PDF Número - Revista Nefrologia

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Akt
Fármacos inhibidores
de mTOR
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mTOR
mTOR2-Rictor
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citoesqueleto
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Translocación
GLUT-4
TSC1-TSC2
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Glucogenogénesis
Degradación
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Síntesis
Factores
proteica pro-apoptóticos
Síntesis proteica
Estimulación
Estimulación
Inhibición ciclo
celular
Mantenimiento
ciclo celular
Ciclo celular y apoptosis
Bloqueo/inhibición
Bloqueo/inhibición
Canaud et al. Nad Med 2013
Canaud et al. Nad Med 2013
Metabolismo
Específico de podocito
Específico de podocitos
INHIBICIÓN DE mTOR Y PROTEÍNAS Akt
FUENTES OCULTAS DE FÓSFORO
TRATAMIENTO DE LA HIPONATREMIA DEL SÍNDROME DE SECRECIÓN INADECUADA DE ADH
ANTICUERPOS CONTRA EL RECEPTOR M DE LA FOSFOLIPASA A2 EN LA GN MEMBRANOSA
TRATADA CON TACROLIMUS
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nef ología
Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com
Revista Nefrología
Director: Mariano Rodríguez Portillo
Editor jefe de Nefrología digital: Roberto Alcázar Arroyo
Subdirectores: Andrés Purroy Unanua, Ángel Luis Martín de Francisco, Fernando García López,
Víctor Lorenzo Sellares, Vicente Barrio Lucia
Directores honorarios: Luis Hernando Avendaño, David Kerr, Rafael Matesanz Acedos,
Carlos Quereda Rodríguez-Navarro
COMITÉ DE REDACCIÓN (Editores de Área Temática)
Nefrología experimental
A. Ortiz*
J. Egido de los Ríos
S. Lamas
J.M. López Novoa
D. Rodríguez Puyol
J.M. Cruzado
Nefrología clínica
M. Praga*
J. Ara
J. Ballarín
G. Fernández Juárez
F. Rivera
A. Segarra
Nefropatía diabética
F. de Álvaro*
J.L. Górriz
A. Martínez Castelao
J.F. Navarro
J.A. Sánchez Tornero
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Nefropatías hereditarias
R. Torra*
J.C. Rodríguez Pérez
E. Coto
V. García Nieto
Enfermedad renal crónica
A.L. Martín de Francisco*
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I. Martínez
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IRC-metabolismo Ca/P
E. Fernández*
J. Cannata Andía
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Hipertensión arterial
R. Marín*
L. Orte
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Nefropatía y riesgo vascular
J. Díez*
A. Cases
J. Luño
Calidad en Nefrología
M.D. Arenas
E. Parra Moncasi
P. Rebollo
F. Ortega
Fracaso renal agudo
F. Liaño*
F.J. Gainza
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Diálisis peritoneal
R. Selgas*
M. Pérez Fontán
C. Remón
M.E. Rivera Gorrin
G. del Peso
Hemodiálisis
A. Martín Malo*
P. Aljama
F. Maduell
J.A. Herrero
J.M. López Gómez
J.L. Teruel
Trasplante renal
J. Pascual*
M. Arias
J.M. Campistol
J.M. Grinyó
M.A. Gentil
A. Torres
Nefrología pediátrica
N. Gallego
A.M. Sánchez Moreno
R. Vilalta
Nefropatología
J. Blanco*
I.M. García
E. Vázquez Martul
A. Barat Cascante
Nefrología Basada en la Evidencia
Vicente Barrio* (Director de Suplementos), Fernando García López (Asesor de Metodología). Editores: María Auxiliadora Bajo, José Conde, Joan M. Díaz, Mar Espino,
Domingo Hernández, Ana Fernández, Milagros Fernández, Fabián Ortiz, Ana Tato.
Formación Continuada (revista NefroPlus)
Andrés Purroy*, R. Marín, J.M. Tabernero, F. Rivera, A. Martín Malo.
* Coordinadores de área temática.
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P. Gallar
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A. Oliet
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J.J. Plaza
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J. Bustamente
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NORMAS PARA LA PUBLICACIÓN DE UN ARTÍCULO
EN NEFROLOGÍA
RULES OF PUBLICATION IN NEFROLOGIA
Nefrología es la publicación oficial de la Sociedad Española de Nefrología y está
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IBECS y SCIELO. Los sumarios se reproducen en Current Contents-Clinical Practice,
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básica o clínica relacionados con nefrología, hipertensión arterial, diálisis y trasplante
renal. Se rige por el sistema de revisión por pares, y todos los trabajos originales se
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El idioma de la Revista es el español, y se admiten artículos en inglés de autores que
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también de su versión a texto completo en inglés, de acceso libre en la Web de
la Revista, al igual que la versión original. Nefrología publica al año 6 números
regulares, cada dos meses, y dispone de una edición de Formación Continuada
(NefroPlus) y de una serie de suplementos y números extraordinarios sobre temas de
actualidad, incluyendo los números de Nefrología basada en la Evidencia.
The Journal’s main language of publication is Spanish, and articles written in
English by non-Hispanic authors are accepted. All contents of the regular issues
are also available in English, and are easily accessible on the Journal’s Web site,
along with the original version. Nefrología publishes six issues per year (one
every two months). There is also a Continuing Education edition (NEFROPLUS)
and a series of special editions about topical subjects, such as Evidence-Based
Nephrology issues.
Nefrología se encuadra en el Grupo Editorial Nefrología, órgano de la Sociedad
Española de Nefrología que coordina la producción de ediciones impresas o en
formato digital para transmisión de pensamiento científico nefrológico y formación
continuada en Nefrología.
Nefrología belongs to the Grupo Editorial Nefrología publisher, which is a S.E.N . member
that manages printed and digital issues to publish scientific opinions regarding
nephrology and continuing education in this area.
Todos los contenidos y material complementario publicados en Nefrología,
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se incluyen en el sitio Web de Nefrología (http://www.revistanefrologia.
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publicación de un artículo en la Revista.
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Nefrina
CD2AP
Receptor
tirosinakinasa
Factores de
crecimiento
PIP2
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PIP3
PDK1
p -Ser473
Akt
Fármacos inhibidores
de mTOR
Fármacos
inhibidores de
mTOR
mTOR2-Rictor
p -Thr308
Reorganización
citoesqueleto
Rac1
Translocación
GLUT-4
TSC1-TSC2
m-TOR1-Raptor
GSK3
FOXO
Glucogenogénesis
Degradación
lípidos
Factores
Síntesis
proteica pro-apoptóticos
Síntesis proteica
Estimulación
Estimulación
Inhibición ciclo
celular
Mantenimiento
ciclo celular
Ciclo celular y apoptosis
Bloqueo/inhibición
Bloqueo/inhibición
Canaud et al. Nad Med 2013
Canaud et al. Nad Med 2013
Metabolismo
Específico de podocito
Específico de podocito
INHIBICIÓN DE mTOR Y PROTEINAS AKT
COMENTARIO EDITORIAL
FUENTES OCULTAS DE FÓSFORO
TRATAMIENTO DE LA HIPONATREMIA DEL SÍNDROME DE SECRECIÓN INADECUADA DE ADH
ANTICUERPOS CONTRA EL RECEPTOR M DE LA FOSFOLIPASA A2 EN LA GN MEMBRANOSA
TRATADA CON TACROLIMUS
425 •
Inhibición de mTOR, proteínas Akt y enfermedad renal crónica
Eva Márquez, Julio Pascual
REVISIÓN CORTA
428 •
Función renal, fib osis sistémica nefrogénica y otras reacciones adversas asociadas a los medios de contraste basados en el gadolinio
Ana Canga, Maria Kislikova, María Martínez-Gálvez, Mercedes Arias,
Patricia Fraga-Rivas, Cecilio Poyatos, Ángel L.M. de Francisco
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nef ología
Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com
IMAGEN DE PORTADA
Ver en página 426 de este número,
Nefrologia 2014;34(4):425-7.
Visión esquemática y simplificada
de las vías de acción de Akt.
ARTÍCULO ESPECIAL
439 •
Tratamiento de la hiponatremia secundaria al síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética: algoritmo multidisciplinar
Isabelle Runkle, Carles Villabona, Andrés Navarro, Antonio Pose, Francesc Formiga, Alberto Tejedor, Esteban Poch
ORIGINALES
451 •
Factores predictivos de daño renal en la infección febril del tracto urinario. Utilidad de la procalcitonina
Elena Lucas-Sáez, Susana Ferrando-Monleón, Juan Marín-Serra, Ricardo Bou-Monterde, Jaime Fons-Moreno,
Amelia Peris-Vidal, Aurelio Hervás-Andrés
458 •
Análisis de costes y perfil sociocultural del enfermo enal. Impacto de la modalidad de tratamiento
Víctor Lorenzo-Sellares, M. Inmaculada Pedrosa, Balbina Santana-Expósito, Zoraida García-González,
Mónica Barroso-Montesinos
469 •
¿Qué intervenciones terapéuticas durante el estadio prediálisis de la enfermedad renal crónica se asocian a una mejor supervivencia en diálisis?
Francisco Caravaca, Raúl Alvarado, Guadalupe García-Pino, Rocío Martínez-Gallardo, Enrique Luna
477 •
Sueroterapia y riesgo de hiponatremia iatrogénica en niños hospitalizados con gastroenteritis aguda: estudio prospectivo
Marciano Sánchez-Bayle, Raquel Martín-Martín, Julia Cano-Fernández, Enrique Villalobos-Pinto
483 •
Soy protein and genistein improves renal antioxidant status in experimental nephrotic syndrome
Mohammad H. Javanbakht, Reza Sadria, Mahmoud Djalali, Hoda Derakhshanian, Payam Hosseinzadeh, Mahnaz Zarei, Gholamreza Azizi, Reza Sedaghat, Abbas Mirshafie
491 •
Evolución del título de anticuerpos contra el receptor tipo M de la fosfolipasa A2 y respuesta clínica en pacientes con nefropatía membranosa idiopática tratados con tacrolimus
Alfons Segarra-Medrano, Elías Jatem-Escalante, Clara Carnicer-Cáceres, Irene Agraz-Pamplona, M. Teresa Salcedo,
Naiara Valtierra, Elena Ostos-Roldán, Karla V. Arredondo, Juliana Jaramillo
ORIGINAL BREVE
498 •
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Fuentes ocultas de fósforo: presencia de aditivos con contenido en fósforo en los alimentos procesados
Luis M. Lou-Arnal, Laura Arnaudas-Casanova, Alberto Caverni-Muñoz, Antonio Vercet-Tormo, Rocío Caramelo-Gutiérrez, Paula Munguía-Navarro, Belén Campos-Gutiérrez, Mercedes García-Mena, Belén Moragrera, Rosario Moreno-López,
Sara Bielsa-Gracia, Marta Cuberes-Izquierdo, Grupo de Investigación ERC Aragón
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sumario
Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO
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REVISIÓN
507 •
Definiendo el sínd ome de desgaste proteico energético en la enfermedad renal crónica:
prevalencia e implicaciones clínicas
Carolina Gracia-Iguacel, Emilio González-Parra, Guillermina Barril-Cuadrado, Rosa Sánchez, Jesús Egido,
Alberto Ortiz-Arduán, Juan J. Carrero
CASO CLÍNICO
520 •
Reacciones de hipersensibilidad a membranas sintéticas de hemodiálisis
Rafael J. Sánchez-Villanueva, Elena González, Santiago Quirce, Raquel Díaz, Laura Álvarez, David Menéndez,
Lucía Rodríguez-Gayo, M. Auxiliadora Bajo, Rafael Selgas
CARTAS AL DIRECTOR
A) Comentarios a artículos publicados
526 • Comment on “Kaposi´s sarcoma in the early post-transplant period in a kidney transplant recipient”
Francisco Coronel, Manuel Macía
526 •
Aumento de incidencia de colitis isquémica en hemodiálisis
Borja Quiroga
B) Comunicaciones breves de investigación o experiencias clínicas
528 • Hemodiálisis domiciliaria: un derecho y un deber
Alejandro Pérez-Alba, J. Ramón Pons-Prades, Esther Tamarit-Antequera, Juan J. Sánchez-Canel, Vicente Cerrillo-García, Elena Renau-Ortells, Laura Salvetti, M. Ángeles Fenollosa-Segarra
530 •
Influencia de las soluciones glucosadas en el desar ollo de hiperglucemia en diálisis peritoneal. Comportamiento de la hemoglobina glucosilada y el perfil lipídic
Margarita Delgado-Córdova, Francisco Coronel, Fernando Hadah, Secundino Cigarrán, J. Antonio Herrero-Calvo
531 •
Resultados a 5 años de trasplante renal de donante vivo sin inhibidores de calcineurina
Gustavo Martínez-Mier, Sandro F. Ávila-Pardo, Marco T. Méndez-López, Luis F. Budar-Fernández,
Benjamín Franco-Ahumada, Felipe González-Velázquez
C) Casos clínicos breves
534 • Infección por virus de la hepatitis C, interferón α y lupus, una curiosa asociación
Pilar Auñón-Rubio, Eduardo Hernández-Martínez, Ángel Sevillano-Prieto, Enrique Morales-Ruiz
536 •
Neurotoxicidad por baclofeno en paciente con insuficiencia enal crónica terminal
Pablo Justo-Ávila, Luciemne Fernández-Antuña, M. Teresa Compte-Jove, Cristina Gállego-Gil
538 •
Achromobacter xylosoxidans en dos pacientes en hemodiálisis
M. Eugenia Palacios-Gómez, Adoración Martín-Gómez, Sergio García-Marcos
539 •
Aciduria metilmalónica con homocistinuria. Una causa muy poco frecuente de fallo renal en el período neonatal
Orlando Mesa-Medina, Mónica Ruiz-Pons, Víctor García-Nieto, José León-González, Santiago López-Mendoza,
Carlos Solís-Reyes
540 •
An uncommon cause of linfadenopathy in a kidney transplant patient: Cat-scratch disease
Cláudia Bento, La Salete Martins, André Coelho, Manuela Almeida, Sofia Ped oso, Leonídeo Dias, Ramon Vizcaíno, António Castro-Henriques, António Cabrita
542 •
Hipocalcemia e hiperparatiroidismo extremos tras denosumab. ¿Es seguro este fármaco en la enfermedad renal crónica?
Ana E. Sirvent, Ricardo Enríquez, María Sánchez, César González, Isabel Millán, Francisco Amorós
Sumario_03.indd 2
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contents
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Nephrin
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Tyrosine
kinase
receptor
Growth
Factors
PIP2
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PI3K
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mTOR2-Rictor
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mTOR inhibitors
EDITORIAL COMMENT
mTOR inhibition, Akt proteins and chronic kidney disease
Eva Márquez, Julio Pascual
Rac1
Cytoskeletal
reorganisation
GLUT-4
translocation
TSC1-TSC2
Raptor-mTOR1
GSK3
FOXO
Gluconeogenesis
Degradation
of lipids
Protein
synthesis
Pro-apoptotic
factors
Protein synthesis
Stimulation
Estimulación
425 •
mTOR inhibitors
p -Ser473
Akt
Cell cycle
inhibition
Cell cycle
maintenance
Cell cycle and Apoptosis
Blocking/Inhibition
Bloqueo/inhibición
Canaud et al. Nad Med 2013
Canaud et al. Nad Med 2013
Metabolism
Podocyte-specifi
Específico de podocito
MTOR INHIBITION AND AKT PROTEINS
HIDDEN SOURCES OF PHOSPHORUS
TREATING HYPONATRAEMIA ASSOCIATED WITH THE SYNDROME OF INAPPROPRIATE ADH
HYPERSECRETION
ANTIBODIES AGAINST THE M-TYPE PHOSPHOLIPASE A2 RECEPTOR IN MEMBRANOUS GN TREATED
WITH TACROLIMUS
Official Publication of the Spanish Society of Neph ology
SHORT REVIEW
428 •
Renal function, nephrogenic systemic fib osis and other adverse reactions associated with gadolinium-based contrast media
Ana Canga, Maria Kislikova, María Martínez-Gálvez, Mercedes Arias,
Patricia Fraga-Rivas, Cecilio Poyatos, Ángel L.M. de Francisco
Full version in English and Spanish at www.revistanefrologia.com
COVER IMAGES
See page 426 of this issue,
Nefrologia 2014;34(4):425-7.
Schematic and simplified view of
Akt action pathways.
SPECIAL ARTICLE
439 •
Treatment of hyponatremia induced by the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion: a multidisciplinary algorithm
Isabelle Runkle, Carles Villabona, Andrés Navarro, Antonio Pose, Francesc Formiga, Alberto Tejedor, Esteban Poch
ORIGINALS
451 •
Predictive factors for kidney damage in febrile urinary tract infection. Usefulness of procalcitonin
Elena Lucas-Sáez, Susana Ferrando-Monleón, Juan Marín-Serra, Ricardo Bou-Monterde, Jaime Fons-Moreno,
Amelia Peris-Vidal, Aurelio Hervás-Andrés
458 •
Cost analysis and sociocultural profile of kidney patients. Impact of the t eatment method
Víctor Lorenzo-Sellares, M. Inmaculada Pedrosa, Balbina Santana-Expósito, Zoraida García-González,
Mónica Barroso-Montesinos
469 •
During the pre-dialysis stage of chronic kidney disease, which treatment is associated with better survival
in dialysis?
Francisco Caravaca, Raúl Alvarado, Guadalupe García-Pino, Rocío Martínez-Gallardo, Enrique Luna
477 •
Fluid therapy and iatrogenic hyponatraemia risk in children hospitalised with acute gastroenteritis: prospective study
Marciano Sánchez-Bayle, Raquel Martín-Martín, Julia Cano-Fernández, Enrique Villalobos-Pinto
483 •
Soy protein and genistein improves renal antioxidant status in experimental nephrotic syndrome
Mohammad H. Javanbakht, Reza Sadria, Mahmoud Djalali, Hoda Derakhshanian, Payam Hosseinzadeh, Mahnaz Zarei, Gholamreza Azizi, Reza Sedaghat, Abbas Mirshafie
491 •
Evolution of antibody titre against the M-type phospholipase A2 receptor and clinical response in idiopathic membranous nephropathy patients treated with tacrolimus
Alfons Segarra-Medrano, Elías Jatem-Escalante, Clara Carnicer-Cáceres, Irene Agraz-Pamplona, M. Teresa Salcedo,
Naiara Valtierra, Elena Ostos-Roldán, Karla V. Arredondo, Juliana Jaramillo
SHORT ORIGINAL
498 •
Sumario_03.indd 3
Hidden sources of phosphorus: presence of phosphorus-containing additives in processed foods
Luis M. Lou-Arnal, Laura Arnaudas-Casanova, Alberto Caverni-Muñoz, Antonio Vercet-Tormo, Rocío Caramelo-Gutiérrez, Paula Munguía-Navarro, Belén Campos-Gutiérrez, Mercedes García-Mena, Belén Moragrera, Rosario Moreno-López,
Sara Bielsa-Gracia, Marta Cuberes-Izquierdo, Grupo de Investigación ERC Aragón
09/07/14 12:31
contents
Included in ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO
Vo l u m e 3 4 - N u m b e r
4 - 2 014
REVIEW
507 •
Defining p otein-energy wasting syndrome in chronic kidney disease: prevalence and clinical implications
Carolina Gracia-Iguacel, Emilio González-Parra, Guillermina Barril-Cuadrado, Rosa Sánchez, Jesús Egido,
Alberto Ortiz-Arduán, Juan J. Carrero
CLINICAL CASE
520 •
Hypersensitivity reactions to synthetic haemodialysis membranes
Rafael J. Sánchez-Villanueva, Elena González, Santiago Quirce, Raquel Díaz, Laura Álvarez, David Menéndez,
Lucía Rodríguez-Gayo, M. Auxiliadora Bajo, Rafael Selgas
LETTERS TO THE EDITOR
A) Comments on published articles
526 • Comment on “Kaposi´s sarcoma in the early post-transplant period in a kidney transplant recipient”
Francisco Coronel, Manuel Macía
526 •
Increase of ischaemic colitis incidence in haemodialysis
Borja Quiroga
B) Brief papers on research and clinical experiments
528 • Home haemodialysis: a right and a duty
Alejandro Pérez-Alba, J. Ramón Pons-Prades, Esther Tamarit-Antequera, Juan J. Sánchez-Canel, Vicente Cerrillo-García, Elena Renau-Ortells, Laura Salvetti, M. Ángeles Fenollosa-Segarra
530 •
Influence of glucose solutions on the development of hyperglycaemia in peritoneal dialysis. Behaviour of glycated haemoglobin and the lipid profil
Margarita Delgado-Córdova, Francisco Coronel, Fernando Hadah, Secundino Cigarrán, J. Antonio Herrero-Calvo
531 •
Results 5 years after living donor renal transplantation without calcineurin inhibitors
Gustavo Martínez-Mier, Sandro F. Ávila-Pardo, Marco T. Méndez-López, Luis F. Budar-Fernández,
Benjamín Franco-Ahumada, Felipe González-Velázquez
C) Brief case report
534 • Hepatitis C virus infection, interferon α and lupus; a curious combination
Pilar Auñón-Rubio, Eduardo Hernández-Martínez, Ángel Sevillano-Prieto, Enrique Morales-Ruiz
536 •
Baclofen neurotoxicity in a patient with end-stage chronic renal failure
Pablo Justo-Ávila, Luciemne Fernández-Antuña, M. Teresa Compte-Jove, Cristina Gállego-Gil
538 •
Achromobacter xylosoxidans in two haemodialysis patients
M. Eugenia Palacios-Gómez, Adoración Martín-Gómez, Sergio García-Marcos
539 •
Methylmalonic acidemia with homocystinuria. A very rare cause of kidney failure in the neonatal period
Orlando Mesa-Medina, Mónica Ruiz-Pons, Víctor García-Nieto, José León-González, Santiago López-Mendoza,
Carlos Solís-Reyes
540 •
An uncommon cause of linfadenopathy in a kidney transplant patient: Cat-scratch disease
Cláudia Bento, La Salete Martins, André Coelho, Manuela Almeida, Sofia Ped oso, Leonídeo Dias, Ramon Vizcaíno, António Castro-Henriques, António Cabrita
542 •
Extreme hypocalcaemia and hyperparathyroidism following denosumab.
Is this drug safe in chronic kidney disease?
Ana E. Sirvent, Ricardo Enríquez, María Sánchez, César González, Isabel Millán, Francisco Amorós
Sumario_03.indd 4
09/07/14 12:31
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© 2014 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nef ología
comentario editorial
Inhibición de mTOR, proteínas Akt y enfermedad
renal crónica
Eva Márquez, Julio Pascual
Servicio de Nefrología. Hospital del Mar. Institut Mar d’Investigacions Mèdiques. Red Temática de Investigación Renal (RedinRen).
Barcelona
Nefrologia 2014;34(4):425-7
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Apr.12381
A
pesar de que hasta el 9 % de la población presenta algún grado de enfermedad renal crónica (ERC), siguen
sin conocerse en detalle las vías fisiopatológicas que
participan en su progresión1. Los podocitos, células glomerulares epiteliales altamente especializadas, tienen un papel
fundamental en el mantenimiento de la barrera de filtración
glomerular. Para este mantenimiento es necesaria una regulación precisa de su citoesqueleto de actina; su reorganización
produce alteraciones morfológicas y funcionales que causan
la aparición de proteinuria. La familia de proteínas Akt son
serina/treonina kinasas que regulan funciones metabólicas, de
crecimiento y de supervivencia celular2 (figura 1). En podocitos está descrito su papel protector frente a la apoptosis3-6. La
nefrina y la CD2AP, imprescindibles para el mantenimiento
de la estructura y funcionalidad celular, tienen un papel en la
regulación de la apoptosis celular7 y una posible función en la
regulación del citoesqueleto8, ambos efectos vía Akt.
Recientemente Canaud et al. han publicado los resultados de
un estudio en el que, utilizando modelos experimentales in
vivo, in vitro y biopsias humanas, demuestran la activación de
Akt2 como mecanismo protector en el podocito frente a una reducción de la masa renal9. La pérdida de Akt2 o la disminución
en una de las fosforilaciones necesarias para su actividad [pAkt
(Ser473)] agrava la lesión podocitaria, propiciando la aparición
de proteinuria. El fallo en su fosforilación bloqueando el complejo mTOR2 mediante el uso de sirolimus podría explicar, al
menos en parte, los efectos indeseados de este grupo de fármacos observados en algunos pacientes trasplantados.
Este estudio destaca metodológicamente por el uso de animales modificados genéticamente. Sus autores generan animales
Correspondencia: Julio Pascual
Servicio de Nefrología.
Hospital del Mar. Institut Mar d’Investigacions Mèdiques. Red Temática
de Investigación Renal (RedinRen). Barcelona.
[email protected]
knock-out (KO) totales para Akt2 y KO-específico de podocitos, pudiendo valorarse así la trascendencia de estas células
en la evolución de las lesiones renales. Estos animales, junto
con sus respectivos y adecuados controles, son sometidos a una
reducción de la masa renal mediante una nefrectomía subtotal
o evaluados a los 13 meses de edad como modelo de envejecimiento. Del mismo modo, desarrollan un ratón KO-específico
para Rictor, componente esencial del complejo mTOR2.
En situación de reducción de la masa renal se observa un incremento a nivel proteico de Akt2, que está presente fundamentalmente a nivel podocitario. Su aumento parece ser un
mecanismo protector ante el daño, ya que, en relación con
sus respectivos controles, los animales KO para Akt2 muestran lesión podocitaria con borramiento pedicelar asociada
a un incremento en Rac1, incremento en la apoptosis a nivel
glomerular, mayor grado de lesión glomerular, y en consecuencia mayor nivel de albuminuria. Alteraciones similares
se encuentran en los ratones KO para Akt2 específicamente
en los podocitos, confirmando la trascendencia de Akt2 podocitario en el mantenimiento de la función renal. Pero no
solo la ausencia de Akt2 causa alteraciones renales: un déficit en su fosforilación, como el observado en los ratones KO
para Rictor, causa alteraciones equivalentes. Los resultados
in vitro refuerzan los hallazgos in vivo. Los podocitos KO
para Akt2 o tratados con sirolimus muestran alteración de
su citoesqueleto con redistribución de las fibras de actina y
aparición de focos de adhesión.
Los estudios realizados en biopsias humanas muestran, al
igual que en el modelo animal, que Akt2 se expresa fundamentalmente en podocitos. Además se observa un aumento
de pAkt (Ser473) a nivel glomerular en pacientes con diferentes patologías, principalmente de origen vascular.
El estudio de pacientes trasplantados con diferentes grados
de disfunción renal muestra que solo los pacientes con marcada reducción de la masa renal (severe nephron reduction)
425
Eva Márquez et al. Akt en enfermedad renal crónica
comentario editorial
Factores de
kinasa
tirosina-
Receptor
Nefrina
CD2AP
crecimiento
PIP2
PIP3
PDK1
PI3K
mTOR2-Rictor
p -Thr308
Fármacos inhibidores
de mTOR
p -Ser473
Akt
Rac1
Reorganización
citoesqueleto
GLUT-4
TSC1-TSC2
de mTOR
Fármacos inhibidores
Translocación
GSK3
FOXO
m-TOR1-Raptor
Glucogenogénesis
Degradación lípidos
Síntesis
Factores
Inhibición ciclo
Mantenimiento ciclo
proteica
pro-apoptóticos
celular
celular
Síntesis proteica
Estimulación
Ciclo celular y apoptosis
Bloqueo/inhibición
Canaud et al. Nad Med 2013
Metabolismo
Específico de podocito
Figura 1. Visión esquemática y simplificada de las vías de acción de Akt.
presentan proteinuria realizando tratamiento con sirolimus.
Los pacientes con peor función renal muestran tinciones intensas para pAkt (Ser473) y Rictor, lo cual no se encuentra
en los pacientes con peor función renal y tratados con sirolimus. Este grupo evidencia mayor apoptosis celular a nivel
glomerular y clínicamente presencia de proteinuria. Uno de
los hallazgos más destacables es la correlación temporal entre
la retirada del sirolimus, el aumento de pAkt (Ser473) en la
biopsia renal y la disminución de la proteinuria.
Con un excelente diseño en los estudios in vivo e in vitro,
este trabajo identifica Akt2 como elemento central en la
fisiopatología de la lesión podocitaria en la ERC. Los
modelos utilizados son de reducción de la masa renal, por
lo que los hallazgos pueden ser potencialmente aplicables
a la ERC de cualquier etiología. Recientemente se ha demostrado que la activación de Rac1 causa alteraciones
del citoesqueleto del podocito, llevando al borramiento
de los pedicelos 10. Canaud et al. demuestran que la dis426
minución de Akt2 activa Rac1 causando alteraciones del
citoesqueleto.
De este modo se confirman estudios previos en podocitos y
en otros modelos experimentales que demuestran que los fármacos inhibidores de mTOR no actúan únicamente bloqueando mTOR1, sino también mTOR211,12. Además, del trabajo de
Canaud et al. puede concluirse que existe otra kinasa, no solo
mTOR2, que fosforila Akt, ya que en modelo KO para Rictor
no presenta un ausencia total de pAkt (Ser473). El análisis de
Akt se realiza mediante estudios de Akt total, sus isoformas
y pAkt (Ser473), pero en ningún modelo estudian el estado
de fosforilación de Akt2 específicamente ni pAkt(Thr308),
que, aunque no sea dependiente del complejo mTOR2, aportaría información relevante para la evaluación completa de
la situación funcional de Akt13. Por otro lado, la valoración
de Rictor-mTOR2 en los diferentes modelos animales podría
contribuir a aclarar su papel y regulación. Sorprendentemente, en presencia de sirolimus, no detectan modificaciones en
Nefrologia 2014;34(4):425-7
Eva Márquez et al. Akt en enfermedad renal crónica
las moléculas fosforiladas por el complejo mTOR1, el cual no
estudian específicamente.
Uno de los hallazgos más destacables es que el defecto en la fosforilación de Akt parece explicar, al menos en parte, el desarrollo de proteinuria observado en los pacientes trasplantados con
mala función renal cuando se introduce un inhibidor de mTOR14.
Los pacientes se agrupan en elevado y bajo filtrado glomerular
estimado, pero no se explican la función renal y proteinuria previa a la introducción de sirolimus o la duración del tratamiento
con sirolimus, datos que ayudarían a establecer el posible papel
predictor de Akt sobre la función renal tras la introducción del
tratamiento. Los estudios en biopsias renales humanas muestran
un incremento en pAkt (Ser473) glomerular en diferentes patologías, pero en ninguno de los grupos estudian específicamente
la isoforma Akt2, lo que obviamente resultaría de interés en el
contexto del estudio presentado.
Futuras investigaciones, en modelos tanto animales como celulares, deberían dirigirse a aclarar cuáles son los estímulos que
causan la elevación de Akt2, los cuales podrían ser específicos
de diferentes patologías. Este estudio referido se centra en modelos de daño renal establecido, pero el estudio de esta vía en
modelos con daño precoz resultaría trascendente. La prevalencia
de la nefropatía diabética y el papel de la vía PI3K/Akt en su
fisiopatología, incluida la lesión podocitaria3-6, la convierten en
un evidente objetivo para profundizar en el análisis del papel de
Akt2. Asimismo, las investigaciones en profundidad de mecanismos de apoptosis, regulación del ciclo celular (especialmente
en el podocito, célula terminalmente diferenciada) y modificaciones del citoesqueleto, todo ello regulado por Akt, son necesarias para comprender las consecuencias fisiopatológicas de los
cambios en esta molécula.
La profundización en estos diferentes campos facilitaría poder definir posibles dianas terapéuticas que llevasen al diseño
de nuevos fármacos o a la utilización de los actuales para
conseguir frenar o incluso prevenir el desarrollo de un daño
renal establecido.
Finalmente, los hallazgos en las biopsias humanas abren
la puerta a nuevas herramientas de decisión clínica en el
manejo de la inmunosupresión. Con estudios diseñados
específicamente se podría confirmar el probable valor
pronóstico de Akt total, sus fosforilaciones o sus isoformas a la hora de valorar biopsias postrasplante como paso
previo a una conversión a inhibidores de mTOR. El estudio de posibles marcadores no invasivos relacionados con
los resultados de este estudio supondría una mejora en la
práctica clínica habitual.
comentario editorial
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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Enviado a Revisar: 30 Nov. 2013 | Aceptado el: 21 Abr. 2014
Nefrologia 2014;34(4):425-7
427
revisión corta
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© 2014 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nef ología
Función renal, fib osis sistémica nefrogénica
y otras reacciones adversas asociadas a los medios
de contraste basados en el gadolinio
Ana Canga1, Maria Kislikova2, María Martínez-Gálvez3, Mercedes Arias4,
Patricia Fraga-Rivas5, Cecilio Poyatos6, Ángel L.M. de Francisco2
1
Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander; 2 Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander; 3 Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital José María Morales Meseguer.
Murcia; 4 Unidad de Diagnóstico por Imagen Galaria. Empresa Pública de Servicios Sanitarios. Complejo Hospitalario Universitario de
Vigo, Pontevedra; 5 Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital del Henares. Unidad Central de Radiodiagnóstico. Madrid; 6 Servicio de
Radiodiagnóstico. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia
Nefrologia 2014;34(4):428-38
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Apr.12375
RESUMEN
La fibrosis sistémica nefrogénica es un trastorno fibrosante
que afecta a pacientes con deterioro de la función renal y
se asocia a la administración de medios de contraste basados
en el gadolinio, empleados en la resonancia magnética. A pesar de tratarse de un grupo de fármacos que se consideraban
seguros, la notificación de esta reacción adversa, potencialmente grave, supuso un punto de inflexión en las pautas de
administración de estos medios de contraste. Se han intentado
establecer parámetros de seguridad a fin de identificar a los
pacientes con factores de riesgo por presentar insuficiencia
renal. La estrecha farmacovigilancia y el rigor en la observación de las normativas actuales, con especial atención al valor del filtrado glomerular, han reducido los casos publicados
relacionados con el uso de medios de contraste basados en
el gadolinio. En un encuentro entre radiólogos y nefrólogos
revisamos los aspectos más relevantes en la actualidad y las
recomendaciones para su prevención.
Palabras clave: Fibrosis sistémica nefrogénica. Gadolinio.
Resonancia magnética. Reacciones adversas.
Renal function, nephrogenic systemic fibrosis and other adverse
reactions associated with gadolinium-based contrast media
ABSTRACT
Nephrogenic systemic fibrosis is a fibrosing disorder that affects
patients with impaired renal function and is associated with
the administration of gadolinium-based contrast media used in
MRI. Despite being in a group of drugs that were considered
safe, report about this potentially serious adverse reaction
was a turning point in the administration guidelines of these
contrast media. There has been an attempt to establish safety
parameters to identify patients with risk factors of renal
failure. The close pharmacovigilance and strict observation of
current regulations, with special attention being paid to the
value of glomerular filtration, have reduced the published
cases involving the use of gadolinium-based contrast media. In
a meeting between radiologists and nephrologists we reviewed
the most relevant aspects currently and recommendations for
its prevention.
Keywords: Nephrogenic systemic fibrosis. Gadolinium. Magnetic
resonance. Adverse reactions.
INTRODUCCIÓN
Desde el año 1997, cuando por primera vez fue descrita por
Cowper1, una entidad llamada fibrosis sistémica nefrogénica
(FSN) ha concentrado la atención de nefrólogos y radiólogos
Correspondencia: Ángel L.M. de Francisco
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Avda. Valdecilla, SN.
39008 Santander.
[email protected]
428
en todo el mundo. Ha sido definida como una enfermedad
fibrosante, que afecta de forma predominante a pacientes que
han recibido contrastes con gadolinio, con filtrado glomerular
(FG) estimado menor de 30 ml/min/1,73 m2 o en hemodiálisis2,3. En este documento nos interesa resumir la expresión
clínica de la FSN, los datos conocidos sobre los diferentes
contrastes basados en gadolinio, las posibilidades de identificar pacientes de riesgo para prevenir su aparición y los tipos
de tratamiento de esta enfermedad.
Ana Canga et al. Fibrosis sistémica nefrogénica
GADOLINIO
Los medios de contraste basados en el gadolinio (MCG) se
utilizan en los estudios de resonancia magnética (RM) por
su capacidad magnética para modificar la posición de los
protones de las moléculas de agua en los tejidos, un cambio
que mejora la capacidad diagnóstica del estudio. Dichos medios de contraste actúan acortando el tiempo de relajación
T1 y T2 de los tejidos donde se distribuyen, lo que conlleva
fundamentalmente un aumento de señal en secuencias potenciadas en T1. Sin embargo, si la concentración del MCG
es alta, predomina el acortamiento T2, produciendo una disminución de la señal. Actualmente existen nueve agentes
aprobados y disponibles en Europa; sus características están
resumidas en la tabla 1 .
Estructura y farmacocinética
El gadolinio es un metal pesado con alta capacidad paramagnética y no hidrosoluble. En estado libre (Gd3) es muy tóxico,
por lo que es necesario quelarlo con diferentes ligantes orgánicos, lo que da lugar a quelatos de gadolinio4. Existe cierta
tendencia del ión a separarse del ligante en un proceso llamado bloqueo de la quelación5. Si posteriormente este procesto
continúa a transmetalación y causa la FSN6. Transmetalación
es una reacción química mediante la cual,un metal libre secundario con afinidad por el quelato, permite la liberación de
gadolinio (Gd3). En pacientes con fallo renal, disminuye la
excreción renal del MCG; su vida media se prolonga, lo que
aumenta la posibilidad de que el Gd3 se disocie del quelato. Esto facilitaría el reclutamiento de fibrocitos circulantes,
desencadenando la reacción fibrosante7,8. La estructura de los
quelatos de gadolinio puede ser lineal o macrocíclica, siendo esta última la que muestra unas constantes de estabilidad
termodinámica más elevadas. Al tratarse de compuestos hidrófilos, pueden clasificarse9 en iónicos y no iónicos, estos
últimos con una menor osmolaridad para la misma concentración (tabla 1). De todos los agentes, los no iónicos lineares
son los que tienen menos estabilidad e incrementan el riesgo
de transmetalación y de esta manera estan asociados a major
riesgo de FSN10,11.
Atendiendo a la distribución tras su administración intravenosa (tabla 1), los MCG se clasifican en tres tipos: extracelulares no específicos, mixtos (de distribución extracelular e
intracelular hepatoespecífica, con un porcentaje variable de
eliminación biliar) e intravasculares (permanecen más tiempo
en el espacio intravascular). La amplia mayoría de los MCG
utilizados en la práctica diaria pertenecen al primer grupo12.
Los quelatos de gadolinio tienen un peso molecular que varía
entre 500 y 1.000 Da, no van unidos a proteínas plasmáticas y
no son lipofílicos, lo que hace que después de su administración endovenosa haya una distribución y un equilibrio dentro
del espacio extracelular. Todas esta características influyen
Nefrologia 2014;34(4):428-38
revisión corta
en que los quelatos de gadolinio tengan buena capacidad de
filtración glomerular6. Son moléculas pequeñas que salen rápidamente del espacio vascular, con una vida media en plasma
de unos 15-30 minutos. No atraviesan la barrera hematoencefálica ni la membrana celular, por lo que tras salir del espacio
vascular se distribuyen por el espacio intersticial. Se eliminan,
sin metabolizar, mediante filtrado glomerular. En pacientes
con una función renal normal, el 98 % del gadolinio es eliminado por la orina en las primeras 24 horas13, no se secreta
ni se reabsorbe en el túbulo renal14. Estudios farmacocinéticos
han demostrado su eliminación por filtrado glomerular, prolongándose en más de 30 horas la vida media del contraste,
pero sin efectos secundarios de nefrotoxicidad. En pacientes
con insuficiencia renal el aclaramiento peritoneal del MCG fue
de 3,8 ml/minuto/1,73 m2 con un T1/2 de 52,7 horas, lo que
no sorprende teniendo en cuenta la lentitud del aclaramiento
de las técnicas de diálisis peritoneal. El 75 % de las dosis administradas se eliminó mediante diálisis peritoneal al cabo de
cinco días por lo que la diálisis peritoneal no es técnica efectiva
para eliminar contraste. Tras dos sesiones de hemodiálisis se
elimina el 95 % de la dosis administrada de gadolinio pero no
hay pruebas de su eficacia en la eliminación del riesgo de FSN.
No obstante se recomienda en pacientes en diálisis realizar hemodiálisis antes de dos horas después de la administración y
otra hemodiálisis al siguiente día. No se recomienda de forma
rutinaria en pacientes que no estan en diálisis6.
Dosis y rango de administración
Como un átomo de gadolinio modifica los tiempos de relajación de muchos núcleos de hidrógeno vecinos, la dosis de
contraste utilizada es baja, significativamente inferior a la
cantidad de yodo administrada para estudios de tomografía
computarizada15. Los preparados comerciales más habituales
tienen una concentración de 0,5 molar (0,5 M), por lo que la
Tabla 1. Clasificación de los diferentes contrastes
de gadolinio según su distribución
Extracelulares (no específicos)
- Gadopentetato de dimeglumina (Gd-DTPA)
- Gadoteridol (Gd-HP-DO3A)
- Gadodiamida (Gd-DTPA-BMA)
- Gadoterato meglumina (Gd-DOTA)
- Gadobutrol (Gd-BT-DO3A)
- Gadoversetamida
Mixtos (extracelular/hepatobiliar)
- Gadoxetato disódico (Gd-EOB-DTPA)
- Gadobenato de dimeglumina (Gd-BOPTA)
Intravascular
- Gadofosveset trisódico
Gd: gadolinio.
429
Ana Canga et al. Fibrosis sistémica nefrogénica
revisión corta
dosis de administración estándar es de 0,1 mmol/kg de peso,
equivalente a 0,2 ml/kg de contraste4. Dosis altas e incrementos de la dosis acumulada aumentan el riesgo de FSN6.
FIBROSIS SISTÉMICA NEFROGÉNICA
La FSN es un trastorno fibrosante adquirido que se ha observado en pacientes con un deterioro grave de la función
renal. Aunque el término «fibrosis sistémica nefrogénica» se
adoptó en el año 2005, fue reconocida por primera vez en
1997 y descrita en el año 2000 por Cowper como un cuadro
de escleromixedema-like en pacientes en diálisis1. En nuestro
país, Rodríquez Jornet et al. publicaron el primer caso en el
año 2009, con la revisión anatomopatológica detallada del paciente, e imágenes macroscópicas y microscópicas están disponibles en: http://www.revistanefrologia.com/modules.php?
name=articulos&idarticulo=129&idlangart=ES16. En la tabla
2 se recoge la cronología y evolución del término.
Epidemiología
La FSN afecta en la mayoría de los casos a pacientes con
deterioro de la función renal, sobre todo con FG estimado
menor de 30 ml/min/1,73 m2 sin importancia del origen del
daño renal (agudo, crónico o pacientes en hemodiálisis)2,3, sometidos a MCG. Según Zou et al., los dos grupos más afectados son los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC)
en diálisis (85 % de los casos) y aquellos con insuficiencia
renal aguda17. Otro grupo de pacientes que pueden estar afectados son aquellos con insuficiencia hepática que presentan
síndrome hepatorrenal agudo18,19. Es bien conocido el hecho
de que no todos los pacientes de riesgo expuestos a MCG
experimentan enfermedad6.
descendido de forma notable26 . Desde 2008 ya no hay casos descritos con ningun MC sin que se haya cambiado el
mismo27. Muchos centros han continuado usando los mismos
MCG pero han cambiado los patrones de uso.
Etiopatogenia
Aunque la patogenia exacta de la FSN sigue siendo desconocida, la única asociación sólida, identificada en todos los
pacientes con FSN, es la insuficiencia renal, tanto en su forma
crónica como en la aguda, y su presencia es condición sine
qua non para el diagnóstico de la entidad28. Sin embargo, solo
un pequeño porcentaje de la población de riesgo expuesta a
MCG desarrolla FSN, y también se han descrito casos de
FSN sin exposición a MCG29.
Tabla 2. Cronología y evolución del término «fibrosis
sistémica nefrogénica»
2000
Primera descripción de la FSN en la literatura como
trastorno cutáneo «escleromixedema-like» en
pacientes en diálisis1
2001
Se describe la dermopatía fibrosante nefrogénica
como una nueva enfermedad2
2003
Se da a conocer por primera vez la afectación
sistémica de la enfermedad24
2005
Se recoge por primera vez el término «fibrosis
sistémica nefrogénica»72
La FSN es más frecuente en los pacientes de edad media
(50-60 años)20, aunque puede afectar a niños y ancianos21,22.
No existen diferencias según raza o sexo, ni relación con la
causa o duración de la IRC20.
2006
Dos publicaciones alertan sobre la posible relación
entre el gadolinio y la FSN42,43
La FDA publica su primera advertencia pública en
relación con esta asociación73
Aunque diversos autores han comunicado diferentes prevalencias según la selección de la población, actualmente se
estima una incidencia media del 0-18 % en la población de
riesgo23. Se ha establecido una clara relación entre la dosis
de MCG utilizada y el riesgo de FSN, con una incidencia de
FSN próxima a 0 tras una exposición a dosis estándar15,24.
También se han comunicado diferencias en la incidencia de
FSN según las características de la molécula, habiéndose registrado un mayor número de casos de FSN tras la exposición
a compuestos lineales no iónicos. Como hemos mencionado
previamente, parece existir mayor riesgo de incidencia en el
grupo de pacientes de diálisis peritoneal25.
2007
La FDA74 y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)75
obligan a introducir una advertencia en la ficha técnica
de los MCG
La Sociedad Europea de Radiología Urogenital
(ESUR)76 y el Colegio Americano de Radiología (ACR)77
publican guías sobre el uso de MCG en pacientes con
fallo renal
2011
Un grupo de expertos publica las primeras
recomendaciones para la definición y el diagnóstico
de la FSN28
Gracias al conocimiento de los factores de riesgo y a la mejor utilización de los MCG, el número de casos de FSN ha
430
FDA: Food and Drug Administration; FSN: fib osis sistémica
nefrogénica; MCG: medios de contraste basados en el
gadolinio.
Nefrologia 2014;34(4):428-38
Ana Canga et al. Fibrosis sistémica nefrogénica
Dado que la exposición a MCG no explica todos los casos de
FSN, se ha intentado buscar otros factores coadyuvantes de riesgo que podrían contribuir a su desarrollo, muchos de ellos
asociados a situaciones de fallo renal. Factores proinflamatorios: daño vascular, intervención quirúrgica, trombosis, estadios procoagulantes, infección severa, hepatitis crónica C,
enfermedad hepática crónica y trasplante hepático, hiperparatiroidismo, hipotiroidismo. Factores bioquímicos: acidosis,
hierro endovenoso, eritropoyetina, calcio y fósforo30.
Mecanismos fisiopatológicos
Las dos formas, iones libres de gadolinio y complejo de
quelante-gadolinio pueden producir liberación de citoquinas
estimulando macrófagos de la piel (iones libres de gadolinio)
o monocitos en sangre periférica (complejos de quelantegadolinio). Todos estos procesos (activación de macrófagos,
liberación de citokinas proinflamatorias, diferenciacion de
fibrocitos en la sangre, activación de fibroblastos, vías de
TGF-β, metalotioteina, FGF-23, proteina Klotho) llevan a cabo
una estimulación de fibroblastos30 una respuesta que crea depósitos de colágeno y fibrosis mediante el aumento de los niveles
de factor de transformación de crecimiento beta-131. La presencia de insuficiencia renal contribuye a la liberación de Gd3 libre mediante el aumento de la transmetalación en presencia de
un entorno urémico y de una disminución de la tasa de filtrado
glomerular32. Un esquema completo con mecanismos fisiopatológicos publicado por Chopra y col. está disponible en http://
www.hindawi.com/journals/ijn/2012/912189/fig1/30.
Diagnóstico
Clínicamente se presenta como un engrosamiento y endurecimiento de la piel, asociado a dolor, debilidad muscular,
dolor óseo y contracturas de las articulaciones, que produce
discapacidad severa33. Con el tiempo puede darse pérdida de
flexibilidad, limitación de la movilidad y contractura articular2,34. Las lesiones pueden tener forma de placas (58 %) con
bordes irregulares y pápulas (32 %), nódulos (17 %), máculas, vesículas, ampollas, bulas y úlceras2,21,35,36. Típicamente
afectan a las extremidades inferiores, pero pueden tener cualquier localización y suelen respetar la cara35. Estas lesiones
cutáneas en el tiempo progresan a piel leñosa rodeada de arrugas, también llamada como «piel de naranja»37. La mayoría
de las lesiones son hiperpigmentadas y eritematosas (39 %),
pero pueden variar sus coloraciones (morado, marrón, amarillo, rosado, naranja-rojo, gris-marrón)35,38. A veces se pueden confundir estos cuadros y de forma errónea tratar como
celulitis6. Kroshinsky et al. publican el caso de una mujer de
46 años con IRC, edemas en las extremidades inferiores y
cambios cutáneos, hacen una revisión con posibles diagnósticos diferenciales y disponen de las imágenes macroscópicas y
microscópicas de la dermis39. En el momento de describir por
primera vez esta entidad los científicos pensaban que se limiNefrologia 2014;34(4):428-38
revisión corta
taba a una afectación cutánea, pero actualmente es bien conocida la afectación de las articulaciones, el sistema muscular,
testicular, renal, cardíaco y la duramadre31,40,41. Otro signo de
interés es la presencia de un cuadro similar a la conjuntivitis
en un 75 % de los casos6.
El comienzo de los síntomas es variable; generalmente tiene
lugar entre dos semanas y dos meses después de la exposición
a MCG. Sin embargo, también se ha descrito un comienzo
tardío, años después de la exposición17.
El diagnóstico histológico se basa en la biopsia cutánea,
donde se constata fibrosis dérmica, con haces colágenos engrosados y una cantidad variable de fibras elásticas y mucina. La célula mediadora es el fibrocito circulante (CD34 y
procolágeno I positivo en el teñido inmunohistoquímico)28,42.
En la mayoría de los casos no están presentes las células inflamatorias y en algunas ocasiones se ha visto infiltrado mononuclear perivascular43. Sanyal et al. realizaron una revisión
histológica de un caso clínico con microscopio electrónico y
fluorescencia de rayos X por energía dispersiva44.
Respecto a su asociación con los MCG, las primeras publicaciones datan de 200645,46, demostrándose la presencia de
gadolinio en tejidos solo un año después47,48. En condiciones
normales, los MCG son eliminados por FG en 1-2 días.
Pronóstico
La evolución natural de la FSN no es completamente conocida. Se ha descrito que hasta en un 5 % de los casos
puede tener un curso fulminante20. Un tercio tendrán un curso ligero sin limitación funcional17. Existe un incremento
de la mortalidad a los 24 meses de haberse presentado las
manifestaciones cutáneas de FSN49. La mortalidad real es
desconocida y difícil de determinar, dada la alta prevalencia
de otras comorbilidades34.
Tratamiento
No hay evidencia de tratamientos efectivos y solo en pacientes trasplantados se ha conseguido mejorar o detener la evolución de la enfermedad renal en caso de fracaso renal agudo50.
Como hemos mencionado previamente, su peso molecular
permite la filtración glomerular6 y, dadas estas características, la posibilidad de eliminación con hemodiálisis51. Varios
autores han realizado estudios confirmando la eliminación de
varios tipos de MCG con tres sesiones de hemodiálisis de tres
horas. Apoyándose en estos resultados, la Sociedad Europea
de Radiología recomienda la realización de hemodiálisis de
nueve horas repartida en tres sesiones. No obstante, el gadofosveset es uno de los agentes con dificultad en su eliminación por hemodiálisis, por estar unido a la albúmina sérica en
431
Ana Canga et al. Fibrosis sistémica nefrogénica
revisión corta
mayor proporción6. Broome et al. presentaron una serie con
tres casos que desarrollaron FSN a pesar de las sesiones de
hemodiálisis indicadas previamente52. De momento no se han
hecho estudios de hemofiltración continua ni hemodiafiltración continua endovenosa.
La mayoría de los tratamientos propuestos están todavía en
fase de investigación y de momento dan resultados subóptimos (esteroides orales, fotoforesis extracorpórea, plasmaféresis, talidomida, ciclofosfamida, pentoxifilina, inmunoglobulina intravenosa, interferón alfa y vitamina D, radiación
ultravioleta, etanercept)20. Últimamente se han intentado tratamientos combinados con imatinib y fotoforesis extracorpórea53,54. También se ha confirmado la eficacia del tratamiento
con alefacept en tres pacientes con FSN55. La mejoría de la
función renal (trasplante, resolución de la insuficiencia renal
aguda) puede enlentecer e incluso revertir el proceso20. Sin
embargo, en realidad ningún tratamiento ha demostrado realmente su eficacia; de ahí la importancia de su prevención.
PREVENCIÓN DE LA FIBROSIS SISTÉMICA
NEFROGÉNICA
Identificación de pacientes con enfermedad renal
crónica
La clasificación de la enfermedad renal crónica (ERC) ha
seguido la publicación inicial de la National Kidney Foundation a través de las guías de la Kidney Disease Outcomes
Quality Initiative (K-DOQI)56. La definición de la ERC por
la K-DOQI contempla:
1. Daño renal durante al menos tres meses, definido por
anormalidades estructurales o funcionales del riñón con
o sin disminución del FG y manifestado por alteraciones
patológicas o marcadores de daño renal (alteraciones en
la composición de la sangre u orina o alteraciones en las
imágenes renales).
2. FG < 60 ml/min/1,73 m2 durante más de tres meses, con
o sin daño renal.
Es frecuente que en las consultas se evalúe la función renal simplemente mediante la medición de la creatinina sérica (CrS). Sin embargo, y aunque es cierto que la CrS es un
buen parámetro de seguimiento de la evolución del filtrado,
no siempre es equivalente al FG. La CrS depende también
de otros factores distintos del FG, como la secreción tubular y la generación y excreción extrarrenal de creatinina, lo
que explica el rango amplio para la CrS en personas sanas.
Algunos estudios57 demuestran que un importante porcentaje
de varones y sobre todo de mujeres presentan reducciones
en el FG con CrS normales. Incluso en rangos de creatinina
entre 1,3 y 2,5 mg/dl, se encuentran porcentajes importantes de insuficiencias renales muy graves (FG inferiores a 30 ml/min/1,73 m2). Así pues, la verdadera prevalencia de individuos con insuficiencia renal parece ser más elevada que
432
la que a simple vista puede determinarse por el estudio de
la CrS. Las consecuencias de estas observaciones son importantes. Esta insuficiencia renal «oculta» puede agravarse
fácilmente con la enorme cantidad de medicaciones que interfieren, sobre todo en la hemodinámica glomerular, como
son los antiinflamatorios no esteroideos, los inhibidores de la
enzima conversora de la angiotensina y otro tipo de fármacos.
Asimismo, a menudo los pacientes son sometidos a exploraciones radiológicas con una inadecuada evaluación de la
función renal, basada únicamente en la creatinina plasmática.
La organización internacional KDIGO (Kidney Disease
Global Outcomes; http://www.kdigo.org/) recomienda el
uso de ecuaciones de predicción para calcular el FG basadas en la CrS. En adultos, las fórmulas más empleadas son
la derivada del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) y la de Cockcroft y Gault58. Existen determinadas circunstancias en las que la primera no está validada (tabla 3) y para estimar el FG debe recogerse la orina
de 24 horas o realizar estudios de aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas, iotalamato, iohexol o inulina. De
todas formas, la estimación del FG utilizando la fórmula
MDRD es más precisa que la CrS, y considerando estas limitaciones el clínico puede obtener una información válida
sobre la función renal. Recientemente, la KDIGO ha recomendado una nueva fórmula de cálculo de la función renal
llamada CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology
Collaboration), que es más precisa que la MDRD para valores
cercanos a 60 ml/min59. Asimismo, ha actualizado la clasificación de la ERC mediante la incorporación del concepto
CGA: C: causa de la ERC; G: FG incorporando grupos 3a y
3b; y A: albuminuria con tres subgrupos: A1 (< 30 mg/g de
creatinina), A2 (30-300) y A3 (> 300)60 (tabla 4).
En ocasiones no hay datos de la función renal, En estos pacientes con una función renal desconocida y que requieran
Tabla 3. Circunstancias en las que la ecuación MDRD
(Modification of Diet in Renal Disease) no es válida
para el cálculo del filtrado glomerula
-
Edad < 18 o > 70 años
-
Malnutrición severa y obesidad
-
Enfermedad del músculo esquelético
-
Paraplejía o tetraplejía
-
Dieta vegetariana
-
Cambios rápidos en la función renal
-
Embarazo
-
Medicamentos que aumentan los valores de creatinina:
trimetoprim, cimetidina, algunos fibratos, ciertas
cefalosporinas
Nefrologia 2014;34(4):428-38
Ana Canga et al. Fibrosis sistémica nefrogénica
revisión corta
Tabla 4. Clasificación de la enfermedad renal crónica57
Grado
Descripción
FG (ml/min/1,73 m2)
1
Daño renal con FG normal o elevado
> 90
2
Daño renal con FG ligeramente disminuido
60-89
3
Moderado descenso del FG
3a
3b
59-30
29-16
4
Severa disminución del FG
15-29
5
Fallo renal
< 15 (o diálisis)
FG: filtrado glomerular.
una exploración radiológica con gadolinio, se considerará una
serie de parámetros, como factores de riesgo de insuficiencia
renal, que obligarán a retrasar la exploración hasta conocer
con exactitud cuál es su función renal (tabla 5). Los factores
de riesgo deben forman parte de la rutina antes de utilizar
MCG en cualquier centro.
REACCIONES ADVERSAS INMEDIATAS A LOS MEDIOS
DE CONTRASTE BASADOS EN EL GADOLINIO
Los MCG son fármacos muy seguros, con un índice de aparición de reacciones adversas inmediatas (RAI) bajo, del
0,07-2,4 %61-63, la mayoría de carácter leve, fundamentalmente náuseas o cefalea en el momento de la inyección.
Aunque todos los MCG muestran una incidencia de RAI
bastante similar64, existen diferencias en su aparición que no
parecen explicarse en función de sus características fisicoquímicas65,66 (tabla 6).
De entre las RAI a los MCG, hay que destacar por su relevancia las reacciones alérgicas, que se definen como un
tipo de reacción adversa mediada inmunológicamente por
anticuerpos o linfocitos, caracterizada por ser específica y
recurrente si el paciente se expone de nuevo al fármaco67.
Según el momento de presentación, se distinguen dos tipos de
reacciones alérgicas a los medios de contraste radiológicos:
las inmediatas y las no inmediatas o tardías68. Las reacciones
alérgicas inmediatas están mediadas por inmunoglobulina E;
en caso de que se desarrolle una reacción alérgica sistémica nos enfrentamos a anafilaxia. Se produce por liberación
de histamina y otros mediadores, ocasionando síntomas que
pueden poner en peligro la vida del paciente: edema laríngeo,
angioedema, obstrucción de la vía aérea inferior, urticaria,
náuseas, vómitos, hipotensión y/o shock.
La aparición de reacciones alérgicas a los MCG es impredecible, aunque se sabe que su incidencia aumenta en
pacientes asmáticos y en aquellos con alergias alimentarias
y/o medicamentosas58,69.
Nefrologia 2014;34(4):428-38
En cuanto a cómo actuar frente a una reacción alérgica a un
MCG, la figura 1 ofrece un algoritmo que muestra esquemáticamente cómo manejar estas situaciones de emergencia en
el servicio de radiodiagnóstico.
APRENDER DE LA EVIDENCIA
Usos y abusos clínicos
Desde la introducción de los MCG como contraste en la
RM, sus aplicaciones han ido aumentando día a día, hasta
el punto de que en la actualidad se emplean a diario en
prácticamente todos los órganos de la anatomía. Durante
los primeros años, se creó una idea de falsa seguridad que
llevó a una utilización demasiado entusiasta de los MCG,
que en muchos casos se usaban como sustitutos de los
contrastes yodados en estudios de tomografía computarizada o angiografía convencional en pacientes alérgicos al
contraste yodado o en pacientes con insuficiencia renal e
incluso en estudios de RM, en dosis muy superiores a las
recomendadas.
