genes supresores de tumores

Blga. María Leticia Amésquita Cárdenas
GENETICA MEDICA
Departamento Morfología Humana.
Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Trujillo
Cáncer
Enfermedad neoplásica con transformación de las
células
Término también hace referencia a un tumor maligno
Cáncer deriva del latino cancrem = cangrejo
A su vez procede del griego carcinos = cangrejo de
mar, por similitud de crecimiento excéntrico, como
patas de cangrejo
Hipócrates, creador de la acepción médica del término,
observó en la cara y mama de algunos enfermos.
FACTORES DE RIESGO
Existen múltiples causas de cáncer como:
• Radiación
• Luz solar
• Tabaquismo =75-85% cáncer pulmón
• Ciertos virus
• Benzeno
• Ciertos hongos venenosos y las
aflotoxinas (un tóxico producido por
organismos que pueden crecer en la
planta de maní)
• Edad, raza, sexo
El cáncer es una enfermedad
MULTIFACTORIAL
GENETICA
Debido a que para que se de las
propiedades alteradas de
crecimiento celular
Eso involucra modificaciones en
el DNA con efecto de agentes
ambientales
Debido a que para que una célula
prolifere y forme un tumor es necesario
que pueda trasmitir sus propiedades
alteradas de crecimiento a las células
hijas
Eso involucra modificaciones en el DNA
El cáncer se considera una enfermedad
genética que involucra mutaciones
genómicas, interrumpiendo los
controles normales de proliferación,
apoptosis, y diferenciación.
El cáncer es una enfermedad en la
cual las células malignas proliferan,
produciendo una progenie también
maligna.
La herencia de éste rasgo o fenotipo
de malignidad da una poderosa
evidencia de que la malignidad está
codificada en los genes de las células
cancerosas.
Esto implica que
todo cáncer es genético.
Por lo anterior, gran parte de la investigación actual
en cáncer (desde el punto de vista genético) está
orientada a:
 identificación,
 caracterización y
 clonamiento de genes
cuyos productos proteicos están involucrados en la
transformación de una célula normal en maligna.
Bases Moleculares de la Transformación Maligna
CAPACIDADES ADQUIRIDAS POR LAS
CÉLULAS CANCEROSAS
TIPOS DE GENES
INVOLUCRADOS EN LA
CARCINOGÉNESIS
•PROTOONCOGENES
• GENES SUPRESORES DE TUMORES
•GENES QUE REGULAN LA MUERTE
CELULAR PROGRAMADA
CARACTERISTICAS DE LOS PROTOONCOGENES
Y GENES SUPRESORES DE TUMORES
Dominante
(mutación de
un alelo)
Se origina en tejido
somático, no es
hereditaria
Recesiva
(mutación de ambos
alelos o mutación de
uno con pérdida o
reducción de la
homocigocidad del
segundo)
Presente en células
germinales
(hereditaria) o en
células somáticas
FUNCION DE PROTO-ONCOGENES: Genes promotores del
crecimiento y proliferación celular
MECANISMO DE ACTIVACIÓN DE
PROTOONCOGENES
Proteína
hiperactivada
en cantidades
anormales
Proteína anormal producida en
cantidades superiores a las
normales
La cercanía de un
activador potente
hace que la
proteína normal se
sintetice en
cantidades
superiores a las
normales
Fusión a un gen
que se transcribe
activamente hace
que la proteína de
fusión se sintetice
en cantidades
superiores a las
normales
MUTACION PUNTUAL
Proteínas intercambiadoras
de nucleotidos
Ras mutado en:
Leucemias mieloide
aguda
Cáncer de colon
Cáncer de páncreas
Fármacos
Efectos de las
mutaciones
oncogénicas en
los
protooncogenes
que codifican los
receptores de
superficie celular
Fármaco herpentina= FC
bloquea acción de Her-2
EFECTO DE POSICION O TRANSLOCACION
a. Translocación que causa fusión de dos genes:
Gen Quimérico
bcr/abl
bcr
abl
Ejemplo: Cromosoma Filadelfia
Tirosinoquinasa
Estructura de dominio de la tropomiosina
normal, el receptor Trk normal y la oncoproteína
Trk quimérica
b. Translocación a cercanía
de activador potente
Activación del receptor de
eritropoyetina (Epo) mediante el ligando
natural, Epo, o una oncoproteína viral
Glucoproteína de envoltura
de virus productor de
focos esplénicos
Inserción de
genoma retroviral
Forma GR
Eritroleucemia
AML=leucemia
mielocitica aguda
CLM= leucemia
mielocitica crónica
ALL-T= leucemia
linfocitica aguda tipo T
AMPLIFICACION GENICA
Repetidas vueltas de replicación del ADN producen múltiples copias de una región
cromosómica particular
Gen erbB-2
La amplificación de erbB2 es un factor
pronóstico en cánceres de mama y ovarios y el
gen c-erbB es amplificado en glioblastoma y
carcinoma escamoso.
