre el riesgo de
hipertensión portal no cirrótica relacionado al uso de
DIDANOSINA; la alerta se basa en el análisis de los
reportes; la FDA revisa el inserto del medicamento con
el fin de incluir la información sobre hipertensión
portal no cirrótica y así contribuir a garantizar el uso
seguro de este medicamento.
SAQUINAVIR Y RITONAVIR
La Food and Drug Administration (FDA), notifica a los
profesionales sanitarios y pacientes sobre el riesgo
potencial relacionado con el uso concomitante de
Saquinavir y Ritonavir, riesgo relacionado con
alteración en la actividad eléctrica del corazón; los
datos manifiestan que juntos pueden provocar
prolongación del intervalo QT y PR. Con base en lo
anterior la agencia sanitaria recomienda la no
utilización de estos medicamentos en pacientes que ya
se encuentren en terapia con medicamentos que puedan
presentar este tipo de reacciones adversas.
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformat
ion/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm1993
43.htm
ISOTRETINOINA
La Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVISA) del Brasil, publica una carta de Roche S.A.
dirigida a los médicos, en la cual informa que no se
puede excluir una relación causal entre reacciones
cutáneas graves con el uso de la Isotretinoina, dichas
reacciones incluyen Eritema Multiforme, Síndrome de
Stevens-Johnson y Necrosis Epidérmica Toxica. Roche
S.A., menciona que dichas reacciones adversas serán
incluidas en el inserto del medicamento, invita a los
médicos a notificar las reacciones adversas
relacionadas con el producto a su programa de
farmacovigilancia.
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformat
ion/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm2015
63.htm
ORLISTAT
La Food and Drug Administration (FDA), notifica a los
profesionales sanitarios y pacientes sobre la inclusión
de nueva información de seguridad en el inserto de
medicamentos que contienen Orlistat, información
derivada de notificaciones de lesiones hepáticas graves
llegadas a la agencia sanitaria; recomienda la
suspensión del medicamento ante la aparición de
síntomas y/o signos relacionados con daño hepático.
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/1be0830
040f4234a8190f98ce3172c3d/Microsoft+Word++Carta+aos+m%C3%A9dicos+Isotretino%C3%ADn
a.pdf?MOD=AJPERES
http://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformatio
n/safetyalertsforhumanmedicalproducts/ucm213448.h
tm
NATALIZUMAB
La Food and Drug Administration (FDA), notifica a los
profesionales sanitarios y pacientes sobre el riesgo de
Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva en pacientes
con esclerosis múltiple tratados con Natalizumab. Esta
nueva información de seguridad se basa en informes de
casos confirmados, recibidos por la FDA; quien solicita
la inclusión de esta información en el inserto y etiqueta
del medicamento, como también declara que el balance
beneficio/riesgo del Natalizumab sigue siendo
favorable.
ROSIGLITAZONA
La Food and Drug Administration (FDA), notifica a los
profesionales sanitarios y pacientes sobre la restricción
para uso de la Rosiglitazona, determinando que este
medicamento solo debe ser prescrito para pacientes que
no han logrado control de la glucosa con otros
tratamientos, esto como resultado de la evaluación
sobre el beneficio/riesgo del medicamento que
Boletín Informativo de Farmacovigilancia
14
concluye en la relación del mismo con eventos
cardiovasculares, como ataque cardiaco y accidente
cerebro vascular.
http://web.invima.gov.co/portal/documents/portal/doc
uments/root/PRENSA/2010/Alerta%2006%20%2029
-sept_Suspension%20Rosiglitazona.pdf
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformat
ion/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm2269
94.htm
TINZAPARINA SODICA
Health Canada (HC-SC), publica una carta dirigida a
los médicos por Leo Pharmaceutical Products Ltda., en
la que informan sobre nueva información de seguridad
del medicamento Tinzaparina; con base en resultados
del estudio IRIS, el cual fue detenido por aumento en la
tasa de mortalidad. Informan que el medicamento no
debe ser utilizado en pacientes mayores de 70 años con
insuficiencia renal y debe ser utilizado con precaución y
monitoreo estrecho en cualquier paciente con daño
renal.
A su vez, la European Medidines Agency (EMA), el 23
de septiembre, concluye que los riesgos
cardiovasculares del medicamento superan sus
beneficios y por lo tanto se suspende la
comercialización en la Unión Europea de todos los
medicamentos que contienen Rosiglitazona.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_lib
rary/Medicine_QA/2010/09/WC500097003.pdf
Protec
ció
So
Minis
te
io
la
de
http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisoriesavis/prof/_2010/innohep_hpc-cps-eng.php
n
r
Al respecto el INVIMA suspende la comercialización
de la Rosiglitazona en Colombia, por medio de alerta
sanitaria emitida el 29/09/20109 y con base en la
información sobre aumento de los riesgos
cardiovasculares.
cial
lim
entos
yA
io
na
os
c
Na
to
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IN IMA
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CONTACTENOS
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y Productos Biológicos; Indira Rojas R, Asesora Subdirección;
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