Tabla 5. Factores de riesgo de la enfermedad renal crónica
– Edad > 65 años
– Hipertensos
– Diabéticos
– Antecedentes de enfermedad cardiovascular
– Obesidad
–
Antecedentes de insuficiencia renal o algún tipo de enfermedad renal (riñón único, trasplante renal o
neoplasia renal)
– Familiar directo con enfermedad renal
433
Ana Canga et al. Fibrosis sistémica nefrogénica
revisión corta
Tabla 6. Porcentaje de reacciones adversas inmediatas a los medios de contraste basados en el gadolinio
Prince et al.65
Gadoteridol
(Prohance®)
Varios autores
0,33 %
n = 3371
Gadopentetato de dimeglumina
(Magnevist®)
0,05 %
n = 66 157
Gadodiamida
(Omniscan®)
0,02 %
n = 55 703
0,39 %
n = 254
2,4 %
78
n = 15 496
79
n = 24 308
0,55 %
Gadobutrol
(Gadovist®)
0,25 %
n = 1208
n = 14 299
0,23 %
n = 2201
0,76 %
n = 23 53381
0,47 %
n = 428
80
0,12 %
n = 33 114
0,20 %
n = 7490
0,06%
n = 3097
0,40 %
Gadoterato de meglumina
(Dotarem®)
Gadobenato de dimeglumina
(Multihance®)
Bruder et al.66
Si tras la administración de contraste con gadolinio...
SÍNTOMAS DUDOSOS
URTICARIA-ANGIOEDEMA
ANAFILAXIA
Colocar pulsioxímetro
Medir presión arterial/
frecuencia cardíaca
Colocar pulsioxímetro
Medir presión arterial
/frecuencia cardíaca
Colocar pulsioxímetro
Medir presión arterial/
frecuencia cardíaca
Mantener vía i.v.
1 hora en la unidad
Polaramin® i.v. 1 amp (5 mg);
< 12 años: 0,15-0,3 mg/kg
Urbason® i.v. 1 mg/kg
EPINEFRINA 1/1000 vía i.m.,
muslo: 0,3-0,5 cc
(niño 0,1 cc/10 kg)
Si transcurrida 1 h persiste
la sintomatología, extraer
triptasa en sangre
Derivar a urgencias
LLAMAR A LA UCI
Vía venosa con suero salino
Posición de Trendelenburg
Oxigenoterapia (6-8 Ipm al 100 %)
TERAPIA ADYUVANTE
Urbasón® i.v.: 40-80 mg (1-2 mg/kg)
Polaramine® i.v.: 1 amp (5 mg)
< 12 años: 0,15-0,3 mg/kg
Salbutamol nebulizado si broncoespasmo
Consultar al servicio de alergología
Derivar según UCI
Figura 1. Protocolo de tratamiento a las reacciones adversas con gadolinio.
i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; UCI: unidad de cuidados intensivos.
434
Nefrologia 2014;34(4):428-38
Ana Canga et al. Fibrosis sistémica nefrogénica
Este uso de MCG, previo a la notificación de la FSN,
se llevó a cabo sin ningún tipo de control en cuanto a
dosis o tiempos de administración y sin adoptar ninguna precaución en relación con la función renal de los
pacientes.
La notificación de esta reacción adversa tardía y potencialmente grave supuso un punto de inflexión que obligó a los
servicios de radiología a establecer nuevas pautas de actuación encaminadas a proteger a los pacientes de ella. Aunque
la información inicial pudiera resultar confusa, algunas evidencias eran claras y arrojaban luz respecto de las medidas
que adoptar para la prevención de la enfermedad: solo se
había notificado en pacientes con insuficiencia renal grave
(FG < 30), su incidencia guardaba relación con la administración de dosis altas de gadolinio y era más habitual en
pacientes con cuadros proinflamatorios.
Limitaciones clínicas en el uso de los medios
de contraste basados en el gadolinio
La principal limitación respecto al empleo de MCG en la RM
deriva de la dificultad de conocer el FG de los pacientes, especialmente de los ambulatorios. En este sentido, es importante
la colaboración entre el servicio de radiología, que de forma
rutinaria y obligatoria tendría que recoger factores de riesgo
de insuficiencia renal (tabla 4) previamente a la realización
del estudio con MCG, y por otro lado el médico solicitante
de la prueba, que debería informar de forma obligatoria de la
función renal del paciente y valorar el riesgo/beneficio de la
prueba solicitada para el paciente. En caso de que se confirme
alguno de los factores de riesgo de insuficiencia renal o no se
revisión corta
pueda descartar ni valorar el FG del paciente, sería preferible
posponer su realización hasta determinar el MDRD o CKDEPI en un nuevo control.
Desde que el gadolinio es considerado un agente potencialmente causante de FSN, se han diseñado guías restrictivas
para su administración (tabla 7), siendo los aspectos más importantes el disponer de datos recientes del FG y la adecuación de las dosis empleadas en relación con este (tabla 8).
En el año 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos norteamericana (FDA) estableció precauciones generales
de uso de los MCG y limitó el uso de MCG tipo Magnevist®,
Omniscan® y Optimark® en pacientes con fracaso renal agudo
e IRC severa de alto riesgo43. Dos años más tarde tras las recomendaciones realizadas por la FDA, se observó una disminución
del 71 % de las realizaciones de RM en pacientes con MDRD
30 ml/min/1,73 m2 y un aumento del 99 % de las solicitudes de
CrS un mes antes de realizar la RM70. Un año antes también la
Agencia Europea de Medicamentos contraindicó el uso de dichos MCG en pacientes con insuficiencia renal severa, neonatos
y en aquellos pendientes de trasplante hepático43. Según Bennet
et al., en Dinamarca desde el año 2007 y en Estados Unidos
desde 2009 no ha sido publicado ningún nuevo caso de FSN71.
La posibilidad de que se produzca esta reacción adversa no
debe limitar la actuación clínica. Es imprescindible encontrar
un equilibrio entre la garantía de seguridad del paciente y la
realización de pruebas necesarias para el correcto manejo clínico. Para ello, se discutirá clínicamente la necesidad y el rendimiento de la prueba y se tendrán en cuenta otras opciones
diagnósticas, así como contrastes alternativos. En definitiva,
se valorará el riesgo/beneficio.
Tabla 7. Medidas para evitar el desarrollo de fibrosis
sistémica nefrogénica
Tabla 8. Administración de gadolinio ajustada a la función
renal
- C o n o c e r l a p o s i b i l i d a d d e e s t a re a c c i ó n a d v e r s a
tardía para identificarla y notificarla
FG > 60 ml/min
- Evitar la administración de gadolinio en pacientes
con un filtrado glomerular < 30 ml/min (1 % de la
población) 82
- Utilizar la dosis mínima diagnóstica, respetando un
intervalo de una semana para la repetición de una
resonancia con contraste. El riesgo aumenta en pacientes
con insuficiencia renal terminal desde el 1,5 % con dosis
simple a un 12,1 % con dosis doble (usadas con frecuencia
en estudios angiográficos y oncológicos)
- I n f o r m a r a l p a c i e n t e d e r i e s g o d e l a p o s i b i l i d a d
de esta reacción adversa y considerar la posibilidad
de introducir esta información en el consentimiento
informado
Nefrologia 2014;34(4):428-38
No existe limitación para la administración de Gd, pero
hay que intentar respetar siempre las medidas sobre dosis
y tiempos de administración
FG 30-60 ml/min
Podrá administrarse siempre que se contemplen las máximas
medidas de seguridad en las dosis administradas y a intervalos
de una semana entre resonancias
FG < 30 ml/min
No administrar Gd. Buscar alternativas diagnósticas
FG: filtrado glomerular; Gd: gadolinio.
435
revisión corta
CONCLUSIONES
1. Los MCG constituyen un grupo de fármacos, de características fisicoquímicas diferenciadas, que cada vez se
utilizan más en el diagnóstico por imagen de la RM.
2. Debido a que inicialmente su uso se llevó a cabo sin tener
en cuenta la función renal del paciente y sin un conocimiento exacto de las dosis tóxicas permitidas, aparecieron
una serie de efectos adversos, y sobre todo el trastorno
fibrosante multiorgánico de predomino dermatológico
posteriormente conocido como FSN, que desprestigiaron
su empleo.
3. La notificación de esta reacción adversa tardía y potencialmente grave supuso un punto de inflexión, ya que
obligó a establecer consensos para la protección del paciente con valoración del FG y de los factores de riesgo.
Todo esto, conjuntamente con la adecuación de las dosis,
ha hecho que el número de reacciones adversas haya descendido notablemente, de forma que en los últimos cinco
años apenas se han publicado casos relacionados con el
uso del gadolinio.
4. En cuanto a las RAI, todos los MCG muestran una incidencia escasa y similar, aunque con diferencias entre unos
y otros, siendo gadodiamida el que presenta la menor incidencia63,64,67. Dichas reacciones, aunque generalmente son
leves, en ocasiones pueden ser graves e incluso mortales.
5. La protección del paciente es fundamental cuando se emplean los MCG en radiología. La identificación y selección de los pacientes de riesgo, y la valoración del riesgo
y beneficio, así como la información del paciente sobre
efectos adversos, son imprescindibles.
6. En la mayoría de los casos es necesaria la valoración del
paciente, una decisión a nivel multidisciplinar y, sobre
todo, individualizar cada caso.
Conflictos de interés
El contenido de esta revisión se basa en una actualización de
las presentaciones de la Sesión de Trabajo patrocinada por GE
Healthcare: ¿Qué ha pasado con la FSN? Situación actual,
que tuvo lugar en el XXXI Congreso de la SERAM (Granada,
2012). La publicación de esta revisión se ha llevado a cabo de
forma independiente al patrocinador de la Sesión de Trabajo.
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Enviado a Revisar: 27 Nov. 2013 | Aceptado el: 8 Abr. 2014
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Nefrologia 2014;34(4):428-38
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© 2014 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nef ología
artículo especial
Tratamiento de la hiponatremia secundaria
al síndrome de secreción inadecuada de la hormona
antidiurética: algoritmo multidisciplinar
Isabelle Runkle1, Carles Villabona2, Andrés Navarro3, Antonio Pose4, Francesc Formiga5,
Alberto Tejedor6, Esteban Poch7
1
Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid; 2 Servicio de Endocrinología. Hospital Universitari
de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona; 3 Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital General Universitario de Elche. Elche,
Alicante; 4 Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela, La Coruña;
5
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona; 6 Servicio de Nefrología. Hospital
General Universitario Gregorio Marañón. Madrid; 7 Servicio de Nefrología. Hospital Clínic. Barcelona
Nefrologia 2014;34(4):439-50
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Apr.12220
RESUMEN
Introducción: El síndrome de secreción inadecuada de la hormona
antidiurética (SIADH) es la causa más frecuente de hiponatremia
en el paciente hospitalizado. Sin embargo, faltan protocolos y algoritmos concretos que faciliten su abordaje terapéutico. Nuestro
objetivo fue el desarrollo de dos algoritmos de tratamiento de la
hiponatremia secundaria al SIADH en el paciente ingresado. Material y método: Un grupo multidisciplinar español compuesto por
2 especialistas en Endocrinología, 1 en Farmacia Hospitalaria, 2
en Medicina Interna y 2 en Nefrología se reunieron durante un
año, bajo la tutela del grupo español del European Hyponatremia
Network, y de las respectivas sociedades científicas españolas. Las
pautas terapéuticas propuestas fueron basadas en recomendaciones ampliamente aceptadas, la práctica de expertos, guías de consenso, así como en la experiencia clínica de los autores. Resultados: Se elaboraron dos algoritmos de tratamiento. El Algoritmo 1
se dirige al tratamiento de la hiponatremia aguda como urgencia
médica de abordaje inmediato, y es de aplicación al tratamiento de la hiponatremia grave tanto de tipo euvolémico como hipovolémico. Se basa en el uso de sueros salinos hipertónicos al
3 % i.v., con pautas de infusión y monitorización. Se expone cómo
evitar la hipercorrección de la natremia y cómo corregirla en su
caso. El Algoritmo 2 aborda el tratamiento de la hiponatremia
no aguda leve o moderada asociada al SIADH. Expone cómo y
cuándo usar la restricción hídrica, solutos, furosemida y tolvaptán,
para alcanzar eunatremia en el paciente con SIADH. Conclusiones:
Se han elaborado dos estrategias complementarias para el tratamiento de la hiponatremia inducida por SIADH, en un intento de
fomentar la toma de conciencia acerca de esa patología, simplificar su abordaje y su tratamiento y, así, mejorar su pronóstico.
Palabras clave: Hiponatremia. SIADH. Hormona antidiurética.
Treatment of hyponatremia induced by the syndrome of
inappropriate antidiuretic hormone secretion: a multidisciplinary
algorithm
ABSTRACT
Introduction: The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone
secretion (SIADH) is the most frequent cause of hyponatremia in a
hospital setting. However, detailed protocols and algorithms for its
management are lacking. Our objective was to develop 2 consensus
algorithms for the therapy of hyponatremia due to SIADH in
hospitalized patients. Material and methods: A multidisciplinary group
made up of 2 endocrinologists, 2 nephrologists, 2 internists, and one
hospital pharmacist held meetings over the period of a year. The group
worked under the auspices of the European Hyponatremia Network
and the corresponding Spanish medical societies. Therapeutic proposals
were based on widely-accepted recommendations, expert opinion and
consensus guidelines, as well as on the authors’ personal experience.
Results: Two algorithms were developed. Algorithm 1 addresses acute
correction of hyponatremia posing as a medical emergency, and is
applicable to both severe euvolemic and hypovolemic hyponatremia.
The mainstay of this algorithm is the iv use of 3% hypertonic saline
solution. Specific infusion rates are proposed, as are steps to avoid or
reverse overcorrection of serum sodium levels. Algorithm 2 is directed
to the therapy of SIADH-induced mild or moderate, non-acute
hyponatremia. It addresses when and how to use fluid restriction, solute,
furosemide, and tolvaptan to achieve eunatremia in patients with
SIADH. Conclusions: Two complementary strategies were elaborated to
treat SIADH-induced hyponatremia in an attempt to increase awareness
of its importance, simplify its therapy, and improve prognosis.
Keywords: Hyponatremia. SIADH. Antidiuretic hormone.
Correspondencia: Esteban Poch
Servicio de Nefrología. Hospital Clínic.
Villarroel, 170. 08036 Barcelona.
[email protected]
* De acuerdo con los autores y los editores, este artículo se ha publicado asimismo en la revista Medicina Clínica:
Med Clin (Barc) 2013;141(11):507.e1-507.e10. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.002
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artículo especial
INTRODUCCIÓN
El síndrome de la secreción inadecuada de hormona antidiurética
(SIADH) es un cuadro de hiponatremia hipotónica en el que
se aprecia una insuficiente dilución urinaria en relación con
la hipoosmolalidad plasmática existente, en ausencia de un
descenso del volumen circulante efectivo (por hipovolemia o
hipervolemia). Para este diagnóstico, las siguientes condiciones
deben ser excluidas: hipotensión arterial, insuficiencia
renal, insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo y estímulos
fisiológicos no osmóticos de la vasopresina (AVP). En el
SIADH, el descenso en la osmolalidad plasmática (Osmp) no da
lugar a la inhibición de la secreción de la AVP como se esperaría,
sino que induce una reabsorción inadecuada de agua libre en
el túbulo colector de la nefrona. Como consecuencia de ello se
produce una mayor hemodilución e hiponatremia, a la vez que
da lugar a una osmolalidad urinaria (Osmu) inapropiadamente
elevada1,2. Con mucha menos frecuencia aparece el síndrome
de antidiuresis inadecuada (SIAD), donde la secreción de la
AVP está correctamente inhibida por el descenso de la Osmp.
Sin embargo, una mutación activadora de los receptores V2 del
túbulo colector reproduce la reabsorción excesiva de agua en
la nefrona distal3-5.
En los últimos años se han producido avances importantes
en nuestro conocimiento de las consecuencias negativas de la
hiponatremia: la hiponatremia crónica leve no es asintomática.
Así, se acompaña de síntomas mentales, inestabilidad, caídas6,
fracturas7-9 y, posiblemente, osteoporosis10, además de una
mayor tasa de mortalidad9,11-14. La hiponatremia aguda grave de
por sí puede poner en peligro la vida del paciente, induciendo
edema cerebral profundo, herniación cerebral y muerte. Además,
tras la corrección de una hiponatremia grave, la recuperación
neurológica completa puede tardar semanas, y algunos
pacientes presentarán secuelas neurológicas permanentes como
consecuencia de una hiponatremia profunda15. Sin embargo, una
corrección excesivamente rápida de la natremia puede inducir el
síndrome de desmielinización osmótica (SDO). Por lo tanto, una
temprana y adecuada corrección de la hiponatremia es esencial,
evitando o tratando de inmediato la hipercorrección y teniendo
como objetivo final la eunatremia.
En torno a un 30 % de los pacientes hospitalizados
presentan hiponatremia en algún momento de su estancia
hospitalaria13,16,17. A pesar de ello, la hiponatremia, incluso
la grave, se infravalora y se trata inadecuadamente en
demasiadas ocasiones. Un diagnóstico correcto de la
causa de la hiponatremia mejora per se la mortalidad
intrahospitalaria, con una menor tasa de muerte en aquellos
pacientes a los que se les hace una determinación, tanto de
la Osmp como de la Osmu18. Y una intervención terapéutica
directa dirigida a la corrección de la hiponatremia se
acompaña, a su vez, de una menor tasa de mortalidad19.
El SIADH es la causa más frecuente de la hiponatremia
hospitalaria20. Sin embargo, faltan protocolos y algoritmos
440
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Isabelle Runkle et al. Tratamiento del SIADH
concretos que faciliten su abordaje terapéutico.
Recientemente, una nueva clase de fármacos, los vaptanes,
han sido aprobados por la Agencia Europea del Medicamento
(EMA) para el tratamiento de la hiponatremia asociada al
SIADH en el adulto. Estos fármacos actúan bloqueando el
receptor V2 de la AVP en el túbulo colector de la nefrona21.
El estímulo de esos receptores da lugar a la inserción de
canales de acuaporina-2 en la membrana apical de las células
principales del túbulo colector, y en un segundo tiempo al
incremento en la síntesis de esos canales, lo que permite la
reabsorción de agua desde el túbulo colector. Tolvaptán es el
único fármaco de esta clase autorizado por la EMA para su
uso en el SIADH, y actúa bloqueando los receptores V2 de
manera selectiva. La necesidad de clarificar qué lugar ocupa
su uso dentro del arsenal terapéutico tradicional, compuesto
principalmente por solución salina hipertónica (SSH) al 3 %,
furosemida, los solutos y la restricción hídrica, hace más
evidente aún la importancia de disponer de una guía concreta,
detallada y actualizada del tratamiento de la hiponatremia
inducida por SIADH.
Por todo ello, el objetivo de este consenso es el desarrollo de
dos algoritmos de tratamiento de la hiponatremia secundaria al
SIADH en el paciente inicialmente hospitalizado. El primero
(Algoritmo 1) se dirige al tratamiento de la hiponatremia aguda
como urgencia médica de abordaje inmediato. El segundo
(Algoritmo 2) aborda el tratamiento de la hiponatremia no
aguda leve o moderada asociada al SIADH.
MATERIALES Y MÉTODOS
Un grupo multidisciplinar español compuesto por 2
especialistas en Endocrinología, 1 en Farmacia Hospitalaria,
2 en Medicina Interna y 2 en Nefrología se reunieron durante
un año mediante una metodología mixta de reuniones
presenciales y de trabajo en red para discutir y elaborar el
protocolo. Las reuniones fueron organizadas bajo la tutela del
grupo español del European Hyponatremia Network y de las
respectivas Sociedades Científicas Españolas. Dada la falta de
evidencia que caracteriza a muchos aspectos del tratamiento
de la hiponatremia, los algoritmos que a continuación se
desarrollan están basados en gran medida en recomendaciones
ampliamente aceptadas, la práctica de expertos, guías de
consenso22, así como en la experiencia clínica de los autores.
Como siempre es el caso en la práctica clínica, la aplicación
del protocolo deberá ser flexible y adaptada a cada paciente.
EXPLICACIÓN Y USO DE LOS ALGORITMOS
A la hora de decidir cuál de los dos algoritmos aplicar, se deben
considerar una serie de elementos presentados en las tablas 1 y 2,
siendo el más importante la gravedad de la clínica neurológica22.
Una corrección rápida y agresiva de la natremia (Algoritmo 1)
es especialmente importante en personas con síntomas agudos
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Isabelle Runkle et al. Tratamiento del SIADH
Tabla 1. Definiciones principales
Síndrome de secreción inadecuada de la hormona
antidiurética
Hiponatremia con euvolemia clínica:
- Descartado volumen circulante eficaz bajo (TO normal,
PV normal, no ortostatismo, no ascitis ni edemas)
- No toma de diuréticos
- No insuficiencia adrenal, no hipotiroidismo, no insuficiencia
renal
- No situaciones de estímulo fisiológico de la vasopresina
(posoperatorio, dolor, etc.)
con:
- [Na+s] < 135 mmol/l
- Osmop < 275 mOsm/kg
- Osmou > 100 mOsm/kg
- [Na+u] > 40 mmol/l en condiciones de aporte suficiente de
sodio
[Na+s]: concentración sérica de sodio; [Na+u]: concentración
urinaria de sodio; Osmp: osmolalidad plasmática;
Osmu: osmolalidad urinaria; PV: presión venosa central;
TO: tensión ocular.
y/o graves de hiponatremia indicativos de un importante grado
de edema cerebral, en pacientes con hipoxemia23-28, así como en
niños y en mujeres en edad fértil27. Al aplicar cualquiera de los
dos algoritmos, los medicamentos que potencialmente pueden
causar hiponatremia deben interrumpirse cuando sea posible. El
dolor y las náuseas son potentes estímulos de la secreción de AVP
y deben ser tratados adecuadamente. Si la causa subyacente de
hiponatremia inducida por SIADH no es evidente, la realización
de una radiografía de tórax, tomografía computarizada de cerebro,
cervicotorácica y ecografía abdominal deben ser consideradas. Si
se piden, estas pruebas diagnósticas deben seguir la corrección
inicial de emergencia de la natremia y la mejora de los síntomas
del paciente si la hiponatremia es grave.
Uso del Algoritmo 1
En un contexto de hiponatremia aguda y/o grave, con clínica
indicativa de un edema cerebral profundo, el objetivo inicial
de este algoritmo es la reducción del grado de edema cerebral,
evitando a la vez una sobrecorrección de la natremia. Es
de aplicación en cualquier tipo de hiponatremia grave
euvolémica o hipovolémica, independientemente de la causa,
y podrá iniciarse previo al diagnóstico etiológico. El algoritmo
especifica el tratamiento inicial del edema cerebral con SSH
al 3 % intravenoso (i.v.), la monitorización de la elevación
consiguiente de la natremia, cómo evitar la hipercorrección y
cómo corregirla si surge.
Nefrologia 2014;34(4):439-50
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artículo especial
Solución salina hipertónica al 3 %
La infusión de SSH al 3 % es la base del tratamiento
de la hiponatremia grave. La base del tratamiento de la
hiponatremia grave es el uso intravenoso de SSH (cloruro
sódico) al 3 %29, para asegurar el movimiento de agua desde
el espacio intracelular al espacio intravascular siguiendo un
gradiente osmótico, reduciendo de esta manera el grado de
edema neuronal. Para la administración de esta solución,
no se precisa una vía central, cuya colocación solamente
puede retrasar de forma innecesaria la administración de la
solución salina hipertónica. La SSH al 3 % se puede preparar
añadiendo 60 ml de SSH de ClNa al 20 % a 500 ml de solución
salina isotónica de ClNa 0,9 %. Se deberá agitar siempre la
preparación antes de su administración. Antes de iniciar el
tratamiento, es imprescindible obtener una muestra de sangre
para la determinación en suero de la natremia (Na+s), potasemia
(Kp), urea, creatinina y Osmp. Es también esencial coger una
muestra de orina para determinación de sodio urinario (Nau),
potasio urinario (Ku) y Osmu lo antes posible, sin que ello
suponga retraso en el inicio de la administración i.v. de la
SSH al 3 %. Se debe investigar la presencia de hipoxemia y
corregirla en su caso, dado que esta empeora el pronóstico de
la hiponatremia23-28.
Ritmo de infusión. Proponemos un ritmo inicial de infusión de
SSH al 3 % de 0,5 ml/kg/hora o de 1-2 ml/kg/hora en función
de la gravedad de la clínica neurológica30,31. Los pacientes que
presenten crisis, coma, estupor o distrés respiratorio deberán
recibir una infusión inicial de 2 ml/kg/hora. En estos pacientes,
un tratamiento alternativo es la administración de bolos
i.v. de 100 ml de SSH al 3 %, hasta un máximo de 3 veces
con períodos de 10 minutos entre bolos, suspendiéndolos al
ceder la sintomatología grave22,32. Desaconsejamos el uso de
fórmulas para calcular la cantidad y el ritmo de infusión, dado
que con frecuencia llevan a la hipercorrección32-34 y complican
el tratamiento de forma innecesaria.
El tratamiento también deberá ser más agresivo en niños y
mujeres en edad fértil27, dado que el riesgo de encefalopatía
hiponatrémica grave es más alto, pudiendo conducir a una
herniación cerebral posterior y muerte o secuelas neurológicas
permanentes. Este también es el caso de pacientes con
hiponatremia aguda. Aquellos que hayan ingerido en las horas
previas grandes cantidades de líquido (intoxicación aguda de
agua) presentan un riesgo especialmente elevado, dado que su
sintomatología neurológica, así como su Na+s, a menudo siguen
empeorando al persistir la absorción de agua desde el tracto
gastrointestinal35. Conviene señalar que, en estos pacientes, el
sodio arterial puede estar varios mmol/l por debajo del sodio
en sangre venosa periférica, por lo que este último valor puede
infravalorar el grado real de hiponatremia36.
Una vez instaurado el tratamiento con SSH, es importante
asegurar una correcta valoración de la diuresis del paciente,
ya que las soluciones hipertónicas pueden inducir una
441
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Isabelle Runkle et al. Tratamiento del SIADH
artículo especial
Tabla 2. Clasificación de la hiponatremia según la gravedad de la sintomatología
Grave
Clínica
-
-
-
-
Moderado
Estupor
Coma
Convulsiones
Distrés respiratorio
-
-
-
-
-
Náuseas
Vómitos
Desorientación
Somnolencia
Confusión
Síntomas moderados/graves generalmente:
[Na+s] < 120 mmol/l
Ver Algoritmo 1: Tratamiento agudo
Generalidadesa
Leve
-
-
-
-
-
Cefalea
Déficit de atención
Alteraciones de la memoria
Alteración de la marcha
Bradipsiquia
Síntomas leves/moderados generalmente:
[Na+s] > 120 mmol/l
Ver Algoritmo 2: Tratamiento no agudo
Objetivo final del tratamiento: Normalización de las concentraciones plasmáticas de sodio ([Na+s] > 135 mmol/l)
- Factores que favorecen aplicar Algoritmo 1:
Mujer en edad fértil
Edad pediátrica
Patología craneal expansiva
Hipoxemia (paO2 < 70 mmHg)
[Na+s] < 120 mmol/l
Habitualmente < 48 horas
- Factores que favorecen aplicar Algoritmo 2:
Malnutrición
Hipopotasemia
Anciano frágil
[Na+s] > 120 mmol/l
Habitualmente > 48 horas
Recoger muestra de orina reciente al inicio y determinar iones y osmolalidad en plasma y orina.
Corregir hipoxemia
Tomando en cuenta la magnitud y la velocidad del descenso de la natremia.
[Na+s]: Concentración sérica de sodio; paO2: presión arterial de oxígeno.
a
elevada diuresis acuosa (producción de orina 2 ml/kg/hora),
que favorece la sobrecorrección de la natremia y exige una
mayor monitorización de esta, para identificar la necesidad
de inicio de medidas correctoras. Estos pacientes también
son candidatos a recibir directamente 1 µg de desmopresina
subcutánea (s.c.) o i.v. como medida preventiva en el momento
de detección de la poliuria, evitando así una corrección
excesiva de los niveles de sodio32,37.
en las primeras 24 horas. Es especialmente importante evitar la
hipercorrección en pacientes con mayor riesgo de desarrollo del
SDO: pacientes con alcoholismo, desnutrición o hipopotasemia,
entre otros40-42, por lo que en estos pacientes los niveles
máximos de corrección deberían ser del orden de 6 a 8 mmol/l
y 14 a 16 mmol/l entre las 24 y 48 horas, respectivamente. Sin
embargo, en pacientes con hiponatremia aguda el Na+s puede
aumentar con mayor rapidez, sin consecuencias negativas.
Objetivos específicos del tratamiento con solución salina
hipertónica. En el tratamiento de pacientes con hiponatremia
crónica (duración de más de 48 horas), la elevación máxima del
Na+s actualmente recomendada es de 10 mmol/l en 24 horas,
así como de 18 mmol/l en 48 horas, para disminuir el riesgo
de desarrollo del SDO22. Se ha observado que incrementos de
4-6 mmol/l en los niveles séricos circulantes de sodio se
acompañan de una reducción del nivel de edema cerebral del
orden de un 50 %38. En un reciente estudio se ha hallado un
aumento en la tasa de mortalidad en pacientes con Na+s de
partida inferiores a 120 mmol/l cuyo ritmo de corrección fue
inferior a 6 mmol/l en 24 horas39. Por todo ello, el objetivo
debería ser un incremento del Na+s del orden de 6 a 8 mmol/l
No se deben asociar otros tratamientos susceptibles de elevar
la natremia de forma simultánea con la SSH, a excepción de la
furosemida endovenosa en pacientes con una historia de
insuficiencia cardíaca. En este caso, dado que la combinación
de SSH con un diurético de asa incrementará la concentración
sérica de sodio de forma más marcada que el uso de SSH sola,
el objetivo inicial de elevación del Na+s con la infusión de la
SSH deberá ser algo menor, entre 4 y 5 mmol/l.
442
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Monitorización del tratamiento con SSH y su interrupción.
Es importante repetir la determinación del Na+s a las dos horas
del inicio de la infusión de SSH. Si el aumento del Na+s ha sido
superior a 6 mmol/l, se debe suspender la infusión, dado que
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Isabelle Runkle et al. Tratamiento del SIADH
artículo especial
Hiponatremia con síntomas moderados/graves y/o hiponatremia
48 horas
+
([Na s] < 120 mmol/l)
Solución salina
hipertónicaa,b,c
ClNa 3 % (513 mmol/l)
Síntomas graves
1-2 ml/kg/h o bolo
i.v. 100 ml
Síntomas moderados
0,5 ml/kg/h
Evaluar a las 2 horas
de inicio
Incremento [Na+s] < 1 mmol/l
Aumentar 50 %-100 %
el ritmo de infusión
previo
Incremento [Na+s] = 1-6 mmol/l
Incremento [Na+s] > 6 mmol/l
Interrumpir
solución salina
hipertónica
Seguir igual
Evaluar a las 2 horas
del último control
[Na+s] < 120 mmol/l
y/o incremento [Na+s ] < 2 mmol/l
desde inicio
Síntomas
graves
Síntomas
moderados
Valorar seguir igual y
revaluar a las 4-6 horas del
último control
[Na+s] > 130 mmol/l y/o
incremento [Na+s ] > 8 mmol/l
desde inicio
[Na+s] = 120-130 mmol/l
y/o Incremento [Na+s ] > 6 mmol/l
desde inicio
Valorar acción correctora para evitar
SDO:
Interrumpir
solución salina
hipertónica
-
-
Revaluar clínica:
Valorar situación clínica
Revaluación diagnóstica:
- completar estudios bioquímicos, hormonales, imagen, etc.
Valorar tolerancia/aporte oral
Aporte hídrico
Suero glucosado 5 % (6 ml/kg/h
durante 2 horas) y medir natremia a
las 2 horas
Desmopresina 1-2 μg s.c. o i.v.
cada 6-8 horas
Valorar transición
a Algoritmo 2
Indicar tratamiento específico si procede
Algoritmo 1. Tratamiento agudo
a,b
Fórmula preparación de la solución salina hipertónica al 3 %: añadir a 500 ml de solución salina fisiológica ClNa al 0,9 %, 60 ml
de solución salina NaCl al 20 % y agitar bien (el doble para 1000 ml). Administrar por vía periférica; c Valorar furosemida 20 mg
Valorar transición
(cardiopatía y/o Osmu> 2 x Osmp u Osmu > 350 mOsm/kg).
a Algoritmo 2
i.v.: intravenosa; [Na+s]: concentración sérica de sodio; SDO: síndrome de desmielinización osmótica; s.c.: subcutánea.
los niveles séricos de Na+s pueden seguir incrementándose
después de interrumpir la administración endovenosa de
SSH. En caso de observarse una elevación del Na+s de entre
1 y 6 mmol/l, el ritmo de infusión se puede mantener. Si no se
observan cambios en el Na+s, se debe incrementar el ritmo de
infusión un 50 a 100 %, en función de la gravedad de la clínica.
En caso de haber administrado bolos i.v. de hipertónico, se
deberá repetir la natremia a los 30 minutos del último bolo.
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A las dos horas, es decir, cuatro horas después del inicio de la
infusión, se determina el Na+s de nuevo. En un paciente con
sintomatología neurológica de gravedad –coma, convulsiones,
estupor o distrés respiratorio– y que no muestra una mejoría
analítica, con un incremento inferior a 2 mmol/l desde el
inicio, debemos incrementar el ritmo de infusión en un
50-100 %. En caso de aumentar el ritmo de infusión, la
natremia se repetirá de nuevo a las dos horas.
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Isabelle Runkle et al. Tratamiento del SIADH
artículo especial
Por el contrario, en caso de un incremento insuficiente del
Na+s, con una elevación inferior a 2 mmol/l, en pacientes con
síntomas moderados de hiponatremia, podemos mantener
el ritmo de infusión, repitiendo la natremia y valorando un
aumento del ritmo de la infusión 4-6 horas después. En caso
de una elevación mayor de 6 mmol/l desde el Na+s de partida,
se suspende la infusión, pudiendo también interrumpirla
en caso de haber alcanzado ya un incremento de 6 mmol/l.
Si el Na+s se ha elevado más de 8 mmol/l desde el principio,
recomendamos iniciar medidas correctoras dirigidas a lograr
un nuevo descenso del Na+s (ver a continuación). Si el Na+s se
ha elevado entre 2 y 6 mmol/l desde el comienzo de la infusión
de SSH, se podrá mantener el ritmo de la infusión, repitiendo la
natremia cada dos horas hasta alcanzar el incremento deseado
en el Na+s, para entonces suspender la SSH.
empezar a una velocidad de infusión de 1,5 a 2 ml/kg/hora,
repitiendo los niveles de Na+s cada 2 horas después de la
infusión e incrementando progresivamente el ritmo de infusión
del glucosado si fuera preciso. Se ha recomendado que el
ritmo de descenso del Na+s sea en torno a 1 mmol/hora50. Es
especialmente importante asociar desmopresina a soluciones
glucosadas en el caso de pacientes con polidipsia primaria,
y en otros pacientes con Osmu baja, ya que difícilmente
reabsorberán en el túbulo colector el líquido administrado, al
tener niveles circulantes bajos de AVP y, por tanto, apertura de
pocos canales de acuaporina-2. La desmopresina inducirá una
elevación importante en la Osmu, por lo que el descenso en el
Na+s que ese fármaco induce podrá ser interrumpido mediante
la administración de 20 mg de furosemida i.v. en cuanto se
haya alcanzado la Na+s deseada.
Es aconsejable que el médico que haya indicado el tratamiento
con SSH supervise personalmente la interrupción de la infusión
en cuanto la decisión de suspenderla haya sido tomada. Tras la
interrupción de la SSH, los únicos tratamientos que se deberán
aplicar hasta pasadas 24 horas del inicio de la infusión son
la restricción hídrica y el aporte oral de sal en pacientes con
SIADH. Deberán evitarse medidas que puedan aumentar los
niveles de Na+s para así prevenir una hipercorrección. Incluimos
en esta categoría la administración del cloruro potásico (ClK):
la hipopotasemia leve no deberá ser corregida hasta cumplirse
las 24 horas desde el inicio de la infusión de SSH, ya que el
aporte de potasio elevará la natremia.
Pacientes que presentan mayor riesgo de elevación excesiva
de la natremia. Existen determinados grupos de pacientes
que presentan un mayor riesgo de desarrollar elevaciones
excesivas del Na+s y precisan una monitorización más
estricta en su seguimiento. Entre ellos están los pacientes
con una causa de hiponatremia transitoria; p. ej.,
hiponatremia inducida por fármacos tras la retirada del
medicamento, pacientes con hiponatremia mediada por
estímulos fisiológicos de elevación de AVP en los cuales
ha desaparecido de forma brusca la causa de la elevación
de la AVP 32, así como pacientes que hayan tenido un
aporte de sal marcadamente bajo en los días previos al
ingreso.
Actitud ante una elevación excesiva de la natremia
La reducción de la natremia tras hipercorrección previene
el SDO. Un incremento excesivo del Na+s en un período de 24
o 48 horas se asocia al desarrollo del SDO, cuadro que puede
llevar a la muerte o a secuelas neurológicas permanentes. Es
por esta razón por la que las Guías de 200722 recomiendan
un incremento máximo de niveles de sodio de 10 mmol/l y
18 mmol/l en 24 y 48 horas, respectivamente. Sin embargo,
una reducción rápida del Na en pacientes que hayan presentado
elevaciones excesivas de este previene el desarrollo del
SDO37,43,44, además de haber sido utilizado con éxito en el
tratamiento de pacientes que ya hayan desarrollado SDO45-49.
Medidas específicas. Por lo tanto, en caso de una elevación en
el Na+s superior a 8 mmol/l tras la infusión de SSH, se deben
tomar de inmediato medidas encaminadas a lograr un nuevo
descenso del Na+s, además de la interrupción de la infusión.
Recomendamos el aporte de importantes cuantías de agua por
vía oral (v.o.), administración de solución glucosada al 5 %
i.v. (4-6 ml/kg/hora durante 2 horas con nueva determinación
del Na+s en ese momento). La administración de soluciones
glucosadas puede ser acompañada por la administración de
desmopresina 1 a 2 μg i.v. o s.c. cada 6 horas37 hasta lograr
un incremento neto máximo en la Na+s de unos 8 mmol/l
desde el inicio. Cuando se use desmopresina, recomendamos
444
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Los pacientes con insuficiencia suprarrenal tanto primaria
como secundaria representan un caso especial. Estos
pacientes deben recibir tratamiento con hidrocortisona
a dosis suficientes para asegurar una adecuada acción
glucocorticoidea y mineralocorticoidea. Pero el Na+s puede
incrementarse a ritmos muy elevados tras inicio de tratamiento
esteroideo, especialmente en caso de la administración de
dosis altas de hidrocortisona en bolo i.v. como tratamiento
de la crisis adrenal. En estos pacientes, si la natremia ya ha
subido 8 mmol/l antes de haberse cumplido las 24 horas desde
el inicio del tratamiento, se pueden administrar 1-2 µg i.v. o
s.c. de desmopresina cada 6-8 horas para frenar el ascenso.
Muchos pacientes con insuficiencia adrenal son susceptibles
de ser tratados con una infusión de hidrocortisona a un ritmo
menor (60-150 mg de hidrocortisona durante un período de
24 horas)51, asociada o no a un bolo inicial de 50 mg i.v.,
que será acompañado por una elevación más lenta de la
natremia. Casos menos graves pueden tratarse con 20 mg de
hidrocortisona oral cada 8 horas.
Uso del Algoritmo 2
El objetivo del Algoritmo 2 es lograr la eunatremia en
pacientes con hiponatremia leve o moderada inducida por
SIADH que no supongan una urgencia médica.
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Isabelle Runkle et al. Tratamiento del SIADH
Corrección de la hipopotasemia
En presencia de hipopotasemia, se deberán administrar
suplementos de ClK v.o., con la precaución de no
administrar bicarbonato potásico, ni preparados que
induzcan la generación de bicarbonato potásico, ya que este
último incrementará la excreción renal de sodio, pudiendo
empeorar la natremia e inducir alcalosis metabólica52.
Tratamiento con soluto
Es esencial asegurar el aporte oral de sal. La dieta hospitalaria
sin sal no suele contener más de 4 gramos de ClNa/día. Y
muchos pacientes ingresados comen menos que lo que se
les sirve, y por tanto tendrán un aporte de sal aún menor.
Recomendamos la asociación de suplementos de sal, para un
consumo mínimo de 5 a 8 gramos de sal al día.
La administración de grandes cantidades de soluto oral
puede ser una terapia per se de la hiponatremia inducida por
SIADH. En ese caso, se deberán aportar de 3 a 4 gramos de
suplemento de sal cada 8 horas, pudiendo llegar a cuantías
mayores en algunos casos. Es obligatorio un control estricto
de la tensión arterial en todo paciente con suplementos de sal.
Otro soluto que ha sido utilizado en el tratamiento del SIADH
es la urea, a dosis de 30 g/día (habitualmente 15 g cada 12
horas)53. El tratamiento con urea podría ser especialmente
útil en niños con SIADH54, aunque su mala palatabilidad ha
impedido la generalización de su uso.
Tratamiento con restricción hídrica
En el momento actual, la restricción hídrica es la base del
tratamiento inicial de la hiponatremia por SIADH que
no requiere medidas urgentes. Por restricción hídrica nos
referimos a la limitación en el aporte de todos los líquidos que
se le administran al paciente, tanto medicación i.v. y líquidos
orales como los alimentos de la dieta que intrínsecamente
contienen agua. Para ello, se debe suspender toda la
medicación, tanto oral como i.v., que no sea imprescindible
en ese momento y concentrar la medicación i.v. cuando sea
factible. Se debe limitar no solamente el aporte de agua,
sino también de cafés, zumos, tés, y eliminar de la dieta
sopas, caldos, purés, gelatinas y postres semilíquidos (como
natillas), e incluso alimentos de alto contenido en agua,
como melón, sandía y cítricos.
En nuestra experiencia, la fórmula de Furst55 es útil a la hora
de predecir qué pacientes responderán adecuadamente a la
restricción hídrica; se calcula la fórmula dividiendo la suma del
Nau y el Ku mmol/l por el Na+s. Pacientes que presentan una cifra
inferior a 0,5 responderán a una restricción de líquidos de 1000
ml/día, mientras que aquellos con valor de la fórmula de Furst
entre 0,5 y 1 pueden responder a una restricción igual o menor a
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artículo especial
500 ml. Aquellos pacientes en los que el resultado de la fórmula
sea superior a 1 no van a responder a la restricción hídrica, ya que
su nefrona no está eliminando agua libre de electrolitos. En este
caso, se aplica restricción hídrica a 500 ml al día para que no
empeore la natremia del paciente, pero no para corregirla. La
respuesta de un paciente determinado a la restricción hídrica
puede ser cambiante y puede variar de un día para otro. Por
lo tanto, para una correcta aplicación de la fórmula de Furst,
se debe repetir el cálculo de electrolitos en suero y orina con
frecuencia. Se considerará una respuesta positiva cuando la
elevación de la natremia sea de un mínimo de 2 mmol/l cada
día durante 2 días seguidos.
La restricción hídrica no es práctica para todos los pacientes
y a veces resulta totalmente incompatible con medicación
necesaria o nutrición artificial. También hay pacientes que
no toleran o no responden a la restricción hídrica. Además,
la restricción hídrica a 500 ml/día reduce la palatabilidad
de la comida y puede empeorar el estado nutricional del
paciente, en caso de prolongarse varios días. En todos estos
casos, junto con los pacientes que presenten un resultado
igual o superior a 1 en la fórmula de Furst, deberemos
iniciar terapia alternativa para elevar la natremia.
Tratamiento con furosemida
La administración de furosemida puede ser útil como
tratamiento de la hiponatremia por SIADH a corto plazo,
cuando la Osmu sea suficientemente elevada, ya que este
fármaco incrementa el aclaramiento de agua libre por la
nefrona. Para que este diurético de asa sea eficaz, la Osmu
debe estar por encima de 350 mOsm/kg, y preferiblemente
por encima de 400 mOsm/kg. Deberemos reponer con sal
oral las pérdidas urinarias de sodio que induce. La furosemida
puede ser administrada tanto i.v. como por v.o., en dosis
habitualmente de 20 mg i.v. cada 8 a 24 horas, o de 40 mg
v.o. cada 8 a 24 horas, aunque se hayan dado dosis mayores
con éxito56,57. La furosemida será especialmente útil en
pacientes en los que la duración de su cuadro de SIADH se
prevé limitada a unos pocos días, como es el caso de personas
con neumonía, o con SIADH inducida por fármacos que se
puedan suspender (tabla 3).
La furosemida también puede ser útil en pacientes con niveles
de Na+s por debajo de 120 mmol/l y que presenten síntomas
leves o moderados, niveles de sodio por encima de 115 mmol/l
y un bajo riesgo de herniación (p. ej., ancianos). En este caso,
la natremia deberá ser repetida a las 3 a 6 horas de la dosis i.v.
Tratamiento con tolvaptán
Se recomienda el uso de tolvaptán, antagonista selectivo del
receptor V2 de la AVP58, en pacientes que no sean candidatos
a la restricción hídrica ni a la furosemida, y cuyo cuadro
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Isabelle Runkle et al. Tratamiento del SIADH
artículo especial
Síntomas moderados/leves y/o hiponatremia > 48 horas
Asegurar aporte mínimo de 5 g/día de NaCl vía oral
([Na+s] 120 mmol/l)
(Na+u +K+u )/Na+s < 0,5a
(Na+u +K+u )/Nas = 0,5 – 1a
Restr. hídrica < 1000 cc/díac
Restr. hídrica < 500 cc/díac
(Na+u +Ku )/Na+s > 1a
Restr. hídrica no factibleb
No eficaz si incremento [Na+s ] < 2 mmol/l en 24 horas
en 2 días consecutivos
Interrumpir restricción
Tolvaptánfh
15 mg/día
hídricad,e
Valorar a las 6 horasg,h
Incremento [Na+s]
Incremento
[Na+
s]
5 mmol/l desde el inicio
> 5 mmol/l
Valorar a las 12-24 horasg,h
Valorar suspender tratamiento y acción correctora
para evitar SDO:
-
Aporte hídrico
Suero glucosado 5 % (6 ml/kg/h durante 2 horas) y
medir natremia a las 2 horas
Desmopresina 2 µg s.c. o i.v. cada 6 horas
Omitir la siguiente dosis de tolvaptán
Comprobar incremento [Na+s ] y clínica:
Incremento [Na+s] 0,4 mmol/l/h
y
[Na+s] < 128 mmol/l
o
Incremento [Na+s] 8 mmol/l desde el inicio
Valorar la dosis de TOLVAPTÁN según respuestag (si [Na+s] < 135 mmol/l)
Tolvaptánf
30 mg/día
Valorar a las 24 horas
Incremento [Na+s]
Tolvaptán
60 mg/día
5 mmol/l
Incremento [Na+s] > 5 mmol/l
Continuar tolvaptán
30 mg/día
Valorar duración del tratamiento del SIADH
según etiología (tabla 3)
Seguimiento a las 24 horas
Alta hospitalaria
Seguimiento a 1 semana
Seguimiento a 2-4 semanas según causa
subyacente y a la semana tras la supresión
Algoritmo 2. Tratamiento no agudo
a
Furst H, et al. Am J Med Sci 2000;319(4):240-4; b Por nutrición parenteral u otros aportes hídricos que hacen imposible el uso de
restricción hídrica o intolerancia por el paciente; c Valorar furosemida si Osmu >350 mOsm/kg; d El paciente deberá poder beber sin
limitaciones; e Ver advertencias en el texto; f Ficha técnica tolvaptán (Samsca®). Laboratorios Otsuka.
Disponible en URL: http://www.ema.europa.eu. Acceso: Noviembre 2011; g Evaluar iones en sangre; osmolalidad plasma/orina;
h
Evaluar diuresis e ingesta líquida cada 6 horas. Si balance excesivamente negativo: aplicar medidas correctoras; especialmente
importante en pacientes con [Na+s] < 125 mmol/l de partida.
i.v.: intravenoso; [Na+s]: concentración sérica de sodio; [Na+u] y [K+u]: concentración urinaria de sodio y potasio, respectivamente;
Osmu: osmolalidad urinaria; SDO: síndrome de desmielinización osmótica; s.c.: Subcutáneo; SIADH: síndrome de secrección
inadecuada de la hormona antidiurética o vasopresina.
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Isabelle Runkle et al. Tratamiento del SIADH
artículo especial
previsiblemente pueda durar algunos días, o más, caso del
SIADH crónico.
Inicio y motorización de tolvaptán. Se recomienda empezar
con tolvaptán en pacientes en los que el Na+s se haya elevado
por encima de los 119 mmol/l, antes que en pacientes con
sodio plasmático por debajo de este valor, ya que, en nuestra
experiencia, así como en la experiencia de otros (Dr. Volker
Burst de la Universidad de Colonia, comunicación personal),
esos pacientes presentan un mayor riesgo de sobrecorrección.
El tratamiento con tolvaptán se debe iniciar siempre con
el paciente hospitalizado. Es importante asegurar que el
paciente esté bebiendo adecuadamente a lo largo del primer
día de tratamiento, dado que se suele observar el máximo
grado de acuaresis tras la administración de tolvaptán
precisamente ese día, cuando el exceso de volumen
circulante efectivo es mayor. Es especialmente importante
asegurar ingesta libre y adecuada de agua en aquellos
pacientes que previamente hayan estado en un período
de restricción hídrica, acostumbrados a no beber tanto
como desean. En el caso de pacientes con patologías que
les impiden beber adecuadamente (p. ej., gastrointestinal,
oral etc.), será necesario asociar soluciones glucosadas i.v.
desde el comienzo del tratamiento. Pacientes con sonda
nasogástrica deberán recibir el aporte de agua con infusión
de glucosados al 5 % desde el inicio. En estos casos, la
valoración de la diuresis será importante para estimar el
aumento de las necesidades de líquido.
La dosis inicial recomendada es de 15 mg v.o. en dosis única
diaria. Sin embargo, hay grupos que prefieren comenzar
con una dosis menor de tolvaptán, 7,5 mg59,60 (Dr. Volker
Burst, Universidad de Colonia, comunicación personal). Es
preferible que la administración inicial del fármaco sea por la
mañana (de 7.00 a 9.00), para facilitar su monitorización, el
acceso al agua del paciente y su descanso nocturno.
Se recomienda la determinación de iones en plasma (Na+s, Kp)
y Osmp, así como iones en orina (Nau, Ku) y Osmu al inicio y a
las 6 horas de la dosis inicial, además del control de la ingesta
de líquidos y de la diuresis cada 6 horas.
En caso de observarse una elevación del Na+s mayor de 5 mmol/l
a las 6 horas, se recomienda el inicio de medidas correctoras
dirigidas a frenar el ascenso de la Na+s, ya que la natremia
podrá seguir subiendo de forma marcada, con un incremento
mayor durante la noche, coincidiendo con un período de menor
Tabla 3. Estimación de la duración del tratamiento del síndrome de secrección inadecuada de la hormona antidiurética o
vasopresina según la etiología
Riesgo relativo
de SIADH crónico
Etiología
Duración probable
Tumores productores de vasopresinaa de forma
ectópica (oat-cell, etc.)
Determinada por evolución de patología subyacente
1,0
Inducido por fármacos, con continuación
del uso del fármaco (carbamazepina, etc.)
Duración del tratamiento con el fármaco
1,0
Hemorragia subaracnoidea
1-4 semanas
0,8
Tumores cerebrales
Determinada por evolución de patología subyacente
0,8
Idiopático (senil)
Indefinido
0,6
Accidente vascular cerebral
1-4 semanas
0,5
Insuficiencia respiratoria (EPOC)
Depende de respuesta al tratamiento
0,5
Lesiones cerebrales inflamatorias
Depende de respuesta al tratamiento
0,4
Infección VIH
Depende de respuesta al tratamiento
0,2
Traumatismo craneoencefálico
2-7 días a indefinido
0,2
Náuseas, dolor, ejercicio prolongado
Variable, depende de la causa
0,1
Hiponatremia posoperatoria
2-3 días posoperatorio
0
Inducido por fármacos, con supresión
del uso del fármaco (carbamazepina, etc.)
Duración del tratamiento con el fármaco
0
Neumonía
2-5 días
0
EPOC: enfermedad pulmonar obstructuva crónica; SIADH: síndrome de secrección inadecuada de la hormona antidiurética o
vasopresina; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Verbalis J. Managing patients with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Endocrinol Nutr 2010;57(supl. 2):30-40.
Reproducido con el permiso del autor.
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artículo especial
ingesta de líquidos del paciente. Estas medidas incluyen un
aumento en la ingesta oral de agua y la perfusión i.v. de
solución glucosada al 5 % (3-4 ml/kg/h durante 2 horas,
seguida por una nueva determinación y valoración del Na+s).
Puede ser útil la administración de 2-4 μg de desmopresina
(s.c. o i.v.) cada 6 horas según se requiera, dado que en
nuestra experiencia el uso de este fármaco ayuda a frenar
una excesiva corrección del Na+s, a pesar del bloqueo de los
receptores V2 por el fármaco. Cuando usemos desmopresina,
se recomienda iniciar con una pauta de solución glucosada al
5 % a un ritmo de (2-3 ml/kg/h) durante 2 horas, seguido de
con un control del Na+s. Si es necesario, se incrementará el
ritmo de infusión cada 2 horas para seguir bajando los niveles
de sodio, con el objetivo de lograr un incremento máximo de 4
mmol/l desde el inicio. Una elevación de la natremia superior
a 5 mmol/l a las 6 horas desde la dosis inicial de tolvaptán
nos obligará a repetir de nuevo la determinación del Na+s a
las 12 horas desde la dosis inicial. No todos los pacientes
beben lo que necesitan, por lo que algunos podrían presentar
un balance hídrico excesivamente negativo. En estos casos,
es recomendable una nueva medida del Na+s a las 12 h.
Si un paciente no presenta una elevación de la Na+s superior
a 5 mmol/l a las 6 horas de la primera dosis de tolvaptán, y
está bebiendo libremente, se repetirá la Na+s a las 24 horas de
la toma del fármaco, salvo que el paciente desarrolle balances
de ingesta/diuresis excesivamente negativos, en cuyo caso se
deberá repetir el Na+s antes.
Si a las 24 horas de la primera administración de tolvaptán
un paciente presenta un incremento del Na+s superior a los
10 mmol/l, no se deberá administrar tolvaptán de nuevo
ese día, y se podrán aplicar medidas correctoras en su caso,
aunque la retirada transitoria del fármaco habitualmente es
suficiente para inducir el deseado descenso de la natremia.
El fármaco puede ser reintroducido al día siguiente. En
caso de lograr una elevación neta del Na+s de 10 mmol/l o
menos en 24 horas, se podrá administrar de nuevo 15 mg de
tolvaptán, con la monitorización del Na+s al día siguiente. Si
el incremento del Na+s ha sido insuficiente, se podrá elevar la
dosis de tolvaptán a 30 mg/día, con un máximo de 60 mg/día.
La experiencia clínica con tolvaptán en Europa sigue siendo
limitada y su uso podrá sufrir modificaciones en un futuro,
sobre todo en cuanto a dosificación.
Tolvaptán: consideraciones generales. A la hora de usar
tolvaptán, es importante considerar sus interacciones con
otros fármacos (tabla 4). Al ser un sustrato para el citocromo
P450 3A4, sus concentraciones aumentan en presencia de
inhibidores y descienden al asociarse a inductores. Asimismo,
dosis elevadas del fármaco (60 mg/día) pueden incrementar
la concentración de digoxina en sangre.
Tolvaptán debe utilizarse como monoterapia en el
tratamiento de la hiponatremia por SIADH, y nunca
deberá ser administrado en el mismo día que el suero
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Isabelle Runkle et al. Tratamiento del SIADH
salino hipertónico. Está contraindicado en el paciente
hipovolémico, por lo que subrayamos la importancia de un
correcto diagnóstico de SIADH para su uso. Habitualmente
el fármaco es bien tolerado, y en nuestra experiencia es
muy efectivo para lograr la eunatremia. No obstante, la
sed intensa que en ocasiones induce, acompañada por la
ingesta de cantidades importantes de agua, así como el
dolor crónico, pueden reducir la eficacia del medicamento.
Los pacientes con SIADH tipo D (SIAD secundario a una
mutación activadora del receptor V2) probablemente no
respondan al tratamiento61.
Duración del tratamiento con tolvaptán y seguimiento
posalta. La duración del tratamiento dependerá de la causa
del SIADH (tabla 3). Es preferible que la dosis sea reducida
progresivamente, y no interrumpida de forma brusca. En caso
de mantenerse la medicación posalta, se recomienda repetir
los niveles de Na+s a la semana, seguido por analíticas a las
2-4 semaNa+s, y posteriormente cada mes.
En nuestra experiencia, se puede ir reduciendo
progresivamente la dosis de tolvaptán en muchos pacientes
con SIADH crónico y mantener eunatremia estricta, una vez
que la hayan alcanzado. Estos pacientes podrán precisar un
incremento en su dosis en caso de hospitalización, u otras
situaciones acompañadas por el incremento en el aporte de
líquidos y/o por una reducción en la ingesta de sal.
CONCLUSIONES
Se han elaborado dos estrategias complementarias para el
tratamiento de la hiponatremia inducida por SIADH, con
el objetivo de que la toma de conciencia acerca de la
importancia de su tratamiento, junto a la existencia de un
protocolo que simplifique su abordaje, puedan mejorar el
manejo prudente y juicioso de la hiponatremia y mejorar
asimismo el pronóstico de esta alteración electrolítica.
Tabla 4. Interacciones medicamentosas de tolvaptán
- Se debe administrar con precaución junto a inhibidores
de CYP3A4 (como ketoconazol, diltiazem, macrólidos)
al incrementar esos fármacos los niveles circulantes de
tolvaptán.
- La administración de inductores de CYP3A4 (como
rifampicina, barbitúricos) disminuyen la acción del
tolvaptán, así como la ciclosporina.
- Se debe evitar la ingesta de zumo de pomelo, que también
incrementa la acción del fármaco.
- No se han observado interacciones con sustratos de
CYP3A4 tales como la warfarina ni con la amiodarona.
- Incrementa los niveles circulantes de lovastatina.
- Dosis de 60 mg incrementan niveles de digoxina,
precisando control estricto de digoxinemia.
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Isabelle Runkle et al. Tratamiento del SIADH
A pesar de que la hiponatremia es frecuente y de que tiene
importantes repercusiones negativas, hay una escasez de
evidencia en el campo de la hiponatremia en general y de su
tratamiento en particular. Necesitamos más investigación
dirigida a la generación de evidencia orientada a la
optimización del tratamiento de la hiponatremia.
Esperamos que la aplicación de este protocolo simplifique
el tratamiento de la hiponatremia inducida por SIADH,
disminuya la morbilidad y facilite la recopilación de
evidencia.
Conflictos de interés
Isabelle Runkle ha trabajado como consultora de Otsuka y
ha impartido sesiones esponsorizadas por Otsuka, Amgen
y Novartis.
Carles Villabona ha trabajado como consultor de Otsuka y
ha impartido sesiones esponsorizadas por Novartis, Ipsen
y Otsuka.
Andrés Navarro ha trabajado como consultor de Otsuka.
Antonio Pose ha trabajado como consultor de Otsuka,
Boehringer, MSD, Rovi y Almirall, y ha impartido sesiones
esponsorizadas por Otsuka, Almirall, Boehringer, Novartis,
Astra, Bristol, Lilly, Bayer, Sanofi, Lacer y Novo.
Francesc Formiga ha trabajado como consultor de Otsuka
y ha impartido sesiones esponsorizadas por Otsuka.
Alberto Tejedor ha trabajado como consultor de Nefrología
para la Agencia Española del Medicamento y la Agencia
Europea del Medicamento. Consultor de Otsuka y Astra
Zeneca.
Esteban Poch ha trabajado como consultor de Otsuka y ha
impartido sesiones esponsorizadas por Otsuka.
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Enviado a Revisar: 1 Sep. 2013 | Aceptado el: 14 Abr. 2014
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© 2014 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nef ología
originales
Factores predictivos de daño renal en la infección febril
del tracto urinario. Utilidad de la procalcitonina
Elena Lucas-Sáez1, Susana Ferrando-Monleón2, Juan Marín-Serra3, Ricardo Bou-Monterde4,
Jaime Fons-Moreno5, Amelia Peris-Vidal6, Aurelio Hervás-Andrés7
1
Departamento de Pediatría. Hospital de Manises. Valencia; 2 Departamento de Pediatría. Hospital La Ribera. Alzira, Valencia;
3
Departamento de Pediatría. Hospital Clínico Universitario de Valencia; 4 Unidad de Epidemiología. Hospital La Ribera. Alzira,
Valencia; 5 Departamento de Pediatría. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Universidad de Valencia; 6 Servicio de Pediatría.