El protooncogen c-myc es amplificado en
la leucemia promielocítica
Cambios cromosómicos en células cancerosas que reflejan
amplificación génica
A. Cromosomas de una célula en que las copias del myc se presentan como cromosomas dobles
diminutos (manchas amarillas)
B. Cromosomas de una célula en que las múltiples copias del gen myc aparecen como regiones de
marcaje homogéneo (amarillo) interpoladas en uno de los cromosomas regulares
Algunos Oncogenes que causan cáncer
􀁺 erb-B- Factor de crecimiento
epidérmico, Glioblastoma, cáncer
cerebral, cáncer de mama
􀁺 erb-B2 – (HER-2 or neu). Mama,
ovario y glándulas salivales
􀁺 Ki-ras- pulmón, ovario, colon, y
páncreas
􀁺 N-ras - leucemias
􀁺 c-Myc, N-myc, L-myc- Leucemias,
mama, estomago, and pulmón (cMyc,
L-myc); neuroblastoma (N-myc)
􀁺 Bcl-1 – mama y cabeza/cuello
Genes Supresores de Tumores
NORMALMENTE EVITAN
LA DIVISION CELULAR
Requiere que ambas copias
del gen esten mutadas
SON RESPONSABLES DE LA MAYORIA DE
SINDROMES CON PREDISPOSICION A CANCER
GEN SUPRESOR Rb

􀁺
􀁺
􀁺
􀁺
􀁺
􀁺
Gen Rb localizado en 13
Longitud de 200 kb
27 exones
RNAm de 4.7 kb
Proteína Rb de 928 aas y 110 kd
Función de gen tumor supresor
Regula a factor transcripción E2F
CONTROL DEL CICLO CELULAR A TRAVÉS DE LA
PROTEÍNA RB
Mecanismos para la pérdida de heterocigosidad
de los genes supresores de tumores
Segregación errónea
Recombinación mitótica
MECANISMO DE PERDIDA DEL ALELO
SILVESTRE EN EL RETINOBLASTOMA
Corrido ADN
que muestra
pérdida de
heterocigosidad
Marcador
D8S522
A. Pérdida de cromosoma homólogo
C. Recombinación mitotica+ segregación alelos
B. Perdida +duplicación = 23 copias
D. deleción alelo silvestre
E. mutación de punto
Gen p53:
Cromosoma 17p13
Fosfoproteína de 53Kda
Regula la transcripción uniéndose al ADN
↑ Frente a agentes que dañan el ADN
Su  aumenta la incidencia de tumores
Sus alteraciones más comunes son las
mutaciones puntuales
Guardián del genoma
GEN p53
Genes supresores:BRCA1 y BRCA2
BRCA1 codifica para una proteína que contiene un dominio dedo de zinc.
Función control celular y en el desarrollo.
Mutaciones asociadas 30% de cánceres de mama diagnosticados antes 30 años.
Se han identificado mutaciones de este gen en la línea germinal, lo que indica predisposición.
Genes de predisposición al cáncer de mama BRCA1 y
BRCA2
 Análisis de Ligamiento en familias con múltiples casos de cáncer de
mama.
 Clonamiento posicional: determinación de la ubicación cromosómica
Deleción de Ay G posición 185
Insersiones C posición 5382
BRCA1 17q21
3
cáncer
de
mama
9 10
2 56 7 8
11
19
20
21
22
23
12 13 14 15 16
- 24 exones, Proteína: 1863 aa (207 kDa)
BRCA2 13q12.3
cáncer de
mama y
ovario
18
17
Deleción T posición 6174
- 26 exones, Proteína: 3418 aa (384 kDa)
24
CÁNCER DE COLORRECTAL
CARCINOGÉNESIS Y SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA
Genes implicados
 proto-oncogenes
 genes supresores de tumores
 genes reparación del ADN
Gen supresor APC
Gen codifica -catenina
gen
p53  paso a carcinoma
Kras (oncogen)
.Supresores
tumorales DCC, DPC4 Genes de
reparación
CANCER DE COLON
1.
2.
3.
4.
5.
Pólipo : benigno
Tumor pre-canceroso
Adenoma clase II benigno
Adenoma clase III benigno
Carcinoma maligno
1. Gen APC: gen supresor de tumores
Pérdida o inactivación, 2 copias
Vía Wnt myc (G1 S)
1. K-ras (H,N, K)
2. Gen supresor de tumores
3. p53
Combinación : oncogen + gen supresor
Efecto de la pérdida de
señalización de TGF
Mutaciones con pérdida de función en
cualquier receptor de TGF o smad,
estimula a la proliferación celular y
contribuyen a invasividad y metástasis
en células tumorales
G1
inhibidor del plasmalogeno 1
GENES SUPRESORES DE
TUMORES
Genes apoptóticos
funcionan como :
Protooncogenes o
supresores de tumores
Muerte celular programada
Intervienen varias proteínas
conocidad como caspasas
Existen dos vías una intrínseca en la
cual interviene la mitocondria
Una vía extrínseca donde actúa la
radioterapia y la quimioterapia.