Centro de Salud Serreria II. Valencia; 7 Departamento de Pediatría. Hospital Lluís Alcanyís. Xátiva, Valencia
Nefrologia 2014;34(4):451-7
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Apr.12467
RESUMEN
Objetivo: Establecer la utilidad de la procalcitonina (PCT) y
otros parámetros clínicos y analíticos como indicadores de
daño renal agudo y permanente en niños tras una primera
infección del tracto urinario (ITU) febril. Material y métodos: Estudio retrospectivo multicéntrico. Estudio estadístico:
descriptivo, curvas ROC y regresión logística múltiple. Resultados: 219 pacientes, con edades entre 1 semana y 14 años (68 %
menores de 1 año). Las medias de PCT fueron significativamente
mayores en pacientes con pielonefritis aguda respecto a aquellos con DMSA agudo normal (4,8 frente a 1,44; p = 0,0001),
sin alcanzar significación para DMSA tardío (6,5 frente a 5,05;
p = 0,6). El área bajo la curva ROC de PCT fue 0,64 (IC 95 %
0,55-0,72) para daño renal agudo y 0,62 (IC 95 % 0,44-0,80)
para permanente; con puntos de corte óptimos de 0,85 y 1,17
ng/ml. El análisis multivariante para daño renal agudo solo encontró correlación con PCT (odds ratio [OR] 1,2, IC 95 % 1,061,4; p = 0,005) y horas de fiebre (OR para < 6 h 0,4, IC 95 %
0,2-1,02; p = 0,05). En los pacientes con cicatriz, la OR para
PCT fue 1,0 (IC 95 % 0,9-1,1; p = 0,6). Conclusiones: La PCT y
la duración de la fiebre fueron los únicos parámetros que se
asociaron de forma significativa a daño parenquimatoso agudo. No se observó relación estadísticamente significativa entre
la PCT y la cicatriz renal.
Palabras clave: Procalcitonina. Daño renal agudo. Daño renal
permanente. Infección urinaria febril.
INTRODUCCIÓN
La infección del tracto urinario (ITU) es una de las infecciones bacterianas más frecuentes en la edad pediátrica, con una
incidencia global del 3-7 %1-5.
Correspondencia: Elena Lucas Sáez
Departamento de Pediatría.
Hospital de Manises.
Av. Generalitat Valenciana, 50. 46940 Manises. Valencia.
[email protected]
[email protected]
Predictive factors for kidney damage in febrile urinary tract
infection. Usefulness of procalcitonin
ABSTRACT
Objective: To establish the utility of procalcitonin (PCT) and
other clinical and analytical parameters as markers of acute and
permanent renal damage in children after a first febrile urinary tract
infection (UTI). Methods: Retrospective multicentre study. Statistical
study: descriptive, receiver operating characteristic (ROC) curves and
multiple logistic regression. Results: 219 patients, aged between 1
week and 14 years (68% under 1 year). The mean PCT values were
significantly higher in patients with acute pyelonephritis with respect
to normal acute DMSA (4.8 vs 1.44; p=0.0001), without achieving that
signification for late affected DMSA (6.5 vs 5.05; p=0.6). The area
under the ROC curve for PCT was 0.64 (CI 95% 0.55-0.72) for acute
renal damage, and 0.62 (CI 95% 0.44-0.80) for permanent damage,
with optimum statistical cut-off values of 0.85 and 1.17ng/ml.
Multivariate analysis for acute renal damage only found correlation
with PCT (Odds Ratio [OR] 1.2 (CI 95% 1.06-1.4, p=0.005), and hours
of fever (OR for less than 6 hours of fever 0.4 (CI 95% 0.2-1.02,
p=0.05). In patients with renal scarring, PCT showed an OR 1.0 (CI
95% 0.9-1.1, p=0.6). Conclusions: PCT and the duration of fever were
the only parameters statistically associated with early renal damage.
PCT and renal scarring did not reach statistical significance.
Keywords: Procalcitonin. Acute renal damage. Permanent renal
damage. Febrile urinary tract infection.
La inespecificidad de los síntomas en los pacientes de menor
edad, la asociación frecuente con malformaciones del tracto
urinario y la posibilidad de daño renal permanente conllevan
en la práctica diaria la realización de múltiples pruebas complementarias.
En los protocolos y guías de práctica clínica, no existe consenso acerca de las exploraciones complementarias que deberían realizarse tras un primer episodio de ITU febril y qué
451
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originales
Elena Lucas-Sáez et al. Procalcitonina, predictor de daño renal
pacientes son los que tienen mayor riesgo de desarrollar cicatriz renal4-8.
El estudio fue aprobado por el comité ético de los hospitales
participantes.
Actualmente, la gammagrafía renal con ácido dimercaptosuccínico-Tc99m (DMSA) es el patrón de oro para el diagnóstico de daño renal, agudo y permanente9,10. Sin embargo, esta
prueba tiene un coste elevado, no está disponible en todos los
centros y conlleva una irradiación para el paciente. Por ello,
se intenta encontrar un marcador que limite la realización de
pruebas invasivas solo a aquellos pacientes de mayor riesgo.
Se recogieron datos clínicos de cada paciente (edad, sexo, horas de fiebre transcurridas hasta la realización de los análisis
sanguíneos, fiebre máxima alcanzada y síntomas asociados),
el tratamiento antibiótico empleado y las horas que tardó el
paciente en quedar afebril tras el inicio de dicho tratamiento.
Entre los datos analíticos: cifra de leucocitos y neutrófilos,
valores de PCR y PCT, método de recogida de orina, germen
hallado en el urocultivo, sensibilidad antibiótica y existencia
o no de crecimiento del mismo germen en el hemocultivo.
Se han propuesto distintas moléculas como posibles marcadores de daño renal. Varios estudios han mostrado su utilidad para
interleucina (IL)-6 e IL-8 y osmolaridad urinaria, algo más discreta para factor de necrosis tumoral α, N acetil glucosamina e
IL-16 y escasa o nula utilidad para otras proteínas tubulares11-13.
En los últimos años, el marcador que más se ha estudiado
es la procalcitonina (PCT), debido a su rápida y específica
respuesta en infecciones bacterianas graves14,15. Se trata de
un precursor de la calcitonina sin actividad hormonal, con
valores prácticamente indetectables en condiciones fisiológicas y durante infecciones virales, y que se eleva de
forma rápida y proporcional en respuesta a la infección
bacteriana y a su gravedad. La elevación se produce a partir de las 2 horas del inicio de la infección, alcanza su nivel
máximo a las 12 horas y se normaliza en 2-3 días cuando
esta ha remitido.
Existen diversos estudios acerca de la utilidad de la PCT para
el diagnóstico de daño renal agudo y crónico, con resultados
discrepantes16-27. El objetivo del nuestro fue valorar la utilidad de la PCT y de otros parámetros analíticos (leucocitos,
proteína C reactiva ([PCR], etc.) y clínicos (edad, horas de
fiebre, etc.) como indicadores de daño renal agudo y permanente en niños tras su primer episodio de ITU febril.
El método de medición de la PCT durante los primeros años
del estudio fue semi-cuantitativo con test inmunocromatográfico de BRAHMS (36 pacientes), y posteriormente con
método de inmunoensayo de electroquimioluminiscencia
BRAHMS Kriptor compact (183 pacientes). Para los análisis
estadísticos solo se tuvieron en cuenta los valores de PCT
cuantitativa.
En cuanto a las pruebas de imagen, se recogieron los resultados de la ecografía convencional y el DMSA en fase aguda
y/o tardía.
El estudio gammagráfico se realizó tras 3 horas de la inyección de una dosis de Tc-DMSA ajustada a peso, obteniendo
tres planos. Se consideró patológica la presencia de áreas
focales o difusas de defectos de captación, sin evidencia de
pérdida cortical.
En los casos en los que se realizó cistografía (si DMSA precoz patológica o dilatación de vía urinaria superior detectada
en ecografía durante el ingreso), se recogió la existencia o
no de reflujo vesicoureteral (RVU), el grado y la uni o bilateralidad.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se trata de un estudio retrospectivo multicéntrico realizado en
cuatro hospitales de Valencia (España), recogiendo datos de
pacientes pediátricos ingresados durante su primer episodio
de ITU febril, durante los años 2006-2010.
El análisis estadístico incluyó el cálculo de sensibilidad (S),
especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN) y cálculo del área bajo la curva ROC.
Los test de χ2 y t de Student se llevaron a cabo para comparar variables categóricas y cuantitativas, respectivamente. La
regresión logística no condicional se utilizó para estimar la
asociación entre las variables de interés.
Los criterios de inclusión fueron un diagnóstico de ITU mediante urocultivo positivo con número significativo de colonias según el método de recogida, fiebre mayor de 38º, cifra
de leucocitos por encima del valor alto de normalidad según
edad y/o niveles de PCR > 30 mg/l, tener al menos una determinación de PCT y haber realizado DMSA de forma precoz
o tardía.
RESULTADOS
Se incluyeron en el estudio un total de 219 pacientes, 131
niñas y 88 niños, con edades comprendidas entre 1 semana y
14 años, de los cuales 149 (68 %) eran menores de 1 año y 18
menores de 28 días (8,2 %).
Se excluyeron aquellos pacientes con uropatía conocida (incluida ectasia prenatal) y los que habían presentado un episodio previo de ITU febril.
El valor de la mediana de horas de evolución de la fiebre en
el momento de realizar el análisis sanguíneo fue 24 [1-96] y
la sintomatología más frecuentemente asociada a esta fue la
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digestiva. En cuanto a los resultados analíticos, la mediana de
leucocitos fue 18 000/mm3 (3900-41 600), de PCR 74 mg/l
(4-469) y de PCT 1,16 ng/ml (0,07-53,5) (tabla 1).
El método de recogida de la orina fue en pacientes continentes mediante chorro miccional. En los no continentes, se realizó en 60 de ellos (35 %) mediante bolsa adhesiva, obteniendo
siempre dos muestras, y en el resto mediante técnica estéril
(sondaje vesical o punción suprapúbica).
4,5
3,0
1,5
El germen más frecuentemente aislado fue Escherichia coli
en el 92,7 % de los casos.
El DMSA en fase aguda se llevó a cabo durante los primeros
7 días tras el ingreso en todos los pacientes (excepto en 2, en
los que solo se realizó tardío); 142 presentaron alteraciones
Tabla 1. Descripción de datos clínicos y analíticos
Edad
7 días-14 años
Sexo (M/F)
88/131
Duración de la fiebre (horas),
mediana y rango
Fiebre
219 (100%)
Vómitos o diarrea
88 (40 %)
Irritabilidad
29 (13 %)
Alteraciones miccionales
22 (10 %)
Dolor lumbar
9 (4 %)
Datos analíticos (mediana y rango)
18 000 (3900-41 600)
PCR (mg/l)
74 (4-469)
PCT (ng/ml)
1,16 (0,07-53,5)
PCR: proteína C reactiva; PCT: procalcitonina.
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10,0
7,5
5,0
2,5
0,0
Normal
Patológico
Figura 1. Valores de procalcitonina en pacientes con ácido
dimercaptosuccínico normal y patológico en fase aguda
(pielonefritis aguda) y tardía (cicatriz).
DMSA: ácido dimercaptosuccínico. Los límites inferiores y
superiores de la caja indican los percentiles 25 y 75. La línea
que atraviesa la caja indica la mediana.
24 (1-196)
Síntomas asociados n (%)
Leucocitos (/mm3)
Patológico
12,5
Procalcitonina
Se realizó ecografía convencional en todos los casos, que
presentó alteraciones en 60 de ellos (27 %), y en algunos
centros simultáneamente ecografía Doppler (72 realizadas,
22 patológicas).
0,0
Normal
DMSA tardío
En 16 pacientes (7,3 %) se aislaron otros gérmenes: 4 klebsiella (25 %), 3 Proteus, 3 enterobacterias, 2 enterococos,
2 Citrobacter y 2 otros.
La pauta antibiótica elegida en la mayoría de los casos
fue la gentamicina (65 %) intravenosa, con un tiempo medio
desaparición de la fiebre de 32 horas tras el inicio de tratamiento.
DMSA agudo
6,0
Procalcitonina
En la figura 1 se observa la tendencia al aumento de las medianas de PCT en los pacientes con DMSA normal y patológico tanto en fase aguda como tardía.
7,5
(64,8 %). En los casos con infección por germen diferente
a E. coli, el porcentaje de afectación gammagráfica en fase
aguda fue del 53 %.
En aquellos casos con DMSA precoz patológico, se indicó
DMSA tardío transcurridos un mínimo de nueve meses tras
la realización del previo. Se interpretó la existencia de cicatriz renal en este contexto como secundaria al daño agudo,
aunque esta afectación puede no obedecer obligatoriamente
a una causa-efecto de la lesión precoz. Se llevó a cabo en 99
pacientes, resultando patológicos 22 (22,8 %).
La cistografía fue realizada en 126 pacientes, de los cuales 30
(23,8 %) fueron diagnosticados de RVU.
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En la tabla 2, se describen los datos clínicos y analíticos más
importantes en niños con DMSA patológico en fase aguda
(pielonefritis aguda) y en aquellos con DMSA normal. Las
medias de PCT fueron significativamente mayores en pacientes con DMSA patológicos en fase aguda respecto a los no
afectos (4,8 frente a 1,44; p = 0,0001), sin alcanzar dicha
significación para DMSA en fase tardía (6,5 frente a 5,05;
p = 0,6). De forma similar se comportaron las medias de PCR
con respecto a DMSA precoz (112,8 frente a 70,24; p = 0,01)
y tardío (163,39 frente a 115; p = 0,06).
ITU febril. Nuestro estudio representa un grupo de tamaño
considerable respecto a los publicados hasta el momento de
pacientes con diagnóstico de primer episodio de ITU febril
con alta posibilidad teórica de afectación gammagráfica aguda por las alteraciones analíticas presentadas al ingreso (cifra
de leucocitos por encima del valor alto de normalidad según
edad y/o niveles de PCR > 30 mg/l). Además, en todos los
pacientes se realizó DMSA, prueba de oro para el diagnóstico de daño renal, tanto agudo como permanente, según las
recomendaciones generales en el momento de su realización.
El área bajo la curva ROC de PCT para daño renal agudo fue
de 0,64 (IC 95 % 0,55-0,72) y para cicatriz de 0,62 (IC 95 %
0,44-0,80), estableciendo como puntos de corte los valores de
0,85 y 1,17 ng/ml (figuras 2 y 3). Los valores de S, E, VPP
y VPN para daño renal agudo y crónico se presentan en la
tablas 3 y 4, respectivamente.
Aunque las características del subgrupo de neonatos pueden
ser diferentes a las del resto de la población de estudio, se
decidió incluir este grupo para mantener la homogeneidad de
los centros participantes y asegurar, en la medida de lo posible, potencia estadística suficiente para establecer asociaciones estadísticamente significativas.
El análisis multivariante con respecto al daño renal agudo solo
encontró asociación con PCT (odds ratio [OR] 1,2, IC 95 %
1,06-1,4; p = 0,005) y horas de fiebre (OR para < 6 h 0,4,
IC 95 % 0,2-1,02; p = 0,05). Los pacientes menores de un
año presentaron menor riesgo de afectación gammagráfica,
aunque sin lograr significación estadística (OR 0,52, IC 95 %
0,2-1,1; p = 0,08).
A pesar de que en la mayoría de los pacientes el germen causal fue E. coli, en 16 de ellos se hallaron otros gérmenes. Se
trata de 8 varones y 7 mujeres, que suponen el 7 % del total
de la muestra, de los cuales 9 (56 %) son menores de 1 año.
En la mayoría de los pacientes la duración de la fiebre ha sido
< 24 horas (94 %) y en 6 de ellos < 6 horas (37,5 %). Respecto a las pruebas complementarias, la ecografía fue normal en
12 (75 %) y la PCT negativa en 10 de ellos (62 %).
En la valoración del daño renal permanente no se encontró
asociación con ninguno de los factores estudiados. En concreto, para PCT la OR fue de 1,0 (IC 95 % 0,9-1,1, p = 0,6),
y en los pacientes menores de un año de 0,4 (IC 95 % 0,1-1,4;
p = 0,1).
DISCUSIÓN
El objetivo del presente estudio fue valorar la utilidad de la
PCT y de otros parámetros analíticos (leucocitos, PCR, etc.) y
clínicos (edad, horas de fiebre, etc.) como indicadores de daño
renal agudo y permanente en niños tras su primer episodio de
El porcentaje de DMSA patológico en fase aguda de nuestra
serie fue del 64,8 %, muy semejante al del resto de los estudios publicados16,17,19,24,26,28. En contra de lo esperado6, en los
casos de infección por germen diferente a E. coli, el porcentaje de DMSA patológicos en fase aguda fue menor (53 %), con
desarrollo de cicatriz en 3 (19 %). Se analizaron las características clínicas y analíticas de este grupo de pacientes, sin
encontrar ningún factor de riesgo o confusión que justifique
este hallazgo.
La PCT ha demostrado su validez en el diagnóstico precoz
de infecciones bacterianas invasivas14,15, superando a la PCR.
Tabla 2. Comparación de ácido dimercaptosuccínico normal y patológico en fase aguda
DMSA normal (n = 75)a
DMSA patológico (n = 142)a
p
Edad
5 meses [7 días-8 años]
7 meses [3 meses-14,9 años]
0,005
Sexo
40 % varón
40 % varón
1
24,3 %
7,7 %
0,3
17 700 [8100-41 600]
18 100 [3900-35 400]
0,4
79,24 (59,24)
112,8 (87,12)
0,01
1,44 (1,85)
4,8 (8,62)
0,0001
< 6 horas de fiebre
Leucocitos media (/mm ) [rango]
3
PCR media (mg/l) (DE)
PCTb media (ng/ml) (DE)
DE: desviación estándar; DMSA: ácido dimercaptosuccínico; PCR: proteína C reactiva; PCT: procalcitonina.
En 2 casos solo se realizó DMSA tardío; b Solo se consideraron los valores de PCT cuantitativos.
a
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originales
1,0
1,0
0,8
0,8
Sensibilidad
Sensibilidad
Elena Lucas-Sáez et al. Procalcitonina, predictor de daño renal
0,6
0,4
0,4
0,2
0,2
0,0
0,0
0,6
0,2
0,4
0,6
0,8
0,0
0,0
1,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1-Especificidad
1-Especificidad
Figura 2. Curva ROC para procalcitonina en el daño renal
agudo.
Figura 3. Curva ROC para procalcitonina en la cicatriz
renal.
Con respecto a las ITU, la PCT ha sido el marcador más
estudiado y que mejores resultados ha ofrecido hasta el
momento. Desde que Benador en 1998 hiciera su publicación16, numerosos estudios han intentado encontrar un
punto de corte de PCT con el que poder relacionar riesgo
tanto de daño parenquimatoso agudo como de cicatriz permanente.
trales pequeños, destaca el metaanálisis de Leroy de 2013,
que valora 18 estudios independientes, obteniendo así un
total de 1011 pacientes26. En este caso, la PCT muestra
buenos resultados para daño renal agudo y baja E para cicatriz renal.
La mayoría de las publicaciones, excepto dos17,18, han mostrado utilidad para PCT, aunque con valores de S y E muy
dispares19-27. Aunque a menudo se trata de tamaños mues-
Nuestro estudio, además de aportar un tamaño muestral considerablemente mayor al de la mayoría de las publicaciones
previas, incluye un análisis multivariante para determinar de
forma independiente la asociación de las variables de interés
con la afectación renal.
Tabla 3. Validez diagnóstica de la procalcitonina respecto al ácido dimercaptosuccínico-Tc99 en daño agudo
PCT
S
E
VPP
VPN
> 0,85 ng/ml
74
46
72
48
> 1,17 ng/ml
67
61
77
49
E: especificidad; PCT: procalcitonina; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
Tabla 4. Validez diagnóstica de la procalcitonina respecto al ácido dimercaptosuccínico-Tc99 en cicatriz renal
PCT
S
E
VPP
VPN
> 0,85 ng/ml
80
30
28
81
> 1,17 ng/ml
80
37
31
84
E: especificidad; PCT: procalcitonina; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
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En cuanto al daño renal agudo, encontramos medias de
PCT significativamente mayores en los pacientes con
DMSA patológico. Tras el cálculo del área bajo la curva,
se encontraron como puntos de corte óptimos los valores
de PCT de 0,85 y 1,17 ng/ml, que se asemejan a los propuestos en otros estudios (1 ng/ml en el de Sheu19 y el de
Bressan24, y 0,85 ng/ml en el de Kotoula23). Sin embargo,
nuestros valores de S, E, VPP y VPN son muy inferiores a
los hallados en dichos estudios.
Con respecto a la cicatriz renal, el incremento de los
valores de PCT no alcanzó significación estadística. El
área bajo la curva ROC fue similar a la del daño agudo,
y para los mismos valores de PCT como puntos de corte,
encontramos valores aceptables de S, pero muy bajos de
E y VPP. Nuestros datos con respecto a la utilidad de
PCT para el diagnóstico de daño renal permanente no
permitieron establecer las recomendaciones realizadas
por otros autores 16-27.
En lo que se refiere a otros marcadores estudiados, solo la
PCR logró cierta utilidad para el diagnóstico de daño agudo,
de forma similar al estudio de Kotoula23.
Los resultados del análisis multivariante demuestran que únicamente dos factores tuvieron relevancia: la PCT y < 6 horas
de fiebre. Cada unidad que aumenta la PCT representa un
20 % mayor de riesgo de daño parenquimatoso agudo. Por
contra, la duración de la fiebre < 6 horas confirió una protección del 60 %.
En contra de lo esperado, la edad menor de 1 año demostró
ser un factor protector para la afectación parenquimatosa aguda y crónica, aunque sin alcanzar significación estadística.
Los resultados de nuestro estudio demuestran cierta utilidad
de la PCT para la predicción de daño renal agudo en pacientes en su primer episodio de ITU febril. Aunque no podemos
establecer valores de corte de PCT, en aquellos pacientes con
cifras bajas de PCT, normalidad ecográfica y buena evolución inicial, se podría evitar la realización de DMSA en fase
aguda.
Sin embargo, los datos obtenidos hasta el momento no permiten el uso de PCT como predictor de cicatriz renal en estos
pacientes.
Nuestro trabajo cuenta con ciertas limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio retrospectivo. En segundo lugar, el
método de recogida de orina en un porcentaje no desdeñable
de casos fue mediante bolsa perineal y no con técnica estéril,
como recomiendan las últimas guías de práctica clínica. Sin
embargo, el hecho de disponer de dos urocultivos, con crecimiento del mismo germen y en número significativo, así
como urianálisis con signos inflamatorios, minimiza la posibilidad de falsos positivos.
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Por último, de los 142 pacientes con DMSA agudo afecto, solo se habían realizado 99 tardíos en el momento del
estudio, ya que en algunos casos todavía no había transcurrido el tiempo suficiente para realizarlos (5 pacientes) o
bien la afectación gammagráfica inicial había sido leve y
la evolución clínica satisfactoria (16 pacientes). Además se
produjo pérdida de seguimiento de algunos pacientes (22
casos, 10 % de la muestra). Debido a esta escasa muestra
de pacientes con cicatriz renal, no podemos obtener datos
estadísticos concluyentes.
CONCLUSIONES
La elevación de la PCT y la duración de la fiebre < 6 horas fueron los únicos parámetros que se asociaron de forma
significativa a daño parenquimatoso agudo. No se observó
relación estadísticamente significativa entre la PCT y la cicatriz renal.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Canarias. La Laguna, Santa Cruz de Tenerife; 2 Servicio de Evaluación de la Calidad.
Servicio Canario de Salud. Santa Cruz de Tenerife; 3 Servicio de Nefrología. Hospital Tamaragua. Puerto de la Cruz, Santa Cruz
de Tenerife; 4 Unidad de Apoyo a la Investigación. Hospital Universitario de Canarias. La Laguna, Santa Cruz de Tenerife
Nefrologia 2014;34(4):458-68
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Apr.12501
RESUMEN
Antecedentes: El análisis del coste de la enfermedad renal crónica
basado en datos individuales, por componentes y modalidades terapéuticas no ha sido publicado en España. Objetivos: a) Estudiar
los costes sanitarios de un año de tratamiento con hemodiálisis
(HD), trasplante renal (TxR) de cadáver y reno-páncreas (TxRP),
y de la enfermedad renal crónica avanzada (ERCA) E4 y E5. b)
Evaluar la eventual relación entre disparidad sociocultural, costes
y modalidad de tratamiento. Métodos: Estudio observacional de:
1) 81 pacientes con ERCA (53 E4 y 28 E5); 2) 162 con más de 3
meses en HD y 3) 173 con más de 6 meses Tx (140 TxR y 33 TxRP).
Los costes se evaluaron en cinco categorías: 1) sesiones de HD,
2) consumo farmacéutico, 3) hospitalizaciones, 4) atención ambulatoria y 5) transporte. Se realizó una encuesta de parámetros
sociodemográficos. Resultados: El impacto económico de la HD
fue de 47 714 ± 18 360 € (media ± DS), el del Tx de 13 988 ± 9970
€, y el de la ERCA 9654 ± 9412 €. El coste de la HD fue el más
elevado en todas las partidas económicas. Los costes fueron similares entre TxR y TxRP. En ERCA, a mayor deterioro renal, mayor
coste (E4 7846 ± 8901 frente a E5 13.300 ± 9.820, p < 0,01). Los
pacientes Tx tenían mejor estatus sociocultural, mientras que los
de HD presentaban el peor perfil. No encontramos diferencias en
los costes entre los tres grupos socioculturales. Conclusiones: La
HD conlleva el mayor impacto económico en todas las partidas,
incrementando cinco veces el coste del paciente ERCA y tres veces
el del Tx. Optimizar la prevención precoz y el Tx, llegado el caso,
deben ser estrategias prioritarias. Este análisis invita a reflexionar
acerca de si el estatus sociocultural puede influir en ventajas de
oportunidades para el Tx.
Cost analysis and sociocultural profile of kidney patients. Impact
of the treatment method
ABSTRACT
Background: The cost analysis of chronic kidney disease based
on individual data for treatment methods and components
has not been published in Spain. Objectives: a) To study the
health costs of a year of treatment with haemodialysis (HD),
deceased donor renal transplantation (RTx), renal-pancreas
transplantation (RPTx), and S4 and S5 advanced chronic kidney
disease (ACKD) b) Assess the potential relationship between
sociocultural diversity, costs and treatment method. Methods:
Observational study of: 1) 81 patients with ACKD (53 S4 and
28 S5) 2) 162 with more than 3 months on HD and 3) 173 with
a Tx for more than 6 months (140 RTx and 33 RPTx). The costs
were assessed in five categories: 1) HD sessions, 2) drug intake,
3) hospitalisation, 4) outpatient care and 5) transportation.
We carried out a survey with socio-demographic parameters.
Results: The financial impact of HD was €47,714±18,360
(mean±SD), that of Tx €13,988±9970, and that of ACKD
€9654±9412. The cost of HD was the highest in all financial
items. The costs were similar between RTx and RPTx. In ACKD,
the greater the renal deterioration, the greater the cost is (S4
€7846±8901 versus S5 € 13,300±9820, P<.01). Tx patients had
the best sociocultural status, while HD patients had the worst
profile. We did not find differences in costs between the three
sociocultural groups. Conclusions: HD has the greatest financial
impact in all items, five times higher than the ACKD patient
cost and three times than the Tx patient cost. Optimising early
prevention and Tx, if appropriate, must be priority strategies.
This analysis invites us to think about whether sociocultural
status can have an influence on opportunities for Tx.
Palabras clave: Coste de la enfermedad. Evaluación económica.
Enfermedad renal crónica avanzada. Hemodiálisis. Trasplante
renal. Grupos relacionados con el diagnóstico. Nivel sociocultural.
Keywords: Costs-of-illness. Economic evaluation. Advanced chronic
kidney disease. Hemodialysis. Kidney transplant. Diagnosis-related
groups. Sociocultural level.
Impact of the 5008 monitor software update on total
INTRODUCCIÓN
La población afecta de enfermedad renal crónica (ERC) y la
necesidad de tratamiento renal sustitutivo (TRS) crecen constantemente1,2. Esto se debe, fundamentalmente, al aumento de la
población añosa y diabética3. El TRS es un componente muy
Correspondencia: Víctor Lorenzo Sellares
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario de Canarias. Llombet, 27. 38296 La Laguna.
Santa Cruz de Tenerife.
[email protected]
458
Víctor Lorenzo-Sellares et al. Estudio de costes del enfermo renal
importante del gasto de salud, dado que, aunque el volumen
de enfermos es menor del 0,1 % de la población, el presupuesto de salud es del 2,5 % para esta población4. Según datos
del estudio EPIRCE (Epidemiología de la Insuficiencia Renal
Crónica en España), la población española que padece ERC en
estadios (E) avanzados 4 y 5 (ERCA) es aproximadamente el
0,3 % (unos 130.000 individuos)2, debiendo añadir unos 50.000
pacientes en TRS: 51 % trasplantados renales (TxR), 44 % en
hemodiálisis (HD) y 5 % en diálisis peritoneal (DP)5.
Dentro de la economía de la salud, el coste juega un papel relevante, especialmente en las enfermedades crónicas, como son la
ERC y la diabetes, dado el envejecimiento de la población y el
progresivo número de pacientes expuestos. Por lo tanto, los elevados costes sociales y económicos del tratamiento deben ser objeto
de una atención prioritaria6. Sin embargo, la información disponible a nivel nacional es escasa y está centrada fundamentalmente
en la HD7,8. En cualquier caso, las comparaciones entre estudios
son muy complicadas, ya que la estimación del coste varía según
se incluyan o no los distintos componentes, tanto directos como
indirectos. Asimismo, suele existir una gran variabilidad en función del carácter público o concertado de los centros y el uso diferencial de los recursos. Más complicada es aún la comparación
de costes entre países con modelos de atención sanitaria diversos,
tanto en financiación como en provisión de servicios9-11.
Aun considerando estas dificultades, el conocimiento y análisis del coste es tan importante como necesario6. Con esta
información podemos alcanzar una visión del efecto de la enfermedad sobre la utilización de los recursos. Por otra parte,
el conocimiento de la distribución del coste entre sus distintos
componentes permitiría identificar áreas de ineficiencia que
hagan posible una mejor asignación de recursos12.
Numerosos estudios han demostrado que el TxR y la DP son
sensiblemente coste-efectivos cuando se comparan con la
HD13-16. En nuestro medio, disponemos de información heterogénea sobre el coste de la HD y la DP; sin embargo, el del
tratamiento del paciente con ERCA no ha sido analizado en
nuestro país, ni tampoco se dispone de datos pormenorizados
en el paciente trasplantado.
originales
mediante HD, TxR y TxRP. La población estudiada corresponde al Área Norte de Salud de la provincia de Santa Cruz
de Tenerife, y el centro de referencia al Hospital Universitario de Canarias (HUC). Esta región tiene una población de
aproximadamente 400.000 habitantes.
Sujetos de estudio
Se evaluaron tres poblaciones, cuya encuesta inicial se realizó
entre noviembre de 2009 y diciembre de 2010, y la recogida
de información finalizó en diciembre de 2011. Los enfermos
que completaron al menos seis meses de seguimiento fueron
incluidos en el análisis final y la asignación de costes se extrapoló a un año. Aquellos que no alcanzaron los seis meses
de seguimiento fueron excluidos por considerarse insuficiente el período de estudio. Asimismo, los criterios de exclusión
fueron: 1) pacientes cuyas circunstancias o enfermedad pudiesen interferir con el desarrollo del estudio (por ejemplo,
consumidores de drogas, personas con déficit o alteraciones
cognitivas); 2) negativa o imposibilidad de otorgar su consentimiento informado; 3) falta de adherencia a las recomendaciones médicas o de colaboración por parte del paciente o de
su familiar responsable.
Finalmente se incluyeron:
1. En seguimiento en consulta de ERCA del HUC: 81
pacientes, 53 E4 y 28 E5.
2. Pacientes en HD que llevaran al menos tres meses en
esta modalidad: 85 pacientes del HUC y 77 pacientes del
Hospital Tamaragua. Se trata de dos centros concertados
con un costo por diálisis establecido en un concierto.
3. En seguimiento en consulta de TxR del HUC que llevaran
trasplantados al menos seis meses: 140 portadores de TxR
y 33 de TxRP.
Nuestro objetivo ha sido estudiar el impacto económico del
tratamiento con HD, TxR de cadáver y reno-páncreas (TxRP),
y del manejo de la ERCA E4 y E5 (aún no en diálisis). Un
objetivo secundario fue conocer el perfil demográfico y sociocultural de esta población, y su eventual asociación con el
coste y la modalidad de tratamiento.
Costes sanitarios
Definimos «coste» como el consumo de bienes y servicios
valorado en dinero, para conseguir un determinado objetivo o
producto. Con el fin de estimarlo hemos utilizado el método del
coste de la prevalencia, es decir, los costes directos sanitarios
atribuibles a la existencia de la enfermedad en el año de estudio17. Estos fueron organizados en cinco categorías principales:
1) sesiones de HD, 2) consumo farmacéutico, 3) hospitalizaciones, 4) atención ambulatoria en consultas, urgencias, pruebas y exploraciones complementarias, y 5) uso de transporte.
MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño
Estudio de costes sanitarios directos, observacional, de un
año de tratamiento, a pacientes afectos de ERCA y en TRS
Sesiones de hemodiálisis
Para el coste específico de la sesión de HD hay diferentes
modelos según los países. El aplicado en nuestro medio es el
más frecuente en el entorno europeo, es decir, a tanto por diálisis, ajustándose a un protocolo de actuación. En el Boletín
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Víctor Lorenzo-Sellares et al. Estudio de costes del enfermo renal
originales
Oficial de Canarias18 esta modalidad tiene definida una única
actividad que se tarifa: la sesión de HD, con cierta variabilidad en función de los centros y las prestaciones. El precio de
la HD conforme al concierto establecido incluía el coste del
material fungible, con un suplemento para membranas especiales admitido para el 10 % de los pacientes, amortización
de material no desechable, personal y medicación administrada durante la sesión de HD, con excepción de los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). De esta forma,
hemos aplicado 146 € para la unidad extrahospitalaria del
HUC y 158 € para el Hospital Tamaragua. No se tipificaba
un reembolso diferencial en función del número de horas por
sesión, ni modalidad de tratamiento. Las exploraciones periódicas que se realizaban a estos pacientes estaban incluidas en
el reembolso por diálisis, por lo que no se incluyeron en un
epígrafe aparte. La pauta habitual de HD en todos los centros
fue de cuatro horas, tres veces en semana.
Gasto farmacéutico
La información sobre el consumo de fármacos y de material diagnóstico para el autocontrol se extrajo de las bases de
datos clínicas y de las encuestas realizadas a los pacientes
y/o sus familiares. El coste se obtuvo calculando el precio de
cada unidad en euros, multiplicado por la dosis. Los costes se
obtuvieron de diferentes fuentes, como es la Base de Datos
del Medicamento del Colegio Farmacéutico, y los precios de
venta oficiales de los laboratorios farmacéuticos. Este gasto
se ha expresado en euros/paciente/día o año, según procediera, en la presentación de los resultados. En este estudio no
se han considerado las bonificaciones que ofrecen muchas
empresas farmacéuticas en distinto formato.
Hospitalizaciones
El volumen de ingresos hospitalarios se obtuvo de los dos centros donde hayan ingresado. Se ha extraído el número total de
ingresos durante el período de estudio y aplicado las fracciones
atribuibles de morbilidad para cada código diagnóstico de la
Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-9-MC) y su
posterior procesamiento por grupos relacionados por el diagnóstico (GRD). Los GRD, como sistema de ajuste de riesgo de
pacientes, incorporan un estimador de coste, siendo una medida de la complejidad media de los pacientes atendidos, y los
«pesos relativos», o nivel de consumo de recursos atribuibles
a cada tipo o grupo de pacientes19. El coste medio de cada uno
de los GRD se obtuvo del Sistema de Información Sanitaria del
Ministerio de Sanidad y Consumo.
Atención ambulatoria
La atención ambulatoria comprende las consultas hospitalarias o en centros de atención primaria, los accesos vascula460
res para HD realizados de forma ambulatoria, y los estudios complementarios y de imagen. La información sobre
la utilización de estos recursos sanitarios se obtuvo de tres
fuentes: revisión de las historias clínicas, revisión de los registros electrónicos de los hospitales, y de la encuesta realizada a los pacientes y/o sus familiares. Para la asignación
del coste de las consultas y de los estudios complementarios
se emplearon las tablas de facturación del HUC, las tablas
de reembolso establecidas por el Sistema Canario de Salud
(SCS) y las imputaciones a procedimientos publicadas en el
Boletín Oficial de Canarias18.
Transporte
A las sesiones de HD debe añadirse el coste por el uso del
transporte a los centros. Este gasto se obtuvo de las tablas de
reembolso establecidas por el SCS por el uso de automóvil
particular, taxi, autobús sanitario, ambulancia no medicalizada y medicalizada. También se recogió el eventual uso del
transporte para el desplazamiento a consultas o pruebas de
imagen.
Variables sociodemográficas
Se realizó una encuesta de tipo genérico al paciente y/o a un familiar, según las circunstancias individuales. Se recogieron los
siguientes parámetros: edad, sexo, enfermedad de base, nivel
de estudios, situación y actividad laboral, capacidad de autocuidados, apoyo familiar, medio en el que vive (urbano, rural).
A continuación y con objeto de simplificar el análisis, se sumaron y agruparon las puntuaciones conforme al nivel de estudios
y la actividad laboral. De esta forma, los pacientes fueron clasificados en tres grupos de estatus sociocultural: 2 puntos: muy
bajo; 3 puntos: bajo-medio; > 3 puntos: medio-alto.
Análisis de los datos
Los resultados de este estudio son fundamentalmente descriptivos, por lo que se han empleado exclusivamente test
estadísticos básicos. Dado que los valores de coste tenían cifras extremas en algunos pacientes, se produce entonces una
distribución asimétrica hacia valores elevados. Esto se pone
en evidencia porque la media es superior a la mediana, especialmente en los capítulos de gastos de hospitalización y consultas, no utilizadas en muchos casos. Para este tipo de datos
con múltiples valores extremos, la mediana debe considerarse
un parámetro de comparación más robusto; sin embargo, la
media aritmética se considera más informativa del coste total
para la toma de decisiones sobre política sanitaria20-24. Finalmente, presentamos los resultados en ambos formatos, media ± desviación estándar (DS) y mediana (rango intercuartil
[RI]). Los análisis estadísticos se realizaron con el programa
SPSS 17.0 para Windows (SPSS Inc, Chicago, ILL).
Nefrologia 2014;34(4):458-68
Víctor Lorenzo-Sellares et al. Estudio de costes del enfermo renal
originales
seguida muy cerca por el trasplante, mientras que esta
partida en los pacientes ERCA se reduce a menos de la
mitad (tabla 1).
RESULTADOS
Analizando el coste anual por modalidades de tratamiento, el
impacto económico más importante lo tiene la HD, que supera
en más de tres veces el tratamiento del paciente trasplantado
y en casi cinco veces el del paciente ERCA. La explicación
parece sencilla: el mayor coste está representado por la técnica de HD, inexistente en los pacientes trasplantados o ERCA.
En cualquier caso, el coste del paciente en HD siempre es
más elevado en todas las partidas económicas. En la tabla 1
se exponen la media (DS) y la mediana (RI) de los costes
pormenorizados por partidas y por modalidades terapéuticas.
Costes por hospitalización
El impacto económico de la hospitalización es menor
de lo que a priori pudiera parecer. Esto se debe a que
la proporción de pacientes que no ingresan es considerable, reduciéndose así el coste medio. Nuevamente, el
mayor impacto económico lo produce la HD, que es de
media el doble que el coste de los pacientes con ERCA
o trasplantados (tabla 1). La proporción de pacientes que
ingresaron al menos una vez también se mantiene según
modalidades: el 68 % de los pacientes en HD ingresaron
una o más veces, mientras que solo lo hicieron el 41 %
y el 40 % de los pacientes con ERCA y trasplantados,
respectivamente. Si consideramos solamente los costes
de aquellos que se hospitalizaron al menos una vez, el
impacto económico por modalidades de tratamiento se
atenúa considerablemente: ERCA 13.339 ± 8.539 €, HD
17.655 ± 16.726 € y trasplante 12.193 ± 10.604 €.
Coste de las sesiones de hemodiálisis
Con el modelo adoptado, el coste de las sesiones de HD resulta prácticamente idéntico para todos los pacientes según
el centro concertado, independientemente de la comorbilidad, el estatus sociocultural o el lugar de residencia.
Solamente se apreciaron diferencias en aquella pequeña
proporción de enfermos que recibían más de tres sesiones
semanales. Este coste, como hemos mencionado, se aglutina en un reembolso estipulado por el SCS. El coste paciente/año promedio fue próximo a los 25.000 € (tabla 1).
Atención ambulatoria
Los costes por atención ambulatoria no son muy
relevantes y no tan dispares entre modalidades, representando un promedio de 1.000-1.800 € al año
por paciente.
Costes farmacéuticos
Los costes farmacéuticos por modalidades terapéuticas
demostraron que también la HD conlleva el mayor coste,
Tabla 1. Costes pormenorizados por partidas económicas y por modalidades terapéuticas
Sesiones HD
Farmacéuticos
Hospitalización
Transporte
Atención
ambulatoria
Totales
Media (DS)
Totales
ERCA
HD
Tx
24.572 (3.426)
0
24.572 (3.426)
0
0
24.726 (22.922-26.228)
0
5.269 (3.672)
2.502 (1.883)
6.231 (4.438)
5.580 (2.775)
4.616 (2.888-6.691)
2.073 (1.288-3.195)
5.600 (3.433-7.590)
4.925 (3.937-6.671)
7.748 (12.602)
5.434 (8.524)
11.987 (16.055)
4.863 (8.961)
1.831 (0-10.428)
0 (0-8.379)
5.258 (0,000-15.833)
0 (0-5.575)
1.311 (2.800)
91 (145)
3.076 (3.856)
228 (411)
80 (36-614)
46 (32-80)
646 (20-5.197)
76 (51-173)
1.554 (1.747)
1.030 (1.087)
1.809 (2.353)
1.562 (1.202)
1.003 (503-1.945)
654 (356-1.237)
995 (396-2.116)
1.228 (723-2.013)
26.278 (22.030)
9.654 (9.412)
47.714 (18.360)
13.988 (9.970)
19.026 (8.459-38.612)
5.623 (2.946-14.207)
Mediana (RI) 24.726 (22.922-26.228)
Media (DS)
Mediana (RI)
Media (DS)
Mediana (RI)
Media (DS)
Mediana (RI)
Media (DS)
Mediana (RI)
Media (DS)
Mediana (RI)
41.120 (34.102-56.505) 10.516 (7.311-16.962)
Valores en euros, expresados como media y desviación estándar, y mediana y rango intercuartil.
DS: desviación estándar; ERCA: enfermedad renal crónica avanzada; HD: hemodiálisis; RI: rango intercuartil; Tx: trasplante renal.
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Víctor Lorenzo-Sellares et al. Estudio de costes del enfermo renal
originales
Transporte
El impacto económico del transporte es mínimo en los pacientes con ERCA o trasplante, mientras que alcanza los 3.000 €
en HD, pues necesitan un desplazamiento trisemanal, lo que
representa el 6 % del coste total del tratamiento y el 12,5 %
del coste de la HD.
Costes por modalidad de trasplante renal
En la tabla 2 apreciamos que los costes globales y pormenorizados de un año de tratamiento, a partir del sexto mes
del trasplante, no fueron significativamente diferentes entre
el TxR y el TxRP.
Costes por estadio de enfermedad renal crónica
avanzada
En este apartado se apreciaron diferencias importantes
en cuanto a los costes y el grado de daño renal (tabla 3).
Los pacientes en E5 mostraron un gasto significativamente mayor que aquellos en E4, especialmente en fármacos y hospitalización. Con todo, siguen siendo, aproximadamente, un 30 % más bajos que los observados
en HD, y superponibles a los imputados a los pacientes
trasplantados.
Tabla 2. Costes pormenorizados por partidas económicas
y por modalidades de trasplante
Gastos
TxR
TxRP
5.495 ± 2.882
5.940 ± 2.269
Estudios bioquímicos
766 ± 789
1.353 ± 1.088
Atención ambulatoria
1.621 ± 1.200
1.314 ± 1.193
Hospitalización
5.130 ± 9.337
3.731 ± 7.164
14.011 ± 10.375
13.891 ± 8.166
Famacéuticos
Totales
TxR: trasplante renal; TxRP: trasplante renopancreático.
Asociación entre coste y parámetros socioculturales
En la tabla 4 se describen los datos sociodemográficos por
modalidades de tratamiento. En ella observamos que el grado de deprivación sociocultural es considerable, entendiendo
como tal el conjunto de circunstancias que pueden obstaculizar el normal acceso a la salud de las personas que viven
inmersas en ambientes de pobreza cultural y material.
De esta forma, observamos que los pacientes portadores de
trasplante tenían mejor posición sociocultural, mientras que
aquellos en HD presentaban el peor perfil. Aproximadamente, el 85 % de los pacientes en HD no habían completado
el graduado escolar y tenían un trabajo no cualificado. Asimismo, este análisis también mostró que la capacidad de autocuidado y apoyo familiar guarda paralelismo con el nivel
sociocultural y, por consiguiente, era superior en la población
trasplantada. De todas formas, en la población trasplantada el
65 % de los enfermos no había completado el graduado escolar (tabla 5). La población ERCA mostró un perfil intermedio.
Globalmente, el perfil sociocultural bajo, como cabía esperar,
era más manifiesto en zonas rurales o pueblos.
Cuando analizamos los costes pormenorizados en los tres
grupos socioculturales, no se encontraron diferencias relevantes, incluso categorizados por modalidad terapéutica. El
gasto de transporte fue menor en los enfermos de mayor nivel sociocultural, poniendo en evidencia que utilizan con más
frecuencia sus propios medios.
DISCUSIÓN
En este estudio analizamos por primera vez los costes del
tratamiento del paciente con ERCA E4 y E5, TxR y TxRP,
para una región concreta, basándonos en datos individuales
y no en presupuestos globales. Los autores somos conscientes de que las imputaciones realizadas a las distintas partidas
económicas son difíciles de extrapolar, dadas las variaciones
del costo en distintas regiones y los bruscos cambios presupuestarios a que estamos asistiendo. Sin embargo, puede resultar de utilidad el análisis proporcional de cada partida y
para cada modalidad de tratamiento.
Tabla 3. Costes pormenorizados por partidas económicas y estadio de la enfermedad renal crónica avanzada
Gastos
Famacéuticos
Estudio bioquímicos
E4
E5
p
2.090 ± 1.285
3.264 ± 2.530
< 0,03
330 ± 234
384 ± 343
Atención ambulatoria
1.091 ± 1.202
928 ± 871
Hospitalización
4.004 ± 7.702
8.348 ± 9.649
< 0,03
Totales
7.846 ± 8.901
13.300 ± 9.820
< 0,01
E4: estadio 4; E5: estadio 5.
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originales
Tabla 4. Datos sociodemográficos por modalidades de tratamiento
ERCA
HD
Tx
p
Número pacientes
81
162
173
Edad (años)
69 ± 13
68 ± 12
51 ± 13
Sexo (V, %)
70
61
69
Diabetes (%)
43
46
23
1. < GrEsc
79,0
84,6
64,7
0,001
2. Bachiller elemental
6,2
9,3
6,4
3. > Bachiller superior
14,8
6,2
28,9
Situación laboral
Jubilado por edad
55,2
56,3
12,5
0,001
Jubilado por enfermedad
25,4
41,5
53,3
Activo
19,4
2,2
34,2
Actividad laboral
1. No cualificado
62,5
85,0
44,8
0,001
2. Medio
28,8
10,0
38,7
3. Titulado superior
8,8
5,0
16,6
Capacidad
de autocuidado
Autosuficiente
81,5
69,8
90,8
0,001
Ayuda parcial
16,0
19,1
8,7
Ayuda total
2,5
11,1
0,6
Bajo
16,0
30,2
4,6
0,001
Medio
40,7
47,5
17,3
Alto
43,2
22,2
78,8
Rural
13,6
13,0
2,9
0,001
Pueblo
55,6
38,9
52,0
Ciudad
30,9
48,1
45,1
Nivel de estudios
Apoyo familiar
Medio en que vive
ERCA: enfermedad renal crónica avanzada; GrEsc: graduado escolar; HD: hemodiálisis; Tx: trasplante.
El mayor escollo en el desarrollo del trabajo ha sido la imposibilidad de incluir la modalidad de DP, siendo esta una alternativa coste-efectiva para la sostenibilidad del TRS21-23. Al inicio
del estudio el número de pacientes en nuestro centro era escaso
y, aunque la tasa de incidentes crecía, también sufríamos rápidas pérdidas de técnica por trasplante o bien por cambio transitorio o definitivo a HD. Al no poder incrementar el número
de pacientes seguidos en el tiempo, desistimos de analizar esta
modalidad terapéutica. En general, las series europeas estiman
una reducción del coste de la DP con respecto a la HD dentro una amplia banda del 30-70%13,22,24, lo que la acerca a los
costes del TxR. Sin embargo, un artículo reciente de Lamas
Barreiro25 cuestiona las imputaciones de los costes, reabriendo
el debate sobre las ventajas económicas de la DP. De hecho, la
incorporación de suplementos biocompatibles, de poliglucosa
o la automatización la encarece por encima incluso de la HD4.
Coste del tratamiento renal sustitutivo por modalidades
terapéuticas
En la tabla 1 destacamos que el coste del paciente en HD era
casi cinco veces mayor que en ERCA y más de tres veces
Nefrologia 2014;34(4):458-68
superior al trasplante. Un análisis más pormenorizado por
partidas económicas nos mostró que la HD es más cara principalmente por el coste de las sesiones de HD, pero también
lo es en todas las partidas económicas, especialmente la hospitalización, que duplica los costes de las otras dos modalidades. Sin embargo, el coste de hospitalización del paciente
trasplantado es muy similar al del paciente con ERCA.
Clásicamente se describe el TxR como la opción terapéutica
más eficiente y de menor coste a partir del segundo año. Sin
embargo, nuestros datos apuntan a que las ventajas económicas del trasplante se constatan al menos desde el sexto mes.
Haller et al.13 publicaron recientemente un estudio de costes
en Austria similar al nuestro. A pesar de tratarse de países con
estructuras y circunstancias socioeconómicas diferentes, los
costes durante el segundo año de tratamiento son ligeramente
inferiores al nuestro en HD (media ± DS: 40.000 ± 10.900
frente a 47.700 ± 18.400) y algo superior para el TxR
(17.200 ± 13.000 frente a 14.000 ± 10.000).
Dentro del apartado específico del trasplante, los costes de las
dos modalidades (TxR y TxRP) no presentaron diferencias importantes, lo que sugiere que el TxRP no conlleva mayor coste
463
Víctor Lorenzo-Sellares et al. Estudio de costes del enfermo renal
originales
Tabla 5. Modalidad de tratamiento renal sustitutivo y estatus sociocultural
ERCA
HD
Tx
Bajo
n
47
124
67
%
58,0 %
77,5 %
41,1 %
Medio-bajo
n
18
21
34
%
22,2 %
13,1 %
20,9 %
Medio-alto
n
16
15
62
%
19,8 %
9,4 %
38,0 %
Tabla matricial que muestra diferencias significativas entre modalidades y estatus (χ2 p < 0,0001).
ERCA: enfermedad renal crónica avanzada; HD: hemodiálisis; Tx: trasplante.
a partir del sexto mes. Desafortunadamente, no se dispone de
otros estudios que nos permitan establecer comparaciones.
Respecto al paciente con ERCA, en España no se han publicado datos, de tal forma que los nuestros pueden aportar
un novedoso precedente para la estimación epidemiológica
de su coste. Según los resultados del estudio español EPIRCE2, la prevalencia de ERC E4 y E5 es del 0,27 (118.800
individuos) y 0,03 % (13.200 individuos), respectivamente.
Con estos datos y el coste anual extraído de nuestro estudio,
podemos inferir que, en el caso de que todos estos pacientes
estuvieran detectados y controlados en una consulta ERCA,
el montante económico anual del manejo de esta población
en España sería de nada menos que 1108 millones de euros.
Recientemente, en Estados Unidos, Honeycutt et al.26 realizaron un análisis macroepidemiológico de los costes de la
ERCA. Los costes anuales fueron de 1700 $ para pacientes en
E2, de 3.500 $ para E3 y de 12.700 $ (unos 10.000 €) para
E4, demostrando el importante incremento del coste con el
empeoramiento de la enfermedad. En nuestra serie también
hemos confirmado que, a mayor daño renal, mayor gasto,
aumentando un 59 % al pasar del E4 al E5 (de 7.846 € a
13.300 €), y el mayor aumento se constató en el gasto farmacéutico y por hospitalización. Es notable que, a pesar de
la enorme disparidad entre sistemas de salud, el coste del E4
en nuestra serie fue solo un 20 % superior al publicado por
Honeycutt et al.26.
Los costes de las secciones de menor impacto económico
(transporte y atención ambulatoria) también son mayores
para los pacientes en HD. La única diferencia clara entre el
trasplante y los pacientes ERCA aparece en el apartado farmacéutico, donde los costes del trasplante duplican a los del
paciente con ERCA.
Tratamiento con hemodiálisis
La imputación de los gastos atribuibles a la HD es un asunto
complicado. La mayoría de los países con servicios públicos
464
de salud estructurados asumen los costes de la HD, asignando
un precio estándar por sesión e imponiendo unos criterios mínimos de calidad. En general, los servicios de salud españoles
han adoptado este modelo, incluido el SCS. Sin embargo, incluso dentro de este modelo, también existe variabilidad de opciones, en función del centro y del tipo de concierto alcanzado4.
Algunos estudios españoles han abordado con más profundidad el coste de la técnica específica de HD, mostrando que,
aun realizados hace más de una década, los costes no difieren
significativamente de los actuales27,28. Parra Moncasi et al.8
realizaron durante 2008 un estudio pormenorizado del coste
de HD en centros públicos y concertados. El coste de los concertados fue de 32.872-35.294 €, siendo un 23 % superior en
los centros públicos. Estos costes son aproximadamente un
33% más elevados que los reembolsados por el SCS, pero
incluyen gastos que nosotros imputamos en otras áreas (medicación en diálisis y ambulatoria, diagnóstico por imagen y
transporte) y que representan un 40 % del coste en el estudio
de Parra Moncasi8. Por lo tanto, debemos asumir que el reembolso que realiza el SCS por la HD se acerca bastante a los
costes reales obtenidos por estos autores8.
Fuera de nuestro país, un estudio canadiense10 publicado
en 2002 describió un coste anual global de la HD en centros hospitalarios de 43.528 € (intervalo de confianza [IC]
al 95 % 40.528-46.600) (conversión dólar-euro: 0,85 € = 1
dólar americano). El análisis de los costes se hizo en categorías similares al nuestro, aunque el precio del médico fue
incluido en un capítulo aparte. Específicamente, el coste de la
HD fue de 22.688 €. A pesar de las innumerables diferencias
entre modelos y estructuras sanitarias, el coste específico de
la HD y la proporción que representa respecto al coste global del tratamiento resultó semejante al nuestro. Por otra parte, otros estudios europeos, metodológicamente diferentes,
describieron un coste del tratamiento con HD en una ancha
banda de 20.000-80.000 €/paciente/año29,30. Nuestros costes
están bastante centrados dentro de esa banda, pero desafortunadamente una comparación más rigurosa es imposible de
realizar con la información disponible. Más recientemente,
Nefrologia 2014;34(4):458-68
Víctor Lorenzo-Sellares et al. Estudio de costes del enfermo renal
Icks et al.31 publicaron un estudio del coste global de la HD
en 2006, en una región de Alemania, analizando componentes
del coste similares al nuestro. El coste global medio fue de
54.777 €/paciente/año, es decir, un 15 % más elevado que el
nuestro, debido fundamentalmente al procedimiento de HD
(30.029 €/paciente/año).
El caso de la HD hospitalaria puede elevar sensiblemente el
coste, pudiendo imputarse unos 200 € por sesión32, lo cual
conlleva un incremento aún más importante del coste del paciente en HD.
Gastos farmacéuticos
El capítulo de gastos farmacéuticos fue porcentualmente el
tercero en magnitud, representando un 13 % del total. Debemos destacar que el gasto farmacéutico ha caído significativamente en los últimos años, a través de los recortes generados por la crisis económica en España. En nuestro estudio
previo7 el coste medio en HD fue de 12.000 € y en el actual
de 6.000 €, la mitad. Los AEE se llevan el 35 % del gasto farmacéutico en HD. En el estudio previo se le imputó un coste
de aproximadamente 11 € cada 1.000 unidades de eritropoyetina, en tanto que en el estudio actual fue de 2,4 €, y ha
continuado en descenso posteriormente. Dado que su empleo
es casi universal y las dosis oscilan en un estrecho rango para
la mayoría de los pacientes, el gasto farmacéutico es bastante
uniforme en la población de HD.
El gasto farmacéutico en ERCA fue menos de la mitad que en
HD o trasplante. Previamente, Pons et al.30 publicaron en 2002
un estudio del coste farmacéutico en pacientes con ERC. El
gasto por paciente/año fue de 3.084 € para pacientes E4, hasta
4.224 € para E5, siendo los AEE responsables del 46,5 % de
estos costes. Estos valores son claramente superiores a los registrados en nuestro estudio realizado siete años después: 2.090
y 3.264 €, respectivamente, lo que ilustra el ajuste a la baja
de los precios en los últimos años. El descenso del coste de
los AEE también explica principalmente el descenso del coste
farmacéutico en esta población.
En contraposición al descenso del coste farmacéutico, especialmente debido al abaratamiento de los AEE, el gasto farmacéutico ha sido probablemente el capítulo de mayor incremento
anual en los años previos, debido a la incorporación al mercado
de fármacos de mayor coste, todos relacionados con el metabolismo mineral: nuevos captores del fósforo, activadores del
receptor de vitamina D, calcimiméticos, etc. Un paciente que
reciba tres de estos productos en dosis media puede representar
un gasto de 25-30 €/día, es decir, un incremento del 70-80 %
aproximadamente del coste farmacéutico diario global.
Desgraciadamente, estas aproximaciones económicas no ayudan mucho para hacer estimaciones futuras en partidas farmacéuticas. La próxima llegada de genéricos para el manejo del
Nefrologia 2014;34(4):458-68
originales
metabolismo mineral, la continua renegociación de precios a
la baja, y las bonificaciones o los amplios concursos a nivel
regional conllevan un margen de incertidumbre imposible de
prever.
Gastos de hospitalización
Tal como hicimos en nuestra publicación previa7, empleamos
el concepto de GRD para describir los costes por hospitalización. Esta herramienta debe servir como marco de referencia
y de comparación para evaluar la calidad de la asistencia y la
utilización de los servicios prestados por los hospitales. Este
sistema fue desarrollado para establecer un sistema de pago
por parte de la Administración a los hospitales en Estados
Unidos. Se basa en una cantidad fija según el GRD específico
para cada paciente tratado. La clasificación se realiza usando
los códigos internacionales de enfermedades (CIE-10)19. El
propósito de esta clasificación es agrupar las enfermedades
para asignar un valor monetario a cada una, con el fin de
mejorar la gestión del gasto hospitalario.
Aunque este método aporta información interesante, desafortunadamente no disponemos de datos comparativos en el
entorno nacional en ninguna modalidad de TRS, ni tampoco
podemos garantizar que la codificación de los datos extraídos de las historias clínicas se ajuste con precisión a la realidad. Solamente somos capaces de realizar alguna comparación en cuanto a tasas de hospitalización y en la modalidad
de HD. El estudio publicado por Ploth et al.11 muestra unas
tasas de hospitalización casi equivalentes a las nuestras: el
32 % de los pacientes no requirieron hospitalización durante
el año de estudio. Sin embargo, los días de hospitalización
son muy variables entre series: el promedio más corto lo
reportan Ploth et al.11: 5,7 días; en la serie de Sehgal et al.33
asciende a dos semanas por paciente y año; mientras que en
nuestro estudio fue de 18,7 días. Sin embargo, nada indica
que estos puedan ser parámetros de referencia, dada la variabilidad de circunstancias que condicionan la asistencia en
cada región o centro. De hecho, nosotros no hemos constatado una relación entre gastos, tiempo y días de hospitalización con la comorbilidad inicial de los pacientes, y esto
probablemente se deba a circunstancias socio-familiares o
relacionadas con deficiencias sanitarias de diversa índole
que conllevan ingresos o estancias prolongadas no justificadas por causas estrictamente médicas.
Atención ambulatoria
La escasa representación de los costes por atención ambulatoria refleja el protagonismo del nefrólogo en la asistencia
global del paciente, básicamente convertido en el médico
de cabecera. Además, el análisis de este aspecto (consultas,
pruebas complementarias) muestra una enorme variabilidad,
dada la precariedad social y de salud de los pacientes de nues465
originales
tro medio, junto con las alarmantes demoras en las citas para
estudios y consultas, más las dificultades para los desplazamientos, el apoyo familiar, etc.
Relación entre coste del tratamiento, factores
socioculturales y equidad de oportunidades
La asociación entre factores socioculturales y coste es muy
difícil de establecer34, especialmente en una población afecta
de una enfermedad crónica, añosa y con importante comorbilidad acompañante. En estudios previos7,35, el coste del tratamiento no se asoció de forma clara a rangos de comorbilidad,
ni con la constelación de variables asociadas a la deprivación
sociocultural. Esto no es de extrañar, dado que la mayor precariedad de salud está en enfermos añosos, casi todos con jubilación anticipada, sin acceso a la escolaridad y con trabajos
menos cualificados. Pero debemos insistir en que, contrariamente a lo esperado (al menos por los autores), ninguno de
estos factores se asoció al coste del tratamiento. Sin embargo,
para este comentario cabe una réplica: la población estudiada
era muy homogénea en cuanto a parámetros socioculturales,
e incluso de comorbilidad. La tabla 4 ilustra de forma elocuente que más de las dos terceras partes de los pacientes no
completaron el graduado escolar y su actividad laboral no era
cualificada. Esto puede justificar la falta de asociación entre
estos parámetros y el coste. Es posible que se necesiten series
muy amplias, que alcancen una mayor diversidad poblacional, para constatar el efecto de la deprivación sociocultural
sobre los costes; aunque ya en estudios realizados en Estados
Unidos observaron que la asociación entre factores socioculturales y costes fue débil en pacientes en diálisis36.
Respecto al estatus sociocultural y el acceso al trasplante, dos
amplios estudios norteamericanos37,38 han descrito que las minorías más desfavorecidas tuvieron menos oportunidades de
recibir un trasplante, constatando cierta inequidad en el acceso a estos programas. En nuestro caso, también constatamos
que los pacientes que recibieron trasplante tenían el mejor
perfil sociocultural y los que se encontraban en HD el peor,
siendo intermedio en los pacientes ERCA.
A priori, debemos interpretar que los pacientes en lista de
espera de trasplante son más jóvenes y han tenido mejores
oportunidades económicas y culturales. Con objeto de aclarar
este aspecto, realizamos una regresión logística empleando
como variable dependiente el estatus sociocultural en formato
dicotómico (nivel sociocultural: bajo y medio-alto) y ajustando para edad. Es interesante que el riesgo relativo del grupo
de HD resultó (odds ratio [IC 95 %]) 3,4 (2,0-6,1), p = 0,002,
veces superior al grupo de trasplante. Cuando hicimos una
tabla matricial incluyendo solamente a pacientes menores de
65 años (para homogeneizar en edad los grupos), también observamos que los pacientes trasplantados tenían un entorno
sociocultural más favorable respecto a los pacientes en HD de
similar segmento de edad (X = 19,2, p < 0,001).
466
Víctor Lorenzo-Sellares et al. Estudio de costes del enfermo renal
Limitaciones del estudio
Nuestro estudio presenta limitaciones que no podemos
soslayar. En primer término, los datos obtenidos de las
entrevistas no son estrictamente precisos ni verificables.
Asumiendo esta limitación, las encuestas empleadas han
sido validadas y empleadas previamente 35,39, aunque con
ligeras modificaciones para adaptarlas a la situación del
paciente en HD. La población estudiada no es necesariamente representativa de la media nacional; aunque en
edad y distribución por sexos es similar, la proporción
de pacientes diabéticos es significativamente superior y
el entorno sociocultural probablemente tenga diferencias
interregionales de consideración.
La información obtenida del coste del tratamiento será
difícilmente extrapolable a otras regiones y poblaciones en términos absolutos. Los costes asignados a las
diferentes secciones de gastos seguramente varían entre
servicios de salud y existe una enorme variabilidad en
la imputación de gastos en distintos hospitales. Además,
hay que tener en cuenta la reducción de costes que ha
habido en algunas partidas presupuestarias, especialmente en fármacos. Pero sigue siendo muy útil disponer
de información relativa de costes entre modalidades terapéuticas o entre distintos capítulos de asignación presupuestaria. De hecho, consideramos que la información
pormenorizada por componentes del coste puede servir
de referente para futuros estudios o para realizar estimaciones epidemiológicas.
La DP, aun considerando sus limitaciones, ha demostrado ventajas coste-efectivas en comparación con la
HD 21,23. Desgraciadamente, en nuestro estudio no conseguimos reclutar un número mínimo de pacientes para
incluir este grupo.
CONCLUSIONES
Hemos verificado que la modalidad de HD es el procedimiento más costoso en todas las partidas económicas, en tanto que
el coste del paciente con ERCA o trasplante es sustancialmente menor. Es notable el coste similar entre el TxR y el
TxRP. Desgraciadamente, el envejecimiento de la población
que desarrolla enfermedad renal terminal es una limitación
definitiva para el acceso al trasplante. Con estas premisas, la
actuación en edades tempranas es determinante para prevenir
la prolongada exposición a los efectos adversos de enfermedades crónicas, especialmente la diabetes40,41. En este sentido,
el ahorro en términos económicos debemos buscarlo en la
prevención de la enfermedad renal, tanto desde la atención
primaria como desde las consultas específicas de ERCA.
Una vez llegado al estadio avanzado, el trasplante precoz o
anticipado, dando amplio protagonismo al programa de donante vivo, debe ser una iniciativa que potenciar. Finalmente,
Nefrologia 2014;34(4):458-68
Víctor Lorenzo-Sellares et al. Estudio de costes del enfermo renal
a pesar de que el sistema de salud en España es universal
y supuestamente igualitario, este análisis invita a reflexionar
acerca de si un estatus sociocultural más bajo puede restar
oportunidades de acceso al trasplante renal.
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Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés
potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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Enviado a Revisar: 21 Feb. 2014 | Aceptado el: 19 Abr. 2014
468
Nefrologia 2014;34(4):458-68
http://www.revistanefrologia.com
© 2014 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nef ología
originales
¿Qué intervenciones terapéuticas durante el estadio
prediálisis de la enfermedad renal crónica se asocian
a una mejor supervivencia en diálisis?
Francisco Caravaca, Raúl Alvarado, Guadalupe García-Pino, Rocío Martínez-Gallardo,
Enrique Luna
Servicio de Nefrología. Hospital Infanta Cristina. Badajoz
Nefrologia 2014;34(4):469-76
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Apr.12277
RESUMEN
Introducción: El cuidado especializado de los pacientes en estadios
avanzados de la enfermedad renal crónica (ERC) se asocia a una
mejor supervivencia en diálisis, pero se desconoce qué tratamientos favorecen específicamente esta evolución. Objetivos: Analizar
las intervenciones terapéuticas habituales en el estadio de ERC
avanzada y establecer cuáles de ellas se asocian a una mejor supervivencia en diálisis y su relación con las causas de muerte. Material
y métodos: Estudio de cohortes, prospectivo y de observación, que
incluyó a 591 pacientes que iniciaron diálisis (491 hemodiálisis y
100 diálisis peritoneal), que habían sido controlados previamente
en la consulta de ERC. Las intervenciones terapéuticas analizadas
fueron: tratamientos antihipertensivos, estatinas, antiagregantes
plaquetarios, inhibidores de la xantina-oxidasa, corrección de la
acidosis metabólica, tratamiento con captores de fósforo (cálcicos
o no), vitamina D (calcitriol o paricalcitol), eritropoyetina y disponibilidad de fístula arterio-venosa interna (FAVI). La asociación
independiente de cada uno de estos tratamiento con la mortalidad en diálisis fue analizada mediante modelos de regresión de
Cox con ajuste a edad, sexo, tiempo de seguimiento prediálisis,
función renal al inicio de diálisis, comorbilidad, albumina sérica
y proteína C reactiva, y con estratificación al tipo de diálisis. Resultados: Con una mediana de seguimiento de 28 meses, la cifra
total de fallecidos fue de 191 (32 %). En los modelos multivariantes se observó que, además de la edad, el índice de comorbilidad
y la albúmina sérica, el tratamiento prediálisis con inhibidores de la
enzima de conversión y/o antagonistas de los receptores de la angiotensina, la corrección de la acidosis con bicarbonato sódico y la
FAVI al inicio de la hemodiálisis se asociaron de forma significativa
con una mejor supervivencia en diálisis. No se observaron diferencias en las causas de muerte entre los diferentes tratamientos
analizados. Conclusión: Estos resultados sugieren un posible beneficio diferido de algunos tratamientos en estadios prediálisis sobre
la evolución en diálisis. Además, el inicio de hemodiálisis sin una
FAVI, y por tanto la necesidad de utilización de catéteres endovenosos, empeora el pronóstico de estos pacientes.
During the pre-dialysis stage of chronic kidney disease, which
treatment is associated with better survival in dialysis?
ABSTRACT
Introduction: Specialised care of patients in advanced stages of
chronic kidney disease (CKD) is associated with better survival in
dialysis, but it is not known which treatments specifically favour
this outcome. Objectives: To analyse normal treatment in advanced
stages of CKD and establish which treatments are associated with
better survival in dialysis as well as their relationship with causes
of death. Material and method: Cohort, prospective observational
study of 591 patients who started dialysis (491 haemodialysis and 100
peritoneal dialysis), who had previously been controlled in the CKD
clinic. The treatments analysed were: antihypertensive treatments,
statins, platelet antiaggregants, xanthine oxidase inhibitors,
correction of metabolic acidosis, treatment with (calcium or noncalcium) phosphate binders, vitamin D (calcitriol or paricalcitol),
erythropoietin and the availability of an internal arteriovenous fistula
(IAVF). The independent association of each of these treatments
with mortality in dialysis was analysed using Cox regression models
adjusted for age, sex, pre-dialysis monitoring time, renal function
at the start of dialysis, comorbidity, serum albumin and C-reactive
protein, and with stratification of the type of dialysis. Results: With a
median follow-up period of 28 months, the total number of patients
who died was 191 (32%). In the multivariate models, we observed
that, in addition to age, the comorbidity index, serum albumin, predialysis treatment with angiotensin-converting-enzyme inhibitors
and/or angiotensin II receptor antagonists, correction of acidosis
with sodium bicarbonate and IAVF at the start of haemodialysis
were significantly associated with better survival in dialysis. We did
not observe differences in causes of death among the different
treatments analysed. Conclusion: These results suggest a potential
delayed benefit of some treatments in pre-dialysis stages on the
outcome of dialysis. Furthermore, beginning dialysis without an IAVF,
and therefore the need for intravenous catheters, worsens prognosis
in these patients.
Palabras clave: Mortalidad. Diálisis. Inhibidores de la enzima de
conversión de la angiotensina. Prediálisis.
Keywords: Mortality. Dialysis. Angiotensin-converting enzyme
inhibitors. Pre-dialysis.
Correspondencia: Francisco Caravaca
Servicio de Nefrología. Hospital Infanta Cristina.
Avda. Elvás, S/N. 06080 Badajoz.
[email protected]
INTRODUCCIÓN
La mortalidad en pacientes sometidos a diálisis sigue siendo
muy elevada. La edad y la comorbilidad son los principales
469
originales
Francisco Caravaca et al. Tratamiento prediálisis, supervivencia en diálisis
determinantes de la mortalidad en esta población, pero obviamente estos factores son poco o nada modificables.
Una peculiaridad epidemiológica de los pacientes en diálisis es la ausencia de asociación entre los factores clásicos de
riesgo cardiovascular y la mortalidad1. Más aun, los escasos
estudios aleatorizados realizados en esta población no han
demostrado claros beneficios sobre la supervivencia con el
uso de diversos medicamentos de contrastada utilidad en la
población no urémica o con otras medidas terapéuticas basadas en sólidos principios fisiopatológicos2.
Por otro lado, algunos estudios han alertado sobre el riesgo
potencial de medicamentos de uso frecuente en la enfermedad renal crónica (ERC) como la eritropoyetina (EPO)3 o las
sales de calcio4, añadiendo si cabe más dificultad y confusión
al manejo de estos pacientes.
Tabla 1. Características clínicas y tratamientos recibidos
en los pacientes incluidos en el estudio
N.º total de pacientes
591
Edad, años
61 ± 15
Sexo, varones/mujeres
329/262
Diabetes, %
32 %
Tiempo de seguimiento ERCA, mediana días
318 (125-657)a
Pacientes con seguimiento ERCA > 90 días, %
83
Índice de comorbilidad de Davies,
ausente/leve-moderado/severo
255/274/62
HD/DP, n pacientes
491/100
Filtrado glomerular al inicio de diálisis,
ml/min/1,73 m2
7,8 ± 1,8
Albúmina sérica, g/dl
El cuidado especializado de los pacientes en estadios avanzados prediálisis de la ERC es considerado de forma unánime
como un factor que beneficia la supervivencia en diálisis5,6.
En estas consultas de enfermedad renal crónica avanzada
(ERCA) se suelen realizar numerosas intervenciones terapéuticas, como controlar la presión arterial, corrección del estado
de sobrehidratación, de la acidosis metabólica, de las alteraciones óseo-minerales, de la anemia, la realización del acceso
vascular, la elección del momento de inicio de la diálisis, etc.,
pero se desconoce qué importancia tiene y qué beneficio puede aportar específicamente cada uno de estos tratamientos a
la supervivencia del paciente en diálisis.
Proteína C reactiva, mg/l
3,85 ± 0,51
3,79 (1,35-9,03)a
IECA/ARA, %
73
Antagonistas de canales del calcio, %
50
Diuréticos, %
60
Betabloqueantes, %
23
Estatinas, %
53
Antiagregantes plaquetarios, %
28
Inhibidores de la xantina-oxidasa, %
23
Tratamiento bicarbonato sódico, %
46
Captor de fósforo, %
91
Con el objetivo de analizar las intervenciones terapéuticas
habituales en el estadio ERCA y establecer cuáles de ellas se
asocian a una mejor supervivencia en diálisis y su relación
con las causas de muerte, se realizó este estudio prospectivo.
Captor de fósforo con calcio, %
71
Tratamiento con vitamina D, %
13
Tratamiento con EPO, %
71
FAV, % pacientes HD
51
MATERIAL Y MÉTODOS
Se incluyeron 591 pacientes con las características demográficas y clínicas que se muestran en la tabla 1. Los criterios de
inclusión fueron: haber iniciado tratamiento de diálisis en el
Hospital Infanta Cristina de Badajoz durante el período comprendido entre octubre de 1999 hasta enero de 2012, y haber
sido controlado previamente en la consulta de ERCA de este
mismo hospital. No se excluyó a ningún paciente.
ARA: antagonistas de los receptores de angiotensina;
DP: diálisis peritoneal; EPO: eritropoyetina; ERCA: enfermedad
renal crónica avanzada; FAV: fístula arterio-venosa;
HD: hemodiálisis; IECA: inhibidores de la enzima de conversión
de la angiotensina.
a
Mediana y rangos intercuartílicos.
En 491 pacientes se inició hemodiálisis (HD) y en 100 diálisis
peritoneal (DP). No hubo ningún trasplante renal prediálisis.
La información sobre el tratamiento que estaban realizando
los pacientes se obtuvo mediante anamnesis y revisión de la
historia clínica.
Las intervenciones terapéuticas durante el estadio prediálisis
que se analizaron en este estudio fueron: tratamiento con inhi470
bidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA)
y/o antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA),
diuréticos, antagonistas del calcio, betabloqueantes, estatinas, antiagregantes plaquetarios, inhibidores de la xantinaoxidasa, corrección de la acidosis metabólica con bicarbonato
sódico, tratamiento con captores de fósforo (cálcicos o no),
sales de calcio, vitamina D activa (calcitriol o paricalcitol) y
corrección de la anemia mediante EPO. Además, se incluyó
como intervención terapéutica la realización de una fístula
arterio-venosa interna (FAVI) y que esta fuera utilizable en el
momento del inicio de la diálisis.
Nefrologia 2014;34(4):469-76
Francisco Caravaca et al. Tratamiento prediálisis, supervivencia en diálisis
Las covariables que se incluyeron para ajustar los modelos
de supervivencia fueron: edad, sexo, índice de comorbilidad de
Davies (tres subgrupos: sin comorbilidad, leve-moderada y
severa), diagnóstico de diabetes mellitus, concentraciones de
albúmina sérica (bromo-cresol verde, Advia Chemistry, Siemens Healthcare Diagnostics) y proteína C reactiva (alta sensibilidad por inmunometría de quimioluminiscencia en fase
sólida, Immulite, Siemens). También se incluyeron como
potenciales variables de confusión el filtrado glomerular
(MDRD-4) al inicio de la diálisis y el tiempo de seguimiento
en la consulta de ERCA (superior o inferior a 90 días).
El no disponer de una FAVI funcionante en los pacientes incluidos en este estudio que iniciaron HD pudo deberse a una
de las siguientes causas: fracaso (trombosis) de algún intento de
realización, rechazo por parte del paciente a su realización o
tiempo insuficiente de seguimiento prediálisis.
Los pacientes fueron seguidos en su evolución en diálisis,
siendo la muerte por cualquier causa el único evento de estudio. El período de seguimiento se inició con la primera
diálisis y los pacientes fueron censurados (censura no informativa) por finalización de recogida de datos (septiembre de
2012), pérdida de seguimiento o trasplante renal.
También se recogió la causa de fallecimiento, estableciéndose
cinco grupos etiológicos: muerte súbita, cardiovascular, infecciosa, tumoral y otras.
Para analizar si existía asociación entre las diferentes intervenciones terapéuticas prediálisis y la supervivencia
en diálisis, se utilizaron curvas de Kaplan-Meier (estudio
univariable) y modelos multivariantes de riesgo proporcional de Cox, con cálculo de las tasas instantáneas de riesgo
(hazard ratio) y sus intervalos de confianza del 95 %. La
elección de las covariables en los modelos multivariantes
se realizó de forma automática mediante el proceso de eliminación progresiva condicional hacia atrás.
Debido al potencial sesgo de confusión por indicación en
la inclusión de pacientes en DP y HD, que no solo diferían en edad y comorbilidad, sino también en otras características que no fueron recogidas como variables pero
con potencial influencia en la supervivencia como el nivel
socio-económico y cultural o el grado de dependencia, los
análisis fueron estratificados según la forma inicial de tratamiento de HD o DP.
El análisis de supervivencia y estratificación entre DP y HD
fue considerado en todo caso por intención de tratar, independientemente del tiempo que hubiera permanecido el paciente
en una u otra técnica de diálisis.
Para las comparaciones de variables continuas entre los pacientes que sobrevivieron o fallecieron se utilizaron el test t
de Student o el test de Mann-Whitney, según las característiNefrologia 2014;34(4):469-76
originales
cas de distribución de la variable. El test χ2 fue utilizado para
la comparación de variables categóricas entre subgrupos.
Los datos se presentan como media ± desviación estándar o
mediana y rangos intercuartílicos. Una p inferior a 0,05 indicó significación estadística. Para los análisis estadísticos y la
realización de los gráficos se utilizó el software SPSS versión
15.0 (SPSS, Chicago, Estados Unidos) y STATA versión 11.1
(Stata Corporation, Texas, Estados Unidos).
RESULTADOS
Mortalidad en diálisis
Con una mediana de seguimiento de 28 meses (rangos intercuartílicos: 13-50 meses), la cifra total de fallecidos fue de
191 (32 %) y la mediana de supervivencia estimada fue de 82
meses (intervalo de confianza al 95 %: 56-108 meses).
Las características demográficas, clínicas y bioquímicas de
los pacientes que sobrevivieron o fallecieron se muestran en
la tabla 2. Además de los factores muy esperables de estar
asociados con la mortalidad como la edad, la comorbilidad,
y las concentraciones séricas de albúmina y proteína C reactiva, es destacable el menor tiempo medio de seguimiento en
la consulta de ERCA de los pacientes que fallecieron (tabla
2). También se observaron diferencias significativas en los
tratamientos prediálisis entre los que sobrevivieron o fallecieron, destacando la asociación positiva con la supervivencia de
IECA/ARA, betabloqueantes, estatinas, bicarbonato sódico y
captores de fósforo, incluso las sales de calcio. Por el contrario, la asociación fue negativa para la supervivencia con
los diuréticos y en el límite de la significación con los antiagregantes plaquetarios. No se observaron diferencias en el
porcentaje de prescripción de EPO, vitamina D o inhibidores
de la xantina-oxidasa entre los supervivientes o fallecidos.
El filtrado glomerular con el que se inició la diálisis fue significativamente más elevado en los pacientes que fallecieron
y el porcentaje de pacientes con FAVI fue significativamente
inferior en este mismo subgrupo (tabla 2).
Los pacientes cuyo tratamiento inicial fue con DP tuvieron
una mejor supervivencia que los tratados con HD (figura 1),
aunque es importante señalar de nuevo que existían diferencias importantes entre ambos subgrupos con respecto a la
edad, la comorbilidad y otros factores de potencial influencia
en la supervivencia que no fueron recogidos en este estudio,
como el nivel socio-económico, cultural y de dependencia.
Causas de muerte según tratamientos prediálisis
En la figura 2 se muestran las causas de muerte agrupadas
en cinco bloques etiológicos (muerte súbita, cardiovascular,
471
Francisco Caravaca et al. Tratamiento prediálisis, supervivencia en diálisis
originales
Tabla 2. Características clínicas y tratamientos recibidos en los pacientes que sobrevivieron o fallecieron durante
el período de estudio
N pacientes
Edad
Sexo, % varones
Supervivientes
400
57 ± 16
57
Fallecidos
191
70 ± 10
54
< 0,0001
ns
Tiempo de seguimiento prediálisis, días
344 (133-704)a
257 (99-561)a
0,02
26
43
< 0,0001
53/40/7
22/59/19
< 0,0001
Diabetes, %
Índice de comorbilidad, % grupo comorbilidad ausente/
leve-moderado/severo
Albúmina sérica, g/dl
3,93 ± 0,48
Proteína C reactiva, mg/l
p
3,68 ± 0,52
< 0,0001
2,97 (1,03-7,37)
4,69 (2,30-15,11)
< 0,0001
IECA/ARA, %
79
61
< 0,0001
Diuréticos, %
56
70
0,001
Antagonistas de canales del calcio, %
48
55
0,113
Betabloqueantes, %
26
19
0,032
Estatinas, %
56
46
0,020
Tratamiento con EPO, %
71
71
ns
Tratamiento con vitamina D, %
14
13
ns
Antiagregantes plaquetarios, %
26
33
0,06
Inhibidores de la xantina-oxidasa, %
24
20
ns
Tratamiento con bicarbonato sódico, %
51
35
< 0,0001
Captores del fósforo,%
93
86
0,008
Captores con calcio, %
75
63
0,003
7,61 ± 1,67
8,22 ± 1,93
< 0,0001
59 %
36 %
< 0,0001
a
Filtrado glomerular al inicio de diálisis, ml/min/1,73 m
2
FAV funcionante, % pacientes iniciaron HD
a
ARA: antagonistas de los receptores de angiotensina; EPO: eritropoyetina; FAV: fístula arterio-venosa; HD: hemodiálisis;
IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; ns: no significativo.
a
Mediana y rangos intercuartílicos.
infecciosa, tumoral y otras causas), según el tipo de diálisis
inicial y algunos tratamientos realizados en el estadio prediálisis. Las de origen cardiovascular e infeccioso fueron las
causas más frecuentes de mortalidad.
La única diferencia significativa que se observó fue entre la
DP y la HD (p = 0,02), mostrando los pacientes en DP ausencia de muerte súbita y, en cambio, una mayor proporción de
muerte de origen tumoral, debido al descontrol oncológico
de mielomas y leucemias que ya estaban relacionados con el
origen de la insuficiencia renal.
No se observaron diferencias significativas en la causa de
muerte entre aquellos tratados o no con EPO, vitamina D o
sales de calcio. Las diferencias en la causa de la muerte entre
los pacientes que iniciaron HD con o sin FAVI tampoco fueron significativas, aunque es destacable una mayor frecuencia
de fallecimientos de etiología infecciosa en los que no tenían
FAVI.
472
Análisis de supervivencia y su asociación con las
variables de estudio
En el análisis de regresión de Cox estratificado según el tipo
inicial de diálisis (tabla 3) se observó que, además de la edad,
el índice de comorbilidad y la albúmina sérica, el tratamiento
prediálisis con IECA/ARA y la corrección de la acidosis con
bicarbonato sódico se asociaron de forma positiva con la supervivencia en diálisis. También es destacable la asociación
favorable y significativa entre la disponibilidad de una FAVI
al inicio de la HD y la supervivencia. Por el contrario, la función renal más elevada al inicio de diálisis se asoció con una
peor supervivencia.
En la figuras 3 y 4 se muestran las curvas de supervivencia
en diálisis de los pacientes que habían sido tratados o no con
IECA/ARA durante el período prediálisis. En la figura 5 se
muestran las curvas de supervivencia de los pacientes que
iniciaron HD con o sin FAVI.
Nefrologia 2014;34(4):469-76
Francisco Caravaca et al. Tratamiento prediálisis, supervivencia en diálisis
1,0
Por el fuerte sesgo de confusión por indicación del que adolece este estudio no se puede afirmar que exista causalidad
entre los efectos terapéuticos directos de estos fármacos y la
mejor supervivencia de los pacientes en diálisis, incluso tras
el ajuste con las variables de confusión, pero creemos que los
datos aportan información que podría ser útil en la predicción
de la evolución de los pacientes sometidos a diálisis.
DP
Supervivencia
0,8
0,6
HD
0,4
0,2
0
Log-rank = 25,15
p < 0,0001
0
50
100
150
200
Tiempo en diálisis, meses
D n =491 270 123 56
H
DP n =100 57 22 11
18
6
5
Figura 1. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier en
pacientes que iniciaron hemodiálisis o diálisis peritoneal.
También se presenta el número de pacientes en cada grupo al
principio de cada período de 25 meses.
DP: diálisis peritoneal; HD: hemodiálisis; Log-rank: rango
logarítmico estimado por el test de Mantel-Haensel.
DISCUSIÓN
La mortalidad de los pacientes en diálisis continúa siendo
muy elevada. Algunas características de la ERC como son
la gravedad creciente de sus complicaciones según progresa
la insuficiencia renal, así como los efectos adversos acumulativos y algunos de ellos irreversibles, podrían ayudar
a entender estos desconcertantes hechos. Así, el control y
tratamiento de la enfermedad en estadios menos avanzados
podría influir de manera importante en la supervivencia de
los pacientes que alcanzan los estadios más avanzados.
Esta es una hipótesis que explicaría la mejor supervivencia en
diálisis de los pacientes que han sido controlados y tratados
en las consultas de ERCA.
Los resultados del presente estudio muestran que existen varias intervenciones terapéuticas prediálisis que se asocian de
forma significativa con una mejor evolución de los pacientes sometidos a diálisis, pero las únicas que permanecieron
en los modelos ajustados a edad, sexo, comorbilidad, tipo de
diálisis y otros marcadores pronósticos fueron el tratamiento
con IECA/ARA, la corrección de la acidosis metabólica con
bicarbonato sódico y la realización de una FAVI en aquellos
que iniciaron HD. Por el contrario, no se observó que ninguno de los tratamientos analizados en modelos ajustados
se asociara a una peor evolución o a alguna causa específica
de muerte.
Nefrologia 2014;34(4):469-76
originales
El efecto del tratamiento con IECA o ARA sobre la supervivencia de los pacientes con ERCA o en diálisis es
controvertido. Estos fármacos podrían ejercer efectos favorables sobre la función renal residual, el acceso vascular
y el miocardio urémico7, que a su vez podrían reflejarse en
una mejor supervivencia 8, aunque otros estudios no han
podido demostrar este beneficio9.
La asociación entre el uso de IECA/ARA en estadio prediálisis y la supervivencia en los pacientes sometidos tanto a DP como a HD es un resultado original de este estudio. Una hipótesis para explicar estos hallazgos podría
basarse en un potencial sesgo de supervivencia, es decir,
los pacientes que necesitaron, toleraron y sobrevivieron
al tratamiento con IECA/ARA en período prediálisis conformarían un grupo selecto con más probabilidades de
supervivencia en diálisis. Sin embargo, esta hipótesis nos
parece improbable, ya que también hemos observado una
mejor supervivencia prediálisis en aquellos tratados con
IECA/ARA (observaciones no publicadas).
DP
HD
IECA/ARA +
IECA/ARA EPO +
EPO Calcio +
Calcio Vitamina D +
Vitamina D FAV +
FAV 0
25
50
75 100
% fallecidos
n Súbita
n CV n Infección
n Tumoral
n Otras
Figura 2. Causas de fallecimiento según el tipo de diálisis,
o algunos tratamientos prediálisis, o disponibilidad
de fístula arterio-venosa en aquellos que iniciaron
hemodiálisis.
ARA: antagonistas de los receptores de angiotensina;
CV: cardiovascular; DP: diálisis peritoneal; EPO: eritropoyetina;
FAV: fístula arterio-venosa; HD: hemodiálisis; IECA: inhibidores
de la enzima de conversión de la angiotensina.
473
originales
Francisco Caravaca et al. Tratamiento prediálisis, supervivencia en diálisis
Tabla 3. Regresión de Cox multivariante sobre la mortalidad en diálisis
Hazard ratio
IC 95 % hazard ratio
p
Edad, años
1,036
1,022-1,051
< 0,0001
Índice de comorbilidad (0,1,2)
1,432
1,121-1,829
0,004
Albúmina sérica, g/dl
0,706
0,530-0,941
0,018
IECA/ARA (0,1)
0,660
0,487-0,895
0,007
Tratamiento con bicarbonato sódico (0,1)
0,723
0,530-0,985
0,040
FAVI (0,1)
0,678
0,494-0,931
0,016
Filtrado glomerular al inicio de diálisis, ml/min
1,100
1,021-1,185
0,013
Variable
ARA: antagonistas de los receptores de angiotensina; IC: intervalo de confianza; FAVI: fístula arterio-venosa interna;
IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.
Fuera del modelo: sexo, diabetes, proteína C reactiva, antagonistas del calcio, eritropoyetina, vitamina D, antiagregantes
plaquetarios, inhibidores de la xantina-oxidasa, diuréticos, betabloqueantes, captores de fósforo, sales de calcio, tiempo en consulta
de enfermedad renal crónica avanzada y estatinas (esta última en el límite de significación, hazard ratio = 0,748; p = 0,058).
Otra hipótesis para explicar esta asociación diferida podría estar relacionada con un «efecto legado». Este término
fue originalmente acuñado para describir el efecto favorable de un buen control metabólico durante los estadios
iniciales de la diabetes sobre la evolución posterior y sus
complicaciones10. También se ha especulado con la posibilidad de que este mismo efecto legado pueda lograrse con
el control de la hipertensión arterial o con el uso de IECA/
ARA11, beneficio de supervivencia que podría mantenerse
más allá de la interrupción de los fármacos, y por tanto más
difícil de apreciar clínicamente.
La acidosis metabólica en la ERC tiene efectos negativos
sobre el estado de nutrición, la enfermedad mineral-ósea y
la inflamación, y se asocia a una peor supervivencia12. La
corrección de la acidosis con bicarbonato sódico ha demostrado no solo mejorar el estado de nutrición, sino que además tiene efectos muy positivos en el mantenimiento de la
función renal.
En el presente estudio, la corrección de la acidosis con bicarbonato sódico se asoció de forma independiente a una mejor
supervivencia en diálisis. Sin embargo, el potencial sesgo de
confusión por indicación también impide afirmar la causalidad de esta asociación. Algunos factores de confusión que
podrían influir en esta asociación son la menor tendencia a la
acidosis que tienen los pacientes diabéticos con ERC13, o la
asociación entre acidosis y tratamiento con IECA/ARA por
acidosis tubular renal tipo IV, o la imposibilidad de prescripción de alcalinos en aquellos que fueron tratados un breve
período de tiempo en la consulta de ERCA. Todas estas variables de confusión fueron tenidas en cuenta en los análisis
multivariantes de regresión (diagnóstico de diabetes, tratamiento IECA/ARA y tiempo de seguimiento en prediálisis),
474
y el tratamiento con bicarbonato mantuvo la significación
estadística.
El inicio de HD con una FAVI mejora el pronóstico vital14.
De acuerdo con estos estudios, también hemos observado una
mejor supervivencia en los pacientes con FAVI funcionante al
inicio de la HD, y esta asociación fue además independiente de otros factores de confusión (edad, sexo, comorbilidad,
fármacos, etc.).
Aunque las causas de fallecimiento en los que iniciaron HD
con o sin FAVI no fueron significativamente diferentes, sí se
observó un mayor porcentaje de muertes por causa infecciosa, quizá en relación con el uso más frecuente de catéteres
endovasculares.
La función renal con la que estos pacientes iniciaron la
diálisis fue otro determinante de la supervivencia, pero, al
contrario de lo que cabría esperar, la asociación fue negativa. De acuerdo con las observaciones de otros autores15,
es probable que el dato de un mayor filtrado glomerular
al inicio de diálisis refleje un peor estado general del paciente, una mayor intolerancia a la uremia, sobre todo relacionada con estados de sobrehidratación y desarrollo de
insuficiencia cardíaca. Es también importante señalar que,
cuando algún paciente de nuestro estudio necesitó inicio
no programado (urgente) de diálisis por alguna de estas
complicaciones, la cifra de función renal que se tomó fue
la del último control programado, y por tanto este mayor
filtrado glomerular no reflejaría la función renal real en el
momento de la primera sesión de diálisis.
Este estudio tiene limitaciones principalmente derivadas de
los sesgos de confusión (indicación y supervivencia) ya coNefrologia 2014;34(4):469-76
Francisco Caravaca et al. Tratamiento prediálisis, supervivencia en diálisis
originales
1,0
1,0
Con IECA/ARA
Supervivencia
0,8
0,6
Sin IECA/ARA
0,4
0,2
0
0,6
0
Con IECA/ARA n = 74
Sin IECA/ARA n = 26
0,2
0
17
12
11
6
6
4
3
3
1
1
Figura 3. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier
en pacientes que iniciaron diálisis peritoneal y fueron
tratados o no con inhibidores de la enzima de conversión
de la angiotensina y/o antagonistas de los receptores de la
angiotensina.
También se presenta el número de pacientes en cada grupo al
principio de cada período de 20 meses.
ARA: antagonistas de los receptores de angiotensina;
IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la
angiotensina; Log-rank: rango logarítmico estimado por el test
de Mantel-Haensel.
mentados. Aunque el efecto de estos sesgos se intenta corregir mediante la estratificación y el ajuste de los modelos con
las principales variables de confusión, no es descartable que
otras variables no tenidas en cuenta pudieran influir significativamente en los resultados finales.
Otra limitación es la pertenencia de todos los pacientes a un
mismo centro, con unos criterios determinados de tratamiento, lo que impide garantizar la reproducción de los resultados
con otros criterios distintos de tratamiento.
En conclusión, existen diferencias en los tratamientos prediálisis de los pacientes que sobreviven o fallecen en diálisis.
Las diferencias más significativas en modelos estratificados
al tipo de diálisis y a los principales factores de confusión
son: el tratamiento con IECA/ARA, el tratamiento con bicarbonato sódico y tener una FAVI utilizable en el momento de
inicio de la primera HD.
Estos resultados sugieren un posible beneficio diferido (efecto legado) de algunos tratamientos en estadios prediálisis sobre la evolución posterior de los pacientes en diálisis. Además, el inicio de HD sin una FAVI, y por tanto la necesidad de
utilización de catéteres endovenosos, podría estar relacionado
con un peor pronóstico.
Nefrologia 2014;34(4):469-76
Sin IECA/ARA
Log-rank = 10,46
p = 0,001
0
20 40
60 80 100 120
Tiempo en diálisis, meses
49
20
Con IECA/ARA
0,4
Log-rank = 10,16
p = 0,001
50
100
150
Tiempo en diálisis, meses
Con IECA/ARA n =
358 198 91 38
Sin IECA/ARA n = 132 72 32 18
11
7
200
4
1
Figura 4. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier
en pacientes que iniciaron hemodiálisis y fueron tratados
o no con inhibidores de la enzima de conversión
de la angiotensina y/o antagonistas de receptores
de la angiotensina.
También se presenta el número de pacientes en cada grupo
al principio de cada período de 25 meses.
ARA: antagonistas de los receptores de angiotensina;
IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la
angiotensina; Log-rank: rango logarítmico estimado por el test
de Mantel-Haensel.
1,0
0,8
Supervivencia
Supervivencia
0,8
Inicio HD con FAV
0,6
0,4
Inicio HD sin FAV
0,2
0
Log-rank = 22,44
p < 0,0001
0
50
100
150
Tiempo en diálisis, meses
Con FAV n =248 148 74
Sin FAV n = 243 122 49
33
23
8
10
200
2
3
Figura 5. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier
en pacientes que iniciaron hemodiálisis y tenían
o no una fístula arterio-venosa funcionante.
También se presenta el número de pacientes en cada grupo
al principio de cada período de 25 meses.
FAV: fístula arterio-venosa; HD: hemodiálisis; Log-rank: rango
logarítmico estimado por el test de Mantel-Haensel.
475
originales
Francisco Caravaca et al. Tratamiento prediálisis, supervivencia en diálisis
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés
potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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Enviado a Revisar: 15 Sep. 2013 | Aceptado el: 24 Abr. 2014
476
Nefrologia 2014;34(4):469-76
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© 2014 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nef ología
originales
Sueroterapia y riesgo de hiponatremia iatrogénica
en niños hospitalizados con gastroenteritis aguda:
estudio prospectivo
Marciano Sánchez-Bayle1, Raquel Martín-Martín2, Julia Cano-Fernández1,
Enrique Villalobos-Pinto1
1
Sección de Pediatría. Hospital Niño Jesús. Madrid; 2 Servicio de Pediatría. Centro de Salud Reina Victoria. Madrid
Nefrologia 2014;34(4):477-82
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.May.12257
RESUMEN
Fluid therapy and iatrogenic hyponatraemia risk in children
hospitalised with acute gastroenteritis: prospective study
ABSTRACT
Objetivo: Determinar si la utilización de sueros hipotónicos supone un
riesgo en la aparición de hiponatremia iatrogénica en los niños hospitalizados por gastroenteritis aguda (GEA). Pacientes y método: Estudio
prospectivo realizado con 205 pacientes de edades comprendidas entre
1 y 28 meses e ingresados con diagnóstico de deshidratación leve o moderada por GEA para recibir sueroterapia en la sección de lactantes de
un hospital pediátrico de Madrid (España). El grado de deshidratación
inicial se estimó con mediciones clínicas estándar. El suero administrado fue glucosalino 0,3 % en 198 casos y en los 7 casos restantes, todos
con hipernatremia inicial, se administró suero glucohiposalino 0,2 %.
Se analizó la respuesta a los líquidos intravenosos según si el niño se
hallaba normo, hipo o hipernatrémico antes de iniciar el tratamiento.
Las cifras de sodio en sangre y la excreción fraccional de sodio (EFNa)
se consideraron como medidas de resultado. Resultados: Los 205 pacientes incluidos en el estudio se distribuyeron en tres grupos según el
resultado inicial de la natremia. En 37 casos se detectó hiponatremia
(18,04 %), en 133 niños isonatremia (64,87 %) y en 35 niños hipernatremia (17,07 %). Después de administrar soluciones hipotónicas encontramos en todos los grupos diferencia significativa entre el sodio
sérico inicial y el final; en el grupo con hiponatremia el sodio subió y
en los grupos con iso e hipernatremia el sodio descendió ligeramente.
Se evidenció correlación significativa entre la EFNa y la evolución de la
natremia (Na sérico inicial – Na sérico final). No se detectó ningún caso
de hiponatremia posinfusión y tampoco se encontró correlación entre
el agua libre administrada y la evolución de la natremia. Conclusiones:
En lactantes con funcionamiento renal normal no se ha encontrado
hiponatremia como resultado de la administración de sueros hiposalinos intravenosos, hallándose diferencias significativas en la EFNa que
indican el ajuste renal de la natremia.
Objective: The purpose of this study is to analyse whether the use of
hypotonic fluids increases the risk of iatrogenic hyponatraemia in children
hospitalised with acute gastroenteritis (AGE). Patients and methods:
Prospective study carried out on 205 patients with ages ranging from
1 to 28 months and admitted with a diagnosis of mild or moderate
dehydration due to AGE and treated with intravenous hypotonic fluids in
a paediatric department in Madrid (Spain). The degree of dehydration at
presentation was estimated using standard clinical measures. 198 children
received 0.3 % glucosaline solution and in 7 patients, with baseline
hypernatraemia, 0.2 % gluco-hyposaline solution was administered. We
analysed the results according to whether children were hyponatraemic,
normonatraemic or hypernatraemic at presentation. The blood and urine
samples were analysed and the concentration of sodium and fractional
sodium excretion (EFNa) before and after intervention were considered as
outcome measures. Results: The 205 patients included in the study were
distributed in 3 groups according to the baseline natraemia results. In 37
cases we detected hyponatraemia (18.04%), in 133 cases isonatraemia
(64.87%) and in 35 children hypernatraemia (17.07%). After administering
hypotonic fluids we detected a significant difference between initial and
final natraemia in all groups; in the group with hyponatraemia, sodium
increased and in the groups with iso and hypernatraemia, sodium slightly
decreased. A significant correlation between the EFNa and the evolution
of natraemia was found. No cases of hyponatraemia post-infusion were
seen and there was no correlation between free water administered and
natraemia evolution. Conclusions: Results show that the use of hypotonic
fluids does not increase the risk of hospital acquired hyponatraemia
in hospitalised children with normal renal function. Our children with
gastroenteritis did not develop hyponatraemia even though they were
all treated with hypotonic intravenous solutions.
Palabras clave: Gastroenteritis. Hiponatremia. Sueros hipotónicos.
Keywords: Gastroenteritis. Hyponatraemia. Hypotonic fluids.
Correspondencia: Marciano Sánchez Bayle
Sección de Pediatría.
Hospital Niño Jesús. Menéndez Pelayo, 65. 28009 Madrid.
[email protected]
[email protected]
INTRODUCCIÓN
La gastroenteritis aguda (GEA) es una de las patologías médicas más frecuentes en los primeros años de vida y puede conducir a una deshidratación que obligue al ingreso hospita477
originales
Marciano Sánchez-Bayle et al. Sueroterapia e hiponatremia
lario del niño y a la subsiguiente utilización de soluciones
de rehidratación parenteral. En el curso de una GEA puede
producirse un desequilibrio entre los ingresos y las pérdidas de agua libre o de sodio sérico y originarse una hiponatremia, es decir, la presencia de sodio sérico por debajo de
135 mEq/l1. Es frecuente utilizar líquidos hipotónicos para
la corrección intravenosa del déficit hídrico en los niños
con GEA desde que en 1957 Holliday y Segar instauraran
una pauta de rehidratación parenteral que persiste hasta
hoy2. Asimismo, en 1957 Schwartz publica el primer caso
de un trastorno metabólico en el cual se libera hormona
antidiurética (HAD) por estímulos no fisiológicos, lo cual
produciría una retención de agua libre de electrolitos seguida de una alta concentración de sodio en orina con la
consiguiente hiponatremia3. Cuando ocurre una pérdida de
líquido intravascular por deshidratación, se produce liberación de HAD que obliga a los riñones a retener agua
incluso si existe hiponatremia, ya que la señalización para
la compensación de la volemia tiene prioridad sobre los
mecanismos de control de la natremia. Náuseas, vómitos
y deshidratación constituyen estímulos no osmóticos de la
secreción de HAD y están presentes en la GEA4. Se han
documentado efectos secundarios graves por el uso de soluciones hipotónicas o por su ritmo de perfusión, ya que
pueden provocar hiponatremia por dilución con riesgo de
repercusiones neurológicas de gravedad variable5.
dratación leve o moderada y/o vómitos continuados, así
como ingesta insuficiente de líquidos orales durante la estancia en el servicio de urgencias. El grado de deshidratación inicial se estimó con mediciones clínicas estándar,
siguiendo el score de Gorelick7.
En la actualidad se recomiendan aportes más elevados de
NaCl en las soluciones de hidratación para evitar la aparición
de hiponatremia, pero es posible que en lactantes de corta
edad dichas recomendaciones no sean apropiadas6.
Se realizó un análisis separado de los resultados de acuerdo con la clasificación de hiponatremia, isonatremia o hipernatremia inicial.
La mayoría de las alteraciones electrolíticas se producen en
el hospital y entre ellas la hiponatremia es la más frecuente.
Los niños tienen un riesgo particularmente alto de sufrir hiponatremia secundaria y el pronóstico es peor que en edades
posteriores.
Este trabajo tiene como objetivo determinar si la utilización
de sueros hipotónicos supone un riesgo en la aparición de hiponatremia iatrogénica en los niños hospitalizados por GEA y
además analizar si la natremia inicial puede predecir el riesgo
de desarrollar hiponatremia iatrogénica en nuestra serie.
PACIENTES Y MÉTODOS
Se trata de un estudio prospectivo, realizado con 205 pacientes de edades comprendidas entre 1 y 28 meses, de los cuales
23 eran menores de 6 meses y que ingresaron con diagnóstico
de deshidratación por GEA y/o vómitos incoercibles para recibir sueroterapia en la sección de lactantes del Hospital Infantil del Niño Jesús de Madrid de enero a diciembre de 2010.
Los motivos registrados para el ingreso y subsiguiente inicio
de rehidratación parenteral fueron la combinación de deshi478
Cincuenta y cinco pacientes presentaron un grado de deshidratación leve y en los 155 restantes esta fue moderada.
Se excluyeron del estudio 19 niños y se consideró motivo
de exclusión padecer: nefropatías, cardiopatías, enfermedades crónicas, patología hipotálamo-hipofisaria y también el hecho de haber ingresado en la unidad de cuidados
intensivos debido a la gravedad del proceso. Se obtuvo
consentimiento informado y el comité ético del hospital
aprobó la realización del estudio.
Para determinar si el sodio plasmático inicial era un indicador de riesgo posterior de hiponatremia por dilución
se analizó la respuesta a los líquidos intravenosos considerando tres grupos de natremia inicial: normonatremia,
hiponatremia e hipernatremia.
Se consideró hiponatremia la presencia de un sodio sérico
< 135 mmol/l, normonatremia valores de 135-145 mmol/l
e hipernatremia > 145 mmol/l.
Se recogieron muestras de orina y de sangre para determinar las cifras de sodio y osmolaridad antes de iniciar
la sueroterapia y antes de iniciar la alimentación oral
y/o la administración de cualquier líquido oral. Se procuró que la recogida de orina fuera cercana a la de la
muestra de sangre.
La excreción fraccional de sodio expresa el porcentaje de
sodio filtrado que es finalmente excretado y se calculó en
todos los pacientes según la fórmula: sodio en orina x creatina en sangre x 100 / sodio en sangre x creatina en orina8.
También se analizó el agua libre administrada en ml por kg
de peso y hora calculando la diferencia entre el volumen de
líquido infundido de suero salino con el que se habría infundido de suero salino fisiológico para alcanzar la misma
cantidad de cloruro sódico administrada, todo ello calculado en ml/hora dividido por el peso en kg del niño9.
Los sueros administrados fueron glucosalino 0,3 % (0,3 %
solución salina con 5 % de glucosa) en 198 casos y glucohiposalino 0,2 % (0,2 % solución salina con 5 % de
glucosa) en los 7 casos restantes, todos con hipernatremia
inicial. Quince pacientes precisaron previamente expansión con suero salino. La infusión de líquidos incluyó las
necesidades basales y también el déficit estimado.
Nefrologia 2014;34(4):477-82
Marciano Sánchez-Bayle et al. Sueroterapia e hiponatremia
Se reinició la administración de líquidos y/o sólidos orales
cuando los vómitos cedieron.
El análisis estadístico se realizó con el programa comercial SPSS 15.0. Los datos básicos se expresaron en medias y desviaciones estándar en el caso de las variables
cuantitativas y en números y porcentaje en el caso de las
variables cualitativas. Se calcularon los intervalos de confianza del 95 % (IC 95 %). Las comparaciones entre las
variables cuantitativas se realizaron mediante el test de
Mann-Whitney después de comprobar que no se ajustaban
a una distribución normal (test de Kolmogorov-Smirnov).
Si la distribución era normal, se aplicó para su estudio la
t de Student. Se calcularon los coeficientes de correlación
de Pearson. Se consideró significación estadística para p
valores inferiores a 0,05.
RESULTADOS
El total de pacientes ingresados con diagnóstico de deshidratación leve/moderada ocasionada por GEA durante el año
2010 y que se incluyeron en el estudio fue de 205, de los
cuales 117 (57,03 %) eran niños y el resto niñas. El grado de
deshidratación fue leve en 55 casos (26,82 %) y moderado en
150 (73,17 %).
Recibieron suero salino 0,3 % (0,3 % salino con 5 % glucosa)
198 pacientes y suero glucohiposalino 0,2 % (0,2 % salino
con 5 % glucosa) los 7 pacientes restantes, cuya analítica
presentaba hipernatremia inicial. En 15 pacientes se precisó
previamente expansión con suero salino.
El rango de edad de los niños fue de 1 a 28 meses, la edad
media fue de 11,52 meses y la desviación estándar (DE) 5,77.
Veintitrés pacientes (11,21 %) tenían edad < 6 meses. El peso
medio de los pacientes fue de 8,44 kg, DE 1,85. La media de
volumen/kg/hora perfundido fue de 5,51, DE 1,3. La incidencia de hiponatremia inicial fue del 18,04 %.
originales
sangre y orina se realizó pasado un tiempo medio de 12,34
horas (IC 95 % 11,94-12,56) después de haber iniciado la
sueroterapia.
La tabla 1 muestra los resultados de las mediciones bioquímicas en sangre en el momento del diagnóstico y al final del
tratamiento, antes de iniciar la alimentación oral.
La tabla 2 refleja la evolución de la natremia en todos los
pacientes del estudio, dependiendo de que tuvieran hiponatremia inicial o no. Se observa que en los que la tenían se
produce un incremento del sodio sérico y que la excreción
fraccional de sodio era significativamente menor comparada
con los que no tenían hiponatremia inicial.
En la tabla 3 aparecen los resultados analíticos obtenidos
en sangre y orina después de aplicar la sueroterapia con las
soluciones hipotónicas y en función de la natremia inicial:
hiponatremia, isonatremia e hipernatremia. Encontramos diferencia significativa entre el sodio sérico inicial y final en
Tabla 1. Analítica inicial y final (antes de comenzar
la alimentación oral)
Inicial
M (DE)
Final
M (DE)
Na (mEq/l)
141,2 (5,8)
137,4 (4,1)
K (mEq/l)
4,2 (0,53)
3,9 (0,55)
Cl (mEq/l)
108,7 (8,5)
107,6 (5,8)
Urea (mg/dl)
38,4 (16,7)
18,5 (12,5)
Creatinina (mg/dl)
0,47 (0,13)
0,36 (0,08)
DE: desviación estándar; M: media.
En el análisis inicial separamos a los pacientes en tres grupos según la natremia inicial: hiponatrémicos 37 (18,04 %),
normonatrémicos 133 (64,87 %) e hipernatrémicos 35 casos
(17,07 %).
Tabla 2. Comparación de sodio inicial y final
de cada grupo
La glucemia inicial presentó valores de 99,42 mg/dl de media
(DE 18,61), con un rango de 40-166 mg/dl, y en el caso de 45
niños (21,95 %) se encontraron valores inferiores a 70 mg/dl.
Na inicial (mEq/l)
131,9 (2,07)
141,8 (5,4)
Na final (mEq/l)
135,6 (2,54)a
138,9 (3,9)a
EFNa
0,15 (0,27)
0,59 (0,71)a
Agua libre
11,82 (3,88)
12,79 (10,8)
En el primer grupo, después de administrar solución salina 0,3 %, el sodio sérico subió de 131,9 (DE 2,07) a 135,6
(DE 2,54) mEq/l. Fue disminuyendo lentamente en el segundo grupo, sin llegar a presentar hiponatremia, de 139,18
(DE 2,9) a 137,92 (DE 2,5), y también en el tercer grupo
de 150,17 (DE 4,2) a 142,02 (DE 4,3) mEq/l. No se encontró ningún caso de hiponatremia posinfusión. El control de
Nefrologia 2014;34(4):477-82
Hiponatremia
M (DE)
No hiponatremia
M (DE)
DE: desviación estándar; EFNa: excreción fraccional de sodio;
M: media.
Comparación del sodio inicial y final y la EFNa entre el grupo
de hiponatremia y el resto.
a
p < 0,0001.
479
Marciano Sánchez-Bayle et al. Sueroterapia e hiponatremia
originales
Tabla 3. Sueroterapia según natremia
Na < 135
M (DE)
Na 135-145
M (DE)
Na > 145
M (DE)
Na inicial (mEq/l)
131,9 (2,07)
139,18 (2,9)
150,17 (4,2)
Na final (mEq/l)
135,6 (2,54)a
137,92 (2,5)b
142,02 (4,3)d
EFNa
0,15 (0,27)
0,58 (0,61)b
0,77 (0,55)c
Agua libre
11,82 (3,88)
12,69 (5,8)
13,3 (6,8)
Na/Creatinina orina
0,77 (0,45)
2,35 (2,5)
2,1 (2,8)
DE: desviación estándar; EFNa: excreción fraccional de sodio; M: media.
a
p = 0,012; b p = 0,009; c p = 0,023; d p < 0,0001.
todos los grupos: en el grupo con hiponatremia el sodio sube,
y en los grupos con isonatremia o hipernatremia desciende
ligeramente.
Los coeficientes de correlación de Pearson entre la excreción
fraccional de sodio y las variables analizadas fueron: 0,413
con el sodio inicial (p = 0,01), 0,808 con la evolución del
sodio (p = 0,003) y no fue significativo con el agua libre infundida (r = 0,028).
DISCUSIÓN
Este trabajo aporta la evaluación del tratamiento parenteral
con soluciones salinas hipotónicas en la deshidratación leve
y moderada de pacientes pediátricos hospitalizados con GEA
y la posible relación con el desarrollo iatrogénico de hiponatremia, que no se demostró en nuestro caso.
A pesar de la recomendación y aceptación de las soluciones
por vía oral para rehidratar a los niños con deshidrataciones
leves o moderadas ocasionadas por GEA, se ha observado
que en los países industrializados se recurre con frecuencia a
los líquidos intravenosos10,11.
La tonicidad adecuada de los sueros es motivo de controversia, sin que se logre llegar a un consenso sobre el tipo
de solución de mantenimiento más conveniente en los niños
hospitalizados. A la hora de evaluar y discutir los resultados
de la bibliografía consultada, se deberían tener en cuenta las
patologías pediátricas estudiadas12, porque es diferente la situación hidrosalina de base en el caso de un niño con GEA
que la de un paciente crítico o la de un niño sometido a una
intervención quirúrgica. El manejo hidroelectrolítico en el
lactante ha de realizarse con mucha precaución debido a la
inmadurez de la función renal. Los recién nacidos tienen un
mayor porcentaje de agua corporal total, con mayor porcentaje de agua extracelular y menor de agua intracelular que los
adultos. Esta situación va cambiando progresivamente con la
480
edad y los porcentajes de agua total, intracelular y extracelular se normalizan alrededor de los 6-12 meses de vida13. El
recién nacido presenta un desbalance glomérulo tubular y una
limitada capacidad de concentración y dilución de la orina.
En el recién nacido la fracción excretada de sodio es inversamente proporcional a la edad gestacional y además no hay
supresión de la aldosterona ante una carga de sodio, lo que
explicaría la poca adaptación de los lactantes más pequeños a
los excesos de sodio14,15.
En 2007 la Agencia Nacional de Seguridad del paciente16 en
Estados Unidos recomendó el cambio de soluciones parenterales salinas de 0,18 % a 0,45 % para evitar la aparición de
hiponatremias en la infancia. Sin embargo, Coulthard17 alerta sobre el riesgo de desarrollar hipernatremias con la pauta
anterior y considera las soluciones hipotónicas como más fisiológicas a la hora de reemplazar las pérdidas. Halberthal et
al.18 recomiendan la utilización de soluciones hipotónicas en
pacientes con sodio sérico > 140 mmol/l. Curiosamente las
publicaciones de Moritz18, donde se recopilan varios estudios
sobre el tema desde 2004 a 2011, señalan que la administración de fluidos hipotónicos es peligrosa y antifisiológica19,20.
Nuestros resultados coinciden con los presentados en 2006
por Sanchéz Bayle et al.21. La incidencia de hiponatremia en
el momento del diagnóstico ha sido de 18,04 % en nuestro
estudio y no se ha encontrado ningún caso de hiponatremia
iatrogénica. La incidencia elevada de hipoglucemia inicial en
los pacientes de nuestro estudio nos lleva a pensar que la utilización de un suero sin glucosa agravaría su hipoglucemia
inicial, con los riesgos consiguientes. En relación con la excreción fraccional de sodio, nuestros resultados muestran que
es significativamente inferior en los niños con hiponatremia
inicial, lo que parece evidenciar que el manejo renal del sodio
es el mecanismo fisiológico esencial para regular y corregir
la natremia.
Neville et al. 22,23 informan de una incidencia de hiponatremia inicial del 36 %, recomiendan la utilización de
Nefrologia 2014;34(4):477-82
Marciano Sánchez-Bayle et al. Sueroterapia e hiponatremia
solución salina 0,9 % en los casos de GEA y hacen referencia a los estímulos no osmóticos presentes en los
pacientes con GEA y que podrían estar implicados en las
hiponatremias iatrogénicas. Holliday y Segar24 no tuvieron en cuenta que los pacientes hospitalizados estaban
sometidos a numerosos estímulos no osmóticos para la
secreción de HAD y consideraron que la hiponatremia
secundaria a la pauta de rehidratación por ellos propuesta en 1957 se debería a una excesiva administración de
líquidos. Los resultados obtenidos por Hoor et al.9 en su
trabajo realizado con una muestra de 1586 niños concluían que la hiponatremia era debida a un tratamiento
incorrecto en el cual se administraban más líquidos de los
necesarios. Conviene recordar que la natremia no refleja
con precisión el contenido de sodio corporal y que más
bien la disminución del sodio sérico refleja más precisamente el aumento del agua corporal total. La hiponatremia verdadera se asocia con hipoosmolaridad sérica,
por eso es necesario conocer la osmolaridad del plasma y
también la osmolaridad urinaria para determinar si existe deterioro en la capacidad de excretar agua libre. Sin
embargo, Kannan et al.25 informan de un 14,3 % de hiponatremias iatrogénicas después de administrar solución
salina 0,18 %, pero en su estudio no incluyen pacientes
con GEA. Armon et al. 26 consideran que el uso de soluciones al 0,9 % tampoco resultaría protector. Caramelo
et al.27,28 no encuentran relación entre las soluciones más
hipotónicas y la aparición de hiponatremias en su estudio
llevado a cabo con pacientes adultos quirúrgicos y hacen
hincapié en la importancia de la retención renal de agua
y el volumen de líquido administrado como mecanismo
para tener en cuenta en la aparición de hiponatremias.
Otros estudios realizados con pacientes críticos o sometidos a intervenciones quirúrgicas llegan a conclusiones
opuestas 29-31.
Una limitación de nuestro trabajo es que se trata de un estudio
realizado en un solo centro y sería recomendable insistir en
futuros estudios sobre el tema.
Como conclusión y en vista de la disparidad tan importante
existente en este campo, destacamos que no es posible aceptar la conclusión de que con los sueros de mantenimiento
hiposalinos se genera hiponatremia. Teniendo en cuenta el
elevado porcentaje de niños con hipoglucemia, la utilización
de sueros hiposódicos protegería frente a dicha hipoglucemia,
además de no inducir hiponatremia en un riñón sano.
Es necesaria la monitorización de los electrolitos antes y durante el tratamiento.
Conviene replantearse el frecuente y en muchos casos innecesario uso de la vía parenteral en pacientes deshidratados y con
aceptable tolerancia oral y recordar que la rehidratación oral representa la piedra angular porque se asocia a menos efectos secundarios y reduce significativamente la estancia hospitalaria.
Nefrologia 2014;34(4):477-82
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FINANCIACIÓN
El presente trabajo no ha contado con ningún tipo de
financiación.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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Enviado a Revisar: 29 Ago. 2013 | Aceptado el: 15 May. 2014
482
Nefrologia 2014;34(4):477-82
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© 2014 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nef ología
originales
Soy protein and genistein improves renal antioxidant
status in experimental nephrotic syndrome
Mohammad H. Javanbakht1, Reza Sadria2, Mahmoud Djalali1, Hoda Derakhshanian1,
Payam Hosseinzadeh1, Mahnaz Zarei1, Gholamreza Azizi3, Reza Sedaghat4, Abbas Mirshafie
1
2
Department of Cellular and Molecular Nutrition. School of Nutritional Sciences and Dietetics. Tehran University of Medical Sciences.
Tehran (Iran); 2 Department of Pathobiology. School of Public Health. Tehran University of Medical Sciences. Tehran (Iran); 3 Alborz
University of Medical Sciences. Imam Hassan Mojtaba Hospital. Karaj, Alborz (Iran);4 Department of Pathology. School of Medicine.
Shahed University. Tehran (Iran)
Nefrologia 2014;34(4):483-90
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Jun.12051
ABSTRACT
Background and objectives: Nephrotic syndrome is a chronic
disease especially common in the childhood and adolescence.
Reactive oxygen species (ROS) and free radicals have significant
role in the pathogenesis of nephrotic syndrome. The aim of this
study was to evaluate the effect of soy protein and genistein (main
isoflavone of soybean) on renal antioxidant status of nephrotic
rats. Methods: This study was done for 8 weeks on 40 adult
male Sprague-Dawley rats divided into four groups of 10 rats
each. Study groups included: 1-Control, 2-Nephrotic syndrome,
3-Nephrotic syndrome+soy protein diet and 4-Nephrotic
syndrome+soy protein diet+genistein. Urine protein and urine
creatinine were measured. After homogenization of kidney,
total antioxidant capacities (TAC), activities of catalase enzyme,
the concentration of malondialdehydes (MDA) and carbolynated
proteins were determined spectrophotometrically. Pathological
examination was done on kidneys with light microscope. Cell
viability was evaluated with MTT assay on WEHI-164 fibro sarcoma
cell line. The MMP2 enzyme activity was evaluated in different
concentrations of genistein. Results: Total antioxidant capacity
was significantly increased in soy genistein. Catalase activity was
significantly increased in soy and soy genistein groups. Protein
carbonyl and MDA were significantly lower in soy and soy
genistein groups. The scores of pathological examination showed
significant improvement in soy and soy genistein groups. Genistein
decreased the proliferation of the WEHI-164 fibrosarcoma cell line.
Conclusion: It seems that soy protein decreases kidney damages
in nephrotic syndrome. Adding genistein to soy protein causes
improvements in antioxidant status of kidney tissue. Genistein
decreases proliferation of cell.
La genisteína y la proteína de soja mejoran el estado antioxidante
renal en el síndrome nefrótico experimental
Keywords: Antioxidant. Genistein. Nephrotic Syndrome. Rat. Soy.
Palabras clave: Antioxidante. Genisteína. Síndrome nefrótico. Rata. Soja.
Correspondence: Abbas Mirshafie
Department of Pathobiology.
School of Public Health. Tehran University of Medical Sciences.
Poorsina Street. Enghelab Avenue. Tehran, Iran.
[email protected]
[email protected]
RESUMEN
Antecedentes y objetivos: El síndrome nefrótico es una enfermedad
crónica especialmente común en la infancia y la adolescencia. Las
especies reactivas del oxígeno (ERO) y los radicales libres desempeñan un papel importante en su patogénesis. El objetivo de este estudio es evaluar los efectos de la genisteína (principal isoflavona de
la soja) y la proteína de soja en el estado antioxidante renal de ratas
nefróticas. Métodos: Este estudio se llevó a cabo durante 8 semanas
con 40 ratas Sprague-Dawley machos adultas, que fueron divididas
en cuatro grupos de 10. Cada uno de los grupos de estudio incluía:
1 control, 2 con síndrome nefrótico, 3 con síndrome nefrótico más
una dieta a base de proteína de soja y 4 con síndrome nefrótico más
una dieta a base de proteína de soja más genisteína. Se midieron
tanto los niveles de proteína como de creatinina en orina. Tras la
homogenización del tejido renal, se calcularon mediante espectrofotometría la capacidad antioxidante total (CAT), la actividad de la
enzima catalasa, la concentración de malondialdehídos (MDA) y las
proteínas carboniladas. El examen patológico de los riñones se realizó con el microscopio óptico. Además, se evaluó la viabilidad celular
con un ensayo de MTT de la línea celular de fibrosarcoma WEHI-164.
También se evaluó la actividad de la enzima MMP2 con distintas concentraciones de genisteína. Resultados: La capacidad antioxidante
total aumentó significativamente en las ratas que tenían una dieta
de genisteína, al igual que la actividad de la catalasa en aquellas con
una dieta de soja y genisteína. En cambio, los grupos carbonilo de las
proteínas y los niveles de MDA fueron significativamente inferiores
en los animales con una dieta de soja y de genisteína. El examen
patológico reveló una mejora significativa en los grupos con dietas
de soja y de genisteína. Asimismo, la genisteína disminuyó la proliferación de la línea celular de fibrosarcoma WEHI-164. Conclusión:
Parece ser que la proteína de soja reduce los daños renales causados
por el síndrome nefrótico. La adición de genisteína a la proteína de
soja produce mejoras en el estado antioxidante del tejido renal. La
genisteína disminuye la proliferación celular.
INTRODUCTION
Nephrotic syndrome is a chronic disease mostly in the
childhood and adolescence.1 It is due to alterations in
483
originales
Mohammad H. Javanbakht et al. Soy-genistein improves renal antioxidant
the penetrability of the glomerular barrier, resulting
from the activities of proteases and a decline in the
synthesis of the proteoglycans. 2 These malfunctions
result in the emergence of a series of symptoms including
severe proteinuria, hypoalbuminemia, hyperlipidemia and
edema.3 Decreases of the glomerular blood flow and level of
glomerular filtration rate (GFR) result from vasoconstrictor
bioactive lipids (prostaglandin, thromboxane, plateletactivating factors (PAF)) and inhibition of nitric oxide
activity.2,3 There are several evidences available concerning
the roles of reactive oxygen species (ROS) and free radicals
in the pathogenesis of nephrotic syndrome.3,4 The sources
of ROS are the electron transport chain, oxidant enzymes,
phagocytosis and auto-oxidation from epinephrine. 2,4 Free
radicals have great contribution in the damages resulted in
DNA, proteins, carbohydrates and lipids destruction.5 ROS
results in lipid per-oxidation in the cellular and organelles
membranes. It leads to loss of cell’s structure and capacity to
transmit and produce energy, especially in the proximal tubules.
Meanwhile, ROS are produced in nephritis by the immunity
system, the infiltrated blood cells (polymorphonuclear,
leukocytes, and monocytes), podocytes and mesangial matrix
cells.2 There are various antioxidant defensive mechanisms
for protecting the cells against the harmful effects of ROS
and free radicals. Some of these defensive mechanisms are
superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione
peroxidase (GPX) and glutathione reductase (GR).6 In
nephrotic syndrome, the balance between the oxidant and
antioxidant is lost.3 Some studies showed the decreasing trend
in the activities of the antioxidant enzymes and vitamins C, E,
beta-carotene and total antioxidant capacity, while the MDA
level increased.7 In order to generate the nephrotic syndrome
experimental model in the rats, adriamycin and/or puromycin
amino nucleoside may be used, while their metabolisms
resulted cause formation of reactive oxygen species (ROS),
followed by appearance of severe proteinuria and decreased
kidney performance.8,9 The protective effects of some of
compounds against the oxidative damages are associated to
their capacity to increase the antioxidant enzymes expression.
Lack of foodstuffs containing antioxidant or suppression of
antioxidant enzymes worsens the kidney damages resulting
from free radicals.10 Soybean with the same protein quality
as animal proteins is considered the richest source of
isoflavones. Its isoflavones are Genistein, Daidzein and
Glystein. They have estrogenic effects, therefore they
are called phytoestrogens. 11 It has been observed that
foodstuffs containing soybean may have useful effects on
the cardiovascular and renal diseases.12 Scientists believe
that isoflavones, by their antioxidant nature, neutralize free
radicals and decrease inflammatory reactions.13 There have
been addressed several mechanisms concerning the effect of
soybean on the renal diseases; however, they have attributed
all the effect of soybean on kidney to its Genistein.10
In various studies, the roles of Genistein, as the major
soybean isoflavone, have been studied in a variety of
484
cellular mechanisms, e.g. 1) Apoptosis induction; 2) Cellular
differentiation; 3) Prevention of cellular reproduction; 4)
Controlling cell cycle progression; 5) Antioxidant effect; 6)
Repetitive effectiveness of the treatment-resistant anticancer
drugs; 7) Angiogenesis controlling; 8) Inhibiting osteoclast;
9) Controlling cellular immunity activity and its extension;
10) Mast-cell sustainability and decreased inflammation.14
The purpose of this study is to examine the effects of
Genistein as an isoflavone, together with the soybean protein,
on the glomerulosclerosis induced by adriamycin, and also
studying the potential cytotoxicity and preventive effects
of Genistein on cellular proliferation and activity of matrix
metalloproteinase (MMPs) on the WEHI-164 fibrosarcoma
cell lines.
MATERIALS AND METHODS
This study was done on 40 adult male Sprague-Dawley rats.
12-15 weeks old rats weighing 300±50g were obtained from
Iranian Pasteur Institute and housed under standard condition
of the animal room (temperature 25±3 centigrade degrees,
humidity 50%, 12-hour light and 12-hour darkness) with free
access to food and water. Then, they were randomly divided
into four groups, of 10 rats each. The study protocol was
approved by ethic committee of Tehran University of Medical
Sciences (TUMS) which conforms to the provisions of the
Declaration of Helsinki.
Study groups included
1. Control (C): no disease induction + chow diet.
2. Nephrotic Syndrome (NS): induction of disease + chow
diet.
3. Nephrotic syndrome receiving soy diet (NS+S): induction
of disease + soy protein diet + gavaged with carboxymethyle cellulose (CMC) as placebo.
4. Nephrotic syndrome receiving soy diet and genistein
(NS+S+G): induction of disease + soy protein diet +
gavaged with genistein diluted in CMC.
Diets
In order to provide soy protein diet, AIN-93M was followed
and casein protein was replaced with the same amount of soy
protein (soy protein as 14.1% of total energy). Due to the lack
of sufficient amount of methionine, it was added to soy diet
prohibiting methionine deficiency (Table 1).15
Disease induction and intervention protocol
All animals obeyed their diet for 2 weeks (chow diet
for control and NS groups and soy diet for soy and
Nefrologia 2014;34(4):483-90
Mohammad H. Javanbakht et al. Soy-genistein improves renal antioxidant
Table 1. Ingredients of soy diet
Ingredients
(g/kg diet)
Soy protein
140
Cornstarch
465
Sucrose
100
Cellulose
50
Soybean oil
40
Mineral mixture
35
Vitamin mixture
10
Dextrinized cornstarch
155
L-Cystine
1
Methionin
0.8
Choline bitartrate
2.5
Tert-Butylhydroquinone (mg)
8
soy-genistein groups). Then, the induction of nephrotic
syndrome was done by the intravenous injection of single dose
of 8mg/kg Adriamycin (Adriablastina, Farmitalia, Milan,
Italy) in all groups except control.8 The study continued
for 6 other weeks with each group receiving its especial
diet. NS+S+G group also gavaged with 40mg/kg/day
genistein diluted in CMC, while NS+S rats received CMC
alone. At the end, the kidneys were brought out, washed
with PBS and the right one was transferred to formalin
for pathology examination and the left to sterile test tubes.
The left kidneys were kept in -80.
Determination of the Kidney Performance Status
Urine collections were done for each group. Urine protein
was measured colorimetrically by Pyrogallol-red kit (cat
no. 10-545 ZiestChem Diagnostics, Tehran Iran). Urine
creatinine was measured based on the Jaffe method (Pars
Azmoon Co. Tehran, Iran).
originales
The activities of catalase enzyme in supernatans were
determined by the HegoAebi’s method.17 the concentration
of malondialdehydes in supernatants were measured
spectrophotometrically with the thiobarbituric acid.18 The
carbolynated proteins in supernatants were determined
spectrophotometrically based on the reaction of carbonyl
group with 2,4 dinitrophenylhydrazine.19
Kidney histopathology
The severity and extensiveness of the glomerular damages
were assessed by pathological examination on tissue slices
with optical microscope. The severity of glomerulosclerosis
was evaluated by 8 parameters including hypercellularity,
lobular pattern, polymorphonuclear (PMN) infiltration,
atrophy of lumen, degenerative necrotic changes, hyaline
cast in lumens, interstitial leukocyte infiltration and
fibrosis. These parameters were categorized into scales
ranging from 0 to 3 (0= negative, 1= mild, 2= average,
3=severe).
Cytotoxicity Studies
Cell Culture
The WEHI-164 fibro sarcoma cell line obtained from Iran
Pasteur Institute was cultured in the media containing
L-Glutamine, 10% FBS, RPMI and 100Unit/mL Penicillin/
Streptomycin and incubated in 37ºC, saturated moisture and
5% CO2 pressure.
Evaluation of the oxidative stress parameters
Total antioxidant capacities (TAC) of the kidney tissues
were measured in supernatants with 2-2- Azino- bis- (3Ethyl benzthiazoline-6-Sulfonic acid) (ABTS) method. 16
Proliferation assay
Cell viability was evaluated with MTT assay. MTT
colorimetric test is based on the activity of the mitochondria
dehydrogenase enzyme of the living cells in reduction
of the MTT salt to the formazan non-solvable crystals,
which could not pass through the cells’ membrane. The
concentration of formazan is proportional to the number
of viable cells. 20 Some of the WEHI-164 fibro sarcoma
cell line was cultured in 96-cell plates with 8x103 cells
in a well (incubated for 4 hours under 37ºC). Genistein
suspended in RPMI was added to each well in 0, 1, 5, 10,
20, 40 & 80μg/well, concentrations. The plate was then
incubated for 48 hours in incubator (37ºC). The respective
supernatant was extracted. Two hundreds microlitres of
the MTT solution with 0.5mg/mL concentration in phenol
red-free media was added to each well and incubated for
another 2-4 hours. The supernatants were extracted and
200μL of DMSO was added to each plate as solvent of the
formazan crystals (purple precipitation). The plate light
absorption was read with 570nm wavelength and 630nm
reference wavelength by ELISA reader machine.
Nefrologia 2014;34(4):483-90
Kidney Tissue Homogenization
The frozen left kidneys were homogenized in buffer (PH=7/4
0.05% NaN3, 25mM Tris-Hcl, 2mM PMSF, 2mM EDTA) by
sonication. The sonication process was done in five minutes
with six cycles. After being centrifuged, the supernatants
were separated and transferred to -80˚C.
485
originales
Mohammad H. Javanbakht et al. Soy-genistein improves renal antioxidant
Gelatinase Zymography
The mentioned-above cell line was cultured in 24-cell
plates with 4x10 4 cells in a well. They were incubated
for 4 hours allowing the cells to adhere to the plate and
reaching to proper density. Then various densities of
Genistein (0-400μg/mL) was added to each well and
incubated for 48 hours under 37ºC, saturated moisture
and 5% Co2 pressure. Separating the supernatants, they
were centrifuged to remove cellular debris and kept under
-20ºC until performing Zymoanalysis.
The MMP2 enzyme activity was evaluated based on the
method described elsewhere.21 In brief, Genistein-containing
supernatants were aliquoted and electrophorized with the
SDS-PAGE gel containing 0.5mg/mL of A gelatin (Merk
Germany) and the tris-borate as buffer for 3 hours (100V).
Then, the gel was washed with X-100 triton two times to
extract SDS and incubated for 24 hours in Tris-Hcl gelatinase
activation buffer, PH=7.4 containing 10mM Cacl2. After that,
the gel was immersed in Coomissie Brillient Blue-G-250 1%
(1% in 25% methanol and 10% acetic acid solved in water)
for two hours. MMP-2 activity resulted in gel proteolysis and
generation of brilliant bands on the blue background. The
activity of MMP-2 was measured by using the Alpha Ease
FC densitometry (Alpha Innotech- Mimi, USA) comparing
width and density of the bands appeared on the gel.
Statistical Analysis
The data has been shown in Mean±SD. Statistical package
for the social sciences (SPSS, version 20, Chicago, IL) was
used for statistical analysis. Parametric data analysis was
performed by analysis of variance (ANOVA) and Post hoc
test by Tukey-HSD. While the non-parametric data were
analyzed by Mannwhitney & Kruskalwallis Tests. The data
was considered meaningful with P value less than 0.05.
RESULTS
The urine protein to creatinine ratio was not significantly
different among four groups at the beginning of the study
(P= 0.16) (Table 2). At the end of the study, the urine
protein to creatinine ratio showed statistically significant
difference among four groups (P<0.001). The normal
group had the urine protein to creatinine ratio significantly
different from other three groups (P<0.001) (Tukey HSD
test). Disease induced groups including patients, soy and
soy genistein showed differences in the urine protein to
creatinine ratio but it was not significant. The urine protein
to creatinine ratio was obviously less than the patient
group in soy and soy genistein groups. The urine protein
to creatinine ratio in soy genistein group was even lesser
than it in soy group.
Figure 1 shows malondialdehyde, protein carbonyl, total
antioxidant capacity (TAC) and catalase enzyme activity in
the kidney tissue of animals. TAC was significantly different
among four groups (P=0.008). In post hoc comparison, tukey
HSD test showed significant difference between nephrotic
rats vs. control (P= 0.036) and soy genistein (P= 0.011).
The groups were significantly different in tissue catalase
activity (P<0.001). In multiple comparisons, the NS group
showed significant difference with control (P = 0.045), soy
(P= 0.014), and soy genistein (P<0.001). The amount of
protein carbonylated in kidney tissue was different between
groups (P=0.001). The protein carbonylated in kidney tissue
had significant difference between NS and control (P=0.01),
NS and soy (P= 0.003), NS and soy-genistein (P= 0.001).
Malondialdehyde in kidney tissue was significantly different
among groups (P<0.001) (Figure 1). The amount of
malondialdehyde in tissue was significantly different between
NS and control (P<0.001), NS and soy (P=0.004), NS and
soy-genistein (P=0.002).
The effect of genistein on cellular proliferation
As Figure 2 shows, the increase in the genistein
concentration accompanies with decrease in proliferation
of the WEHI-164 fibrosarcoma cell line, while the
decreased growth has been quite obvious under 5-80μg/
well density. In addition, we observed obvious increase
in MMP-2 activities at 10mg/mL concentration of
genistein (Figures 3 and 4). This effect was not shown
in higher concentrations.
Table 2. Urine protein creatinine ratio in group at the beginning and the end of study
Control
NS
NS+S
NS+S+G
P value
Urine protein creatinine ratio (mg/mg) at the beginning
2.91±1.21
4±1.02
4.74 ± 2.32
3.51±2.27
0.16
Urine protein creatinine ratio (mg/mg) at the End
3.84±1.24
63.90±7.30 53.35 ± 14.62 51.28±16.67
<0.001
NS: Nephrotic syndrome; NS+S: Nephrotic syndrome with soy diet; NS+S+G: Nephrotic syndrome with soy diet and genistein.
Data are expressed as mean±SD.
Analysis of variance (ANOVA) and Post hoc test by Tukey-HSD were used to detect differences in between the groups.
486
Nefrologia 2014;34(4):483-90
Mohammad H. Javanbakht et al. Soy-genistein improves renal antioxidant
originales
Malondialdehyde
4.5
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
70
60
50
40
30
20
10
0
nmol/mL
g/dl
Total antioxidant capacity
Control
NS+S NS+S+G
NS
Control
NS+S NS+S+G
Catalase
Ku/mg pr
nmol/mg
Protein carbonyl
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Control
NS+S NS+S+G
NS
NS
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Control
NS+S NS+S+G
NS
Figure 1. Concentration of malodialdehyde and of protein carbonyl, total antioxidant capacity and catalase activity
in kidney tissue of four groups.
G: genistein; NS: nephrotic syndrome; S: soy.
Nefrologia 2014;34(4):483-90
the score of degenerative-necrotic changes (P=0.022). The
score for tubular atrophy was significantly different among
three groups (P<0.001). Its score was significantly lower in
soy-genistein group in comparison to NS group (P=0.001).
The soy and NS groups were significantly different based
Evaluation of cell proliferation
% of number of cells
Histopathological Findings
Table 3 shows the histopathological findings in different
parameters. We compared the parameters of only three
groups (NS, NS+S and NS+S+G). Hypercellularity
parameter was significantly different among three groups
(P<0.001) (Figure 5). The score of hypercellularity in NS
group was significantly higher than that of soy and soygenistein groups (P=0.022 and P=0.01, respectively). The
score of hypercellularity was also significantly lower in soy
soy-genistein group in comparison to soy group (P<0.001).
The score of lobular pattern was significantly different
among three groups (P<0.001). Scores were significantly
lower in soy-genistein group in comparison to soy (P<0.001)
and NS groups (P= 0.001). The score of PMN infiltration
was significantly different among groups (P<0.001). Score
of PMN infiltration was significantly lower in soy-genistein
group in comparison to soy (P<0.001) and NS groups
(P= 0.001). The score for degenerative-necrotic changes
was significantly different among three groups (P=0.001).
Its score was significantly lower in soy-genistein group in
comparison to soy (P=0.012) and NS groups (P=0.001). The
soy and NS groups were significantly different based on
120
100
80
60
40
20
0
0
1
2
5
10
20
40
80
Genistein concentration (mg/0,2mL [well])
Figure 2. WEHI-164 fibrosarcoma cell line proliferation
in different concentrations of genistein.
487
Mohammad H. Javanbakht et al. Soy-genistein improves renal antioxidant
Relative expression of MMP-2 activity (%)
originales
160
140
120
Figure 4. Bands MMP-2 of WEHI-164 fibrosarcoma cell line
in different concentrations of genistein.
100
80
The score for interstitial fibrosis was significantly different
among three groups (P<0.001). Its score was significantly
higher in NS group in comparison to soy (P<0.001) and soygenistein groups (P=0.001).
60
40
20
0
0
5
10
25
50 100
DISCUSSION
This study showed adding genistein to soy protein can
decrease histological deteriorations in nephrotic syndrome.
Soy protein, with or without genistein, decreased
tissue malondialdehyde in nephrotic rats. Soy protein
increased catalase activity and diminished carbonylated
protein of kidney tissue in nephrotic syndrome. These
findings support the beneficial effects of soy protein in
nephrotic status. The beneficial effects of soy could be
associated to its copious isoflavone, genistein. Genistein
makes improvements in nephrotic syndrome through
its antioxidant effects. 10,11 Some findings support the
pivotal role of oxidative stress in nephrotic syndrome.
The imbalance between oxidant and antioxidant factors
causes the glomerular damage in renal diseases. 3 The
activities of antioxidant enzymes decrease in nephrotic
syndrome. Hence, the peroxidation products increase
in kidney diseases. Malodialdehyde and carbonylated
proteins are produced through peroxidation processes.
200 400
Genistein concentration (mg/mL)
Figure 3. MMP-2 activity of WEHI-164 fibrosarcoma cell
line in different concentrations of genistein.
on the score of tubular atrophy (P= 0.002). The score for
hyaline cast was significantly different among three groups
(P<0.001). Its score was significantly lower in soy-genistein
group in comparison to soy (P<0.001) and NS groups
(P= 0.001). The soy and NS groups were significantly
different based on the score of hyaline cast (P= 0.016).
The score for leukocytes infiltration in interstitial was
significantly different among three groups (P= 0.001). Its
score was significantly lower in soy-genistein group in
comparison to soy (P= 0.021) and NS groups (P= 0.001).
The soy and NS groups were significantly different based on
the score of leukocytes infiltration in interstitial (P=0.007).
Table 3. Score of microscopic findings of kidney histology in various groups
Control
NS
NS+S
NS+S+G
P value
Hypercellularity
0
1.41±0.13
0.97±0.02
0.31±0.10
<0.001
Lobularity pattern
0
1±0
0.92±0.05
0.06±0.04
<0.001
PMN infiltration
0
1±0
0.97±0.02
0.21±0.05
<0.001
Degenerative-necrotic changes
0
2.08±0.36
1.62±0.14
0
0.001
Atrophy of tubules
0
1±0.12
0.1±0.10
0
<0.001
Hyaline cast
0
2.20±0.25
0.62±0.16
0.28±0.11
<0.001
Leukocytes infiltration
0
1.66±0.24
0.75±0.13
0.34±0.09
0.001
Interstitial tubules fibrosis
0
0.83±0.10
0
0.06±0.06
<0.001
NS: Nephrotic syndrome; NS+S: Nephrotic syndrome with soy diet; NS+S+G: Nephrotic syndrome with soy diet and genistein;
PMN: polymorphonuclear.
Data are expressed as mean±SD.
Mannwhitney & Kruskalwallis Tests were used to detect differences in between the groups.
488
Nefrologia 2014;34(4):483-90
Mohammad H. Javanbakht et al. Soy-genistein improves renal antioxidant
Figure 5. Representative light microscopic view
of histopathological slides of kidney in different groups.
C: control; G: genistein; NS: nephrotic syndrome; S: soy.
Previous studies showed that diets containing soy could decrease
proteinuria in comparison to casein protein diets.10,13 In the
process of nephrotic syndrome, serum albumin is lost through
kidneys. Serum albumin functions as a major antioxidant in
serum, hence albumin loss causes oxidative damage. In the
case of albumin loss, MDA as a product of oxidative damage
increases.3 Isoflavones mainly genistein restrict inflammation
with their antioxidative, anti inflammatory and anti necrotic
characteristics.13 The anti inflammatory effect of genistein
is through inhibition of cyclooxigenase expression and
myeloperoxidase activity. 22 Genistein decreases lipid
peroxidation and serum lipids.23 Oxidative stress induces
NF-kB and inflammatory cytokines expressions.24 Isoflavones
reacts with free radicals and neutralizes their effects.13 It
seems isoflavones decrease renal damage through reacting
with hydrochloric acid and peroxynitrate.10 More studies are
needed to analyze the angiotensin-II receptors expression,
TGF-β, NF-κB and strogen receptor beta to elucidate the
possible contribution of these mechanisms to the renoprotective effect of genistein. The lack of these data is one of
our limitations in this study.
In our study, urine protein creatinine ratio was slightly lower
in soy-genistein group than soy group, but this difference
was insignificant. It seems we would observe significant
difference in case of prolongation of the study. This
observation supports the notion that the effects of soy are
mainly due to its isoflavone, genistein.10,13 This study showed
that adding genistein to soy protein enhances antioxidative
status of kidney tissue, albeit insignificant. Some studies on
the histopathology of nephrotic syndrome showed that soy diet
in comparison to casein diet causes improvement in sclerotic
and fibrotic sequels.13 Another research showed mesangeal
and segmental proliferation with matrix expansion, capillary
blockade, fibrosis with adhesion between glomerular coils
and Bowman’s capsule, also mononuclear cells infiltration
Nefrologia 2014;34(4):483-90
originales
in interstitial space in case of receiving casein diet. But
glomerular damage and fibrosis were less in rats receiving
soy protein.10 A research showed that soy replaced in animal
protein improved glomerular filtration rate and glomerular
hypertension. It also decreased the incidence of diabetic
nephropathy.25 In the current study, adding genistein to soy
protein caused profound improvement in histopathology
of kidney. The improvement was so impressive that soygenistein group resembled to normal group. Researches on
the role of genistein in proliferation of malignant cell line
showed that genistein induces apoptosis and suppression of
cell proliferation through P53 pathway.26 Some researches
supported the role of genistein in cell cycle inhibition specially
breast and prostate cancer cell lines which are in consistent
to our results on fibrosarcoma cell line WEHI-164.27 Another
study on prostate cancer cell line showed inhibitory role
of genistein on the activity of MMP-2 enzyme.28 Matrix
metalloproteinases are inactive.29 Some factors like cancer
cell lines, cytokines and inflammatory factors disturb their
activity and balance.30
It is concluded from the results of current study that soy
protein diet causes impressive changes in oxidative status
markers and histopathological aspects of nephrotic syndrome.
This study showed that adding genistein as an isoflavone to
soy protein caused a greater improvement in this disease.
We can conclude that the effects of soybean on nephrotic
syndrome would be attributed to its isoflavone genistein.
Acknowledgments
This study was supported by undersecretary of research in Tehran
University of Medical Sciences (the grant number of 15438). We honestly
appreciate Karen pharma & food supplement company (Tehran, Iran) for
the donation of some food components.
Conflicts of interest
The authors declare that they have no conflicts of interest
related to the contents of this article.
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Enviado a Revisar: 2 Abr. 2013 | Aceptado el: 3 Jun. 2014
490
Nefrologia 2014;34(4):483-90
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© 2014 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nef ología
originales
Evolución del título de anticuerpos contra el receptor
tipo M de la fosfolipasa A2 y respuesta clínica en
pacientes con nefropatía membranosa idiopática
tratados con tacrolimus
Alfons Segarra-Medrano1, Elías Jatem-Escalante2, Clara Carnicer-Cáceres3,
Irene Agraz-Pamplona1, M. Teresa Salcedo4, Naiara Valtierra1, Elena Ostos-Roldán1,
Karla V. Arredondo1, Juliana Jaramillo1
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona; 2 Escuela de Doctorado. Universidad Autónoma de Barcelona;
3
Servicio de Bioquímica. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona; 4 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Vall
d’Hebron. Barcelona
Nefrologia 2014;34(4):491-7
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Jun.12536
RESUMEN
Introducción y objetivos: Se ha descrito que el nivel de anticuerpos
circulantes contra el receptor tipo M de la fosfolipasa A2 tiene
correlación significativa con la actividad clínica de la enfermedad
en la nefropatía membranosa idiopática (NMI). Sin embargo,
la utilidad de la monitorización del título de anticuerpos como
predictor de respuesta clínica tras el inicio del tratamiento no ha
sido formalmente analizada. En el siguiente estudio se analiza
el valor predictivo de la evolución del título de anticuerpos antiPLA2R sobre la respuesta clínica en enfermos con NMI tratados
con tacrolimus. Pacientes y métodos: 36 enfermos con síndrome
nefrótico secundario a NMI, con criterios de indicación de
tratamiento inmunosupresor, fueron tratados con tacrolimus en
monoterapia. Se determinó el nivel de anticuerpos anti-PLA2R
antes del tratamiento y a los 3, 6, 9 y 12 meses tras su inicio. Se
analizó el valor predictivo de la pendiente de reducción en el título
de anticuerpos y de la reducción absoluta y relativa en el título de
anticuerpos a los 3 y 6 meses sobre el tiempo hasta la remisión y
sobre la probabilidad de remisión a los 6, 9 y 12 meses. Resultados:
La reducción relativa en el título de anticuerpos anti-PLA2R
fue significativamente mayor en los enfermos que presentaron
remisión y precedió a la respuesta clínica. No se apreció asociación
entre el título de anticuerpos previo al tratamiento con el tiempo
medio de respuesta o la respuesta a los 12 meses. La pendiente de
reducción en el título de anticuerpos se asoció significativamente
con el tiempo hasta la evidencia de remisión. La reducción relativa
Correspondencia: Elías Jatem Escalante
Escuela de Doctorado.
Universidad Autónoma de Barcelona. Idumea, 08035.
[email protected]
[email protected]
en el título de anticuerpos anti-PLA2R a los 3 meses tuvo una
elevada sensibilidad y especificidad para predecir la respuesta a
los 6 y 9 meses, pero no a los 12 meses, mientras que la reducción
relativa en el título de anticuerpos a los 6 meses tuvo una elevada
sensibilidad y especificidad para predecir la respuesta a los 12
meses. Conclusión: En enfermos con NMI asociada a anticuerpos
anti-PLA2R, la monitorización del título de anticuerpos tras el
inicio del tratamiento es útil para estimar el período de tiempo
hasta la remisión y para predecir la probabilidad de remisión a
los 12 meses.
Palabras clave: Anticuerpos anti-PLA2R. Nefropatía membranosa
idiopática. Tacrolimus.
Evolution of antibody titre against the M-type phospholipase
A2 receptor and clinical response in idiopathic membranous
nephropathy patients treated with tacrolimus
ABSTRACT
Introduction and objectives: The level of circulating antibodies
against M-type phospolipase A2 receptor has been reported as
having a significant correlation with clinical activity in idiopathic
membranous nephropathy. However, the usefulness of monitoring antibody titre as a predictor of clinical response following the
onset of treatment has not been formally analysed. The predictive
value of the evolution of anti-PLA2R antibody titre on the clinical
response of idiopathic membranous nephropathy patients treated with tacrolimus is analysed in the following study. Patients
and Method: 36 patients with nephrotic syndrome secondary to
idiopathic membranous nephropathy with immunosuppressive
491
originales
treatment indication criteria were treated with tacrolimus in
monotherapy. The level of anti-PLA2R antibodies was determined
before treatment and at 3, 6, 9 and 12 months after the onset of
treatment. The study analysed the predictive value of the reduction in antibody titre and the relative and absolute reduction in
antibody titre at 3 and 6 months over the period until remission
and on the probability of remission at 6, 9 and 12 months. Results:
The relative reduction in the anti-PLA2R antibody titre was significantly greater in those patients with remission and it preceded
the clinical response. No association was observed between the
antibody titre prior to treatment and the mean response time or
the response at 12 months. Reduction in antibody titre is significantly associated with the time until signs of remission. Relative
reduction in anti-PLA2R antibody titre at 3 months had a high sensitivity and specificity to predict the response at 6 and 9 months,
but not at 12 months; however the relative reduction in the antibody titre at 6 months had a high sensitivity and specificity for
predicting the response at 12 months. Conclusion: In patients with
IMN associated with anti-PLA2R antibodies, the monitoring of antibody titre following the onset of treatment is useful for estimating the time period until remission and predicting the probability
of remission at 12 months.
Keywords: Anti PLRA2 antibodies. Idiopathic membranous nephropathy.
Tacrolimus.
INTRODUCCIÓN
La nefropatía membranosa idiopática (NMI) es una enfermedad mediada por anticuerpos, causada por depósitos de IgG
y C3 en el espacio subepitelial de la membrana basal glomerular1,2. En la actualidad, hay acuerdo en que los enfermos
con función renal normal en los que el síndrome nefrótico
persiste más de 6-12 meses tras el diagnóstico son candidatos
a recibir terapia inmunosupresora. Los fármacos cuya eficacia ha sido contrastada en ensayos clínicos aleatorios y se
consideran de elección como primera línea de tratamiento son
los agentes alquilantes asociados a esteroides y los anticalcineurínicos3,4. Ambos tratamientos poseen una eficacia probada y similar para inducir remisión del síndrome nefrótico y
preservar la función renal, pero tienen algunas limitaciones.
En primer lugar, aproximadamente un 20 % de los enfermos
pueden presentar resistencia a uno o a ambos fármacos3-13.
En segundo lugar, la evidencia disponible indica que, tras el
inicio de la terapia, la probabilidad de respuesta aumenta de
forma progresiva con el tiempo, incluso más allá del período
de exposición al fármaco5-13, y en la actualidad no hay ninguna variable que permita predecir si el enfermo responderá o
no al tratamiento ni el momento en el que se va a producir la
respuesta. Recientemente, se ha identificado al receptor tipo
M de la fosfolipasa A2 como uno de los antígenos diana de
la respuesta autoinmune en enfermos con NMI14-16 y se ha
descrito que los anticuerpos circulantes frente a este (antiPLA2R), presentes en aproximadamente el 70-75 % de los
enfermos, tienen correlación significativa con la actividad
492
Alfons Segarra-Medrano et al. Título de anti-PLA2R y evolución de NMI
clínica de la enfermedad17,18. Por ello, la evolución del título
de anticuerpos anti-PLA2R tras el inicio del tratamiento podría ser útil para predecir la respuesta. Algunas evidencias
indican que tras el tratamiento con rituximab la reducción en
el título de anticuerpos precede a la remisión de la proteinuria19. Sin embargo, la utilidad de la monitorización del título de anticuerpos como predictor de respuesta clínica no ha
sido formalmente analizada y no se dispone de datos sobre la
evolución del título de anticuerpos anti-PLA2R en enfermos
tratados con tacrolimus.
En el presente estudio, se realizaron determinaciones repetidas del título de anticuerpos anti-PLA2R antes y durante
los 12 meses siguientes al inicio del tratamiento en enfermos
afectos de NMI que recibieron tacrolimus, con el objetivo de
analizar el valor predictivo de la evolución del título de anticuerpos anti-PLA2R sobre la respuesta clínica.
PACIENTES Y MÉTODOS
Se incluyeron un total de 36 enfermos que cumplieron los
siguientes criterios: 1. Edad > 18 años. 2. Síndrome nefrótico causado por NMI confirmada por biopsia renal. 3. Exclusión de etiologías secundarias. 4. Títulos de anticuerpos
anti-PLA2R > 20 RU/ml en el momento del diagnóstico. 5.
Criterios de tratamiento inmunosupresor por persistencia del
síndrome nefrótico tras 6 meses de tratamiento sintomático
con bloqueantes de angiotensina II, estatinas, diuréticos y
dieta hiposódica, de acuerdo con las guías de tratamiento3,4.
6. Función renal normal, definida por un valor de CKDEPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)
> 60 ml/min/1,73 m2.
Las biopsias renales fueron teñidas con hematoxilina-eosina,
PAS (Periodic Acid Shiff), metenamina de plata y tricrómico
de Masson para análisis morfológico, y se realizaron estudios de inmunofluorescencia con anticuerpos frente a IgA,
IgG, IgM, C3, fibrinógeno y cadenas ligeras. El diagnóstico
de NMI se realizó ante la presencia de un patrón morfológico
compatible, asociado a la evidencia de depósitos subepiteliales de IgG y C3 en la inmunofluorescencia.
Al momento del diagnóstico, los pacientes recibieron tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptores de angiotensina
II, dieta hiposódica y tratamiento de la dislipemia con estatinas. Tras un período de observación de 6 meses y después
de constatarse ausencia de remisión espontánea, todos los
enfermos recibieron tratamiento con tacrolimus en monoterapia en una dosis inicial de 0,06 mg/kg/día, que se ajustó
posteriormente para mantener niveles diana a las 12 horas
de 7-9 ng/ml. Ningún paciente había recibido previamente
terapia inmunosupresora. El tratamiento con tacrolimus se
mantuvo durante tres meses tras la evidencia de remisión
o un máximo de 12 meses en los casos en los que al final
Nefrologia 2014;34(4):491-7
Alfons Segarra-Medrano et al. Título de anti-PLA2R y evolución de NMI
de este período no entraron en remisión. Tras evidencia de
remisión total o parcial, la dosis de tacrolimus se redujo
a razón de un 30 % cada mes hasta la supresión total o la
presencia de recidiva.
Por protocolo, todos los enfermos fueron controlados con frecuencia mensual hasta la evidencia de remisión y, en caso de
remisión, cada 2-3 meses hasta la supresión del tratamiento,
evidencia de recidiva o ausencia de respuesta a los 12 meses.
En todos los enfermos incluidos se dispone de muestras de
suero extraídas antes y tras el inicio del tratamiento, con frecuencia trimestral hasta finalizar el primer año de evolución.
Dichas muestras fueron utilizadas para la determinación del
título de anticuerpos anti-PLA2R mediante ELISA (Euroimmun, Lübeck, Alemania; linealidad: 6-1500 RU/ml; límite
inferior de detección 0,6 RU/ml).
Como variables de resultado, se consideró la probabilidad
de obtener remisión total o parcial en el transcurso de los
12 meses siguientes al inicio del tratamiento, el tiempo
entre el inicio de este y la evidencia de remisión, la evolución del título de anticuerpos a lo largo del período de
observación y el porcentaje de enfermos que presentaron
negativización del título de anticuerpos al final del período
de observación de 12 meses.
Definiciones:
- Remisión completa: proteinuria < 0,3 g/día, albúmina
> 3,5 g/dl y filtrado glomerular > 60 ml/min/1,73 m2.
- Remisión parcial: reducción > 50 % de la proteinuria basal, siendo la última < 3,5 g/día y con filtrado glomerular
> 60 ml/min/1,73 m2.
- No respuesta: ausencia de remisión completa o parcial
12 meses tras el inicio del tratamiento.
- Negativización del título de anticuerpos: título de anticuerpos anti-PLA2R < 20 RU/ml.
El presente trabajo siguió los parámetros de la Declaración
de Helsinki. Todos los pacientes otorgaron consentimiento informado por escrito y el comité de bioética del centro aprobó
el estudio.
Análisis estadístico
Los resultados se expresan como media y desviación típica
para las variables de distribución normal o como mediana y
cuartiles para las de distribución no normal. Las diferencias
en proporciones se analizaron mediante la prueba de χ2 o el
test exacto de Fisher. El análisis de la evolución del título de
anticuerpos a lo largo del tiempo se realizó mediante análisis
de la varianza para medidas repetidas. Para examinar el valor
predictivo de la reducción en el título de anticuerpos sobre
la respuesta, se calculó la reducción absoluta y relativa del
título de anticuerpos a los 3 y 6 meses, en relación con el
valor basal, así como la pendiente de reducción en el título de
Nefrologia 2014;34(4):491-7
originales
anticuerpos durante el período de seguimiento, expresándola
en RU/ml/mes. Se realizó un análisis univariado para identificar las variables asociadas a la probabilidad de remisión a
lo largo del período de observación de 12 meses mediante el
método de Kaplan-Meier, utilizando la prueba de log-rank
para comparar entre grupos. La relación entre la pendiente de
reducción en el título de anticuerpos y el tiempo hasta evidencia de remisión se llevó a cabo mediante regresión lineal simple. Mediante curvas ROC, se analizó el valor de reducción
del título de anticuerpos anti-PLA2R a los 3 y 6 meses con
mayor sensibilidad y especificidad para identificar a los pacientes en remisión a los, 3, 6, 9 y 12 meses. Se consideraron
estadísticamente significativos todos los valores de p < 0,05.
Se utilizó el programa estadístico SPSS versión 20.0.
RESULTADOS
En la tabla 1, se resumen las características clínicas y bioquímicas basales del total de los enfermos incluidos en el estudio
y en función de la respuesta al tratamiento a los 12 meses. No
se apreciaron diferencias significativas en ninguna de las variables analizadas entre aquellos que respondieron y los que no.
En el transcurso de los 12 meses de seguimiento (figura 1), la
probabilidad de remisión aumentó de forma progresiva a lo largo
del tiempo, con una probabilidad de remisión del 40 % a los 6
meses, del 60 % a los 9 meses y del 69,4 % (25/36 enfermos) a
los 12 meses. Del total de los enfermos en remisión, 9 (25 %)
presentaron remisión total y 16 (75 %) remisión parcial. La mediana de tiempo entre el inicio del tratamiento y la evidencia de
remisión fue de 8,5 meses (rango intercuartil: 5,5-9,6 meses). El
porcentaje de enfermos que se hallaban en remisión total o parcial sin tratamiento con tacrolimus a los 12 meses fue del 28 %
(7/25). La dosis media de tacrolimus fue de 0,05 ± 0,017 mg/kg/
día y los niveles medios 7,9 ± 1,9 ng/ml, sin diferencias significativas entre los que respondieron y los que no. Durante el
período de observación, ningún enfermo presentó recidiva al
suspender la terapia con tacrolimus.
En la figura 2, se representa la evolución del título de anticuerpos en función de la respuesta al tratamiento en el conjunto de los 36 enfermos estudiados. En relación con el valor
basal, en el conjunto de los enfermos, la reducción relativa en
el título de anticuerpos al final del período de observación de
12 meses fue del 61,3 ± 37 % (p: 0,004). No hubo diferencias en los niveles basales de anticuerpos entre los enfermos
que entraron en remisión y los que no. Tras el tratamiento, el
título de anticuerpos a los 3, 6, 9 y 12 meses fue significativamente inferior en aquellos que presentaron remisión total
o parcial (F: 25,9, p: 0,000) frente a los que no respondieron.
El título medio de anticuerpos anti-PLA2R en el momento de
la remisión fue de 17,4 ± 8,3 RU/ml. Veinte de los 25 (80 %)
enfermos que entraron en remisión presentaban un título de
anti-PLA2R < 20 RU/ml en el momento de la remisión. En
la figura 3 se representa la evolución del título de anticuerpos
493
Alfons Segarra-Medrano et al. Título de anti-PLA2R y evolución de NMI
originales
Tabla 1. Características clínicas y bioquímicas basales y respuesta terapéutica
N
Sexo (varones) n (%)
Total
Remisión
No remisión
36
25
11
25 (69,4)
17 (68)
8 (72,7)
p
0,91
Edad (años)
49,5 ± 15,1
51,5 ± 15,3
42,3 ± 17,8
0,13
Colesterol total (mg/dl)
339,2 ± 83,1
331,8 ± 66,4
355,36 ± 33,1
0,31
Albúmina (g/dl)
2,1 ± 0,42
2,06 ± 0,53
2,19 ± 0,53
0,44
Creatinina (mg/dl)
0,98 ± 0,2
1 ± 0,19
0,95 ± 0,25
0,62
eGFR (ml/min/1,73 m2)
114 ± 21
108 ± 26
120 ± 20,7
0,30
Proteinuria (g/24 h)
11,3 ± 3,2
10,5 ± 2,9
12,8 ± 3,5
0,22
Título anticuerpos anti-PLA2R (RU/ml)
225 ± 81
222,4 ± 98
231 ± 92
0,43
10,7 ± 3,14
10,6 ± 2,8
10,8 ± 4,5
0,85
3 (8,3)
2 (8)
1 (9)
0,58
Tiempo desde diagnóstico (meses)
Diabetes n (%)
Hipertensión arterial n (%)
7 (19,4)
5 (20)
2 (18,1)
0,74
Fumador n (%)
6 (16,6)
4 (16)
2 (18,1)
0,74
Cardiopatía isquémica n (%)
2 (5,5)
1 (4)
1 (9)
0,86
24,9 ± 4,9
24,8 ± 4,9
25,1 ± 5,1
0,49
Índice de masa corporal n (%)
eGFR: tasa de filtrado glomerular estimado.
anti-PLA2R y de la proteinuria en los enfermos que no respondieron al tratamiento. En ella puede apreciarse una reducción estadísticamente significativa en el título de anticuerpos
entre el nivel basal y el tercer mes (18,5 ± 4,8 %, p: 0,037)
y una reducción acumulada en el título de anticuerpos a los
12 meses del 21,4 ± 13,6 %. La pendiente de reducción en el
título de anticuerpos durante los 12 meses de seguimiento en
los enfermos que no respondieron fue de -7,53 ± 5,50 RU/ml/
mes. A lo largo del período de seguimiento, no se apreciaron
cambios significativos en la excreción urinaria de proteínas.
Probabilidad de remisión (%)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
Tiempo (meses)
Figura 1. Probabilidad de remisión y tiempo en la muestra
estudiada.
494
En la figura 4, se representa la evolución del título de anticuerpos anti-PLA2R y de la proteinuria en los enfermos que
presentaron remisión. La reducción relativa en el título de
anticuerpos precedió a la disminución en la proteinuria y fue
estadísticamente significativa a partir del tercer mes. La reducción relativa en el título de anticuerpos a los 3 meses fue
del 35 ± 18,4 % del 60 ± 16,4 % en el sexto, del 70 ± 12 %
en el noveno mes y del 78,9 ± 14,2 % a los 12 meses. La pendiente de reducción en el título de anticuerpos a lo largo del período de observación en los enfermos que respondieron fue de
-21,5 ± 3,78 RU/ml/mes. Mediante análisis de regresión simple,
se apreció una relación estadísticamente significativa entre el
ritmo de reducción en el título de anticuerpos y el tiempo hasta
remisión (tabla 2). En la tabla 3 A, se resume el valor de la reducción relativa en el título de anticuerpos a los tres meses sobre
la predicción de respuesta al tratamiento a los 6, 9 y 12 meses.
En la tabla 3 B, se resume el valor de la reducción relativa en
el título de anticuerpos a los 6 meses sobre la predicción de respuesta al tratamiento a los 9 y 12 meses. Puede apreciarse que
la reducción relativa en el título de anticuerpos a los 3 meses
tiene una elevada sensibilidad y especificidad para predecir la
respuesta a los 6 y 9 meses, pero no a los 12 meses, mientras
que la reducción relativa en el título de anticuerpos a los 6 meses
tiene una elevada sensibilidad y especificidad para predecir la
respuesta a los 9 y 12 meses.
DISCUSIÓN
En el presente estudio, se realizaron determinaciones repetidas del título de anticuerpos anti-PLA2R antes y durante los
12 meses siguientes al inicio del tratamiento en enfermos afecNefrologia 2014;34(4):491-7
Título de anticuerpos anti-PLA2R (RU/ml)
Alfons Segarra-Medrano et al. Título de anti-PLA2R y evolución de NMI
250,0
200,0
150,0
100,0
50,0
0,0
Inicio
3 meses 6 meses 9 meses 12 meses
Tiempo (meses)
Remisión
No remisión
Figura 2. Título de anticuerpos anti-PLA2R y remisión
en la muestra estudiada.
Las barras de error representan la media ± el error típico
de la media.
250,0
originales
tos de NMI que recibieron tacrolimus como primera línea terapéutica, con el objetivo de analizar el valor predictivo de la evolución del título de anticuerpos anti-PLA2R sobre la respuesta
clínica. El grupo de enfermos incluido estuvo integrado por una
muestra no seleccionada de enfermos con NMI asociada a anticuerpos anti-PLA2R que fueron tratados siguiendo un mismo
protocolo, tras un intervalo de tiempo prolongado de tratamiento
sintomático desde el diagnóstico acorde al recomendado en diferentes guías3,4. El período de observación se limitó a 12 meses,
debido a que este es el período máximo en el que se mantuvo la
monoterapia con tacrolimus en caso de no apreciarse respuesta. Tanto la probabilidad de remisión observada a lo largo del
tiempo como el porcentaje de enfermos en remisión a los 12
meses observados en nuestros enfermos fueron muy similares a
los descritos en estudios previos con anticalcineurínicos11-13. Por
estas razones, los resultados observados en nuestros enfermos
podrían ser extrapolables a otros grupos de enfermos con NMI
que reciban tacrolimus.
Los resultados de nuestro estudio aportan los siguientes datos
de interés clínico. En primer lugar, de forma similar a los datos descritos tras tratamiento con rituximab19,20, indican que en
enfermos tratados con tacrolimus la reducción en el título de
anticuerpos anti-PLA2R tras el inicio del tratamiento precede
a la remisión de la proteinuria y se relaciona con la respuesta
250,0
200,0
200,0
150,0
150,0
*
100,0
100,0
50,0
50,0
0,0
0,0
Inicio
3 meses 6 meses 9 meses 12 meses
Tiempo (meses)
Título de anticuerpos anti-PLA2R (RU/ml)
Proteinuria (g/24 h x 10)
Figura 3. Evolución de la proteinuria y título
de anticuerpos anti-PLA2R en los pacientes sin remisión
en el período de observación.
A efectos de representación gráfica y para unificar las escala
de medida, los valores de proteinuria se representan como
g/día x 10.
Las barras de error representan la media ± el error típico
de la media.
Nefrologia 2014;34(4):491-7
*
Inicio
3 meses 6 meses 9 meses 12 meses
Tiempo (meses)
Título de anticuerpos anti-PLA2R (RU/ml)
Proteinuria (g/24 h x 10)
Figura 4. Evolución de la proteinuria y título
de anticuerpos anti-PLA2R en los pacientes con remisión
en el período de observación.
A efectos de representación gráfica y para unificar las escala
de medida, los valores de proteinuria se representan como
g/día x 10.
Las barras de error representan la media ± el error típico
de la media.
495
Alfons Segarra-Medrano et al. Título de anti-PLA2R y evolución de NMI
originales
Tabla 2. Relación entre la pendiente de reducción en el título de anticuerpos y el tiempo hasta remisión en enfermos
con respuesta al tratamiento
b
ET
T
Sig
(Constante)
22,1
1,354
16,3
0,000
19,344
24,976
Pendiente de reducción
–0,61
0,051
-10,5
0,000
–0,688
–0,461
Intervalo de confianza de 95 % para b
Pendiente de reducción expresada en RU/ml/mes.
R2: 0,84; p: 0,000.
T: valor de la prueba t student; ET: error típico; Sig: significancia estadística (valor de p).
clínica. La evidencia de una reducción progresiva en el título de anticuerpos tuvo un alto valor predictivo de remisión,
mientras que la persistencia de títulos elevados se asoció a
persistencia de síndrome nefrótico, con diferencias estadísticamente significativas en el título de anticuerpos entre enfermos con y sin respuesta que fueron evidentes a partir del
tercer mes y se mantuvieron a lo largo de todo el período de
observación. Además, en los enfermos que respondieron, el
ritmo de descenso en el nivel de anticuerpos se asoció con la
rapidez de la respuesta clínica. Ambos datos indican que la
monitorización del título de anticuerpos anti-PLA2R tras el
inicio del tratamiento posee utilidad en la práctica clínica y
puede tener dos implicaciones prácticas. La primera es que el
ritmo de reducción en el título de anticuerpos tras el inicio del
tratamiento puede ser utilizado como estimador del tiempo de
respuesta. La segunda es que la reducción relativa en el título
de anticuerpos a los 3 y 6 meses puede servir de guía para
predecir la probabilidad de respuesta. Dado que la evidencia
disponible indica que la respuesta al tratamiento con tacrolimus aumenta progresivamente con el tiempo de exposición
al fármaco13 y que ninguna de las características clínicas o
bioquímicas basales permiten predecir la probabilidad de res-
puesta al tratamiento, en los enfermos que presentan respuestas tardías un valor en la reducción relativa en el título de
anticuerpos igual o superior al 50 % a los 6 meses puede ser
un criterio útil para tomar la decisión de mantener la terapia
inmunosupresora, mientras que la persistencia de reducciones
menores a esta cifra a los 6 y 9 meses debe sugerir una alta
probabilidad de resistencia al tratamiento.
La NMI es una glomerulopatía mediada por anticuerpos. En
el 70 % de los casos aproximadamente, dichos anticuerpos
se hallan dirigidos contra el receptor tipo M de la fosfolipasa
A2. En un 30 %, dichos anticuerpos no son identificados bien
sea en forma circulante o depositados en la membrana basal
glomerular. La identidad de los anticuerpos que constituyen
los depósitos inmunes responsables del daño y disfunción
glomerular en estos casos es por el momento incierta. Los
anticalcineurínicos (ciclosporina y tacrolimus) inducen regulación hacia bajo (downregulation) de una serie de citocinas
sintetizadas por los linfocitos T cooperadores (T-h1 y T-h2) y
las células presentadoras de antígeno; particularmente, la interleucina-2, la cual entre otras funciones se halla involucrada
en la activación de los linfocitos B y la producción subse-
Tabla 3. Valor de la reducción relativa en el nivel de anticuerpos anti-PLA2R en relación con el título basal
y predicción de remisión a los 6, 9 y 12 meses
A
Valor de la reducción relativa en el título de anticuerpos anti-PLA2R a los 3 meses para la predicción de remisión a los 6,9 y 12 meses
Tiempo de remisión
Valor
Sensibilidad %
Especificidad %
ABC
p
6 meses
35 %
87
93
0,98 ± 0,01
0,000
9 meses
30 %
86
85
0,92 ± 0,04
0,000
12 meses
29 %
60
70
0,71 ± 0,08
0,004
B
Valor de la reducción relativa en el título de anticuerpos anti-PLA2R a los 6 meses para la predicción de remisión a los 9 y 12 meses
Tiempo de remisión
Valor
Sensibilidad %
Especificidad %
ABC
p
9 meses
50 %
93
95
0,97 ± 0,02
0,000
12 meses
45 %
87
98
0,96 ± 0,02
0,000
ABC: área bajo la curva.
496
Nefrologia 2014;34(4):491-7
Alfons Segarra-Medrano et al. Título de anti-PLA2R y evolución de NMI
cuente de anticuerpos21. Este sería el mecanismo fundamental
a través del cual la terapia con anticalcineurínicos induce el
descenso observado en los títulos de anti-PLA2R y su correlación con la remisión.
En resumen, nuestros datos indican que en enfermos con
NMI la pendiente de reducción en el título de anticuerpos
anti-PLA2R se asocia significativamente con el tiempo hasta
la evidencia de remisión. Además, la reducción relativa en
el título de anticuerpos anti-PLA2R a los 3 meses tiene una
elevada sensibilidad y especificidad para predecir la respuesta a los 6 y 9 meses, pero no a los 12 meses, mientras que la
reducción relativa en el título de anticuerpos a los 6 meses
tiene una elevada sensibilidad y especificidad para predecir
la respuesta a los 9 y 12 meses. Estos datos pueden ser de utilidad en el seguimiento clínico de los enfermos tras el inicio
de la terapia y tener especial relevancia en los casos en los
cuales, como se ha propuesto recientemente22,23, se plantee
planificar las decisiones en cuanto al tratamiento en el título
de anticuerpos anti-PLA2R.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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Enviado a Revisar: 18 Mar. 2014 | Aceptado el: 3 Jun. 2014
Nefrologia 2014;34(4):491-7
497
original breve
http://www.revistanefrologia.com
© 2014 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nef ología
Fuentes ocultas de fósforo: presencia de aditivos con
contenido en fósforo en los alimentos procesados
Luis M. Lou-Arnal1, Laura Arnaudas-Casanova1, Alberto Caverni-Muñoz2,
Antonio Vercet-Tormo3, Rocío Caramelo-Gutiérrez1, Paula Munguía-Navarro1,
Belén Campos-Gutiérrez4, Mercedes García-Mena5, Belén Moragrera5,
Rosario Moreno-López6, Sara Bielsa-Gracia7, Marta Cuberes-Izquierdo8,
Grupo de Investigación ERC Aragón*
*Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud. Zaragoza; 1 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza;
2
Servicio de Nutrición y Dietética. Alcer Ebro. Zaragoza; 3 Departamento de Tecnología de los Alimentos. Facultad de las Ciencias
de la Salud y del Deporte. Zaragoza; 4 Servicio de Nefrología. Hospital de Alcañiz. Teruel; 5 Servicio de Nefrología. Hospital San
Juan de Dios. Zaragoza; 6 Servicio de Nefrología. Hospital Militar de la Defensa. Zaragoza; 7 Servicio de Nefrología. Hospital Obispo
Polanco. Teruel; 8 Servicio de Nefrología. Hospital de Tudela. Navarra
Nefrologia 2014;34(4):498-506
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Apr.12406
RESUMEN
Introducción y objetivos: El incremento del consumo de alimentos
procesados que incluyen aditivos con fósforo nos lleva a plantearnos
la siguiente hipótesis de trabajo: la utilización de aditivos ricos en
fosfatos fácilmente absorbibles en los alimentos procesados supone
un incremento significativo del fósforo contenido en la dieta, que
puede considerarse como fósforo oculto al no quedar registrado
en las tablas de composición de alimentos. Material y método:
Se determina la cantidad de fósforo contenido en 118 productos
procesados mediante espectrofotometría. Se contrastan los
resultados con las tablas de composición de alimentos del Centro
de Enseñanza Superior de Nutrición y Dietética, de Morandeira y de
la Red BEDCA. Resultados: El procesamiento de los alimentos con
frecuencia implica el uso de aditivos fosfóricos. Los productos en
cuya etiqueta figuran estos aditivos presentan un mayor contenido
Correspondencia: Luis M. Lou Arnal
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
[email protected]
[email protected]
en fósforo y una mayor ratio fósforo/proteínas. Apreciamos
discordancia con las tablas de composición de alimentos en la
cantidad de fósforo determinada en una parte importante de
los productos. El contenido en fósforo de alimentos refrigeradoselaborados apenas figura en las tablas. Conclusiones: El etiquetado
de los productos ofrece información escasa sobre el contenido
en fósforo. Apreciamos disparidad de contenido de fósforo en
determinados alimentos respecto a las tablas de composición de
alimentos. Deberíamos formar a nuestros pacientes en la revisión
de los aditivos en las etiquetas y en la limitación de los alimentos
procesados. Una aproximación al problema debe incluir actuaciones
de política sanitaria: las empresas deberían analizar el contenido
en fósforo de sus productos, reflejar este dato en el etiquetado
e incorporarlo en las tablas de composición de alimentos. Podrían
establecerse incentivos para elaborar alimentos con contenido bajo
en fósforo y alternativas a los aditivos que contienen fósforo.
Palabras clave: Aditivos alimentarios. Ingesta de fósforo,
Cociente fósforo/proteínas. Hiperfosforemia. Encuesta dietética.
Enfermedad renal crónica. Absorción de fósforo. Etiquetado de
los alimentos. Composición de los alimentos.
* Grupo formado por:
Hospital Universitario Miguel Servet: Dr. Luis Miguel Lou Arnal, Dr. Álex Gutiérrez Dalmau, Dr. Jesús Pérez y Pérez, Dr. Alejandro Sanz París, Dra. Laura
Arnaudas Casanova, Dra. Laura Sahdalá Santana, Dra. Beatriz Lardiés Sánchez, DUE Gloria Millán Asín, DUE Rosa Isabel Muñoz, DUE Gloria Pérez
Sierra; Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa: Dr. Rafael Álvarez Lipe, Dr. José Antonio Gimeno Orna, DUE Mercedes Marcén Letosa, DUE Blanca
Aznar Arribas, DUE Inma Serrano; Hospital San Juan de Dios: Dra. Mercedes García Mena, Dra. Marta Luzón Alonso, Dra. Belén Moragrega, Dra. Elena
Castillón, DUE María Duran Andía, DUE María Carmen Sancho Alcázar, DUE Cristina Callizo Pequerul; Hospital Militar de la Defensa: Dra. Rosario
Moreno López, Dra. Raquel Abadía del Olmo; Hospital Comarcal de Alcañiz: Dra. Olga Gracia García, Dra. Belén Campos Gutiérrez, DUE Miriam
Sorribas Marts; Hospital Obispo Polanco de Teruel: Dra. Sara Bielsa Gracia; Hospital de Calatayud Ernest Lluch: Dra. M.ª José Aladren Regidor; Hospital
de Tudela: Dra. Marta Cuberes Izquierdo; Hospital San Jorge: Dr. Rafael Virto Ruiz, Dr. Carlos Bergua Amores; Alcer Ebro: Sr. Alberto Caverni Muñoz,
Sra. Cristina Calles Merino, Sra. Carmen Jiménez Cortes, Dra. Hana Maher Berlín.
498
Luis M. Lou-Arnal et al. Aditivos fosfóricos en la ERC
Hidden sources of phosphorus: presence of phosphoruscontaining additives in processed foods
Introduction and objectives: An increased consumption of processed
foods that include phosphorus-containing additives has led us to
propose the following working hypothesis: using phosphate-rich
additives that can be easily absorbed in processed foods involves
a significant increase in phosphorus in the diet, which may be
considered as hidden phosphorus since it is not registered in the
food composition tables. Materials and method: The quantity of
phosphorus contained in 118 processed products was determined
by spectrophotometry and the results were contrasted with
the food composition tables of the Higher Education Centre of
Nutrition and Diet, those of Morandeira and those of the BEDCA
(Spanish Food Composition Database) Network. Results: Food
processing frequently involves the use of phosphoric additives.
The products whose label contains these additives have a higher
phosphorus content and a higher phosphorus/protein ratio. We
observed a discrepancy with the food composition tables in terms
of the amount of phosphorus determined in a sizeable proportion
of the products. The phosphorus content of prepared refrigerated
foods hardly appears in the tables. Conclusions: Product labels
provide little information on phosphorus content. We observed
a discrepancy in phosphorus content in certain foods with respect
to the food composition tables. We should educate our patients
on reviewing the additives on the labels and on the limitation of
processed foods. There must be health policy actions to deal with
the problem: companies should analyse the phosphorus content
of their products, display the correct information on their labels
and incorporate it into the food composition tables. Incentives
could be established to prepare food with a low phosphorus
content and alternatives to phosphorus-containing additives.
Keywords: Food additives. Phosphorus intake. Phosphorus-protein
ratio. Hyperphosphatemia. Food analysis. Chronic kidney disease.
Phosphorus absortion. Food labelling. Food composition.
INTRODUCCIÓN
Niveles elevados de fósforo se relacionan con el desarrollo
de arteriosclerosis y enfermedad ósea en el paciente con enfermedad renal crónica (ERC)1. La ingesta de fósforo constituye también un problema de salud pública, dada su repercusión en el riesgo cardiovascular en la población general
(«nuevo colesterol»)2-4. El uso ampliamente extendido y en
expansión de estos aditivos5, en cantidades relativamente
altas6, sin una normativa clara en el etiquetado7,8 y habitualmente sin incluirse en las tablas de composición de alimentos
supone un aporte elevado de fósforo, que podemos considerar
como «fósforo oculto»9.
Las recomendaciones dietéticas en la ERC pretenden obtener
un aporte proteico adecuado con una reducida ingesta de fósforo, un equilibrio difícil de alcanzar. Los aditivos suponen
una carga de fósforo sin aporte proteico, aspecto que debemos considerar en la educación dietética de nuestros pacientes. Sin embargo, resulta complejo conocer el aporte real de
fósforo de la dieta, dada la limitada información del etiquetado de los productos y los escasos y confusos datos de las
tablas de composición de alimentos10.
Nefrologia 2014;34(4):498-506
original breve
El principal objetivo de este trabajo es dar a conocer el contenido real en fósforo determinado mediante espectrofotometría en un grupo extenso de 118 productos naturales y con distintos grados de procesamiento. Como objetivos secundarios,
pretendemos señalar las diferencias y contradicciones con
respectos a las distintas tablas de composición de alimentos y
hacer conscientes a nefrólogos, dietistas y personal de enfermería de esta barrera en la educación dietética, facilitando la
transmisión de una formación práctica a nuestros pacientes.
MATERIAL Y MÉTODO
Diseño del estudio: estudio descriptivo transversal con análisis de los componentes de los productos alimentarios.
Distribuimos la financiación del Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud en dos años para determinar el fósforo y las
proteínas en 118 productos frescos y con distintos grados de
procesamiento.
En los primeros 52 productos se analizaron tres lotes distintos. Tras comprobar que la repetibilidad del contenido
en fósforo era correcta, en los siguientes 66 productos analizados se adquirieron dos lotes, realizándose una tercera
determinación cuando los valores eran discordantes (coeficiente de variación [CV] [desviación estándar (DE)/valor
promedio] ≥ 10 %).
La metodología detallada del estudio queda reflejada en una
publicación previa10. El fósforo total se determina mediante
espectrofotometría de absorción molecular y la determinación del contenido total de proteínas por método Kjeldahl.
Estas mediciones se realizaron en el Centro de Investigación
y Tecnología de los Alimentos de Aragón. El promedio de
las determinaciones se considera fósforo medido. El contenido de proteína, más estandarizado, se mide únicamente en
el primer lote de cada producto.
Expresión de los resultados
Se expresa el contenido en fósforo en mg/100 g del producto
y el contenido en proteínas en g/100 g del producto. Añadimos el cálculo del cociente fósforo/proteínas (ratio fósforo
[mg]/proteína [g]) por su relevancia en nuestros pacientes11.
Las guías de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
recomiendan un cociente en la dieta entre 10-12 mg/g.
Revisamos la información sobre el contenido en fósforo y
proteínas de los distintos alimentos procesados de las tablas
de composición de alimentos de Moreiras12, del Centro de
Enseñanza Superior de Nutrición y Dietética13 y de la Red
BEDCA (Base de Datos Española de Composición de Alimentos) del Ministerio de Ciencia e Innovación, Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición14.
499
original breve
Análisis estadístico
La descripción de variables cuantitativas se realiza con su
media ± DE y las cualitativas con distribución de frecuencias.
Se realiza un estudio de repetibilidad del contenido en fósforo
de diversos alimentos, con dos o tres repeticiones de cada
muestra. Se calculó la media, la DE, el CV (CV = DE/media)
expresado en % y el intervalo de repetibilidad (r = DE x 2,8)
para cada conjunto de determinaciones repetidas de una misma muestra. Posteriormente, se calculan las medias de todas
las determinaciones anteriores en el conjunto de muestras. Se
consideraron aceptables valores de CV entre determinaciones
de fósforo en la misma muestra < 10 %. Se consideraron significativos valores de p < 0,05. Se analizaron los datos con
SPSS versión 15.0.
RESULTADOS
Los resultados obtenidos en nuestras determinaciones se reflejan en las tablas 1, 2 y 3. Para realizar una comparativa, los
datos de las tablas de composición de alimentos se expresan
en la tabla 4.
De los 118 productos analizados, 51 (43,2 %) contienen aditivos con fósforo, según figura en la etiqueta. La media de
las determinaciones de fósforo en el conjunto de muestras
fue de 162,1 (rango 21,4-790,3) mg/100 g, la media de las
DE de 9,93 mg/100 g, la media de los CV de 6,7 % y la media
del intervalo de repetibilidad (r) de 29,3 mg/100 g (esto supone que, en el 95 % de las veces, una nueva determinación,
repetida una vez más, no diferiría en más de 29,3 mg/dl de la
media de las anteriores). En valores por debajo de la mediana,
la media de las determinaciones de fósforo en el conjunto de
muestras fue de 120,3 (rango 21,4-160,6) mg/100 g, la media
de las DE de 8,7 mg/100 g, la media de los CV de 7,9 % y la
media del intervalo de repetibilidad (r) de 24,6 mg/100 g. En
valores por encima de la mediana, la media de las determinaciones de fósforo en el conjunto de muestras fue de
205,3 (rango 161,2-790,3) mg/100 g, la media de las DE
de 10,3 mg/100 g, la media de los CV de 5,4 % y la media del
intervalo de repetibilidad (r) de 28,38 mg/100 g. El CV fue
significativamente menor (5,3 % frente a 7,9 %; p = 0,016)
en los productos con valores por encima de la mediana de
contenido en fósforo. No hubo diferencias significativas en
el valor de r.
En los productos lácteos es conocido el elevado contenido de
fósforo, que se incrementa en la leche procesada. La bebida
de soja aporta la mitad de fósforo con similar cantidad de
proteínas, por lo que podría utilizarse en algunos pacientes,
aunque teniendo en cuenta el problema de su palatabilidad.
Los quesos para fundir y gratinar añaden aditivos con fósforo
en forma de sales fundentes. Se ha de destacar que en los
quesos frescos tipo Burgos, los más tolerados en las recomendaciones dietéticas de nuestros pacientes, detectamos un
500
Luis M. Lou-Arnal et al. Aditivos fosfóricos en la ERC
elevado cociente fósforo/proteínas en las seis muestras tomadas en dos productos (entre 18,9 y 20,4 mg/g), muy superior
al reflejado en dos de las tablas (13,7 mg/g). En conjunto, los
productos sin aditivos fosfóricos presentan un cociente fósforo/proteínas de 21,3 mg/g y los que contienen estos aditivos
de 33,6 mg/g.
Dentro de los cereales, los productos sencillos, como galletas
tipo María o pan blanco, presentan un cociente fósforo/proteínas razonable, entre 11,7-12,1 mg/100 g. Distintos panes de
molde pueden incluir o no aditivos fosfóricos, con aumento
de un 23 % en el contenido en fósforo en aquellos que los
contienen. Los productos «esponjosos» como magdalenas o
sobaos presentan mayor contenido en fósforo, al precisar aditivos fosfóricos en la masa, mientras que productos como los
cruasanes reducen la cantidad de fósforo al no incluir estos
aditivos. Los productos sin aditivos fosfóricos presentan un
cociente fósforo/proteínas de 11,4 mg/g y los que contienen
estos aditivos de 25,7 mg/g. Las tablas muestran valores contradictorios en las galletas tipo María, los sobaos, los cruasanes y las cookies de chocolate.
El cociente fósforo/proteínas en los embutidos se reduce con
una mayor calidad de los productos, al necesitar menos conservantes y saborizantes. Productos específicos como el jamón de york que hacen constar en la etiqueta la ausencia de
fosfatos efectivamente presentan una reducción significativa
del contenido en fósforo, en torno a un 33 %. Productos que
podríamos recomendar a nuestros pacientes, como fiambres
bajos en grasa y sal, pueden contener aditivos fosfóricos para
darles textura y sabor. Los productos sin aditivos fosfóricos
presentan un cociente fósforo/proteínas de 10,2 mg/g y los
que contienen estos aditivos de 15,3 mg/g. En las tablas no
figura información sobre productos sin fosfatos y llaman la
atención algunos valores bajos de contenido en fósforo en
bacón ahumado, chóped, chorizo y fuet, así como datos contradictorios en el chorizo, el jamón cocido y la mortadela.
Los resultados en productos cárnicos y pescados se describen
en un estudio anterior10. Como resumen, podemos comentar
que el cociente fósforo/proteínas es superior en los productos cárnicos procesados (15,83 mg/g) que en los rebozados
(11,04 mg/g) y congelados (10,5 mg/g), siendo más reducido en productos cárnicos frescos (8,41 mg/g) y refrigerados
(8,78 mg/g). El pescado blanco fresco presenta un cociente
fósforo/proteínas de 8,58 mg/g, mientras que en el congelado
se incrementa en un 22 % (10,3 mg/g) y en el rebozado en
un 46 % (12,54 mg/g). La información de las tablas es pobre
y confusa, sin referencia a las marcas analizadas. Es de reseñar el contenido razonable de fósforo en pescados azules
como el salmón fresco y el salmón y el emperador congelados (entre 10,29 y 11,92 mg/g), datos que concuerdan con las
tablas en el caso del salmón (cociente fósforo/proteínas entre
12-12,9 mg/g), aunque con valores discordantes en el caso
del emperador (cociente fósforo/proteínas de 29,8 mg/g en la
tabla de Moreiras).
Nefrologia 2014;34(4):498-506
Luis M. Lou-Arnal et al. Aditivos fosfóricos en la ERC
original breve
Tabla 1. Resultados de la composición de alimentos en fósforo y proteínas y cociente fósforo/proteínas según
determinaciones del Centro de Investigación Agroalimentaria de Aragón. Lácteos, cereales y fiambres
Fósforo
mg/100
CITA
Proteínas
mg/100
CITA
Cociente
fósforo/proteínas
CITA
Aditivo
fosfórico
en etiqueta
Lácteos
Leche entera Hacendado
Leche entera con calcio Hacendado
Bebida de soja Yo soy
Yogur natural Danone
Yogur prebiótico Actimel
Natillas Danet
Queso fresco Burgos
Queso fresco marca blanca hacendado
Tranchetes Hochland
Queso para gratinar Entrepinares
83,2 ± 7
105 ± 5
43,6 ± 4
85,7 ± 4
65,7 ± 4
104,7 ± 9
216,7 ± 16
200,2 ± 19
790,3 ± 7
447,2 ± 6
3,2
3,8
3,6
3,2
2,8
3,5
10,6
10,6
14
21
26
27,3
12,1
26,8
23,5
29,6
20,4
18,9
56,5
21,3
No
E451
No
No
No
E450
No
No
E452
E341
Cereales
Galletas tipo María, Hacendado
Pan blanco
Pan de molde Bimbo corteza blanca
Pan de molde marca blanca, Hacendado
Magdalenas Bella Easo
Sobaos Martínez
Cruasanes Bella Easo
Donuts
Tigretón Bimbo
Cookies chocolate Mcnnedy
81,3 ± 5
98,2 ± 5
119,5 ± 11
97,1 ± 1
181,1 ± 18
147 ± 8
90,2 ± 1
85,7 ± 1
102,3 ± 8
221,7 ± 12
6,7
8,4
9,5
8,7
4,8
5,3
8,6
5,8
4
7,2
12,1
11,7
12,5
11,2
37,8
27,8
10,5
16,5
29,2
30,8
No
No
E341
No
E450
E450
No
E341
E450
E451
Fiambres
Bacón ahumado Campofrío
Chóped Pork Eroski
Chorizo extra Carrefour
Chorizo ibérico extra Valle Alagón
Fuet extra Los Alcores
Jamón cocido Campofrío
Jamón cocido extra Casa Tarradellas
Jamón cocido sin fosfatos Bonatur Argal
Jamón cocido sin fosfatos Carrefour
Lomo ibérico cebo Valle Alagón
Longaniza curada Los Alcores
Mortadela Carrefour
Pechuga de pavo Bonnatur Argal
Pechuga de pavo El Pozo sin sal sin grasa
Salchichón extra Juan Luna
Salchichón Extra Monter Hacendado
Salchichón ibérico Iglesias, Salamanca
250,1 ± 2
216,3 ± 18
228,2 ± 12
245,4 ± 19
320,8 ± 26
258,1 ± 14
270,8 ± 1
187,4 ± 14
172,4 ± 7
268,1 ± 23
275,9 ± 21
172,3 ± 37
231,2 ± 19
263,4 ± 9
228,5 ± 63
273,4 ± 38
225,9 ± 18
13,1
9,85
21,3
26,2
28,1
19,2
19
20,1
19
30,6
30,1
14,4
16,6
14,6
16
21,4
26,3
19,1
22
10,7
9,4
11,4
13,4
14,2
9,3
9,1
7,33
9,2
11,9
13,9
18
14,3
12,8
8,6
E451
E451
E450
No
No
No
No
No
No
No
No
E451
E451
E451
E450-E451
E450-E451
No
CITA: valores de fósforo por espectrofotometría y de proteínas por método Kjeldahl determinados en el Centro de Investigación
Agroalimentaria de Aragón.
Nefrologia 2014;34(4):498-506
501
Luis M. Lou-Arnal et al. Aditivos fosfóricos en la ERC
original breve
Tabla 2. Resultados de la composición de alimentos en fósforo y proteínas y cociente fósforo/proteínas según
determinaciones del Centro de Investigación Agroalimentaria de Aragón. Carnes frescas, refrigeradas, congeladas,
rebozadas y procesadas
Carnes frescas
Cinta de lomo Simply
Ternera Simply
Pechuga de pollo Simply
Muslo de pollo sin piel Simply
Carnes refrigeradas
Cinta de lomo Simply
Cinta de lomo Eroski
Cinta de lomo Natur Selección Eroski
Solomillo Natur Selección Eroski
Filete de lomo/escalopines Martínez Loriente
Ternera Simply
Carne picada de vacuno/cerdo Martínez Loriente
Hamburguesas vacuno/cerdo Martínez Loriente
Muslo de pollo sin piel Eroski
Pechuga de pollo Carrefour
Salchichas carne pollo/pavo Martínez Loriente
Carnes congeladas
Chuleta de lomo congelada Martínez Loriente
Jamoncitos de pollo sin piel Carrefour
Carnes rebozadas
Nuggets de pollo congelado
Nuggets de pollo congelado
Filete de pollo Burger King
Nuggets de pollo congelado
Nuggets de pollo congelado
La Cocinera
Frinka
Hacendado
Eroski
Carnes procesadas
Alitas de pollo barbacoa Mackein
Alita y muslo de pollo frito Burger King
Albóndigas de pollo refrigeradas Casa Matachín
Croquetas de pollo congeladas Eroski Basic
Croquetas de pollo congeladas Hacendado
Pechugas de pavo adobadas Martínez Loriente
Flamenquines de pavo y queso Carrefour
Salchicha de Frankfurt de pavo Oscar Mayer
Roti de pollo refrigerado Carrefour
Flauta de pollo refrigerada Carrefour
Albóndigas congeladas Hacendado
Milanesa refrigerada de cerdo con queso
Salchicha de Frankfurt Wieners Classics Oscar Mayer
Salchicha de Frankfurt Jumbo Queso Oscar Mayer
Inglesitos Carrefour
Fósforo
mg/100
CITA
Proteínas
mg/100
CITA
Cociente
fósforo/proteínas
CITA
Aditivo
fosfórico
en etiqueta
184 ± 4
185,5 ± 2
213 ± 8
178,2 ± 2
22,17
23,15
24,08
20,44
8,3
8,01
8,85
8,72
No
No
No
No
181,12 ± 29
171,9 ± 8
217 ± 23
241,2 ± 24
204,67 ± 7
185,25 ± 3
153,37 ± 28
136,83 ± 9
155,5 ± 9
223,03 ± 5
144,7 ± 5
22,2
21,6
24,65
28,4
23,57
21,8
17,38
14,69
19,54
23,32
15,27
8,15
8,2
8,82
8,49
8,68
8,49
8,82
9,31
7,96
9,56
9,48
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
170 ± 37
175 ± 8
14,09
18,59
12,07
9,41
No
No
103,90 ± 2
117 ± 16
179,3 ± 10
132,77 ± 11
162,20 ± 3
10,98
10,42
16,22
11,60
13,71
9,46
11,47
11,05
11,45
11,83
No
E450-631
--E450
E450
139,3 ± 12
206,8 ± 6
152,7 ± 7
44,7 ± 7
74,43 ± 13
205 ± 16
251,60 ± 10
221,1 ± 4
273,73 ± 30
259,27 ± 10
108,47 ± 1
171,9 ± 10
211,1 ± 8
262,3 ± 10
272,2 ± 20
21,95
30,46
15,69
4,34
4,70
13,80
13,23
11,13
12,80
11,14
10,8
12,77
11,33
13,08
10,4
6,35
6,79
9,73
10,3
15,84
14,86
19,02
19,86
21,39
23,27
10,04
13,46
18,62
20,05
26,17
No
--No
No
No
E450-451
E450-451
E451
E451
E339
E450
E451-322
E451
E451-340
E450-451
CITA: valores de fósforo por espectrofotometría y de proteínas por método Kjeldahl determinados en el Centro de Investigación
Agroalimentaria de Aragón.
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Nefrologia 2014;34(4):498-506
Luis M. Lou-Arnal et al. Aditivos fosfóricos en la ERC
original breve
Tabla 3. Resultados de la composición de alimentos en fósforo y proteínas y cociente fósforo/proteínas según
determinaciones del Centro de Investigación Agroalimentaria de Aragón. Pescados frescos, congelados, rebozados y surimi
Fósforo
mg/100
CITA
Proteínas
mg/100
CITA
Cociente
fósforo/proteínas
CITA
Aditivo
fosfórico
en etiqueta
Pescado fresco
Merluza Simply
Calamar Simply
Salmón Simply
154,32 ± 8
78,23 ± 9
176,23 ± 7
18,36
9,26
17,14
8,41
8,42
10,28
No
No
No
Pescado congelado
Merluza sin piel Findus
Merluza filetes Mascatto
Filete panga Eroski
Centros de salmón Pescanova
Salmón Eroski
Pescado azul congelado emperador Carrefour
Anillas de calamar Aligator Simply
Anillas de calamar Carrefour
Anillas de calamar Eroski
Calamar limpio Aligator Simply
125,1 ± 9
162,37 ± 11
131,10 ± 8
213,3 ± 18
213,21 ± 12
208,5 ± 6
101,42 ± 9
78,33 ± 9
146,10 ± 9
53,12 ± 6
16,93
17,08
11,49
20,14
20,09
17,49
11,50
7,27
11,27
8,62
7,39
9,51
11,40
10,59
10,6
11,92
8,78
10,77
12,96
6,15
No
No
E451
No
No
No
No
E338
No
No
Pescado rebozado
Pescaburguers Pescanova
Delicias de merluza rebozadas Pescanova
Filetes empanados de merluza Findus
Nuggets de merluza Carrefour
Filetes de merluza al huevo Pescanova
Surfers de merluza Pescanova
Bacalao a la marinera Pescanova
Anillos de calamar Hacendado
Anillos de calamar a la romana Eroski
Anillos de calamar a la romana Caprichos Pescanova
Surimi. Muslitos de mar rebozados Eroski
Surimi. Muslitos de mar rebozados Pescanova
Surimi. Tronquitos de Alaska Frudesa
68,3 ± 11
145,4 ± 8
118,8 ± 4
103,67 ± 8
157,6 ± 18
162,3 ± 6
137,3 ± 3
78,3 ± 3
114,6 ± 9
122,5 ± 12
42,60 ± 3
58,00 ± 5
28,30 ± 1
9,30
9,72
12,15
9,87
12,03
11,24
12,60
7,25
7,28
6,49
5,84
5,76
5,39
7,31
14,96
9,51
10,50
13,10
14,44
10,90
10,8
15,65
18,98
7,29
10,07
5,25
E635
E451
No
No
No
E450
E450
E339
E450
E450
E450
E450-E635
E450-E635
Refrigerados/elaborados
Canelones refrigerados boloñesa Carrefour
Espaguetis frescos carbonara refrigerados Eroski
Fideuá Eroski
Lasaña vegetal congelada Eroski
Tortelloni de verduras Buittoni Piacere
Pizza de jamón y queso Casa Tarradellas
Pizza romana Casa Tarradellas
Pizza congelada Prosciuto e Fromaggio Buitoni
Pizza congelada Prosciuto Funghi Casa di Mama
Pizza de jamón y queso Hacendado
Empanada de atún refrigerada Hacendado
Empanadillas congeladas Hacendado
Empanadillas de atún congeladas La Cocinera
Lentejas pato y hongos Seleqtia
Paella valenciana refrigerada Carrefour
Panini Bocadillo de queso
66,37 ± 1
49,20 ± 5
67,90 ± 12
54,10 ± 3
112,30 ± 5
195,20 ± 12
170,30 ± 11
166,60 ± 8
210,10 ± 14
193,83 ± 4
72,17 ± 4
62,10 ± 8
69,00 ± 5
87,00 ± 3
76,43 ± 7
203,33 ± 9
4,16
3,84
5,29
3,40
8,31
13,47
11,71
10,67
8,92
12,96
7,26
6,48
7,63
4,97
5,74
13,09
15,95
12,82
12,84
15,90
13,51
14,49
14,54
15,61
23,55
14,96
9,94
9,58
9,05
17,51
13,32
15,53
E452
No
E452
E339-E631
No
E451
E451
No
E452
E451
E450
No
No
No
No
No
Salsas
21,43 ± 6
1,20
17,86
No
Salsa de tomate Hacendado
28,20 ± 9
0,67
42,09
No
Salsa mayonesa Kraft
CITA: valores de fósforo por espectrofotometría y de proteínas por método Kjeldahl determinados en el Centro de Investigación
Agroalimentaria de Aragón.
Nefrologia 2014;34(4):498-506
503
Luis M. Lou-Arnal et al. Aditivos fosfóricos en la ERC
original breve
Tabla 4. Cociente fósforo/proteínas según los valores de las tablas de composición de alimentos. Lácteos, cereales, fiambres,
productos refrigerados-congelados y pescados
Cociente
fósforo/proteínas
CESNID
Cociente
fósforo/proteínas
Moreiras
Cociente
fósforo/proteínas
BEDCA
Lácteos
Leche entera
Bebida de soja
Yogur natural
Yogur prebiótico
Natillas
Queso fresco tipo Burgos
Tranchetes
Queso para gratinar
27,7
--25,7
30
26,5
13,7
47,8
25,4
27,9
--45,9
--26,1
40
58,5
20,3
30,1
14,7
29,7
--29,7
13,7
56,5
21,6
Cereales
Galletas tipo María
Pan blanco
Pan de molde
Magdalenas
Sobaos
Cruasanes
Donuts
Cookies de chocolate
12,7
10,8
12,5
37,9
--16,5
15,6
13,2
27,1
13,7
9,8
22,1
10,3
15,7
13,3
27,1
12,7
10,8
12,5
37,9
--12,7
13,3
13,2
Fiambres
Bacón ahumado
Chóped Pork
Chorizo
Fuet extra
Jamón cocido
Jamón cocido sin fosfatos
Lomo embuchado
Longaniza curada
Mortadela
Fiambre de pavo
Salchichón
8,1
--12
5,1
12,8
--6,4
--7,1
--11,5
11,1
11,4
7,3
5,1
5
--3,6
--11,4
9,2
10,1
8,3
11,4
10
7,8
11,4
--5,3
6,4
11,4
17,7
10,1
Refrigerados-congelados
Pizza congelada
Canelones de carne con bechamel
Lasaña con bechamel
Espaguetis
Pasta rellena con carne
Pasta rellena con queso
Empanada de carne
Empanadilla de atún
Paella
21,8
7,5
14,7
15
14,9
9,1
3,1
-----
18,3
17,6
14,8
15,8
14,9
9,1
-------
21,8
7,5
14,7
15
14,9
--8,5
51,1
5,9
Pescados
Salmón
Emperador
16,8
20,1
12
14,5
13,6
29,8
BEDCA: Base de Datos Española de Composición de Alimentos; CESNID: tabla de composición de alimentos del Centro
de Enseñanza Superior de Nutrición y Dietética; Moreiras: tabla de composición de alimentos de Moreira O.
504
Nefrologia 2014;34(4):498-506
Luis M. Lou-Arnal et al. Aditivos fosfóricos en la ERC
La gran diversidad de alimentos refrigerados-elaborados dificulta una valoración sistemática. Su contenido en fósforo
apenas figura en las tablas, con información discordante y
confusa. En general, presentan aditivos y cantidades elevadas de fósforo, aunque en algunos casos el cociente fósforo/
proteínas permitiría incluirlos de forma más o menos limitada en la dieta de los pacientes: albóndigas y croquetas de
pollo, empanadas y empanadillas de atún, espaguetis frescos,
fideuá. También encontramos que algunas pizzas sencillas
(pizza romana, de jamón york y queso) presentan cantidades no excesivamente elevadas de fósforo. Los productos sin
aditivos fosfóricos presentan un cociente fósforo/proteínas de
13,3 mg/g y los que contienen estos aditivos de 18,7 mg/g.
DISCUSIÓN
El incremento en el consumo de alimentos procesados, con
amplia utilización de aditivos fosfóricos, dificulta el manejo
dietético de los pacientes con ERC. La diversidad de aplicaciones de estos aditivos (reguladores del pH, antioxidantes,
estabilizantes proteicos, potenciadores del sabor, mejorantes
del color, sales fundentes en quesos, mejoradores de masas y
levaduras químicas) conduce a que puedan aportar hasta un
tercio del fósforo de la dieta15. Leon et al., en supermercados
de Estados Unidos, detectan que cerca de un 50 % de los alimentos contienen aditivos fosfóricos, con un incremento de la
cantidad de fósforo de 67 mg/100 g. La presencia de aditivos
es común en productos refrigerados-congelados, empaquetados, cereales y yogures, y en general los productos que los
contienen son más baratos16.
La normativa actual dificulta la estimación del aporte de fósforo: no se exige a los productores reflejar su cantidad en
las etiquetas, se permiten cantidades variables al fijar su límite según máximos y el aporte añadido por estos aditivos
no está claramente definido en las tablas de composición de
alimentos17. Así, debemos interpretar con cautela el cálculo
del aporte de fósforo mediante encuesta dietética18, siendo recomendables cuestionarios que recojan el consumo habitual
de los distintos alimentos y su forma de elaboración19.
En la educación dietética de los pacientes con ERC debemos ser conscientes de este aporte extra en forma de fósforo
oculto20. Algunos autores son optimistas y consideran que el
reconocimiento del problema puede conducirnos a aportar
mejores opciones21. Sin embargo, el pobre conocimiento del
contenido en fósforo de muchos productos limita nuestras actuaciones, que no suelen ir más allá de recomendar un consumo de alimentos no procesados. Esta opción es cada vez
más complicada, ya que en la sociedad actual los alimentos
procesados envuelven a nuestros pacientes, dificultando el
acceso habitual a alimentos naturales. Debemos valorar intervenciones dietéticas más específicas que incluyan información sobre los aditivos con contenido en fósforo. De la lista
de los aditivos autorizados, solamente unos pocos de ellos
Nefrologia 2014;34(4):498-506
original breve
son fuente de fósforo, quedando reflejados en las etiquetas
con un formato tipo letra y número: ácido fosfórico (E338),
fosfatos (E339, E340, E341, E343), difosfatos (E450), trifosfatos (E451), polifosfatos (E452). Sullivan et al. consiguen un
moderado pero significativo descenso de los niveles séricos
de fósforo de 0,6 mg/dl añadiendo a la educación dietética de
los pacientes información sobre los aditivos con contenido
en fósforo22.
Otros factores complican la limitación de los aportes de fósforo. Las cantidades permitidas son relativamente altas, ya
que sus límites están destinados más a evitar fraudes que
basados en un riesgo en el consumo; en algunos productos
(refrigerados, congelados, alimentos empaquetados en los
propios supermercados) la normativa permite incluir aditivos
fosfóricos sin una indicación específica en la lista de ingredientes23 y en otros productos procesados (pizza, tortelloni,
panini bocadillo de queso, etc.) sorprende que no figuren aditivos fosfóricos en la etiqueta. Esto puede deberse a la legislación actual, ya que según la «Norma general de etiquetado,
presentación y publicidad de los productos alimenticios» no
es obligatorio declarar en la lista de ingredientes aquellos aditivos procedentes de un ingrediente si no cumplen una función tecnológica en el producto final. Esto quiere decir que
en productos elaborados o precocinados podemos tener una
masa elaborada con aditivos con fósforo, un queso fundido
con fosfatos, unos palitos de cangrejo con fosfatos, etc., y que
no quede registrado en el etiquetado.
En este trabajo sobre 118 productos pretendemos completar
el conocimiento del contenido en fósforo de los productos
procesados revisado en estudios previos10,24, facilitando la
consulta de alimentos habituales en nuestro entorno, remarcando las diferencias con alimentos frescos y la discrepancia
con las tablas de composición de alimentos. Consideramos
importante remarcar que nefrólogos, nutricionistas y enfermería nefrológica deben ser conscientes de estas barreras
para reconocer un potencial en la reducción del aporte de
fósforo manteniendo la ingesta proteica. El consumo de alimentos naturales, sin precocinar, y el contenido de fósforo
de algunos refrescos (especialmente refrescos de cola) son
aspectos importantes que se deben considerar25.
Las limitaciones del estudio son las inevitables en cualquier
aproximación a este problema. Se trata de un corte transversal realizado en una zona geográfica concreta, con frecuencia aparecen nuevos productos y en cualquier momento pueden producirse modificaciones en el procesamiento
de los alimentos que varíen sus contenidos en fósforo (las
cantidades permitidas según la normativa actual se indican
con un «hasta xxx gramos de P2O5 por kg o litro», con un
nivel en general elevado y que puede ser variable). Estas
limitaciones remarcan la importancia de la implementación
de consultas de consejo dietético y de la realización de estudios prospectivos para valorar si podemos adoptar medidas
realmente eficaces.
505
original breve
Debemos ser conscientes del excesivo aporte de fósforo que
suponen los aditivos fosfóricos, sin aporte proteico. Esta información debe trasladarse a los pacientes dentro de consultas de consejo dietético, valorando de forma individualizada
el habituarles a revisar las etiquetas de los productos y siendo
recomendables estudios prospectivos para valorar que las medidas sean realmente eficaces. Es evidente que este problema
requiere políticas de actuación sanitaria, como modificaciones en el etiquetado que hiciesen obligatorio reflejar el contenido real de fósforo del producto y fomentar la elaboración
de productos con contenido bajo en fósforo y alternativas a
los aditivos fosfóricos.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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Enviado a Revisar: 30 Dic. 2013 | Aceptado el: 7 Abr. 2014
506
Nefrologia 2014;34(4):498-506
http://www.revistanefrologia.com
© 2014 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nef ología
revisión
Definiendo el sínd ome de desgaste proteico
energético en la enfermedad renal crónica:
prevalencia e implicaciones clínicas
Carolina Gracia-Iguacel1, Emilio González-Parra2, Guillermina Barril-Cuadrado3,
Rosa Sánchez4, Jesús Egido2, Alberto Ortiz-Arduán2, Juan J. Carrero5
1
Servicio de Nefrología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. En el Centro Santa Engracia. Fundación Íñigo Álvarez de Toledo. Madrid
(España); 2 Servicio de Nefrología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma de Madrid (España); 3 Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid (España); 4 Servicio de Nefrología. Hospital de Segovia (España); 5 Servicio de Nefrología.
Karolinska Institutet. Estocolmo (Suecia)
Nefrologia 2014;34(4):507-19
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Apr.12522
La presencia de malnutrición es bien conocida en la enfermedad
renal crónica (ERC). El descubrimiento en los últimos 15 años de
los mecanismos fisiopatológicos que desencadenan este proceso,
tales como la anorexia, el aumento del catabolismo proteico y la
inflamación, ha generado la necesidad de una nueva denominación por la Sociedad Renal Internacional de Nutrición y Metabolismo (ISRNM): protein energy wasting syndrome (PEW). Los objetivos de este documento son proponer la utilización del término
«desgaste proteico energético» (DPE) como una traducción más
fiel del término anglosajón y actualizar los mecanismos patogénicos implicados que son inherentes al DPE. Simultáneamente
revisamos las últimas evidencias epidemiológicas que ponen de
manifiesto la relevancia de la malnutrición y su impacto tanto en
la mortalidad como en la morbilidad en la ERC. Por último, destacamos la necesidad de redefinir los criterios diagnósticos del DPE
para que sean aplicables a la población española con ERC. Los
criterios establecidos por la ISRNM creemos que no son extrapolables a diferentes poblaciones, como ocurre por ejemplo con las
diferencias antropométricas interraciales.
Defining protein-energy wasting syndrome in chronic kidney
disease: prevalence and clinical implications
ABSTRACT
The presence of malnutrition in chronic kidney disease (CKD) is
well-known. The discovery in the last 15 years of pathophysiological
mechanisms that lead to this process, such as anorexia, the
increase of protein catabolism and inflammation, has created
the need for a new name by the International Society of Renal
Nutrition and Metabolism (ISRNM): protein-energy wasting
syndrome (PEW). This document’s objectives are to propose
the use of the term “desgaste proteico energético” (DPE) as a
more accurate translation of the English term and to update the
pathogenic mechanisms involved that are inherent to DPE (PEW).
We simultaneously review the latest epidemiological evidence
that highlight the relevance of malnutrition and its impact both
on mortality and morbidity in CKD. Finally, we point out the
need to redefine DPE (PEW) diagnostic criteria so that they are
applicable to the Spanish population with CKD. We do not think
that the criteria established by the ISRNM can be extrapolated to
different populations, as is the case, for example, with interracial
anthropometric differences.
Palabras clave: Síndrome de desgaste proteico-energético.
Insuficiencia renal crónica.
Keywords: Protein-energy wasting syndrome. Chronic kidney
disease.
Correspondencia: Carolina Gracia Iguacel
Servicio de Nefrología.
IIS-Fundación Jiménez Díaz. En el Centro Santa Engracia.
Fundación Íñigo Álvarez de Toledo. Madrid (España).
[email protected]
INTRODUCCIÓN
La insuficiencia renal crónica se caracteriza por alteraciones
nutricionales e inflamación sistémica que se acompaña de un
aumento del catabolismo, lo que incrementa la morbimortalidad. Las alteraciones del estado nutricional se han descrito
RESUMEN
507
revisión
en la literatura con numerosos y confusos términos como malnutrición, sarcopenia, caquexia o síndrome de malnutricióninflamación-aterosclerosis. Tales denominaciones describen
una parte del problema, pero no engloban los múltiples mecanismos que influyen en la salud y el pronóstico del paciente.
En 2008, la Sociedad Internacional de Nutrición Renal y Metabolismo (ISRNM) propuso la adopción del término proteinenergy wasting (PEW) como nomenclatura unificadora y punto
de partida hacia un mejor conocimiento y tratamiento de estos
problemas en el paciente urémico. El término PEW no presenta una traducción fácil al castellano y desde el Grupo de
Trabajo en Nutrición de la Sociedad Española de Nefrología
(S.E.N.) proponemos la utilización del término «desgaste proteico energético» (DPE) como traducción más fiel del término
anglosajón.
El síndrome de DPE es muy frecuente en el paciente renal,
ocasiona un deterioro de su calidad de vida y acorta la supervivencia a corto plazo. Sin embargo, lamentablemente,
muchos centros aún no incorporan medidas de valoración y
monitorización del estado nutricional. Asimismo, la nutrición
adecuada es una estrategia a veces olvidada en el manejo de
los pacientes renales.
Podemos definir el síndrome de DPE como una entidad patológica única en donde confluyen alteraciones puramente nutricionales con condiciones catabólicas. Ambas están fisiopatológicamente relacionadas, potenciadas entre sí, y crean un
círculo vicioso que dificulta en la práctica clínica diferenciar
ambos componentes. El enfoque diagnóstico y terapéutico de
los pacientes con DPE debe ser multifactorial, intentando tratar todos y cada uno de los factores que podamos identificar,
ya que la repleción nutricional es insuficiente como único
tratamiento, ya que no frena la proteólisis subyacente. Con
la intención de ofrecer una visión actualizada del conjunto de
alteraciones catabólicas englobadas en el síndrome de DPE,
describimos los principales conceptos, mecanismos e implicaciones de este estado.
CONCEPTO Y TERMINOLOGÍA
El DPE1 se define como un estado patológico donde hay un
descenso o desgaste continuado tanto de los depósitos proteicos como de las reservas energéticas, incluyendo pérdida de
grasa y músculo. Antes de introducir en nuestra terminología
este nuevo concepto, debemos detenernos brevemente en el
concepto de malnutrición-desnutrición y su diferencia con
otros términos como el síndrome de wasting o desgaste, para
así poder entender el carácter unificador del término DPE.
El término «malnutrición» engloba los estados patológicos
provocados tanto por exceso como por defecto de nutrientes.
Sin embargo, generalmente se utiliza en la uremia para referirse a la desnutrición, es decir, a los trastornos derivados del
déficit de macro y micronutrientes2.
508
Carolina Gracia-Iguacel et al. Desgaste proteico energético en la ERC
Por «desnutrición» entendemos un trastorno de la composición corporal caracterizado por un exceso de agua extracelular, asociado con frecuencia a disminución del tejido muscular
y grasa, hipoproteinemia y déficit de potasio, que interfiere con la respuesta normal del huésped a su enfermedad y
tratamiento. La «desnutrición calórica-proteica» se produce
cuando las necesidades diarias no son cubiertas por la dieta.
Revierte en muchos casos con la recuperación de la ingesta y
la resolución del problema de base. La desnutrición calóricaproteica puede dividirse en tres grandes síndromes clínicos:
1. Marasmo o desnutrición calórica: se desarrolla de forma gradual tras meses o años de ingreso energético insuficiente. El paciente aparece caquéctico, con pérdida
generalizada de masa muscular y ausencia de grasa subcutánea. El resultado es un síndrome de consunción generalizado (síndrome de emanciamiento), con importante
pérdida peso, reservas generalmente normales de proteínas viscerales y empeoramiento de las medidas antropométricas.
2. Kwashiorkor, desnutrición proteica o hipoalbuminémica: su inicio y su desarrollo son mucho más rápidos
y es modulada por hormonas y citocinas que actúan disminuyendo los depósitos orgánicos de proteína visceral.
Intervienen citocinas como interleucina (IL)-1 y factor de
necrosis tumoral (TNF) que median en la respuesta inmune del huésped al estrés y producen cambios en los
reactantes de fase aguda, como el fibrinógeno a expensas
de albúmina. El descenso en la producción, junto con un
exacerbado catabolismo, conduce a una marcada hipoalbuminemia. Recientemente se ha implicado a la microbiota intestinal en el Kwashiorkor.
3. Mixta: muy frecuente en el paciente hospitalizado. Suele darse en aquellos sujetos previamente desnutridos que
sufren un proceso agudo intercurrente provocando una
desnutrición calórico-proteica.
La característica fundamental de la desnutrición es un descenso de peso. La supervivencia durante el ayuno se relaciona
con el volumen de almacenamiento graso existente. Los cambios en la composición corporal se reflejan como un aumento relativo del agua extravascular, descenso de los depósitos
grasos y descenso de la masa magra corporal. Es importante
resaltar que el peso puede aumentar durante una enfermedad
aguda grave, por paso de líquidos al tercer espacio. Las alteraciones presentes en la uremia reflejan en cierta manera una
desnutrición mixta, aunque cursa con una intensidad moderada y no es el resultado de un proceso agudo intercurrente,
sino de una inflamación crónica de baja intensidad.
El término de «caquexia» representa un complejo síndrome
metabólico asociado a una enfermedad crónica y está caracterizado por pérdida gradual del tejido muscular, acompañado
o no por pérdidas concomitantes de reservas grasas. La caquexia representa, sin embargo, un grado extremo de consunción que raramente se observa en la enfermedad renal crónica
(ERC) avanzada.
Nefrologia 2014;34(4):507-19
Carolina Gracia-Iguacel et al. Desgaste proteico energético en la ERC
El término «wasting» o «desgaste» fue propuesto por la Organización Mundial de la Salud en 19883 y se define como
una pérdida involuntaria de peso superior al 10 % del basal en
ausencia de infección oportunista, enfermedad tumoral o diarrea crónica. Es un síndrome multifactorial y en ocasiones es
difícil conocer la causa principal. Se caracteriza por pérdida
desproporcionada de masa magra debido a alteraciones específicas en el metabolismo, como parte de un mecanismo de
defensa del organismo en respuesta a una situación de estrés.
Esta situación mantenida conduce a una depleción de proteínas, sobre todo del músculo esquelético, y no se recupera
con la ingesta, ya que todo el proceso es debido a cambios
metabólicos celulares.
Es de gran importancia adoptar una terminología común en
castellano, y el concepto de DPE consensuado por el Grupo
de Nutrición de la S.E.N. pensamos que representa fielmente
el espíritu de la nomenclatura PEW de la ISRNM. Este término describe los mecanismos implicados y de esa manera
permite identificar dianas terapéuticas, utilizar los métodos
apropiados de monitorización y elegir el abordaje terapéutico más eficaz. Reconocemos que el término «desgaste» conlleva menor gravedad clínica que el proceso de «emanciamiento» que puede ocurrir en los pacientes con enfermedad
renal. Sin embargo, en la elección de términos y acrónimos
debemos sopesar la ventaja de llegar, con un lenguaje más
sencillo, a impactar en los profesionales sanitarios acerca
de la necesidad de identificar y tratar estos desórdenes
catabólicos. La terminología de DPE evita la inclusión de
términos como malnutrición o catabolismo, con el fin de no
dar más importancia a uno de los componentes. Y es que en
estas alteraciones tanto la desnutrición como el catabolismo
muscular confluyen y están fisiopatológicamente relacionados, por lo que es imposible diferenciar uno del otro en la
práctica clínica. Así, DPE implica tanto la pérdida acelerada
de proteína (músculo) como de energía (grasa).
MECANISMOS IMPLICADOS EN EL DESGASTE
PROTEICO ENERGÉTICO
Las alteraciones implicadas en la malnutrición de la insuficiencia renal han sido recientemente revisadas por la ISRNM4. La
anorexia5 y el aumento del catabolismo proteico6 dan lugar
a un desequilibrio energético, con un resultado final de un
aumento del gasto energético7 y del consumo de las fuentes
de almacenamiento energético.
Otros mecanismos fisiopatológicos implicados en el DPE de la
ERC son la acidosis metabólica8, las alteraciones endocrinas9,10,
la inflamación11,12 y la activación del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS)13,14. Simultáneamente, otros aspectos como la
dieta restrictiva, la pérdida de aminoácidos y micro-macronutrientes15 por las técnicas de diálisis, la pérdida de sangre, la
sobrecarga de volumen16 y otros factores psicosociales alteran
el balance energético.
Nefrologia 2014;34(4):507-19
revisión
Pérdida de masa muscular (wasting)
El término sarcopenia define una situación de pérdida de
masa y fuerza muscular importante y de etiología multifactorial, donde puede intervenir un déficit de ingesta, alteraciones hormonales, daño neuropático, alteraciones metabólicas y presencia de toxinas urémicas17. Representa un
tipo de atrofia muscular crónica y en la ERC se asocia con
DPE, limitando la autonomía del paciente y la calidad de
vida. Produce compromiso de órganos vitales con deterioro respiratorio, músculo esquelético y del músculo cardíaco18. La disminución en la ingesta, la acidosis metabólica,
la inactividad física, la diabetes y la sepsis son factores
asociados en la ERC que aumentan la proteólisis muscular, mediante un aumento del catabolismo, activación de
distintas señales intracelulares de apoptosis de la célula
muscular y disminución en la síntesis. Varios estudios demuestran una atrofia significativa de las fibras musculares
en la ERC19-21 (tabla 1).
Tabla 1. Causas de desarrollo de desgaste proteico
energético en la enfermedad renal crónica
a) Descenso de ingesta y aumento de la pérdida
de nutrientes
-
Anorexia
-
Dietas restrictivas
-
Pérdidas de aminoácidos en la diálisis
-
Pérdida de sangre
b) Aumento de catabolismo
-
Acidosis metabólica
-
Alteraciones endocrinas: resistencia a la insulina,
hipotiroidismo, disminución de los niveles de testosterona,
alteraciones en la hormona de crecimiento, IGF1
-
Inflamación, aumento del estrés oxidativo
-
Activación de sistemas proteolíticos como ubiquitinaproteasoma y caspasas
-
Acumulación de toxinas urémicas
-
Activación de citocinas proinflamatorias: IL-6, TNF-α
(caquectina), IL-1 β, TGF-β
-
Aumento del gasto energético
IGF1: factor de crecimiento insulínico tipo 1; IL: interleucina;
TGF: factor de crecimiento transformante; TNF: factor de
necrosis tumoral.
509
revisión
Uno de los principales mecanismos por los que el DPE
se asocia a la atrofia muscular en la uremia es el aumento
del catabolismo proteico mediado por el UPS y la activación de la miostatina a nivel del músculo esquelético. El
sistema UPS degrada proteínas musculares y la miostatina
es un miembro de la familia factor de crecimiento transformante β que inhibe la proliferación celular y la síntesis
de músculo 22. La activación intracelular de la vía de las
caspasas y la miostatina estimulan la degradación proteica
proveyendo el sustrato para el sistema UPS y la apoptosis
celular. El extenso tejido dañado lleva a una aumento de
actina circulante que puede consumir gelsolina (proteína
encargada del ensamblaje y desensamblaje de la actina)
y otras proteínas como la vitamin D binding protein que
tienen una función protectora23.
Niveles circulantes elevados de actina y bajos de gelsolina
en pacientes en hemodiálisis se asocian con riesgo elevado
de mortalidad. El aumento del catabolismo proteico y la acumulación de toxinas urémicas producirían una alteración en
la síntesis de gelsolina, con pérdida de la capacidad de ensamblar actina, activación plaquetaria, disfunción endotelial e
incremento de susceptibilidad a complicaciones infecciosas24.
Otro mecanismo recientemente descrito es la resistencia a la
insulina. El factor de crecimiento insulínico tipo 1 activaría
la vía de la fosfatidilinositol-3 quinasa alterando el metabolismo proteico, favoreciendo una sobrerregulación de la
miostatina con disminución de la proliferación de las células
musculares satélites25.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE DESGASTE PROTEICO
ENERGÉTICO PROPUESTOS POR LA SOCIEDAD RENAL
INTERNACIONAL DE NUTRICIÓN Y METABOLISMO
Un avance importante es la consideración del síndrome
de DPE como una entidad patológica única en donde confluyen la desnutrición y el hipercatabolismo. El abordaje
terapéutico eficaz del DPE no podrá llevarse solo a cabo
con mera repleción nutricional, ya que persistirá la proteólisis. Un síndrome de origen multifactorial requerirá
un criterio diagnóstico y una terapia integral. La ISRNM
ha recomendado criterios diagnósticos (tabla 2). Se requiere cumplir al menos un criterio en tres de las cuatro
categorías propuestas (criterios bioquímicos, masa corporal, masa muscular e ingesta)1 (tabla 2).
Estos criterios son inicialmente atractivos por su ámbito
multifactorial (analítico, antropométrico y nutricional),
pero cuando tratamos de aplicarlos a la práctica clínica
diaria resultan confusos. Leinig et al. 26 no encontraron
ningún paciente que presentase alteraciones en tres de
las cuatro categorías señaladas por la ISRNM y al redefinir el síndrome de DPE como alteración en dos de
los cuatro compartimentos encontraron una prevalencia
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Carolina Gracia-Iguacel et al. Desgaste proteico energético en la ERC
del 17 %, anormalmente baja si la comparamos con la
prevalencia del 65 % al diagnosticarlo por encuesta de
valoración global subjetiva (SGA). Otro ejemplo de la
validez cuestionable de estos criterios lo hallamos en el
trabajo de Drechsler et al.27, donde analizaron la relación
entre DPE y mortalidad cardiovascular y de otras causas
en una cohorte de 1255 pacientes diabéticos en hemodiálisis periódica. Observaron que ningún paciente cumplía
los criterios de DPE propuestos por la ISRNM. En este
caso los autores redefinieron los criterios de la ISRNM,
considerando DPE si el índice de masa corporal (IMC),
la albúmina y la creatinina sérica eran inferiores a la mediana de los pacientes estudiados. Este artículo tiene limitaciones derivadas de que toda la población estudiada
era diabética, con la consecuente asociación a obesidad,
por lo que tras los ajustes encuentran una prevalencia de
DPE de 16 %.
Tabla 2. Criterios diagnósticos para el desgaste proteico
energético propuestos por la Sociedad Renal Internacional
de Nutrición y Metabolismo1
Criterios bioquímicos
Albúmina sérica < 3,8 g/dl (determinación por verde
bromocresol)
Prealbúmina/transtiretina < 30 mg/dl (únicamente para
pacientes en diálisis)
Colesterol sérico < 100 mg/dl
Masa corporal
Índice de masa corporal < 23 kg/m2 (excepto en algunas
áreas geográficas)
Pérdida de peso no intencionada de > 5 % del peso en 3
meses o > 10 % en 6 meses
Grasa corporal < 10 % de la masa corporal
Masa muscular
Pérdida de la masa muscular de > 5 % en 3 meses o > 10 %
en 6 meses
Disminución del área muscular del brazo > 10 % en relación
con el percentil 50 de la población de referencia
Generación/aparición de creatinina
Ingesta dietética
Ingesta proteica medida por la tasa de catabolismo proteico
< 0,8 g/kg/día en diálisis o < 0,6 g/kg/día en pacientes con
ERC estadios 2-5
Gasto energético calculado < 25 kcal/kg/día durante al
menos 2 meses
ERC: enfermedad renal crónica
Nefrologia 2014;34(4):507-19
Carolina Gracia-Iguacel et al. Desgaste proteico energético en la ERC
Opinamos que los criterios de la ISRNM presentan limitaciones que debemos tener presentes. Estos criterios todavía deben demostrar en estudios prospectivos la superioridad a otras
posibles combinaciones diagnósticas antes de generalizarse
su implantación. Observaciones recientes ilustran este hecho
al sugerir en una población de 570 pacientes en hemodiálisis que solo la presencia de hipoalbuminemia tenía un valor
predictor de mortalidad similar o mayor que la suma de varios
de los marcadores de malnutrición propuestos por la ISRNM28.
Sin embargo, a menudo olvidamos que predicción de mortalidad
no necesariamente se equipara a diagnóstico de malnutrición,
y los puntos de corte sugeridos se basan en muchas ocasiones
en análisis de supervivencia. En segundo lugar, los puntos
de corte de los parámetros propuestos derivan de poblaciones americanas, planteando la duda de si son extrapolables
a otras distribuciones geográficas y de estilo de vida, como
Europa, Asia o, en el caso que nos ocupa, los países de la
franja mediterránea. En tercer lugar, la población de diálisis
cada vez es más anciana, y resulta difícil separar los cambios
nutricionales y de composición corporal que ocurren con la
edad de la malnutrición derivada de la uremia. Por todo ello,
es lógico pensar que los criterios diagnósticos de DPE en la
ERC deben adaptarse y variar en diferentes contextos demográficos (edad, raza), situaciones clínicas (obesidad, diabetes,
ERC moderada, avanzada, diálisis y trasplante) y contextuales (hábitos de vida, situación geográfica y cultural)29.
En conclusión, si bien los criterios propuestos por la ISRNM
refuerzan el carácter complejo del síndrome de DPE, se basan
en unas determinaciones/mediciones que pueden ser cuestionables de forma individualizada30 y, por otro lado, todavía
no han demostrado validez diagnóstica o pronóstica. Sin embargo, consideramos un paso importante el resaltar por vez
primera en esta definición el carácter multifactorial del DPE
y la necesidad del uso de diversos marcadores complementarios del estado nutricional.
PREVALENCIA DEL DESGASTE PROTEICO ENERGÉTICO
Las cifras tradicionales de prevalencia del DPE en la población de diálisis oscilan dentro de un amplio rango del
18-75 %26. Ciertamente, la imprecisión de estas cifras nos
impide sacar conclusiones válidas. Uno de los problemas
es la variedad de las herramientas de valoración y monitorización y de los puntos de corte que se han empleado
para obtener estas cifras. En el caso de la hipoalbuminemia, se ha definido en la literatura con cifras de < 4, < 3,8
o < 3,5 g/dl, con la dificultad añadida de variar su estimación en función de la metodología empleada (bromocresol
púrpura o bromocresol verde). Así, no es de extrañar que
la prevalencia varíe en gran medida con la metodología
empleada para su estimación. Una muestra de ello nos la
dan dos estudios de Brasil26 y Europa28. La prevalencia de
DPE varió entre un 23 % y un 74 %, dependiendo de si
se definió por herramientas bioquímicas (albúmina, creaNefrologia 2014;34(4):507-19
revisión
tinina), antropométricas (perímetro del brazo, IMC) o nutricionales (SGA, ingesta energética/proteica). Lo mismo
ocurre con otros estudios multicéntricos, como los realizados en Estados Unidos, donde describen una prevalencia
del 38 %31. Por último, y no por ello menos importante, la
prevalencia del DPE en distintos países será un reflejo de
la situación económica, el grado de desarrollo y la prevalencia de la malnutrición en la población general, haciendo
que sea imposible hablar de una prevalencia general a la
población de diálisis. Esto también se aplica a la prevalencia en distintas regiones con más o menos recursos de una
misma ciudad, provincia o país.
En España, los primeros estudios sobre prevalencia de malnutrición datan de 1994 y analizaron en 29 pacientes en hemodiálisis crónica el estado nutricional por medio de medidas
antropométricas como el pliegue tricipital, la circunferencia
muscular del brazo, el IMC, las proteínas viscerales (albúmina), la tasa de catabolismo proteico normalizado (nPCR) y la
ingesta proteica32. Observaron que en una proporción considerable de pacientes (65 %) la reducción de las reservas de
grasas y proteínas era más importante que lo que indicaba el
peso corporal relativo (deficiente solo en el 38 % de ellos).
En ese mismo año, se publicaron las primeras y únicas tablas
de parámetros antropométricos de una población española en
hemodiálisis (761 pacientes)33,34. En la muestra estudiada la
prevalencia de malnutrición definida según parámetros antropométricos y marcadores bioquímicos (albúmina, transferrina, recuento de linfocitos) fue del 52 % en varones y del
46 % en mujeres. Los predictores de malnutrición fueron la
edad avanzada, el índice de comorbilidad, el sexo masculino,
el tiempo en hemodiálisis y la nPCR. El estudio multicéntrico Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study (DOPPS)
mostró importantes diferencias entre países en la monitorización de los parámetros nutricionales, siendo España uno
de los más deficitarios en la recogida de estos parámetros35.
Así, la nPCR se realizaba solo en el 20 % de las unidades de
diálisis en España, en comparación con el 90 % en Alemania,
y además solo había dietista en un 20 % de las unidades en
España, comparado con un 85 % en el Reino Unido. A pesar
de esto, no hubo diferencias significativas en los resultados de
las cifras de albúmina sérica (3,98 g/dl), creatinina (9,1 mg/dl)
e IMC (23,9 kg/m2) con el resto de los países europeos. Sin
embargo, la prevalencia de malnutrición moderada según la
escala SGA fue menor en España que en otros países como
Francia (11 % frente a 18 %).
Debemos mencionar que los estudios hasta ahora citados incluyen pacientes estables, por lo que existe un sesgo al eliminar al paciente crítico o agudamente enfermo y que probablemente presente DPE. Este hecho nos conduce a pensar que la
prevalencia de DPE puede ser incluso mayor de lo que aquí se
reseña. Así, en un reciente análisis de nuestra unidad hemos
observado una prevalencia de DPE según los criterios de la
ISRNM del 37 %, que se incrementó al 41,1 % cuando los
pacientes se siguieron durante dos años36. Aunque el tamaño
511
revisión
muestral es relativamente pequeño, el estudio incluyó a todos
los pacientes de la unidad de diálisis (sin exclusiones) y se
usaron los criterios de DPE de la ISRNM.
Las últimas guías de la S.E.N. de nutrición en ERC avanzada
publicadas en el año 200837 recomiendan valorar el estado
nutricional mediante la determinación de marcadores nutricionales, bioquímicos, antropométricos y de ingesta energética y proteica.
IMPLICACIONES CLÍNICAS
La tasa de mortalidad de los pacientes con ERC, especialmente la cardiovascular, es más alta que en la población
general 38-41. Esta alta tasa de mortalidad persiste a pesar
de corregir factores cardiovasculares tradicionales, como
hipertensión, dislipemia, hipertrofia ventricular izquierda,
y de mejorar las técnicas de diálisis42. El DPE se puede
considerar un nuevo factor de riesgo que subyace al fenómeno de epidemiología inversa, donde marcadores que en
la población general se asocian con menor probabilidad
de eventos cardiovasculares como el descenso del IMC o
niveles de colesterol bajos se asocian con mayor presencia
de enfermedad cardiovascular y menor supervivencia en
pacientes en diálisis43.
La presencia de DPE conlleva en el paciente renal la activación de mecanismos compensatorios y la desregulación de
Carolina Gracia-Iguacel et al. Desgaste proteico energético en la ERC
otros, lo que afecta a distintos órganos y sistemas, incluyendo
sistema inmune, endocrino, músculo-esquelético, tejido adiposo, hematopoyético, gastrointestinal y mala adaptación a la
activación de la cascada inflamatoria44,45, con lo que aumenta
la mortalidad global (tabla 3).
Desgaste proteico energético y mortalidad
cardiovascular
En pacientes con ERC avanzada, la malnutrición y la
presencia de DPE se relacionan de forma importante con
la mortalidad cardiovascular 46,47. Los nutrientes son necesarios para el correcto funcionamiento del organismo.
Las restricciones dietéticas en el paciente urémico para
limitar la ingesta de potasio, fósforo o sodio, entre otros,
pueden conducir a deficiencias en otros nutrientes esenciales si no existe consejo dietético por parte del personal
sanitario. Los nutrientes esenciales son necesarios para la
síntesis de tejido y producción de energía, al tiempo que
son coenzimas en la mayoría de reacciones enzimáticas
del organismo. Carencias nutricionales específicas como
la deficiencia en selenio, magnesio o vitamina D, tan comunes en el paciente renal, tienen consecuencias negativas en la capacidad antioxidante y antiinflamatoria y en
el metabolismo óseo mineral. Por ello, el DPE se asocia
a un mayor riesgo de infecciones y de muerte por causas
infecciosas 29,48. El déficit de vitaminas A, K y D se asocia a mayor mortalidad cardiovascular en el paciente en
Tabla 3. Repercusiones clínicas subyacentes al síndrome de desgaste proteico energético que implican una mayor
mortalidad
Presencia de desgaste proteico energético
Implicaciones clínicas
Nutricional: déficit de micronutrientes, vitaminas (D, A, K), selenio,
magnesio. Aumento del estrés oxidativo, disfunción endotelial, aumento
de la calcificación vascular
Mortalidad cardiovascular
Sistema inmune: alteración en la respuesta inmune, con aumento de la
susceptibilidad para infecciones y retraso en la curación de las heridas
Inflamación e infección
Sistema endocrino: hipotiroidismo, resistencia a la insulina.
Disminución de producción de citocinas antiinflamatorias y adiponectinas.
Aumento de los productos avanzados de glicosilación
Inflamación e infección
Activación de citocinas proinflamatorias: PCR, IL-6, IL-1.
Disfunción endotelial y aceleración del proceso aterogénico
Mortalidad-epidemiología inversa
Sarcopenia: aumento de niveles de actina. Debilidad muscular,
alteración en el sistema músculo esquelético
Disminución de la calidad de vida. Aumento
de hospitalización
PCR: proteína C reactiva; IL: interleucina.
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hemodiálisis49,50. Hasta el 80 % de los pacientes en hemodiálisis tienen déficit de vitamina K debido a una ingesta
insuficiente (140 mg/día frente a 200 mg/día en pacientes
sanos). La deficiencia subclínica de vitamina K hepática
aumenta las proteínas inactivas no-carboxiladas dependientes de vitamina K y puede contribuir a aumentar el
riesgo de fracturas óseas y de calcificación vascular. Los
suplementos de vitamina K (menaquinona-7) disminuyen
las proteínas no-carboxiladas en pacientes en hemodiálisis y el tratamiento prolongado es capaz de aumentar la
elasticidad vascular51-53.
El DPE propicia un aumento del catabolismo muscular en
el paciente urémico, tanto por la falta de nutrientes circulantes como por el efecto combinado de la inflamación
sistémica, la acidosis metabólica, las toxinas urémicas y
otros factores. La consecuencia es una pérdida de masa
muscular que también afecta al tejido muscular de las arterias y el corazón, encontrándose asociaciones directas
entre malnutrición, rigidez arterial y alteraciones en la
estructura miocárdica. La distensión vascular continuada
como consecuencia de la sobrecarga hidrosalina agrava
este proceso y propicia la hipertrofia ventricular. Un ejemplo de cómo la desnutrición pura conlleva alteraciones en
el sistema cardiovascular data del experimento Minnesota,
realizado en 1944 durante la II Guerra Mundial. El objetivo era conocer mejor la fisiopatología de la desnutrición
a que se veían sometidos los judíos en los campos de concentración. Se sometió a 36 voluntarios a una disminución
controlada de la ingesta que resultó en la pérdida total del
25 % del peso. La desnutrición produjo una disminución
del volumen cardíaco del 17 %, con disminución del gasto cardíaco, bradicardia, hipotensión, y disminución de la
oxigenación periférica y de la contractilidad miocárdica54.
La hipoalbuminemia es el biomarcador más común y
frecuentemente usado para medir el DPE en diálisis y es
un potente marcador pronóstico de morbimortalidad 55,56.
Además, la hipoalbuminemia se ha asociado con el desarrollo de novo y recurrencia de insuficiencia cardíaca
congestiva en pacientes en hemodiálisis y en diálisis peritoneal 57. En el estudio 4D realizado en una cohorte de
1255 pacientes diabéticos en hemodiálisis se investigó el
efecto del DPE sobre la mortalidad a los cuatro años.
La presencia de DPE (definido como IMC 26,7 kg/m 2,
albúmina sérica < 3,8 g/dl y creatinina < 6,8 mg/dl) duplicó el riesgo de mortalidad global, de muertes debidas
a infecciones y de muerte súbita de origen cardíaco, pero
no se relacionó con mayor incidencia de infartos de miocardio. La presencia de enfermedad cardiovascular no
arteriosclerótica en este estudio tuvo más relevancia en
los pacientes con DPE como causa de los eventos cardiovasculares27.
Las alteraciones hormonales asociadas a la uremia como
el hipotiroidismo subclínico58 o el síndrome de T3 baja59
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revisión
se asocian a inflamación y malnutrición 60 y pueden contribuir a la enfermedad cardiovascular. Así, se ha observado una asociación independiente entre hipotiroidismo
y mortalidad cardiovascular en pacientes en hemodiálisis 61,62. En pacientes con insuficiencia e hipotiroidismo
subclínico la administración de T3-sintético mejoró el
perfil neuroendocrino con descenso significativo en los
niveles de noradrenalina y péptido natriurético tipo B en
comparación con placebo. Además, se observó un aumento del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo con
aumento del gasto cardíaco, sin observarse un aumento
de la precarga 63. La disminución en la síntesis de otras
hormonas anabólicas como la testosterona 64 también se
asocia a una mayor pérdida muscular65, disfunción endotelial66, anemia, resistencia a la eritropoyetina67 y mortalidad68.
DESGASTE PROTEICO ENERGÉTICO E INFECCIÓN Y
HOSPITALIZACIÓN
La uremia se considera un estado de inmunodeficiencia adquirida 69 y los pacientes con ERC tienen un alto
riesgo de infección 70. En el estudio HEMO la infección
fue la primera causa de muerte (23 %) y el riesgo de
mortalidad asociado a una infección durante el ingreso
hospitalario fue del 15 %. Los factores que predisponen
a la infección en el paciente con ERC según el estudio
HEMO fueron la edad avanzada, la hipoalbuminemia,
la terapia inmunosupresora y los catéteres como acceso
vascular 71. Paralelamente, en el estudio DOPPS 29 la infección fue la causa del 55 % de las muertes en pacientes en hemodiálisis y se relacionó con hipoalbuminemia,
bajo nPCR y caquexia.
La definición de estatus de malnutrición según el concepto de DPE conlleva una deficiencia en el sistema inmune y una alteración en la respuesta del huésped, por
lo que se asocia a mayor susceptibilidad a las infecciones y a una lenta recuperación de las heridas 72. El déficit
de ciertos micro-macronutrientes favorece el estado de
inmunodeficiencia. Algunos aminoácidos como la arginina y la glutamina intervienen y favorecen la respuesta
inmune 73. Un déficit grave de Cinc, vitamina B6 (piridoxina), vitamina C y acido fólico 74-76 altera la respuesta
inmune, disminuye la producción de anticuerpos, causa
disfunción de los leucocitos polimorfonucleares o linfocitos y retrasa la cicatrización y curación de las heridas.
El paciente en hemodiálisis con DPE estará expuesto a
un mayor riesgo de infecciones y a sus complicaciones,
aumentando la mortalidad 77. Por ejemplo, en la infección del virus de la hepatitis C la presencia de hipoalbuminemia y de un resultado elevado de la escala MIS
(malnutrition inflammation score) se asocia independientemente con infección activa y mayor replicación
viral 78.
513
revisión
En pacientes hospitalizados un estado nutricional deficiente retrasa la recuperación, prolonga la estancia hospitalaria, incrementa la tasa de infecciones y de reingresos, y aumenta la dependencia al alta y la necesidad de
institucionalización. En pacientes en diálisis con estancias hospitalarias prolongadas y complicadas, se produce un rápido descenso de la albúmina y pérdida de peso,
sobre todo en aquellos que presentan una desnutrición
previa, edad avanzada, comorbilidad y anorexia 79. Las
recomendaciones de las guías de prevención y manejo
de la desnutrición hospitalaria pueden ser muy útiles en
los pacientes con ERC hospitalizados, puesto que incluyen el uso de suplementos y nutriciones parenterales
para mejorar la situación nutricional 80.
DESGASTE PROTEICO ENERGÉTICO E INFLAMACIÓN
Varios estudios han observado una asociación independiente entre procesos inflamatorios, comúnmente medidos por el aumento de PCR, IL6, IL1 y TNF-α, con el
riesgo de mortalidad cardiovascular en los pacientes en
hemodiálisis81 y en la población general82.
La inflamación se asocia tanto con anorexia como con un
aumento del catabolismo proteico83,84 y parece ser el nexo
de unión que explica la relación entre DPE y mortalidad
en la ERC.
La relación entre malnutrición e inflamación en pacientes con ERC puede ser una de las causas de mortalidad asociada a la malnutrición. Por otro lado, el
DPE también puede ser consecuencia de estados inflamatorios crónicos en los pacientes con insuficiencia
renal 85,86 .
DESGASTE PROTEICO ENERGÉTICO Y CALIDAD DE
VIDA
Un aspecto a veces poco apreciado por el nefrólogo,
pero que cada vez tiene más relevancia en la práctica
clínica, es la repercusión de la enfermedad en el grado
de funcionalidad del paciente. El impacto de la ERC
sobre el funcionamiento global del paciente se puede
recoger en encuestas de calidad de vida como PROs
(patient–reported outcomes) y QoL (health related quality
of life), que evalúan el estado mental y funcional del paciente. La ERC se asocia a un pobre QoL y este conlleva
un mayor riesgo de mortalidad 87. Igualmente se ha relacionado QoL con marcadores de malnutrición, donde
peores valores de QoL se asocian con niveles bajos de
albúmina, creatinina plasmática, pérdida de LBM (tejido magro, principalmente muscular) y alto porcentaje de
grasa 88. La mejoría de QoL se ha convertido en uno de los
objetivos en los pacientes en diálisis.
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Carolina Gracia-Iguacel et al. Desgaste proteico energético en la ERC
La prevalencia de estados mentales de depresión y ansiedad es alta en los pacientes en diálisis89. Estos se enfrentan a situaciones como hospitalizaciones, ansiedad frente
a los cambios en diálisis, restricciones en la dieta y agua,
y a la adaptación de la diálisis a sus vidas cotidianas.
El miedo a la incapacidad, la minusvalía y a una menor
esperanza de vida son el origen de estas alteraciones del
estado de ánimo. Se están desarrollando nuevos métodos
y herramientas para medir la depresión y la ansiedad y
se ha apreciado que la ansiedad está infradiagnosticada90.
EPIDEMIOLOGÍA INVERSA EN LA INSUFICIENCIA
RENAL: IMPLICACIONES DEL ESTADO NUTRICIONAL
En la evaluación de los factores de riesgo para morbimortalidad de los pacientes con ERC a menudo se observan
tendencias paradójicamente opuestas a las observadas en
la población general. Un claro ejemplo es la obesidad,
que en estudios observacionales aparece como un factor
protector de mortalidad en los estadios finales de la ERC.
Es lo que se conoce como fenómeno de epidemiología inversa o paradoja de la obesidad urémica. La causa de estos fenómenos de epidemiología inversa se debe al efecto devastador que tiene el DPE sobre la supervivencia a
corto plazo, no dejando tiempo suficiente a otros factores
de riesgo tradicionales a actuar en la mortalidad a largo
plazo 91. Entre los ejemplos más llamativos encontramos
el caso de la hipercolesterolemia, que se asocia de manera inversa a la mortalidad en el paciente urémico. Cuando
se segrega a los pacientes en función de si presentan o
no DPE, se puede observar que en presencia de DPE la
hipercolesterolemia es un factor protector, mientras que
en ausencia de DPE la hipercolesterolemia es un factor
de riesgo. Ante el proceso de consunción energética que
afronta el paciente, el colesterol en este caso se convierte
temporalmente en un marcador de las reservas de grasa
del organismo y, a mayor grasa, el paciente puede resistir
esta consunción energética más tiempo.
El mismo razonamiento se aplica a la paradoja de la obesidad. Los pacientes en diálisis, independientemente de la
modalidad elegida, presentan una relación inversamente
proporcional entre IMC y mortalidad 92, difiriendo de la
población general, en donde esta relación tiene forma de
U (ambos extremos, malnutrición y obesidad, presentan
un incremento de la mortalidad)93. En este caso, la obesidad supone un estado de exceso energético que ayuda a
que el paciente resista el DPE. Sin embargo, la obesidad
a largo plazo supone un factor de riesgo relacionado con
inflamación, aterosclerosis y calcificación, por mencionar algunos 94. Ello es debido al carácter endocrino del
adipocito y a la capacidad de modular estos procesos
mediante la secreción de citocinas y adipocitocinas95. La
grasa endocrinológicamente activa, primordialmente la
acumulada en el abdomen, propicia estos procesos. Por
Nefrologia 2014;34(4):507-19
Carolina Gracia-Iguacel et al. Desgaste proteico energético en la ERC
ello, la cantidad de grasa total (reflejo del bienestar de
reservas energéticas) y la grasa abdominal (participante
del riesgo asociado a la obesidad) pueden tener efectos
opuestos sobre el riesgo del paciente96.
Otra explicación a la epidemiología inversa del IMC en
la uremia es la incapacidad del IMC de diferenciar masa
muscular, distribución corporal de grasa (abdominal
frente a periférica) e hipervolemia. Así, pudimos observar recientemente que un IMC > 30 kg/m 2 no era capaz
de discriminar un exceso de grasa corporal en un 65 % de
los pacientes en diálisis 43 . Estudios recientes señalan
que el tipo y distribución de la grasa, más que el total de
esta, es un determinante factor de riesgo 97. En concreto,
el acúmulo de grasa abdominal es un factor de riesgo y
se asocia a una mayor secreción de adiponectinas proinflamatorias 98. Se ha descrito que tanto la leptina como
la visfatina son activadores de la enfermedad cardiovascular y factores de riesgo de disfunción endotelial 99,100.
Estudios observacionales basados en la cinética de la
creatinina sugieren que el efecto protector del IMC en
los pacientes en hemodiálisis es debido a que indica una
mayor masa muscular 101. Posiblemente en los pacientes
en diálisis es necesaria la conservación de ambos tejidos, grasa y músculo. En este sentido, un percentil bajo
de circunferencia muscular del brazo, como indicador de
masa muscular, y un percentil bajo de pliegue tricipital,
como indicador de tejido graso, se relacionan en igual
medida con mayor mortalidad en pacientes en hemodiálisis 102. Por último, el riesgo de mortalidad aumenta
cuando el IMC, la creatinina y el peso disminuyen progresivamente, pero, si disminuye el peso y aumenta la
creatinina, el riesgo de mortalidad se reduce 103.
revisión
CONCLUSIÓN
El término desgaste proteico energético o DPE intenta aunar en una sola entidad patológica las múltiples
alteraciones nutricionales y catabólicas que acontecen en la ERC y que conllevan la pérdida gradual y
progresiva de masa tanto muscular como grasa. Es un
síndrome común, especialmente a partir del estadio
4-5 de ERC, que está presente en el 30-60 % de los
pacientes en diálisis. Las consecuencias clínicas del
DPE pueden ser graves y reclaman un tratamiento rápido y efectivo, puesto que se asocia a un incremento
de la mortalidad tanto global como cardiovascular,
del número de infecciones e ingresos, y a otras muchas comorbilidades. El efecto devastador del DPE
origina paradojas epidemiológicas que se explican
por la competitividad entre los factores de riesgo a
corto y a largo plazo.
Agradecimientos
ISCIII-RETIC REDinREN/RD06/0016 y 12/0021, PIE13/00051, Sociedad
Española de Nefrología, Swedish Research Council, programa Intensificación Actividad Investigadora (ISCIII).
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este
artículo.
CONCEPTOS CLAVE
1. El término desgaste proteico energético se define
como un estado patológico donde hay un descenso o desgaste continuado tanto de los depósitos
proteicos como de las reservas energéticas.
2. Los mecanismos fisiopatológicos implicados en
el DPE son anorexia y aumento del catabolismo
proteico, que dan lugar a un desequilibrio
energético, con el resultado final de un
aumento del gasto energético.
3. Para un correcto diagnóstico del DPE se requiere
la valoración de marcadores bioquímicos y de
Nefrologia 2014;34(4):507-19
la composición corporal, y calcular la pérdida
de músculo y la ingesta dietética.
4. La presencia de DPE se asocia a un aumento en el riesgo cardiovascular, de infección, de hospitalización y de mortalidad,
a la inflamación, y a una peor calidad de
vida.
5. La presencia de DPE explica el conocido
fenómeno de epidemiología inversa, donde
los factores de riesgo tradicionales aparecen
como factores de protección.
515
revisión
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Enviado a Revisar: 8 Mar. 2014 | Aceptado el: 14 Abr. 2014
Nefrologia 2014;34(4):507-19
519
caso clínico
http://www.revistanefrologia.com
© 2014 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nef ología
Reacciones de hipersensibilidad a membranas
sintéticas de hemodiálisis
Rafael J. Sánchez-Villanueva1, Elena González1, Santiago Quirce2, Raquel Díaz1,
Laura Álvarez1, David Menéndez1, Lucía Rodríguez-Gayo1, M. Auxiliadora Bajo1, Rafael Selgas1
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid; 2 Servicio de Alergología. Hospital Universitario La Paz. Madrid
Nefrologia 2014;34(4):520-5
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.May.12552
RESUMEN
Hypersensitivity reactions to synthetic haemodialysis membranes
La realización de una sesión de hemodiálisis (HD) supone un cierto
riesgo de aparición de reacciones adversas de hipersensibilidad, al
estar en contacto abundantes cantidades de sangre con diferentes
materiales de origen sintético. En HD han sido descritas reacciones
de hipersensibilidad al óxido de etileno y a membranas no biocompatibles como el cuproamonio. También se han comunicado
casos de hipersensibilidad con membranas biocompatibles como
la polisulfona, e incluso con polisulfona asociada a polivinilpirrolidona. En este artículo queremos describir seis casos acontecidos
en nuestro servicio de reacciones de hipersensibilidad mayoritariamente temprana a la sesión de HD, caracterizados por mal estado
general, desaturación, broncoespasmo e hipotensión arterial, con
buena respuesta a la suspensión temporal de la sesión y con reaparición en sesiones posteriores siempre que se utilizase un dializador sintético. Todas tienen en común no haberse dado de nuevo
en sucesivas observaciones cuando las sesiones fueron realizadas
con una membrana de celulosa.
ABSTRACT
Undergoing a haemodialysis (HD) session poses a certain risk of
hypersensitivity adverse reactions as large quantities of blood are in
contact with various synthetic materials. Hypersensitivity reactions
to ethylene oxide and non-biocompatible membranes, such as
cuprophane, have been described in HD. Cases of hypersensitivity
with biocompatible membranes, such as polysulfone, and even
polysulfone-polyvinylpyrrolidone, have also been reported. In this
article we describe six cases of mostly early-stage hypersensitivity
reactions to HD occurring in our department, characterised by
malaise, desaturation, bronchospasm and arterial hypotension,
with good response to the session’s temporary suspension and
with reappearance in subsequent sessions that used a synthetic
dialyser. No hypersensitivity reactions reappeared in successive
observations when the sessions were carried out using a cellulose
membrane.
Palabras clave: Hemodiálisis. Alergia. Polisulfona. Reacción de
hipersensibilidad. Anafilaxia. Eosinofilia.
Keywords: Haemodialysis. Allergy. Polysulfone. Hypersensitivity
reaction. Anaphylaxis. Eosinophilia.
INTRODUCCIÓN
La realización de una sesión de hemodiálisis (HD) supone un cierto riesgo de aparición de reacciones adversas de hipersensibilidad, al estar en contacto abundantes
cantidades de sangre con diferentes materiales de origen
sintético. Estas reacciones de hipersensibilidad asociadas
Correspondencia: Rafael J. Sánchez Villanueva
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario La Paz.
Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid.
[email protected]
[email protected]
520
a la técnica de HD se han dividido clásicamente en dos
tipos1: tipo A o reacciones de hipersensibilidad, que suelen ocurrir de forma inmediata, y tipo B o reacciones no
específicas, que suelen comenzar de forma más tardía.
En HD han sido descritas reacciones de hipersensibilidad
al óxido de etileno 2-4 y a membranas no biocompatibles
como el cuproamonio. También se han comunicado casos de hipersensibilidad con membranas biocompatibles
como la polisulfona5,6, e incluso con polisulfona asociada
a polivinilpirrolidona 7, un compuesto utilizado para evitar posibles reacciones adversas producidas por la interac-
Rafael J. Sánchez-Villanueva et al. Reacciones de hipersensibilidad a membranas
ción de la membrana de polisulfona con plaquetas y proteínas plasmáticas.
En este artículo queremos describir seis casos de reacciones adversas a membranas sintéticas de HD acontecidos
en nuestro servicio desde el año 2011, con especial intensidad entre los meses de mayo y julio de 2013.
CASOS CLÍNICOS
Caso 1
Varón de 58 años, positivo para el virus de la hepatitis
C (VHC), con insuficiencia renal crónica (IRC) secundaria a enfermedad poliquística hepatorrenal del adulto,
en programa de HD desde 1996 hasta 2000, año en que
recibe trasplante renal de donante cadáver. Trasplante
funcionante hasta mayo de 2010, cuando comienza de
nuevo HD por disfunción crónica del injerto estadio 4-5T
secundario a rechazo crónico humoral confirmado en la
biopsia. Es dializado de forma habitual con dializador de
polisulfona de alta permeabilidad en la modalidad de online predilucional (Helixona® FX-800, FMC). No presenta antecedentes alérgicos conocidos. En julio de 2011, por
problemas de suministro, se cambia el dializador a poliamida de alta permeabilidad (Poliflux ® 210 H, Gambro).
Tras 20 minutos de conexión, avisan por dolor torácico
opresivo acompañado de hipotensión (tensión arterial
[TA] 80/40 mmHg) y desaturación al 88 %. No se refleja
la presencia de sibilancias en la auscultación pulmonar.
Tras retornar el circuito y pautar oxígeno a alto flujo, el
paciente mejora espontáneamente. Después de lograr la
estabilización de las constantes (TA 130/70 y saturación
de oxígeno de 94 % basal), se reinicia la sesión y disminuye la ultrafiltración, sin más incidencias.
En la siguiente sesión de HD, a los 20 minutos de conexión, presenta la misma sintomatología de la sesión
anterior (dolor torácico con hipotensión y saturación de
oxígeno de 78 %). Se retorna al paciente y se pauta oxígeno a dosis altas y paracetamol 1 g intravenoso (i.v.). Tras
esto, mejora sensiblemente, por lo que se vuelve a iniciar
la sesión de HD, que finaliza también sin incidencias.
Ante la sospecha de reacción adversa al dializador, se
decide cambiar este en la siguiente sesión por una membrana de polinefrona (ElisioTM-21H, Nipro). Cuando lleva
35 minutos conectado, comienza con dolor centrotorácico, cefalea holocraneal y dolor abdominal. No se refleja
la presencia de sibilancias en la auscultación pulmonar.
La TA es de 80/50 mmHg, por lo que se retorna al paciente. Se pauta oxígeno a dosis altas y paracetamol 1 g i.v.,
con lo que el paciente mejora y 30 minutos después del
comienzo del cuadro vuelve a iniciar sesión de HD, que
se realiza sin incidencias.
Nefrologia 2014;34(4):520-5
caso clínico
Las pruebas complementarias que se realizaron (troponina-I y electrocardiograma [ECG]) no evidenciaron diferencias respecto a las previas. Únicamente destaca, en la
analítica correspondiente a la tercera sesión, leucopenia
(2300 leucocitos/ml) con fórmula normal, plaquetopenia
de la misma magnitud a las que previamente presentaba (54 000 plaquetas/ml), proteína C reactiva (PCR) ligeramente elevada (11,5 mg/l) y aumento del D-dímero
(8544 ng/ml, previo en junio de 2011: 2117 ng/ml), por lo
que se solicita angiografía por tomografía computarizada
de las arterias pulmonares, que descarta la presencia de
tromboembolismo pulmonar.
Ante la sospecha de posible alergia a las membranas sintéticas, se decide realizar la siguiente sesión de HD con
triacetato de celulosa (Sureflux ®-21UX, Nipro), no presentando el paciente sintomatología alguna en esta sesión
ni en las siguientes hasta el día de hoy.
Caso 2
Mujer de 80 años con IRC de etiología multifactorial,
en HD desde mayo de 2012. No presenta antecedentes
alérgicos conocidos. Es dializada de forma habitual con
Helixona® FX-80 desde el inicio de la HD.
El 14 de septiembre de 2012 a la hora y media de diálisis
comienza con sudoración, taquipnea y disnea, observándose saturación de oxígeno del 78 %, que remontó con
oxígeno a alto flujo. TA mantenida. No se refleja la presencia de sibilancias en la auscultación pulmonar. En la
analítica se ve ligera leucocitosis (12 500 leucocitos con
fórmula normal), troponina-I normal con PCR de 8 mg/l,
sin otros hallazgos destacables. El ECG es similar a los
previos. A los 20 minutos desde el inicio del cuadro, se
observa mejoría espontánea de la paciente, finalizando la
HD sin incidencias. Se realiza radiografía de tórax post-HD,
que no muestra consolidaciones, derrame o redistribución
vascular, evidenciando únicamente el dato ya conocido
de índice cardiotorácico aumentado.
Posteriormente a esta incidencia, las sesiones de HD discurren sin problemas durante un mes, hasta el 17 de octubre
de 2012, cuando a la hora de la HD comienza con sudoración y disnea importante, con saturación de oxígeno del
76 %. No se refleja la presencia de sibilancias en la auscultación pulmonar. Se administró oxígeno a 5 lpm, 200 mg
de hidrocortisona i.v. y dos inhalaciones de salbutamol separadas en 15 minutos. TA: 115/55 mmHg. Se realiza ECG
con ritmo sinusal a 98 lpm, sin cambios en comparación
con el ECG previo. En la analítica se evidencian 19 000
leucocitos/ml, con 75 % de neutrófilos (resto de fórmula
normal), PCR 18 mg/l, troponina I negativa y el resto sin
alteraciones. Reinterrogada la paciente, reconoce presentar prurito en los miembros inferiores desde el inicio de
521
caso clínico
Rafael J. Sánchez-Villanueva et al. Reacciones de hipersensibilidad a membranas
la sesión. La saturación mejora hasta el 98 %, pero posteriormente presenta hipotensión de 65/31 mmHg, por lo
que se retorna el circuito y se suspende la sesión. Se la
traslada al servicio de Urgencias para observación, siendo dada de alta asintomática al día siguiente.
Dado el cuadro presentado por la paciente, se decidió cambiar
el filtro para la siguiente sesión de HD a Poliflux® 210 H.
Las siguientes sesiones cursan sin incidencias. El 24 de
octubre de 2012 (tercera sesión con Poliflux), a falta de 1 h
de finalizar la HD, comienza con malestar general, sudoración, disnea e hipotensión (87/36 mmHg). No se refleja
la presencia de sibilancias en la auscultación pulmonar. Se
administran 200 mg de hidrocortisona, con desaparición
total de los síntomas. Se modifica de nuevo el filtro para
las siguientes sesiones de HD a ElisioTM-21H, que cursan
sin incidencias. El 7 de junio de 2013, ocho meses después, a los 30 minutos de comenzar la diálisis, la paciente presenta disnea y dolor centrotorácico opresivo, no
irradiado. TA: 210/75 mmHg. Saturación de oxígeno del
90 % con gafas nasales. A la exploración física, hipoventilación generalizada con sibilancias marcadas en todos
los campos pulmonares. A pesar de la administración de
300 mg de hidrocortisona, la paciente persiste con sibilancias generalizadas, por lo que se decide detener la HD
y desechar todo el sistema. Se administran 200 mg adicionales de hidrocortisona, 40 mg de metilprednisolona
i.v. y una inhalación de bromuro de ipratropio. La paciente experimenta mejoría progresiva del cuadro clínico, con
desaparición de la sintomatología respiratoria, por lo que
se decide continuar la sesión de HD con Sureflux®-21UX,
permaneciendo asintomática el resto de ella. En la analítica realizada destaca únicamente una PCR de 21,6 mg/l
y una hemoglobina de 8,6 g/dl, por lo que se trasfunden
2 concentrados de hematíes. El ECG no presenta cambios
respecto a los previos.
Se mantiene el dializador Sureflux ®-21UX para las siguientes sesiones de HD, sin incidencias hasta la fecha
de hoy.
Caso 3
Varón de 75 años con IRC estadio 4, que ingresa en cardiología por bloqueo aurículo-ventricular completo con
necesidad de colocación de marcapasos, junto con cuadro de insuficiencia cardíaca descompensada y deterioro
de la función renal secundario. No presenta antecedentes
alérgicos conocidos.
El 28 de mayo de 2013 se decide HD aguda del paciente. Se pauta HD convencional con dializador Helixona ®
FX-100 Classix. A los 15 minutos del inicio de la sesión, comienza de forma brusca con disnea, saturación
de oxígeno del 72 % y signos clínicos de broncoespasmo
522
severo. Se detiene la bomba de sangre y se administran
300 mg de hidrocortisona y oxígeno a alto flujo. Se decide interrumpir la sesión de HD y, ante la sospecha de
reacción adversa al dializador, se desecha la sangre del
circuito. A los 15 minutos el paciente se encuentra asintomático. Permanece sin necesidad de HD hasta el 16 de
junio de 2013, momento en el que de nuevo se realiza
sesión con FX-100. A los 15 minutos comienza con el
mismo cuadro presentado previamente, disminuyendo la
saturación de oxígeno hasta el 80 %. Se para la bomba de
sangre y se administran 300 mg de hidrocortisona, 40 mg
de metilprednisolona y oxígeno a alto flujo. Se decide no
retornar la sangre del circuito, cambiando el dializador
por Sureflux ®-21UX. El paciente comienza a mejorar lentamente hasta la desaparición total de la sintomatología,
acabando la sesión con el nuevo dializador, y sin más
incidencias hasta la actualidad.
Caso 4
Varón de 48 años, positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana y el VHC, diagnosticado de IRC de origen multifactorial, sin antecedentes alérgicos conocidos,
que había dejado el seguimiento en consulta e ingresa por
deterioro de la función renal (Cr 15 mg/dl), secundario a
diarrea crónica de seis meses de evolución e hipotensión
mantenida (70/40 mmHg). Durante su ingreso se canaliza
la vía yugular derecha y se realiza una única sesión de
HD el 16 de julio de 2013. Se utiliza el dializador Helixona ® FX-100 Classix. A las dos horas de tratamiento
comienza con disnea súbita, con saturación de oxígeno
del 78-80 %, presentando en la auscultación pulmonar
hipoventilación generalizada con crepitantes bibasales y
sibilancias en ambos hemitórax. Se decide interrumpir el
tratamiento y no retornar el sistema. Con la administración de oxígeno a alto flujo e hidrocortisona 100 mg i.v.,
la saturación remonta a 98 %, con auscultación pulmonar
sin ruidos patológicos y mejoría de la dinámica respiratoria. El paciente se traslada de centro, por lo que perdemos
el seguimiento.
Caso 5
Varón de 70 años, monorreno derecho, con antecedente
de IRC estadio 5 secundaria a nefroesclerosis, sin antecedentes alérgicos conocidos, que en junio de 2013 ingresa
de forma programada para la realización de una revascularización miocárdica por cardiopatía isquémica crónica
expresada como lesión de tronco de la coronaria izquierda y tres vasos. Durante el ingreso presenta múltiples
complicaciones posoperatorias, precisando técnicas continuas de tratamiento renal sustitutivo durante su estancia
en la unidad de reanimación con dializador de polisulfona (Aquamax® HF-12, Baxter). Tras su salida a planta se
Nefrologia 2014;34(4):520-5
Rafael J. Sánchez-Villanueva et al. Reacciones de hipersensibilidad a membranas
caso clínico
prescriben sesiones de HD de forma periódica con Helixona ® FX-100 Classix. A los 20 minutos de la primera
sesión, comienza con hipotensión (80/40 mmHg), disnea
y cuadro de broncoespasmo. Tras parar la bomba de sangre y retornar el sistema, se administraron 200 mg de
hidrocortisona y oxígeno a alto flujo, con la mejoría
progresiva del paciente. A los 20 minutos de iniciada la
siguiente sesión de HD, realizada con el mismo filtro,
el cuadro clínico se repite, por lo que se decide realizar
las siguientes sesiones de HD con triacetato de celulosa
(Sureflux ®-21UX), sin ninguna incidencia hasta el momento actual.
pensión. Estos casos contaban además con la curva de
aprendizaje de los profesionales para el reconocimiento
de la situación. Fue común también la génesis de una
aparente hipersensibilidad universal a las membranas sintéticas entre aquellos pacientes en los que se intentó otra
membrana diferente del mismo grupo. Este procedimiento no se realizó en algunos pacientes ante la gravedad de
su cuadro previo. Después de los síntomas presentados,
todos ellos fueron sometidos a una o muchas sesiones
de HD con dializador de celulosa sin ninguna incidencia
similar, lo que centra en el dializador el proceso de hipersensibilidad.
Caso 6
Mujer de 83 años, diagnosticada de IRC estadio 5 secundaria a pielonefritis crónica, que ingresa por deterioro de
la función renal en contexto de diarrea. No presenta antecedentes alérgicos conocidos. Dada la falta de mejoría
de la función renal, se decide inicio de HD el 11 de julio de
2013 con Helixona ® FX-100 Classix. Después de 30 minutos de HD convencional, la paciente presenta cuadro
de hipotensión arterial, disnea y desaturación de oxígeno
hasta el 60-80 %, acompañados de mala perfusión periférica. Se administra oxígeno a altas dosis y fluidoterapia,
con mejoría de las cifras de TA, pero no de la situación
clínica, por lo que se decidió detener la sesión de HD.
Tras la suspensión de la diálisis, la saturación regresó a
valores basales y la paciente mejoró clínicamente. En las
siguientes sesiones se sustituye el filtro por Sureflux ®21UX, sin nuevas incidencias hasta el día de hoy.
Los alergólogos del hospital admitieron, tras conocer los
casos, que estos podían ser catalogados como reacciones
graves de hipersensibilidad al dializador de polisulfona.
DISCUSIÓN
Presentamos una serie de seis casos de reacciones de hipersensibilidad mayoritariamente temprana a la sesión de
HD, caracterizados por mal estado general, desaturación,
broncoespasmo cuando se determinó e hipotensión arterial, con buena respuesta a la suspensión temporal de la
sesión y con reaparición en sesiones posteriores siempre
que se utilizase un dializador sintético. Todas tienen en
común no haber vuelto a aparecer en sucesivas observaciones cuando las sesiones fueron realizadas con una
membrana de celulosa. Todos los pacientes carecían de
antecedentes alérgicos y en ninguno se encontró relación
de causalidad con la medicación administrada.
Los dos primeros casos tuvieron además como curiosa
peculiaridad la aparente saturación del mecanismo de
hipersensibilidad para el dializador que lo provoca, esto
es, la reacción sucede solo en los primeros momentos,
pudiendo reanudarse con el dializador ya utilizado, sin
inconveniente. Los demás casos mostraron más gravedad
en la reacción y no se planteó otra salida que su susNefrologia 2014;34(4):520-5
Al episodio conjunto vivido también le atribuimos cierto
carácter epidémico, por haber estado concentrado en dos
años, julio de 2011-julio de 2013, especialmente entre
los meses de mayo y julio de 2013. Tras esta fecha no
ha vuelto a vivirse ningún caso similar, a pesar de usar
la membrana en el 90 % de nuestra población. Los casos
fueron notificados a la Agencia Española del Medicamento como reacciones adversas y se nos informó de no haber
recibido ninguna comunicación similar. Hasta el presente
tampoco ha habido más notificaciones al respecto.
Clásicamente se han considerado las reacciones de hipersensibilidad al dializador como eventos poco frecuentes
(4 de cada 100 000 sesiones realizadas), pero a finales de
los años ochenta Nicholls et al., en un estudio realizado
en el Reino Unido, pusieron de manifiesto que el problema podría ser de mayor envergadura8. Las reacciones
de hipersensibilidad tipo A se presentan habitualmente
en los primeros momentos de la sesión de HD tras el
contacto de la sangre con los componentes del circuito
extracorpóreo. Son procesos mediados por anticuerpos
preformados y, en los casos más graves, pueden ocasionar disnea, hipotensión, pérdida de consciencia, parada
cardíaca y muerte. Ante la sospecha de esta reacción adversa, la actuación inmediata consiste en la parada de la
bomba de sangre, desechando el circuito extracorpóreo
en su totalidad, y la administración de oxígeno a alto flujo, así como de antihistamínicos y corticoides de acción
corta como la hidrocortisona y, en caso necesario, iniciar
respiración asistida. Las reacciones de hipersensibilidad
tipo B, mucho menos frecuentes, habitualmente acontecen pasados 30 minutos desde el inicio de la sesión de
HD. Las manifestaciones clínicas son más inespecíficas,
como dolor torácico y dorsal, no requiriendo interrupción
de la sesión de HD.
Bigazzi et al. describieron que, en presencia de líquido contaminado y a través de membranas de alto flujo,
podría existir retrofiltración de pirógenos al comparti523
caso clínico
Rafael J. Sánchez-Villanueva et al. Reacciones de hipersensibilidad a membranas
mento sanguíneo, provocando reacciones de hipersensibilidad al comienzo de la sesión en pacientes dializados
con este tipo de membranas 9 . En el caso de nuestros
pacientes, todos fueron dializados con membranas de
alta permeabilidad y agua ultrapura conforme a las normas de la European Pharmacopeia 10. El cumplimiento de
estas normas, con controles periódicos mensuales, y la
no aparición en sesiones inmediatamente realizadas con
otro dializador también de alta permeabilidad aunque no
sintético, hace muy improbable que este sea el mecanismo desencadenante de la reacción de hipersensibilidad
en nuestros pacientes.
La mayor parte de las reacciones adversas han acontecido
entre los meses de mayo y julio de 2013 con dializadores de polisulfona modificada y en la primera sesión de
HD de los pacientes. Se han descrito casos de reacciones
severas a la polisulfona 5,6, además de hipersensibilidad
cruzada a otros tipos de membrana como el policarbonato
y el polimetilmetacrilato 11. Estas reacciones a la polisulfona podrían ser diferentes en función de su fabricante.
Por esto en los casos 1 y 2 se intentó realizar sesiones de
HD con otros dializadores sintéticos, sin éxito.
Otro punto de interés sería el diferente método de esterilización que tienen los dializadores. Müller et al. comunicaron que la esterilización por vapor podría incrementar la
biocompatibilidad del dializador cuando se comparaba con
la esterilización mediante óxido de etileno12. Golli-Bennour
et al. afirman que las membranas esterilizadas por vapor incrementan la viabilidad de las células endoteliales cuando se
comparan con los métodos de esterilización por radiación o
por óxido de etileno13. Asimismo, demostraron que, según el
método de esterilización, la concentración de malondialdehído en suero, utilizado como marcador de peroxidación lipídica, se incrementaba de forma sustancial respecto a pacientes
sanos cuando la esterilización del dializador era por radiación
gamma o por óxido de etileno. Sin embargo, otros autores han
comunicado que la esterilización por vapor no parece ejercer efecto en la liberación de citocinas proinflamatorias como
la interleucina 1. En nuestros pacientes, la esterilización de la
membrana era heterogénea, ya que los dializadores FX y Poliflux se esterilizan por medio de vapor, y los de triacetato de
celulosa y el Eliseo mediante rayos gamma, con lo que resulta
complicado plantear alguna relación causal.
Un dato clave en los casos acontecidos en nuestro servicio es que todos desaparecieron tras cambiar el dializador a triacetato de celulosa. Urbani et al. demostraron diferencias entre los dializadores de helixona y
triacetato de celulosa cuando se estudiaban mediante
proteinómica 14. En la membrana de helixona encontraron abundantes proteínas involucradas en la interacción
sangre-dializador, como la ficolina-2 y fragmentos de
fibrinógeno. Otros autores ya habían demostrado que
existía una adsorción de la ficolina-2 en dializadores de
524
polisulfona, lo que podría contribuir a la activación del
complemento, la adhesión leucocitaria y, en último caso,
la coagulación sanguínea 15,16. Asimismo, se ha publicado que el triacetato de celulosa induce menos reacciones
de hipersensibilidad, probablemente debido a una menor
activación del receptor de membrana plaquetaria (GpIIb/
IIIa), produciendo menor alteración de la agregación 17.
En nuestros pacientes, los mecanismos que hacen que estos sean sensibles a los dializadores sintéticos descritos y
no al dializador de triacetato de celulosa no están claros,
por lo que estamos diseñando estudios específicos de respuesta ex vivo de las células inmunocompetentes de aquellos que han mostrado la reacción alérgica a los dializadores sintéticos, así como estudios cruzados de respuesta
de hipersensibilidad ante diferentes membranas de HD.
Las reacciones adversas a los dializadores son una complicación grave intrínseca a la propia terapia y el nefrólogo deber estar alerta ante esta posibilidad, actuando de
forma inmediata ante la mera sospecha clínica y remitiendo al paciente al servicio de alergia para completar el
estudio en cuanto sea posible.
Agradecimientos
Los autores agradecen al Dr. Rafael Pérez García la revisión y
corrección de este artículo.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés
potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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Enviado a Revisar: 3 Abr. 2014 | Aceptado el: 15 May. 2014
Nefrologia 2014;34(4):520-5
525
cartas al director
A) COMENTARIOS A ARTÍCULOS PUBLICADOS
Comment on “Kaposi´s
sarcoma in the early
post-transplant period
in a kidney transplant
recipient”
Nefrologia 2014;34(4):526
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Apr.12473
Dear Editor,
We have read the article by Ercam
et al. in the Clinical Case Section of
Nefrologia about a case of Kaposi’s
sarcoma in a transplant recipient.1 Renal
transplantation and immunosuppressive
medication used for it leads to a high
rate of tumors and among them Kaposi’s
sarcoma is common. There is extensive
literature on the development of
malignancies after renal transplantation,
so the description of another case does
not seem to justify its publication.
However, what seems novel and so
the authors justify its interest is the
prematurity of the Kaposi´s sarcoma
development (only 4 months after
renal transplantation), together with the
authors statement that this would be
the first reported case with this precocity.1
In 1990 we published a case of
Kaposi’s sarcoma associated with
renal transplant developed 4 years after
kidney transplant2 and in which the skin
lesions stabilized after withdrawing
immunosuppressive medication. In the
discussion of the case we pointed out
references describing cases in 1979 and
the time of appearance of the tumor
could be even after three months of
transplantation.3 Interestingly before
the time of our communication there
have been published some references
describing cases where tumor appear
between first and 4 months after renal
transplantation.4,5
It is true that most of the cases described
in the literature the time elapsed from
transplant to tumor development are
longer than that of Ercam et al. and
526
the well documented case by this
authors is unusual on this matter,
however it is also true that we get
used to refer recent references in
our publications, without taking into
account some previous periods. To
be fair we should not forget that
it is not easy to find past issues,
either completely or it abstract.
Finally note that these circumstances
should encourage us to avoid
statements like “the first or only
case or reference” given the lack of
access to all available information.
Conflict of inte est
The authors declare that they have
no conflicts of interest related to the
contents of this article.
1. Ercan Z, Demir ME, Merhametsiz O, Yayar O, Ulas T, Ayli MD. Kaposi´s sarcoma
in the early post-transplant period in a
kidney transplant recipient. Nefrologia
2013;33(6):861-2.
2. Ambrojo P, Coronel F, Macia M, Gutierrez Marcos F, Sanchez Yus E. Sarcoma de
Kaposi asociado a trasplante renal. Actas
Dermo-Sif 1990;81(9):576-8.
3. Harwood AR, Osoba D, Hofstader SL,
Goldstein MB, Cardella CJ, Holecek MJ, et
al. Kaposi´s sarcoma in recipients of renal
transplants. Am J Med 1979;67:759-65.
4. Qunibi W, Akhtar M, Sheth K, Ginn HE,
Al-Furayh O, DeVol EB, et al. Kaposi´s sarcoma: the most common tumor after renal
transplantation in Saudi Arabia. Am J Med
1988;84(2):225-32.
5. Little PJ, Farthing CF, Al Khader A, Bunuan
H, Haleem A. Kaposi’s sarcoma in a patient
after renal transplantation. Postgrad Med J
1983;59:325-6.
Francisco Coronel1, Manuel Macía2
1
Servicio de Nefrología. Ex Jefe de Sección.
Hospital Clínico San Carlos. Madrid; 2 Servicio
de Nefrología. Hospital Universitario Ntra. Sra.
de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife.
Correspondence: Francisco Coronel
Comunidad de Baleares, 1.
Las Rozas. 28231 Madrid.
[email protected]
Aumento de incidencia
de colitis isquémica
en hemodiálisis
Nefrologia 2014;34(4):526-7
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Apr.12328
Sr. Director:
Las colitis isquémicas (CI) son una
patología en aumento en cuanto a su
incidencia en los pacientes en hemodiálisis (HD), lo que obedece a su perfil cambiante (más añosos, con más
patología cardiovascular y con una
supervivencia aumentada con respecto a épocas previas)1. A pesar de que
las CI pueden ser secundarias a una
trombosis vascular o un vasoespasmo
mesentérico, la etiología más frecuente en los pacientes en HD es el bajo
gasto, que se produce durante la sesión normalmente a consecuencia de
un bache hipotensivo.
El caso publicado por Gutiérrez-Sánchez et al.2, a pesar de tratarse de un
paciente que únicamente lleva dos
meses en HD, presenta muchas de las
clásicas características de los pacientes con colitis isquémicas no oclusivas (NOMI): paciente de alto riesgo
vascular con episodio hipotensivo
que desarrolla rectorragia y dolor abdominal. En el trabajo publicado por
nuestro grupo recientemente con el
mayor número de casos de NOMI en
HD, los factores asociados a padecerla resultaron ser la mayor edad, la presencia de diabetes mellitus (DM), los
antecedentes cardiovasculares (como
la enfermedad vascular periférica),
el tiempo en diálisis y la resistencia
a la eritropoyetina. Este último parámetro se demuestra como predictor
independiente en el análisis multivariable (junto con la DM y el tiempo en
HD), mostrando la asociación de este
cuadro con la inflamación y, consecuentemente, con la ateroesclerosis3.
En un estudio publicado que incluyó
a pacientes incidentes en diálisis (HD
y diálisis peritoneal), los factores de
Nefrologia 2014;34(4):526-44
cartas al director
riesgo asociados a padecer una NOMI
fueron similares, a excepción del
tiempo en diálisis. Sin embargo, al estudiar las diferentes técnicas, los autores encontraron que los pacientes en
diálisis peritoneal poseían un riesgo
aumentado 1,5 veces de padecer este
cuadro, a pesar de ser más jóvenes y
tener menos comorbilidad, lo que pusieron en relación con la exposición a
soluciones con alto contenido en dextrosa4.
En la serie de casos presentada, los
autores encuentran una mortalidad del
80 %, a diferencia de nuestro trabajo,
en el que la mortalidad en el momento agudo fue del 59 %. Sin embargo,
realizamos un estudio de casos y controles con los pacientes que sobrevivieron al episodio agudo durante 56
(± 69) meses de media y encontramos
que los pacientes con NOMI presentaron una supervivencia significativ mente menor, atribuible a que dicho
cuadro es consecuencia de un elevado riesgo cardiovascular de dichos
pacientes. De hecho, las causas de la
muerte en ellos se dividían entre infecciosas y cardiovasculares. Hasta
la fecha, el único estudio que comparaba pacientes supervivientes de una
NOMI frente a pacientes en HD era el
de Bassilios et al., que mostraba idéntica supervivencia en ambos grupos,
probablemente porque solo incluyó en
Nefrologia 2014;34(4):526-44
el análisis a los que sobrevivieron más
de tres meses4.
En cuanto al tratamiento, al igual que
en el caso referido, la conducta habitual es la administración de antibioterapia de amplio espectro y actitud expectante, siendo la cirugía la opción
elegida en la minoría de los casos (en
nuestro estudio, solo el 33 %), lo que
probablemente se debe al perfil de los
pacientes (mayores, con riesgo cardiovascular, etc.). De hecho, nuestros
datos únicamente revelan diferencias
significativas en la edad (más jóvenes) cuando comparamos a los pacientes candidatos a cirugía frente a
aquellos en los que se mantuvo una
actitud conservadora. Estudios previos han mostrado que el retraso en la
realización de la cirugía tras el diagnóstico se asoció con aumento de la
mortalidad6.
Por lo tanto, parece razonable establecer un perfil de ultrafiltración más conservador en los pacientes de alto riesgo
de padecer una NOMI, debido a sus
consecuencias deletéreas en los pacientes en HD.
Conflictos de interé
El autor declara que no tiene conflictos
de interés potenciales relacionados con
los contenidos de este artículo.
1. Valentine RJ, Whelan TV, Meyers HF.
Nonocclusive mesenteric ischemia in renal
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patient population. Surgery 1995;117:494-7.
Borja Quiroga
Servicio de Nefrología. Hospital General
Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
Correspondencia: Borja Quiroga
Servicio de Nefrología.
Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Doctor Esquerdo, 46. 28007 Madrid.
[email protected]
527
cartas al director
B) COMUNICACIONES BREVES DE INVESTIGACIÓN O EXPERIENCIAS CLÍNICAS
Hemodiálisis
domiciliaria: un derecho
y un deber
Nefrologia 2014;34(4):528-9
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Feb.12476
Sr. Director:
Existe un interés creciente tanto en países de nuestro entorno como en Estados
Unidos sobre la hemodiálisis en casa
(HDC). Este interés ha surgido a partir
de las limitaciones que ha demostrado
la terapia convencional de tres sesiones a la semana en estudios como el
HEMO1 para aumentar la supervivencia
de los pacientes con insuficiencia renal
crónica estadio 5, apareciendo cada vez
más publicaciones que avalan las terapias domiciliarias en términos de calidad de vida2, control tensional, reducción
de la hipertrofia ventricular izquierda,
control del calcio-fósforo3, anemia, estado nutricional y menor morbi-mortalidad4,5, cuando se comparan con regímenes de tratamiento clásicos, existiendo
también estudios que apoyan este tratamiento como reducción de costes6.
Por este motivo, nos ha parecido oportuno exponer nuestra experiencia en la
implantación de un programa de HDC
corta diaria. Entre marzo de 2008 y noviembre de 2013 hemos incluido a 10
pacientes (3 en 2008, 0 en 2009, 1 en
2010, 1 en 2011, 4 en 2012 y 1 en 2013),
la mitad mujeres, edad media 61 años
(rango 38-81), distancia al centro 42 km
(rango 0-122 km), con una permanencia
en la técnica de 32 ± 17 meses. En cuanto al origen de los pacientes: cinco proceden de consultas externas, tres de diálisis peritoneal y dos de centro periférico. En cuanto a la salida del programa,
ha habido dos exitus y dos trasplantes.
Ningún paciente ha precisado cambio
de terapia renal sustitutiva, sin pérdidas
en el período de entrenamiento.
En términos de morbilidad tenemos dos
ingresos en el año 2008, uno en 2009,
dos en 2010, ninguno en 2011, uno en
2012 y seis en 2013 (resaltamos que la
mitad de las hospitalizaciones fueron
programadas). Los motivos de ingreso
han sido: tres cardiovasculares, dos infecciosas (relacionadas con acceso vascular, en 2008 y en 2010), una neoplasia, una digestiva, dos por acceso vascu-
lar de causa no infecciosa (colocación
de catéter tunelizado y cierre de fístula
aneurismática) y tres por otras causas
(nefrectomía programada, herniorrafia
y deterioro clínico).
La pauta de hemodiálisis prescrita y los
resultados obtenidos los exponemos en
la tabla 1 y la figura 1
Por lo que se refiere al uso de fármacos,
tenemos:
- Antihipertensivos: el 43 % no requirieron ningún fármaco antihipertensivo, el 53 % un único fármaco, y
solo el 4 % dos o más.
- Quelantes del fósforo: en el 47 %
de los controles mensuales no se
precisó el empleo de ningún quelante, en el 35 % de los casos solo
un tipo de quelante, predominando
el empleo de los cálcicos sobre los
no cálcicos, mientras que en el resto
de los casos se requirió la asociación
de varios tipos de quelantes. Aunque
inicialmente la dosis media empleada de carbonato cálcico fue elevada, 3829,8 mg/día, posteriormente
hubo una sustitución progresiva por
acetato de calcio, con una media de
Tabla 1. Descripción de los resultados
Incidencia
Prevalencia
N.º ingresosª
2008
3
3
2
2009
0
3
1 (1)
2010
1
3
2 (1)
2011
1
4
0
2012
4
7
1
2013
1
6
6 (4)
Total
10
Qs ml/min
323,33
338,88
348,61
327,08
317,26
306,89
12 (6)
Media
322,68 ± 25,98
Qd ml/min
Tiempo min/sesión
N.º sesiones/semana
Kt/Vstd
Hb g/dl
EPO UI/kg/semana
Fósforo mg/dl
PTH pg/ml
PAM mmHg
% Ganancia de peso
Albúmina g/dl
685
130,7
5,63
3,2
12,1
118,34
4,38
271,95
89,43
1,8
4,4
705,55
129,4
5,66
3,05
12,02
88,5
4,56
278,66
93,19
2,5
4,19
737,5
132,9
5,75
3,07
11,62
42,54
4,98
297,29
95,07
2,3
4,24
631,25
130
5,97
3,33
11,23
38,54
4,97
292,18
86,62
1,9
4,03
586,3
130,6
5,76
3,27
10,64
62,58
4,82
390,56
86,93
1,3
4,17
533,03
143,9
5,08
2,98
11,3
80,31
4,58
360,51
91,18
1,5
4,17
619,85 ± 128,03
134,76 ± 18,7
5,56 ± 0,6
3,15 ± 0,4
11,3 ± 1,1
69,34 ± 71,8
4,73 ± 1,2
324,89 ± 171,4
90,27 ± 14,7
1,8 ± 1,4
4,16 ± 0,3
PTH: hormona paratiroidea.
ª Entre paréntesis, ingresos programados.
528
Nefrologia 2014;34(4):526-44
cartas al director
815,16 mg/día. Otros quelantes utilizados fueron: hidróxido de aluminio 77,66 mg/día (empleo puntual y
ausente en la actualidad), 2478,83 mg/
día de sevelamer y 909,66 mg/día de
carbonato de lantano.
- Análogos de vitamina D-calciomiméticos: en el 15 % de los casos no
requerimos su empleo para controlar
los valores de hormona paratiroidea,
en el 40 % de los casos usamos únicamente paricalcitol, en el 21 % cinacalcet, y la asociación en el 24 %
restante de los casos. El promedio
de dosis de cinacalcet empleada fue
de 28,9 mg/día, y de 3,84 mg/semana para el paricalcitol.
- EPO: la dosis media fue de
69,34 ± 71,85 UI/kg/semana.
Hay que señalar que no hemos observado ningún caso de contaminación
microbiológica ni química en los controles efectuados. En cuanto a las incidencias técnicas, se debe destacar que
no se pudo realizar tratamiento dialítico
en el día pautado, motivo por el cual el
paciente descansó de forma no programada o acudió al hospital en tres ocasiones, hecho que creemos anecdótico
teniendo en cuenta las más de 6000 sesiones realizadas durante el período de
estudio.
Los resultados obtenidos en términos
clínico-analíticos y de morbi-mortalidad superan o cuanto menos son comparables a los objetivos de calidad asistencial estándar, sin haber observado
incidencias en relación con la seguridad
de los pacientes. Además, la técnica ha
permitido una mejoría considerable en
la calidad de vida de los enfermos. Por
todo esto, consideramos que la HDC es
una opción a la que el paciente tiene derecho, y por tanto es nuestro deber ofrecérsela. Creemos que para ello hemos
de ampliar los criterios de selección de
los pacientes7, no dejarnos llevar por
ideas preconcebidas y potenciar el sustrato físico para el desarrollo de estos
programas.
100
90
80
70
60
50
Conflictos de interé
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
1. Eknoyan G, Beck GJ, Cheung AK, Daurgidas JT, Greene T, Kusek JW, et al. Effect
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for in-center, conventional home, and more
frequent home hemodialysis. Kidney Int
2012;81:307-13.
7. MATCH.D group. Method to assess treatment
choices for home dialysis (MATCH-D). Available at: http://homedialysis.org/match-d.
40
30
20
10
0
stdKt/V FAV
Hb
Ferr
Ca
Rango ampliado
- FAV + CAT
- P 5,1-5,5
- PTH 301-500
P
CaxP
PTH
PAM
Rango objetivo
Figura 1. Porcentaje de los indicadores de calidad obtenidos.
Alb: albúmina; PTH: hormona paratiroidea.
Nefrologia 2014;34(4):526-44
%G
Alb
Alejandro Pérez-Alba, J. Ramón Pons-Prades,
Esther Tamarit-Antequera,
Juan J. Sánchez-Canel, Vicente Cerrillo-García,
Elena Renau-Ortells, Laura Salvetti,
M. Ángeles Fenollosa-Segarra
Servicio de Nefrología. Hospital General
de Castellón.
Correspondencia: Alejandro Pérez Alba
Servicio de Nefrología.
Hospital General de Castellón.
Avenida Benicasim, s/n.
Castellón de La Plana,12004.
[email protected]
[email protected]
529
cartas al director
Influencia de las
soluciones glucosadas
en el desarrollo de
hiperglucemia en
diálisis peritoneal.
Comportamiento
de la hemoglobina
glucosilada y el perfil
lipídico
Nefrologia 2014;34(4):530-1
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Mar.12394
Sr. Director:
La diálisis peritoneal (DP) es una técnica que expone al paciente a soluciones
glucosadas y puede ser la causa de complicaciones metabólicas, como la obesidad central, la hipertrigliceridemia y la
hiperglucemia. La glucosa absorbida de
la cavidad peritoneal podría conducir al
desarrollo de resistencia insulínica (RI)
y diabetes de novo1. Por otra parte, la
exposición a los productos de degradación de la glucosa (PDG) conduce a
daños estructurales y funcionales de la
membrana peritoneal2. En un estudio de
Fortes et al., los pacientes en DP frente
a los que estaban en hemodiálisis tenían
mayores niveles de glucosa en ayunas,
hemoglobina glucosilada (HbA1C) e índice de RI estimada mediante índice
HOMAIR3. Por otro lado, los pacientes
con líquidos de diálisis libres de glucosa
presentan menor absorción de glucosa,
menor ganancia de peso y acumulación de grasa, con mejoría en la RI y
la dislipemia4; además, la utilización
de icodextrina conlleva un bene cio en
los niveles de adipocitocinas en plasma
de pacientes en DP, sin cambios en las
cifras de colesterol, pero con reducción
de los triglicéridos5. Un estudio dirigido
a ver diferencias en el per l lipídico en
22 pacientes no diabéticos, con tiempo
de permanencia en DP entre 6-48 meses, frente a un grupo control de edad
similar, observó niveles signi cativamente superiores de lipoproteínas de
muy baja densidad, colesterol ligado a
lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos, e inferiores de colesterol ligado
a lipoproteínas de alta densidad frente
530
al grupo control6; mediante la utilización de un sistema de monitorización
continua de la glucosa de 72 horas, se
estudió el efecto de las soluciones glucosadas de DP en el nivel de glucemia
del paciente, observándose que el porcentaje de niveles de glucosa por encima de 90 mg/dl estaba in uido por las
concentraciones altas de glucosa en los
líquidos, así como por el estado de alto
transportador. Sin embargo, recientemente un estudio español ha publicado
que pacientes no diabéticos en DP no
tenían elevación signi cativa de los niveles de HOMAIR, ni modi cación de
dicho índice tras un año de tratamiento
en DP, ni cambios estadísticamente signi cativos en el per l lipídico7.
Realizamos un estudio retrospectivo
observacional con 39 pacientes no diabéticos en DP del Hospital Clínico San
Carlos de Madrid, 26 en DP continua
ambulatoria y 13 en DP automatizada,
de 61 ± 14 años, en el que se analizaron
la glucemia basal y los lípidos (colesterol total y triglicéridos) antes de comenzar DP y tras 1, 3, 6, 12, 18, 24, 30 y 36
meses de permanencia en la técnica, y
una parte prospectiva de 12 meses en 18
de los pacientes analizando también la
HbA1C. Se estudió el tiempo en DP, el
tipo de DP, el tipo de transportador y el empleo de soluciones con alta carga de glucosa (dos o más intercambios al 2,3 %)
o baja (menos de dos al 2,3 % y/o icodextrina). Solo en 6 pacientes se utilizaron líquidos con carga alta de glucosa y
en ninguno soluciones al 3,86-4,25 %.
El tipo de transportador era alto (altomedio alto) en 16 y bajo (bajo-medio
bajo) en 23.
En los resultados no se encontraron diferencias signi cativas entre las medias
de glucemia pre-DP y las encontradas a
lo largo de los 36 meses de seguimiento
(tabla 1), que permanecen en niveles de
normalidad durante todo el estudio. Los
niveles de colesterol aumentaron puntualmente en el sexto mes respecto a los
basales (171 ± 45 frente a 193,5 ± 46 mg/
dl; p = 0,008), sin cambios en las cifras de
triglicéridos y manteniéndose ambos en
niveles normales durante todo el seguimiento. En el estudio prospectivo con 18
pacientes, no se aprecian diferencias signi cativas en la evolución de la glucemia:
basal 103 ± 14 frente a 1 mes 105 ± 17,
frente a 3 meses 112 ± 14, frente a 6 me-
Tabla 1. Evolución de las glucemias en diálisis peritoneal
Par 1
Par 2
Par 3
Par 4
Par 5
Par 6
Par 7
Par 8
Glucemia
n
Media ± DE
Basal
39
93,8 ± 13,8
1 mes
39
99,5 ± 16
Basal
39
98,8 ± 13,8
3 meses
39
104,9 ± 18
Basal
37
98,6 ± 14
6 meses
37
101 ± 16,4
Basal
31
97,9 ± 14
12 meses
31
98 ± 11,2
Basal
27
98 ± 14,9
18 meses
27
98,9 ± 12,2
Basal
23
97,8 ± 14,9
24 meses
23
100,2 ± 1,2
Basal
17
96,3 ± 12,7
30 meses
17
97,7 ± 8,14
Basal
13
94,4 ± 8,9
36 meses
13
97 ± 14,1
p
0,77
0,05
0,38
0,55
0,81
0,52
0,72
0,58
DE: desviación estándar.
Nefrologia 2014;34(4):526-44
cartas al director
ses 108 ± 20, frente a 12 meses 104 ± 14
mg/dl, ni de HbA1C: basal 5,5 ± 0,5 frente a 1 mes 5,5 ± 0,5, frente a 3 meses
5,4 ± 0,6, frente a 6 meses 5,7 ± 0,8, frente
a 12 meses 5,4 ± 0,6 %. Glucemia y HbA1C
no parecen modi carse según la carga de
glucosa. Existe buena correlación entre
glucemia y HbA1C. Los altos transportadores presentan valores más elevados de
glucemia al mes en DP (p = 0,039), pero
no de HbA1C.
Durante los primeros años desde la descripción de la DP, y con base en la carga de
glucosa que se aportaba para obtener una
ultra ltración adecuada, se la consideró
como una técnica dialítica con un posible
efecto diabetógeno. Es posible que en esos
primeros años, por el desconocimiento del
efecto deletéreo que el aporte de la glucosa
podía ocasionar sobre el peritoneo con el
desarrollo de PDG2, el uso relativamente
frecuente de soluciones muy hipertónicas,
que además no empleaban bicarbonato
como buffer, haya podido ocasionar algún
caso de diabetes. En la última década,
desde la aparición de las soluciones en doble cámara con mezcla de lactato y bicarbonato o de solo bicarbonato, con las que
es mínima la formación de PDG, y el
prácticamente nulo empleo de líquidos
de DP al 3,86-4,25 % de glucosa, hace
que la inducción de diabetes e incluso
de desarrollo de hiperglucemia moderada, como muestra nuestro estudio, pase a
ser anecdótica. El incremento de lípidos
descrito en algún artículo6 es en nuestro
estudio poco relevante, en cuanto a su
mantenimiento en el tiempo, y no ha sido
con rmado por otros autores7.
Como conclusión, nuestros pacientes no
diabéticos en DP tratados con soluciones glucosadas no presentan alteraciones de los niveles de glucosa a lo largo
de 36 meses de permanencia en diálisis.
El estudio de la HbA1C no se modi ca
tras un año de permanencia en la técnica. El posible desarrollo de diabetes
invocado para la DP no se con rma en
nuestros resultados.
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2013;33(1):85-92.
Margarita Delgado-Córdova1,
Francisco Coronel2, Fernando Hadah2,
Secundino Cigarrán3,
J. Antonio Herrero-Calvo2
1
Universidad Autónoma de Chile.
Santiago de Chile; 2 Servicio de Nefrología.
Hospital Clínico de San Carlos. Madrid
(España); 3 Sección de Nefrología.
Hospital da Costa. Burela, Lugo (España).
Correspondencia: Francisco Coronel
Conflictos de interé
Los autores declaran que no tienen conictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
Nefrologia 2014;34(4):526-44
C/ Comunidad de Baleares 1.
Las Rozas, 28231 Madrid. (España).
[email protected]
Resultados a 5 años
de trasplante renal
de donante vivo
sin inhibidores de
calcineurina
Nefrologia 2014;34(4):531-4
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.May.11810
Sr. Director:
Los esquemas de inmunosupresión basados en los inhibidores de calcineurina (ICN) han mejorado los resultados
del trasplante renal. Desafortunadamente, el uso de ICN ha sido asociado
a fibrosis intersticial y atrofia tubular,
que impactan la función y supervivencia del injerto1. A fin de evitar la exposición a ICN, agentes como el sirolimus (SRL) han surgido como nuevas
opciones terapéuticas. Las estrategias
terapéuticas con SRL incluyen minimización, suspensión, eliminación y
ausencia total de ICN2.
Las experiencias con inmunosupresión SRL/micofenolato mofetil
(MMF)/ST libre de ICN obtenían insuficiente profilaxis de rechazo agudo (RA)3. La introducción de terapia
de inducción mejoró las tasas de RA
y la eficacia a corto plazo (1-3 años)
con resultados contradictorios4-7. Nosotros previamente hemos reportado
excelentes y satisfactorios resultados
a 1 y 3 años sin ICN8,9 y ahora presentamos de forma observacional y
retrospectiva la efectividad y seguridad a 5 años del régimen SRL/MMF/
ST comparado con el de ciclosporina
(CSA)/MMF/ST e inducción selectiva con basiliximab en 41 pacientes
enrolados entre mayo de 2004 y enero
de 2005.
El diseño del estudio ha sido previamente descrito en su totalidad8. Para
este reporte, los resultados fueron
analizados en dos poblaciones: la de
intención a tratar (ITT, intent to treat),
que incluía a todos los pacientes con
injerto funcional, y la población en
tratamiento (OT, on treatment), que
incluía a pacientes que se mantenían
531
cartas al director
en el mismo régimen de inmunosupresión original de estudio.
Los datos demográficos de los pacientes se encuentran incluidos en la
tabla 1. La sobrevida de los pacientes
a 5 años fue del 90 % para el grupo
SRL y del 80,9 % para el grupo CSA
(p = ns). Las causas de muerte en el
grupo SRL fueron cardiovasculares
(n = 1) e infecciosas (n = 1), de forma
similar en el grupo CSA: cardiovasculares (n = 2), infecciosas (n = 2)
y sangrado gastrointestinal (n = 1).
La sobrevida del injerto a 5 años fue
del 80 % para SRL y del 76,1 % para
CSA (p = ns). Las causas de pérdida
del injerto en el grupo SRL fueron:
trombosis del injerto (n = 1), glomerulonefritis de novo (n = 1), complicaciones urológicas (n = 1) y falta de
adherencia al tratamiento (n = 1). En
el grupo CSA fueron: trombosis del
injerto (n = 1), glomerulonefritis de
novo (n = 1), lupus (n = 1), nefropatía
crónica (n = 1) y muerte con injerto
funcionante (n = 1).
Ocho pacientes (40 %) del grupo SRL
y 3 (14 %) del grupo CSA recibieron
inducción con basiliximab. A los 5
años hubo disminución de la dosis
de CSA (133 ± 29,9 mg/día, rango
120-200) y de SRL (1,75 ± 0,66 mg/
día, rango 1-3) comparado a 12 meses
(205,7 ± 66 mg/día y 3,2 ± 1,7 mg/
día CSA y SRL, respectivamente). La
dosis media de MMF fue más alta en
el grupo CSA (1218,75 ± 363 g/día,
rango 500-2000), comparada con el
grupo SRL (1093,9 ± 417 g/día, rango 500-2000) (p = 0,3). Todos los
pacientes en el estudio continuaban
tomando 5 mg/día de prednisona oral.
Cuatro pacientes (25 %) en el grupo
CSA (p = 0,039) con injerto funcional cambiaron su régimen a SRL por
fibrosis intersticial y atrofia tubular
comprobada por biopsia. Todos los
pacientes en el grupo SRL con injerto
funcional se mantuvieron con el régimen SRL/MMF/ST. Durante el seguimiento posterior a un año, 2 pacientes
del grupo SRL (11,1 %) y 3 del grupo
CSA (17,7 %) desarrollaron episodios
de RA (p = ns).
La función del injerto calculada mediante tasa de filtrado glomerular estimado mediante la fórmula MDRD
(Modification of Diet in Renal Disease)10 y creatinina sérica se describe en
la tabla 2. No se encontró diferencia
estadísticamente significativa entre
ambos grupos independientemente
de ser población ITT u OT. Los pacientes del grupo SRL tuvieron mayor
excreción de proteínas en orina de
24 h (p = 0,039), comparados con los
pacientes del grupo CSA en la pobla-
ción ITT. La hemoglobina sérica fue
similar en ambos. El colesterol y los
triglicéridos fueron significativame te más altos en el grupo SRL (tabla 2).
Se dio un total de 81 eventos de efectos adversos, infecciosos en su mayoría (14 en el grupo SRL y 16 en el grupo CSA). Hubo incidencia similar en
el inicio de diabetes mellitus después
del trasplante (NODAT) (10 % grupo SRL frente a 9,5 % grupo CSA).
Ningún paciente desarrolló malignidad durante el seguimiento. Seis pacientes (37,5 %) en el grupo SRL y
31,3 % (n = 5) en el grupo CSA tomaban medicamentos inhibidores de la
enzima convertidora de la angiotensina y/o bloqueadores de los receptores
de angiotensina a 5 años (p = 0,7). De
forma similar, más pacientes del grupo SRL estuvieron con medicamentos
antilipemiantes, en comparación con
el grupo CSA (n = 7, 43,8 %, frente a
n = 6, 37,5 %) (p = 0,2).
En resumen, a pesar de que nuestros
resultados tienen que ser revisados en
forma cuidadosa debido a ciertas limitaciones, como el tamaño de la muestra, la recolección retrospectiva y una
población de bajo riesgo inmunológico, concluimos que los pacientes bajo
el régimen SRL/MMF/ST tienen sobrevida y función similar del injerto a
Tabla 1. Parámetros clínicos y demográfico
Grupo A
Grupo B
Sirolimus
Ciclosporina
valor p
20
21
ns
29,6 ± 7,6 (18-40)
31,2 ± 9,21 (18-52) ns
12:8
12:9
ns
1,73 ± 0,24 (1,31-2,19)
1,63 ± 0,1 (1,43-1,97)
ns
24,25 ± 13,7 (2-62)
26 ± 12,6 (3-60)
ns
HLA match, media ± SD (rango)
2,7 ± 1 (0-5)
2,9 ± 1,1 (0-4)
ns
Edad del donador (años), media (rango)
37,8 (21-56)
37,9 (27-59)
ns
D+/R-
2
2
D+/R+
14
16
D-/R-
2
2
D-/R+
2
1
Pacientes (n)
Edad del receptor (años), media ± SD (rango)
Género (masculino:femenino)
BSA, media ± SD (rango)
Tiempo de diálisis (meses), media (rango)
Serología CMV
CMV: citomegalovirus; ns: no significativo; SD: desviación estánda .
532
Nefrologia 2014;34(4):526-44
cartas al director
Tabla 2. Función del injerto basado en el análisis de los pacientes en tratamiento y de los pacientes que se pretendía tratar
eGFR MDRD (ml/min/1,73 m2)
Población ITT Media ± SD (rango)
Población OT Media ± SD (rango)
Creatinina sérica (mg/dl)
Población ITT Media ± SD (rango)
Población OT Media ± SD (rango)
Proteína en orina de 24 h (mg/día)
Población ITT Media ± SD (rango)
Población OT Media ± SD (rango)
Hemoglobina (g/dl)
Población ITT Media ± SD Población OT Media ± SD
Colesterol total (mg/dl)
Población ITT Media ± SD Población OT Media ± SD Triglicéridos en sangre (mg/dl)
Población ITT
Media ± SD Población OT Media ± SD Grupo A (SRL)
Grupo B (CSA)
n = 16
53,8 ± 19 (20-90,9)
n = 16
53,8 ± 19 (20-90,9)
n = 16
54,7 ± 18,7 (29-83,7)
n = 12
54,1 ± 19,1 (29-83,7)
n = 16
1,6 ± 0,6 (1,0-3,7)
n = 16
1,6 ± 0,6 (1,0-3,7)
n = 16
1,49 ± 0,4 (1,0-2,2)
n = 12
1,47 ± 0,5 (1,0-2,2)
n = 16
293,6 ± 280 (50-814)
n = 16
293,6 ± 280 (50-814)
n = 16
110,6 ± 192 (0-620)
n = 12
136,7 ± 205 (0-620)
n = 16
13,1 ± 2,21
n = 16
13,1 ± 2,21 n = 16
12,2 ± 1,68 n = 12
12,6 ± 1,83 n = 16
221,3 ± 43,4 n = 16
221,3 ± 43,4 n = 16
192,5 ± 34,3
n = 12
190,4 ± 41,6
n = 16
208,4 ± 101,8 n = 16
208,4 ± 101,8
n = 16
149,2 ± 36,1 n = 12
147 ± 32,6 valor p
0,88 (ns)
0,91 (ns)
0,54 (ns)
0,67 (ns)
0,039 (s)
0,09 (ns)
0,24 (ns)
0,57 (ns)
0,046 (s)
0,063 (ns)
0,041 (s)
0,036 (s)
CSA: ciclosporina; eGFR: tasa de filtrado glomerular estimado; ITT: población pretendida a tratar; MDRD: modificación de la dieta
en enfermedad renal; ns: no significativo; O : en tratamiento; SD: desviación estándar; SRL: sirolimus.
5 años postrasplante, comparado con
CSA/MMF/ST, en pacientes de trasplante donador vivo relacionado con
inducción selectiva.
Conflictos de interé
Los autores declaran los siguientes
conflictos de interés
- El Dr. Gustavo Martínez Mier recibe honorarios por ponencias de
Pfize , Roche y Novartis, y honorarios como consultor de Novartis
y Sanofi
Nefrologia 2014;34(4):526-44
1. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O´Connel PJ, Allen RD, Chapman JR. The
natural history of chronic allograft nephropathy. N Engl J Med 2003;349:232633.
2. Schena FP, Pascoe MD, Alberu J, del Carmen Rial M, Oberbauer R, Brennan DC, et
al. Conversion from calcineurin inhibitors
to sirolimus: maintenance therapy in renal
allograft recipients: 24 months: efficac
and safety results from the CONVERT trial. Transplantation 2009;87:233-42.
3. Kreis H, Cisterne JM, Land W. Sirolimus in association with mycophenolate
mofetil induction for the prevention of
acute graft rejection in renal allograft recipients. Transplantation 2000;69:125260.
4. Flechner SM, Goldfarb D, Modlin C,
Feng J, Krishnamurthi V, Mastroianni
B, et al. Kidney transplantation without calcineurin inhibitor drugs: a prospective, randomized trial of sirolimus
versus cyclosporine. Transplantation
2002;74:1070-6.
5. Hamdy AF, El-Agroudy AE, Bakr MA,
Mostafa A, El-Baz M, El-Shahawy el-M,
et al. Comparison of sirolimus with lowdose tacrolimus versus sirolimus based
calcineurin inhibitor-free regimen in live
533
cartas al director
donor renal transplantation. Am J Transplant 2005;5:2531-8.
6. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, Vítko
S, Nashan B, Gürkan A, et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med 2007;357:2562-75.
7. Flechner SM, Glyda M, Cockfield S,
Grinyó J, Legendre Ch, Russ G, et al.
The ORION study: comparison of two
sirolimus-based regimens versus tacrolimus and mycophenolate mofetil in renal allograft recipients. Am J Transplant
2011;11(8):1633-44.
8. Martínez-Mier G, Mendez-Lopez MT,
Budar-Fernandez LF, Estrada-Oros J,
Franco-Abaroa R, George-Micelli E, et
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without calcineurin inhibitors: initial ex-
perience in a Mexican center. Transplantation 2006;82(11):1533-6.
9. Martinez-Mier
G,
Mendez-Lopez
Marco T, Budar-Fernandez LF, Avila-Pardo SF, Zamudio-Morales C. Living related kidney transplantation
without calcineurin inhibitors: 3-year
results of a randomized prospective
trial in a Mexican center. (Poster presented at American Transplant Congress 2009, Boston, MA, USA). Am J
Transplant 2009;79:s2:500 Abstract
1098.
10. Levey A, Greene T, Kusek J, Beck Gft
MSG. A simplified equation to predict glomerular filtration rate for serum creatinine (Abstract). J Am Soc
Nephrol 2000;11:155A.
Gustavo Martínez-Mier1,
Sandro F. Ávila-Pardo1,
Marco T. Méndez-López2,
Luis F. Budar-Fernández2,
Benjamín Franco-Ahumada1,
Felipe González-Velázquez3
1
Servicio de Trasplantes. IMSS UMAE 189
ARC. Hospital Regional de Alta Especialidad
de Veracruz (México); 2 Servicio de Trasplantes.
IMSS UMAE 189 ARC. Veracruz (México); 3
Servicio de Investigación. IMSS UMAE 189
ARC. Veracruz (México).
Correspondencia: Gustavo Martínez Mier
Servicio de Trasplantes. IMSS UMAE 189 ARC,
Hospital Regional de Alta Especialidad de
Veracruz. Alacio Pérez, 928-314.
Zaragoza 91910. México.
[email protected]
[email protected]
C) CASOS CLÍNICOS BREVES
Infección por virus de la
hepatitis C, interferón
a y lupus, una curiosa
asociación
Nefrologia 2014;34(4):534-6
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Apr.12349
Sr. Director:
El lupus inducido por fármacos es un
síndrome que comparte características
clínicas y analíticas con el lupus eritematoso sistémico idiopático y que
aparece tras la exposición a determinados fármacos que inducen la formación de autoanticuerpos.
En el año 1945, Hoffman describió
el primer caso de lupus inducido por
fármacos, que implicaba al antibiótico
sulfadiazina como agente responsable
del cuadro. Ocho años más tarde, en
1953, Morrow et al. publicaron un
nuevo caso en relación con el uso de
hidralazina1. Desde entonces, la lista de fármacos relacionados ha ido
en aumento y a los agentes clásicos,
como la procainamida, la mencionada
hidralacina, la isoniazida o la minociclina, se han unido en los últimos años
534
terapias biológicas como los antifactores de necrosis tumoral (TNF) y los
interferones (IFN) (tabla 1)2-4.
El mecanismo por el cual se produce
este cuadro no ha sido del todo esclarecido; factores inmunogenéticos (determinados alelos HLA) y farmacogenéticos (fenotipo acetilador lento)
parecen desempeñar un papel importante en su etiopatogenia1,5.
En cuanto a la presentación clínica,
los síntomas más frecuentes son fi bre, malestar general, mialgias, artralgias, astritis, rash y serositis. A diferencia del lupus idiopático, la afectación renal, hematológica o del sistema
nervioso central resulta excepcional6.
Entre los hallazgos de laboratorio es
típica la presencia de autoanticuerpos
antihistona. La hipocomplementemia
y los anti-DNA de doble cadena, característicos del lupus idiopático, suelen estar ausentes, aunque estos últimos pueden ser positivos en los casos
de lupus inducido por anti-TNF o por
IFN (tabla 2).
El intervalo de tiempo transcurrido
entre el inicio de la administración del
fármaco y la aparición del cuadro es
muy variable, en el caso del IFN-α entre dos semanas y siete años, habiéndose descrito algún caso desarrollado
dos meses después de su suspensión7.
El pronóstico de esta entidad es favorable, de modo que la retirada del
fármaco responsable se sigue en la
mayoría de los casos de la resolución
del cuadro, en un plazo que puede ir
de semanas a meses. Hasta entonces,
pueden usarse temporalmente para el
control de la sintomatología antiinflamatorios no esteroideos (AINE),
hidroxicloroquina y corticoides sistémicos en dosis bajas.
CASO
Varón de 51 años, con insuficiencia renal crónica secundaria a glomerulonefritis Ig A, en programa de hemodiálisis periódica, hipertenso, exconsumidor de cocaína inhalada y con hepatopatía crónica
por virus de la hepatitis C (VHC), por lo
que fue tratado con ribavirina e IFN-α
pegilado (180 mg semanal) durante 49
semanas, obteniendo una respuesta viral
sostenida. A las dos semanas de finaliza
dicho tratamiento, consulta por un cuaNefrologia 2014;34(4):526-44
cartas al director
Tabla 1. Medicamentos asociados al lupus inducido por fármacos4
Medicamentos definitivamente asociados a lupus inducido por fármaco
Clorpromacina
Isoniacida
Hidralacina
Metildopa
Minociclina
Procainamida
Quinidina
Medicamentos posiblemente asociados a lupus inducido por fármacos
Acebutolol
Fenilbutazona
Paraminosalicílico
Acecainida
Fenitoína
Penicilamina
Ácido nalixídico
Fenopirazona
Penicilina
Adalimumab
Fluvastatina
Peracina
Alopurinol
Griseofulvina
Perfenacina
Aminoglutetimida
Guanoxan
Piratiacina
Amoproxan
Ibuprofeno
Piritoxina
Antiomalina
Inflixima
Practolol
Prometacina
Atenolol
Interferón-α
Atorvastatina
Interferón-γ
Propafenona
Benoxaprofeno
Interleucina-2
Propiltiouracilo
Captopril
Labetalol
Propranolol
Carbamacepina
Leuprolida
Psoralenos
Clorprotixeno
Levodopa
Quinidina
Clortalidona
Levopromacina
Reserpina
Cimetidina
Litio
Simvastatina
Cinaracina
Lovastatina
Sulindal
Clonidina
Mefenitoína
Sulfadimetoxina
Danazol
Mesalacina
Sulfametoxipiridacina
Diclofenaco
Metimazol
Sulfasalacina
Difenilhidantoína
Metilsergida
Tetraciclinas
Disopiramida
Metiltiouracilo
Tetracina
Enalapril
Metoprolol
Tionamida
Espironolactona
Metrizamida
Tioridacina
Estreptomicina
Minoxidil
Timolol
Estrógenos
Nitrofurantoína
Tolazamida
Etanercept
Nomifensina
Tolmetín
Etosuximida
Oxfenisatina
Trimetadiona
Etilfenacemida
Oxprenolol
Tabla 2. Características del lupus espontáneo y del lupus inducido por fármacos6
Características clínicas
Síntomas constitucionales
Artralgia y artritis
Pleuropericarditis
Hepatomegalia
Rash
Enfermedad renal
Afectación del sistema nervioso central
Alteraciones hematológicas
Alteraciones inmunológicas
- ANA
- Anti-RNP
- Anti-Sm
- Anti-DNAds
- Antihistona
- Complemento
83 %
90 %
50 %
25 %
74 %
53 %
32 %
Frecuentes
Lupus inducido
por fármacos
50 %
95 %
50 %
25 %
10-20 %
5 %
0 %
Infrecuentes
95 %
40-50 %
20-30 %
80 %
60-80 %
Bajo
95 %
20 %
Raro
Raro
90-95 %
Normal
Lupus espontáneo
ANA: anticuerpos antinucleares; anti-RNP: anti-ribonucleoproteína;
Anti-Sm: anti-Smith; Anti-DNAds: anti-ácido desoxirribonucleico de doble cadena.
Nefrologia 2014;34(4):526-44
dro de astenia y artromialgias generalizadas de 10-15 días de evolución, a lo que
se añade en las últimas 48 horas fiebr
de 38 ºC e incremento del dolor en la
cadera derecha. En la exploración física
presenta dolor con la movilización de dicha articulación, sin impotencia funcional ni signos inflamatorios a ese nivel ni
en otras articulaciones. Analíticamente
destaca la elevación de reactantes de fase
aguda (proteína C reactiva de 9, velocidad de sedimentación globular [VSG]
de 120 y neutrofilia). Se extrajeron hemocultivos (que fueron estériles) y, con
el fin de descartar una artritis séptica, se
solicitó una ecografía de la articulación,
que no mostró signos de artritis ni líquido articular subsidiario de ser drenado y
analizado. También se realizó un ecocardiograma que descartó la presencia de
endocarditis. Dentro del estudio llevado
a cabo para descartar patología tumoral/
inflamatoria (gammagrafía ósea, rastreo
corporal con galio y tomografía axial
computarizada toraco-abdomino-pélvica), únicamente se observaron cambios
degenerativos a nivel de las articulaciones escapulohumerales, glenohumerales
y coxofemorales, sin otros hallazgos significativos. El estudio de autoinmunidad
mostró positividad de anticuerpos antinucleares (ANA) inmunofluorescenci
indirecta (IFI) a título de 1/80 y anticromatina (antihistona), con anti-DNA-ds
negativos y complemento normal. Otros
hallazgos fueron un factor reumatoide de
29 y crioglobulinas positivas (pero con
un criocrito tan solo de 0,33 %). Cabe
destacar que un año antes, previamente al
inicio del tratamiento con IFN pegilado,
la autoinmunidad era negativa y en cambio las crioglobulinas eran positivas con
criocrito del 4,4 %. Ante estos resultados
sugestivos de lupus inducido por fármacos (en relación con el IFN-α pegilado
que el paciente había estado recibiendo
hasta dos semanas antes por su VHC), se
inició tratamiento con AINE, corticoides
en dosis bajas e hidroxicloroquina, con
importante mejoría de la sintomatología.
Adicionalmente se realizó un recuento
de poblaciones linfocitarias antes y durante la terapia con IFN-α, evidenciándose una importante linfopenia, con disminución tanto de linfocitos T (CD4+ y
535
cartas al director
5. Adams LE, Mongey AB. Role of genetic
factors in drug-related autoimmunity.
Lupus 1994;3(6):443-7.
6. Schur PH, Massarotti EM. Lupus erythematosus:
clinical evaluation and treatment. New York:
Springer; 2012. pp. 211-21.
7. Wilson LE, Widman D, Dikman SH,
Gorevic
PD.
Autoimmune
disease
complicating antiviral therapy for hepatitis
C virus infection. Semin Arthritis Rheum
2002;32(3):163-73.
8. Beq S, Rozlan S, Pelletier S, Willems B,
Bruneau J, Lelievre JD, et al. Altered
thymic function during interferon therapy
in HCV-infected patients. PLoS One
2012;7(4):e34326.
Células/ml
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
Antes del inicio de IFN
Durante el tratamiento
con IFN
LINFOCITOS TOTALES Linfocitos T CD8+ Linfocitos CD3+
Linfocitos B CD19+
Linfocitos T CD4+
Figura 1. Evolución de las poblaciones linfocitarias tras el tratamiento con interferón α.
IFN: interferón.
CD8+) como de linfocitos B, durante el
tratamiento (figura 1)
DISCUSIÓN
El lupus inducido por fármacos es
una entidad para la que no existen
unos criterios diagnósticos establecidos. Debe considerarse en aquellos
pacientes que han recibido alguno de
los fármacos implicados durante un
período superior a un mes y que presentan una sintomatología y un estudio de autoinmunidad compatibles. La
creciente aparición de nuevas terapias
farmacológicas, así como la importante farmacovigilancia sobre sus efectos
adversos, hacen que la lista de agentes
asociados a este cuadro sea cada vez
más amplia7, por lo que es fundamental una sospecha clínica alta, siendo
de capital importancia para ello la relación temporal.
En el caso de nuestro paciente hay que
destacar además la importante depleción linfocitaria inducida por el IFN-α.
Si bien la linfopenia de células T es un
efecto ya descrito con el uso de IFN-α
536
consecuencia de la alteración que produce en la función tímica8, esta situación,
unida a la importante linfopenia B adicional presente en el paciente, supondría una disregulación de la respuesta
inmunológica que podría estar implicada en el desarrollo del cuadro autoinmune.
Conflictos de interé
Los autores declaran que no tienen
conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este
artículo.
1. Hess E. Drug-related lupus. N Engl J Med
1988;318:1460-2.
2. Mongey AB, Hess EV. Drug insight:
autoimmune effects of medications—
what’s new? Nat Clin Pract Rheumatol
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3. Fritzler MJ. Drugs recently associated with
lupus syndromes. Lupus 1994;3(6):455-9.
4. Aguirre Zamorano MA, López Pedrera
R, Cuadrado Lozano MJ. Lupus
inducido por fármacos. Med Clin (Barc)
2010;135(3):124-9.
Pilar Auñón-Rubio,
Eduardo Hernández-Martínez,
Ángel Sevillano-Prieto,
Enrique Morales-Ruiz
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario
12 de Octubre. Madrid.
Correspondencia: Pilar Auñón Rubio
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario
12 de Octubre. Madrid.
[email protected]
Neurotoxicidad por
baclofeno en paciente
con insuficiencia enal
crónica terminal
Nefrologia 2014;34(4):536-8
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Apr.12320
Sr. Director:
El baclofeno (ácido-4 beta clorofenilogamma aminobutírico) es un relajante
muscular, utilizado como antiespástico
en enfermedades como la esclerosis múltiple, los traumatismos medulares y el
hipo1,2.
Es excretado principalmente por vía
renal (69-85 %), con un vida media
en personas sanas de 2 a 6 h. En pacientes con insuficiencia renal existe un alto riesgo de neurotoxicidad,
sobre todo si se administra con filtrado glomerular < 30 ml/min, provocando graves episodios de pérdida
de conciencia 3,4.
Nefrologia 2014;34(4):526-44
cartas al director
La intoxicación por baclofeno en los pacientes de diálisis es un raro hallazgo,
con muy diversas formas de presentación clínica5-9.
Presentamos el caso clínico de un paciente con una encefalopatía por baclofeno, con evolución clínica atípica, sin
mejoría del cuadro con hemodiálisis y
remisión completa tras la suspensión
del fármaco.
DESCRIPCIÓN DEL CASO Paciente de 31 años con lesión medular traumática a los 20 años de edad
e historia de infecciones urinarias de
repetición en relación con vejiga neurógena (autosondaje) y episodios de
obstrucción urinaria. En el año 2009 es
derivado a consulta de nefrología por
enfermedad renal crónica estadio 2, con
proteinuria en rango nefrótico (creatinina 1,3 mg/dl, proteinuria 20 g/24 h). El
paciente se niega a realizar biopsia renal
y en el mismo año deja de acudir a las
consultas de nefrología.
En enero de 2012 comienza con episodios de disminución del nivel de
conciencia. Se realiza tomografía
axial computarizada craneal y punción
lumbar, siendo ambas normales. Electroencefalograma con enlentecimiento
difuso. La creatinina en aquel momento es de 3,3 mg/dl. Se orienta el cuadro
como secundario a infección urinaria.
En abril de 2012, se repite el mismo cuadro acompañado de desorientación temporo-espacial. Presenta nuevo episodio
en el mismo mes, pero esta vez con cambio conductual (infantilismo, nerviosismo, agresividad). Se realiza resonancia
magnética nuclear cerebral sin hallazgos
de interés. Tras este episodio, se inicia
tratamiento con clonazepam.
sis, episodios de disminución del nivel
de conciencia, y en otras ocasiones agitación psicomotriz.
En noviembre de 2012 es valorado por
Neurología y Psiquiatría, sin detectarse hallazgos de relevancia. Orientan el
cuadro como secundario a encefalopatía
hipóxica-metabólica.
A pesar de presentar KT y Kt/V correctos, aumentamos el número de sesiones
de diálisis a 4/semana, sin evidenciarse
mejoría clínica.
En enero de 2013, decidimos suspender
el tratamiento con baclofeno (Lioresal®),
sustituyéndose por tinazidina y diazepam.
Tras dos semanas de tratamiento con tinazidina, el paciente suspendió el fármaco
por somnolencia, controlándose la espasticidad únicamente con diazepam.
A los 10 meses después de la retirada
del fármaco, el paciente no ha vuelto a
presentar clínica neurológica.
DISCUSIÓN
La espasticidad es un síntoma clásico en
aquellos pacientes con lesiones medulares. El baclofeno es utilizado ampliamente en estos enfermos, a pesar del mayor
riesgo de neurotoxicidad que presentan,
al tener una función renal disminuida
por vejiga neurógena. Hemos de tener en
cuenta además que, al valorar la creatinina
en suero, sobrestimamos la función renal
por la disminución de la masa muscular10.
En mayo de 2012, por analítica y clínica
de insuficiencia renal terminal, se inicia
hemodiálisis a través de catéter provisional en la vena yugular derecha.
La agitación psicomotriz es una forma
rara de presentación de la encefalopatía
por baclofeno. Habitualmente esta encefalopatía se manifiesta como un cuadro
de disminución del nivel de conciencia.
Nuestro paciente presentó inicialmente
este cuadro, ya que se mantuvieron las
mismas dosis de baclofeno que en un
paciente con función renal normal. Tras
el deterioro de la función renal y el inicio de la hemodiálisis, se instaura una
clínica atípica de agitación psicomotriz.
El paciente presentaba, aproximadamente una vez al mes, en las dos primeras horas tras el inicio de la hemodiáli-
Al revisar la literatura observamos que
la farmacodinamia del baclofeno en
pacientes en diálisis se expresa como
Nefrologia 2014;34(4):526-44
C = C0 + eKet, siendo Ke dependiente
del metabolismo renal (Kr) y no renal
(Knr) del fármaco. En los pacientes
en diálisis la eliminación renal se circunscribe únicamente a la eliminación
durante la diálisis, por lo que Kr = Kd,
siendo Kd = 0,291/h y Knr 0,045/h, por
lo que Ke = Kd + Knr = 0,336/h. Dada
esta eliminación del fármaco, la vida
media del baclofeno pasa de 15,5 h
en pacientes con insuficienci renal
crónica estadio 5 sin diálisis a 2,06 h en
pacientes dializados11-13.
Sospechamos que la clínica que acontecía en este enfermo se puede atribuir
a una supresión brusca de los niveles
de baclofeno en sangre. Cabe destacar
que se han descrito casos similares en
retiradas bruscas de este fármaco en pacientes con perfusiones intratecales14,15.
Pese a la ausencia de indicaciones claras del baclofeno en las guías farmacológicas, no recomendamos la utilización
de este fármaco en pacientes en diálisis.
Conflictos de interé
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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Pablo Justo-Ávila,
Luciemne Fernández-Antuña,
M. Teresa Compte-Jove,
Cristina Gállego-Gil
Sección de Nefrología. Hospital de la Santa
Creu. Tortosa, Tarragona.
Correspondencia: Pablo Justo Ávila
Sección de Nefrología. Hospital de la Santa
Creu. Avda. Mossèn Valls, 1.
43590 Tortosa, Tarragona.
[email protected]
[email protected]
538
Achromobacter
xylosoxidans
en dos pacientes
en hemodiálisis
Nefrologia 2014;34(4):538-9
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.May.12141
Sr. Director:
El Achromobacter (alcalígenes) xylosoxidans (AX) es un bacilo gramnegativo, aeróbico, cuyo reservorio son
animales (conejos, hurones), aunque
también está presente en la flora humana normal, especialmente en la piel y el
tracto gastrointestinal1.
Es un germen oportunista con baja
virulencia, salvo en pacientes inmunocomprometidos, en los que puede
provocar infecciones graves como
meningitis, endocarditis y bacteriemias, siendo esta última la forma de
presentación más habitual2.
Los pacientes con catéter son más
susceptibles a desarrollar infección
por AX, más frecuentemente en aquellos en diálisis peritoneal (DP) que en
hemodiálisis (HD), donde hay pocos
casos publicados, y en todos ellos se
relaciona con catéter venoso central
(CVC)3-5. Se han descrito como posible fuente de infección la contaminación del catéter, de los viales multidosis de heparina, de las soluciones antisépticas o del propio baño de diálisis
y, como medio de transmisión, la ropa
o las manos del personal sanitario5.
Presentamos dos casos de AX ocurridos
en nuestra unidad en la misma fecha y en
pacientes del mismo turno de HD.
CASO 1
Mujer de 67 años, natural de Bulgaria, hipertensa, diabética, obesa,
dislipémica y con enfermedad renal
crónica (ERC) posiblemente secundaria a diabetes y/o nefroangiosclerosis, en HD desde enero de 2008.
Ámbito socioeconómico bajo, convivencia con animales y mala higiene personal.
Se realiza fístula arteriovenosa (FAV)
humerocefálica izquierda, con evolución tórpida, realizando HD por CVC
transitorio (múltiples retiradas y nuevas
canalizaciones por infecciones de puerta de entrada del catéter [PEC]).
Ingresa por cuadro de fiebre y escalofríos tras diálisis, compatible con bacteriemia, con hemocultivos positivos
a Staphylococcus (St.) aureus. Asocia
infección en PEC, por lo que se retira el catéter, que se cultiva, creciendo
AX, junto con St. aureus y Enterococcus faecalis. Con tratamiento combinado para los tres gérmenes desaparece el cuadro infeccioso clínica y
bacteriológicamente.
CASO 2
Varón de 46 años, hipertenso, hiperuricémico y con ERC posiblemente secundaria a glomerulonefritis (GN) crónica,
en HD desde 1995. Recibe dos trasplantes renales de cadáver, con recidiva precoz de GN posiblemente membranosa,
reiniciando HD en 2004.
El paciente tuvo múltiples accesos vasculares, el último una FAV protésica politetrafluoroetileno húmero-axilar izquierda
que presenta ulceración en la piel cercana
a la anastomosis, con secreción serosa, y
que dejaba expuesta la prótesis. Se implanta CVC transitorio y se toma cultivo
de la úlcera, creciendo AX. El paciente no
presenta elevación de reactantes de fase
aguda ni datos de infección sistémica.
Recibe antibiótico intravenoso según antibiograma, tras lo que se repite el cultivo,
persistiendo el desarrollo de AX. Recibe
nuevas tandas de antibiótico, sin conseguir la erradicación del germen (tres cultivos positivos a AX), por lo que se decide
la retirada quirúrgica de la prótesis y la
realización de un nuevo acceso vascular
(FAV femorosafena). El cultivo posterior
de la herida quirúrgica resulta negativo
para AX.
CONCLUSIONES
Aunque el AX no es un germen habitual, puede verse en los pacientes
en HD.
Nefrologia 2014;34(4):526-44
cartas al director
En el caso 1, la paciente tenía múltiples
factores para desarrollar la infección
por AX: contacto con animales, malas
condiciones socioeconómicas, mala higiene personal y ser portadora de CVC.
Por todo ello, pensamos que fue el foco
primario de la infección. La retirada del
catéter y el tratamiento antibiótico específico resolvieron la bacteriemia
En el caso 2, la colonización de la prótesis pudo deberse a transmisión por la
ropa o las manos del personal de la unidad, ya que no usamos viales multidosis
ni hubo otras infecciones en la unidad
que pudieran relacionarse con contaminación del líquido de diálisis. En este
caso, y como cabía esperar, no se consiguió la erradicación del germen hasta
no retirar el material protésico, pese a
recibir varias tandas de antibiótico dirigido según antibiograma. Además, es el
primer caso descrito en la literatura de
contaminación por AX de fístula.
Conflictos de interé
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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M. Eugenia Palacios-Gómez, Adoración
Martín-Gómez, Sergio García-Marcos
Unidad de Nefrología. Hospital de Poniente.
El Ejido, Almería.
Correspondencia: M. Eugenia Palacios Gómez
Unidad de Nefrología. Hospital de Poniente.
Carretera de Almerimar, S/N.
04700, El Ejido, Almería.
[email protected]
[email protected]
El primer caso fue un varón de 25 días
de vida, que ingresó por vómitos biliosos y deposiciones líquidas que se
habían iniciado cuatro días antes. Era
el segundo hijo de unos padres primos
hermanos. Al ingreso destacaba desnutrición leve, hipotonía e hipoactividad.
Presentaba acidosis metabólica normoclorémica. Tras una discreta mejoría al
estar sometido a dieta absoluta, se inició alimentación, observándose mala
tolerancia, deterioro neurológico, pancitopenia, fallo hepático e insuficiencia
renal.
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.May.12058
Posteriormente, al instaurar nutrición
parenteral, se constató anemia microangiopática junto con una mayor trombopenia (hemoglobina 6,7 g/l, plaquetas
10 000/mm3) y agravamiento de su insuficiencia renal. Se diagnosticó SHU
atípico. Además, realizó varios episodios convulsivos con datos de encefalopatía en el electroencefalograma. Fue
exitus a los 20 días de ingreso, momento
en el que presentaba un fallo renal grave
(creatinina 1,3 mg/dl, urea 193 mg/dl,
potasio 6,6 mEq/l).
Sr. Director:
La aciduria metilmalónica con homocistinuria (AMMH) es un trastorno
metabólico congénito infrecuente y
heterogéneo del metabolismo de la vitamina B12 o colabalamina (cbl). El
defecto origina una reducción en los
niveles de las coenzimas adenosil y
metilcobalamina, que causa una reducción en la actividad de sus respectivas
enzimas metilmalonil-CoA mutasa y
metionina sintetasa. La consecuencia
es un acúmulo de ácido metilmalónico
y homocisteína en sangre y tejidos, con
un incremento en la excreción urinaria
de ambos compuestos1. Se han descrito
varias formas de la enfermedad: cblC,
cblD y cblF. La presentación neonatal
de esta entidad incluye fallo de medro,
encefalopatía, retraso psicomotor, alteraciones hematológicas de las tres series
y afectación renal1. Presentamos dos casos diagnosticados en nuestro servicio,
que fallecieron por un síndrome hemolítico urémico (SHU) atípico asociado a
insuficiencia renal grave
El segundo caso era un varón de 24 días
de vida, que fue conducido al hospital
por una pérdida de peso del 7 % desde
el nacimiento, hipotonía y mal estado
general. Los padres eran, también, primos hermanos. Ingresó con el diagnóstico de sospecha de sepsis (aumento de
reactantes de fase aguda y hemocultivo
positivo a estafilococo coagulasa positivo). Tenía, asimismo, acidosis metabólica normoclorémica. Se pautó antibioterapia y se dejó en dieta absoluta,
con buena respuesta clínica. Al iniciar
las tomas, se observó una mala tolerancia, dificultad respiratoria, deterioro
neurológico, pancitopenia y fallo hepático. En ese momento, se diagnosticó
una miocardiopatía dilatada con disminución de la fracción de eyección, que
se normalizó después de suspender la
alimentación. Se inició, posteriormente, nutrición parenteral, momento en
el que se apreció un fallo renal (oligoanuria, creatinina 1 mg/dl, urea 90 mg/dl), acompañado de anemia y trombopenia (hemoglobina 7,7 g/l, plaquetas 21 000/mm3). Por este motivo
Aciduria metilmalónica
con homocistinuria.
Una causa muy poco
frecuente de fallo renal
en el período neonatal
Nefrologia 2014;34(4):539-40
539
cartas al director
se inició hemofiltración veno-venosa
continua. Aunque se desconoce la presencia de esquistocitos, se sospechó
que padecía un SHU atípico. La ecografía cerebral mostró una atrofia cortical severa. A los 30 días del ingreso
se confirmó el diagnóstico de AMMH.
Ante el mal pronóstico, se decidió una
limitación del esfuerzo terapéutico.
Los datos más destacados del estudio
metabólico y genético de ambos pacientes, necesarios para el diagnóstico,
se muestran en la tabla 1. Nuestros pacientes estaban afectos de la variante
más común de la enfermedad (cblC),
que está causada por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas
en el gen MMACHC [methylmalonic
aciduria (cobalamin deficiency) cblC
type, with homocystinuria], que está
localizado en el cromosoma 1p34.
En la AMMH es típico que acontezca
un período libre de síntomas, ya que
para que comiencen los síntomas clínicos se necesita un aporte de proteínas,
con el consiguiente acúmulo de ácido
metilmalónico y homocisteína. Esto
explica que, en nuestros pacientes, se
observara un empeoramiento al reiniciar la alimentación, ya fuera enteral
o parenteral. En ocasiones, existe una
clínica larvada que se ve precipitada
por un cuadro intercurrente, muchas
veces una infección, como ocurrió en
el caso 2. También está descrita como
complicación la miocardiopatía dilatada (caso 2), de la que se ha comunicado
algún caso diagnosticado intraútero2,
así como otras alteraciones cardíacas
en relación con tromboembolismos.
La patogenia de la microangiopatía
trombótica está relacionada con el incremento de los niveles plasmáticos de
ácido metilmalónico y homocisteína.
Esta última modifica las propiedades
antitrombóticas del endotelio vascular al interferir en la inhibición de la
agregación plaquetaria mediada por
óxido nítrico, lo que favorece la unión
del activador del plasminógeno tisular
al endotelio. La consecuencia es un incremento de la expresión endotelial de
procoagulantes. Además, la homocisteína tiolactona, metabolito de la homocisteína, puede causar daño celular
al inducir un acúmulo intracelular de
radicales libres y el ácido metilmalónico puede interferir en el metabolismo
mitocondrial de las células renales. La
asociación con el SHU es infrecuente,
aunque descrita, sobre todo, en neonatos3,4, como se confirmó en nuestro
caso 1 y se sospechó en el caso 2. En
el momento del debut neonatal muchos
pacientes tienen ya insuficiencia renal,
que puede ser reversible con un tratamiento precoz (hidroxicobalamina, betaína, folato y restricción proteica)4,5,
lo que no ocurrió en nuestros casos,
dado el diagnóstico tardío. Por ello, es
fundamental una sospecha clínica precoz, con lo que se puede intentar mejorar, en lo posible, la función renal.
Conflictos de interé
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
1. Deodato F, Boenzi S, Rizzo C, Dionosi-Vici
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Tabla 1. Datos bioquímicos y genéticos
Caso 1
Ácido metilmalónico (orina)
124 mmol/mol Cr
Normal: 0,8-8,5 mmol/mol Cr
Homocisteína (suero)
Normal: 3,7-7,5 mcmol/l
Mutación en homocigosis en
el gen MMACHC (tipo CblC)
540
85 mcmol/l
c.271dupA/c.271dupA
Caso 2
2150 mmol/mol Cr
109 mcmol/l
c.271dupA/c.271dupA
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Orlando Mesa-Medina, Mónica Ruiz-Pons,
Víctor García-Nieto, José León-González,
Santiago López-Mendoza,
Carlos Solís-Reyes
Departamento de Pediatría.
Hospital Universitario Nuestra Señora de
Candelaria. Santa Cruz de Tenerife.
Correspondencia: Orlando Mesa Medina
Departamento de Pediatría.
Hospital Universitario Nuestra Señora
de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
[email protected]
An uncommon cause
of linfadenopathy in
a kidney transplant
patient: Cat-scratch
disease
Nefrologia 2014;34(4):540-2
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.May.12474
Dear Editor,
Cat scratch disease (CSD) is an
infectious disease that usually presents
as a self-limiting illness characterized
Nefrologia 2014;34(4):526-44
cartas al director
for four days. There has been a good
clinic improvement with involution
of ganglion swelling and resolution of
the pain and fever. One month later the
patient was asymptomatic, without any
signs of recurrence.
by regional lymphadenopathy, fever and
constitutional symptoms in association
with a cat scratch or bite.1-4 In most cases,
Bartonella henselae is the etiologic agent
and cats are important reservoirs.2-5
We report a case of CSD in a 38-yearold Caucasian female recipient of
a deceased kidney transplant since
2006 due to chronic renal failure of
unknown etiology. Her maintenance
immunosuppressive treatment was
mycophenolate mofetil and cyclosporine.
She was also medicated with calcium
carbonate, vitamin D, atenolol, folic
acid, fluoxetine, omeprazole, ferrous
sulfate.
Six years post transplantation the
patient was admitted to the hospital
with a 4-week history of asthenia,
low fever, loss of weight and multiple
painful cervical ganglions. There was
no previous history of tuberculosis.
She had close contact at home with
cats. On physical examination, the
patient had a temperature of 37,3ºC,
pulse rate of 84/min, blood pressure of
134/88mmHg, respiratory rate of 16/
min and pulse oximetry of 100% in
ambient air. She had multiple bilateral
painful ganglions only in cervical
region (node size ≤4cm). There was no
rash. Examination of the lungs, heart
and abdomen revealed no abnormalities
including hepatosplenomegaly. The
graft was painless. Laboratory tests
revealed a white blood cell count
11,81×10^3/L (neutrophils
65,8%,
lymphocytes 23,6%, monocytes 10%,
eosinophils 0,1%), normochromicnormocytic anemia (Hgb 9,6g/dL);
creatinine 1,2mg/dL (basal value),
blood urea nitrogen 39mg/dL; protein C
reactive 143mg/L; LDH, SGOT, SGPT,
total bilirubin and alkaline phosphate
without alterations. Ultrasound cervical
ecography demonstrated multiple
ganglion formations.
She was observed on admission by an
otorhinolaryngologist who prescribed
metronidazole plus amoxicillin and
clavulanate for a nasopharynx´s
infection. Serologies for Epstein-Barr
virus, herpes virus, cytomegalovirus,
Nefrologia 2014;34(4):526-44
Figure 1. Ganglion biopsy – Focus
of necrosis, some surrounded by
granulomatous inflammation in cortical
region (H&E, original magnification x40).
toxoplasmosis, brucella, leishmania,
and HIV infection were negative.
Blood culture was sterile. Chest and
abdominal CT scan without changes.
Quantiferon test for tuberculosis
was indeterminate. Peripheral blood
cytometry and cytometry of ganglion
did not showed immunophenotypic
alterations compatible with lymphoma.
An ganglion biopsy was performed
and histological examination revealed
reactive lymphadenitis with central
necrosis (Ziehl neelsen was negative)
alterations compatible with CSD
(Figures 1 and 2). She stopped the
initial antibiotherapy on the 6th of
internment (without improvement of
complains) and began azithromycin
500mg on day one, followed by 250mg
Figure 2. Ganglion biopsy – Focus of
stellate aspect necrosis with epithelioid
macrophages in the periphery (H&E,
original magnification x100)
This
case
report
intends
to
illustrate that the investigation of
an
immunocompromised
kidney
transplant patient presenting with
lymphadenopathy may constitute a
challenge given the wide differential
diagnosis possible. The presence
of enlarged lymph nodes in those
patients should lead to post-transplant
lymphoproliferative disorders (PTLD)
as a first hypothesis; however more
benign and unsuspected causes must be
the cause.
The risk of PTLD is associated with
the degree of immunosupression, time
post transplant and the presence of
Epstein-Barr virus.6-9 Their incidence
is approximately 30 to 50 times greater
than in the general population and
comprises a wide histological spectrum
from hyperplastic appearing lesions,
non-Hodgkin lymphoma or multiple
myeloma histology.6,8
Regional lymphadenopathy is the
hallmark of CSD in association with
mild constitutional symptoms and a
previous history of cat scratch or bite.1-3
In our case the investigation was wide
and extensive once this disease can
mimic the more common PTLD disease
or others infectious causes.2-4 In addition
to serological tests a lymph node biopsy
was performed to exclude lymphoma
or other malignant causes. It has been
proposed that at least three of four
criteria must be present to establish the
diagnosis of CSD: a) cat or flea contact;
b) negative serology for other causes
of adenopathy or sterile pus aspirated
from a node or a positive Bartonella
PCR assay or liver or spleen lesions
on CT scan; c) positive serology for
Bartonella henselae (EIA or IFA≥1:64);
d) biopsy showing granulomatous
inflammation consistent with CSD
or a positive Warthin-Starry silver
stain.2,3,10 The diagnosis of CSD in our
541
cartas al director
patient was based on the presence of a
cat contact history, negative serology
for other causes and a ganglion biopsy
compatible with CSD (Figures 1 and
2). Serologic methods for detection of
Bartonella henselae were not available
in our hospital and it was not possible
to isolate this agent by culture. The
treatment of this entity is recommended
in immunocompromised patients due to
high risk for disseminated and recurrent
CSD.2,3
Although CSD had rarely been reported
in kidney transplant patients it should be
considered in the differential diagnosis
of patients with lymphadenopathy and a
history of cat exposure.5 The absence of
easy complementary tests, the difficulty
in isolating the bacteria and the need
of tissue biopsy makes a difficult
diagnosis.
Conflict of inte est
The authors declare that they have
no conflicts of interest related to the
contents of this article.
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10. Souza G. Cat scratch disease: case report.
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Cláudia Bento1, La Salete Martins2,
André Coelho3, Manuela Almeida2,
Sofia Ped oso2, Leonídeo Dias2, Ramon
Vizcaíno3, António Castro-Henriques2,
António Cabrita2
Department of Nephrology. Centro
Hospitalar de Trás-os-Montes e Alto Douro.
Vila Real (Portugal); 2 Department of
Nephrology. Hospital Geral de Santo António.
Porto (Portugal); 3 Department of Clinical
Pathology. Hospital Geral de Santo António.
Porto (Portugal).
Correspondence: Cláudia Bento
Department of Nephrology. Centro Hospitalar de
Trás-os-Montes e Alto Douro. Vila Real (Portugal)
[email protected]
1
Hipocalcemia e
hiperparatiroidismo
extremos tras
denosumab. ¿Es
seguro este fármaco
en la enfermedad renal
crónica?
Nefrologia 2014;34(4):542-4
doi:10.3265/Nefrologia.pre2014.Mar.12383
Sr. Director:
Recientemente se ha publicado un
caso de hipocalcemia posdenosumab
en N efrología 1 y nos gustaría hacer
una aportación sobre este tema. El
denosumab es un anticuerpo monoclonal anti-RANKL (receptor activator of nuclear factor-κ B ligand)
empleado en el tratamiento de la
osteoporosis como agente antirresortivo. A diferencia de los bifosfonatos, el denosumab no parece nefrotóxico2 ni precisa ajuste de dosis
en la insuficiencia renal por su perfil
farmacocinético y farmacodinámico
favorable1,3. Sin embargo, las alteraciones cualitativas del hueso de los
pacientes con osteoporosis no son
comparables con el amplio espectro de alteraciones en el remodelado
óseo que acompaña a la enfermedad
renal crónica (ERC)4. Por este motivo y en relación con las alteraciones
del metabolismo mineral que produce el denosumab, se podría poner en
duda su seguridad en esta población.
Describimos una paciente con ERC
avanzada con hipocalcemia e hiperparatiroidismo extremos tras la administración continuada de denosumab.
Se trata de una mujer de 75 años
que consulta por temblor, espasmos
musculares y parestesias en las extremidades. En los antecedentes personales destaca una ERC estadio 5 verosímilmente secundaria a nefroangioesclerosis y diabetes mellitus. Es
alérgica a la penicilina y recibe tratamiento con insulina, doxazosina,
nifedipino GITS, torasemida, ácido
acetil salicílico, hierro oral, eritropoyetina, paricalcitol y calcifediol.
Fue tratada, hasta 7 meses antes, con
ácido alendrónico 70 mg, que se suspendió al iniciar denosumab 60 mg
subcutáneo semestral. Su nefrólogo
desconocía la prescripción de este
fármaco. Entonces presentaba la siguiente analítica: creatinina 3,6 mg/dl,
calcio total corregido 10,06 mg/dl, calcio iónico 5,1 mg/dl, fosfato 5,1 mg/
dl, fosfatasa alcalina 157 U/l, bicarbonato 27,6 mmol/l, hormona
paratiroidea (PTH) 436 pg/ml, 25
vitamina D 30,2 ng/ml. En la figura
1 se observa la evolución de los parámetros bioquímicos hasta la última
analítica 14 días posdenosumab. No
acudió a esta última revisión por no
encontrarse bien. Seis días más tarde se comprueba en Urgencias: urea
154 mg/dl, creatinina 6 mg/dl, calcio
total corregido 4,36 mg/dl, calcio
Nefrologia 2014;34(4):526-44
cartas al director
suprimida sino que estaba hiperestimulada. Además de la hipocalcemia
súbita tras la segunda dosis de denosumab, los niveles de PTH se fueron incrementando progresivamente
desde la primera dosis hasta valores
muy elevados, a pesar de los aportes
de vitamina D; también observamos
un descenso de la fosfatasa alcalina.
Para algunos expertos esta inhibición
de la osteoclastogénesis podría favorecer una enfermedad ósea adinámica
en la ERC4,5.
20
18
16
14
12
10
8
6
4
Poscorrección
parenteral
2
0
Denosumab 60
Mayo
Calcio corregido Denosumab 60
Agosto
Octubre
Fósforo Noviembre
PTH (X 100) Diciembre
Fosfatasa alcalina (X 10)
Figura 1. Evolución de los parámetros bioquímicos.
PTH: hormona paratiroidea.
iónico 2,4 mg/dl, fosfato 6,7 mg/dl,
magnesio 1,3 mg/dl, fosfatasa alcalina 59 U/l, bicarbonato 18,6 mmol/l,
PTH 1900 pg/ml. Electrocardiograma
(ECG): QT corregido (QTc) 440 ms.
Se inicia reposición de calcio oral e
intravenoso, y calcitriol intravenoso, con desaparición de la sintomatología. Tras 15 días de reposición
parenteral, los parámetros analíticos
se han normalizado (figura 1): ECG:
QTc 402 ms. La PTH se mantiene en
1858 pg/ml.
Las recomendaciones para el uso del
denosumab en la insuficiencia renal
se basan en un ensayo clínico con
un escaso número de enfermos, durante un período de seguimiento de
tan solo 16 semanas y tras una única
dosis del fármaco3. Además, los autores excluyen, en parte del estudio, los
sujetos con niveles de 1,25 dihidroxivitamina D < 30 pg/ml, insuficiencia
renal severa y PTH ≥ 110 pg/ml o insuficiencia renal y PTH ≥ 300 pg/ml.
Aun así, presentaron hipocalcemia
entre el 22-25 % de los casos con insuficiencia renal moderada-severa o
en diálisis. Los autores recomiendan
suplementos de calcio y vitamina D
Nefrologia 2014;34(4):526-44
para su prevención. En otro ensayo
clínico desarrollado durante 36 meses en mujeres posmenopáusicas con
ERC y filtrado glomerular estimado
> 15 ml/min, se excluyeron los casos
de hipoparatiroidismo, hiperparatiroidismo, hipocalcemia o hipovitaminosis D; tampoco se monitorizaron
los niveles de PTH durante el estudio2.
En los últimos meses se han seguido
comunicando casos de hipocalcemia
en nefropatías crónicas1,5-8. Son factores de riesgo para el desarrollo de
hipocalcemia la no utilización previa de bifosfonatos y la insuficiencia
renal 8. Así, nuestra paciente quizá
solo desarrolló hipocalcemia tras la
segunda dosis, al haber sido tratada
previamente con alendronato.
El denosumab reduce el número de
osteoclastos y la tasa de formación
ósea. La hipocalcemia se relacionaría con el rápido depósito mineral de
calcio en la nueva matriz ósea, que
se comportaría de forma similar a un
hueso hambriento posparatiroidectomía3. Sin embargo, como ocurría
en este caso, la PTH no solo no está
Se ha aconsejado la monitorización
de la calcemia a los 8-14 días postratamiento 7. Sin embargo, esto tampoco asegura su prevención 7, ya que
se desconoce cuándo se alcanza el
nadir.
El denosumab puede producir efectos adversos potencialmente fatales
a corto plazo, así como otros desconocidos, a más largo plazo, sobre el
hueso de los pacientes con ERC. Por
todo ello, algunos autores recomiendan no usarlo en la ERC4 o utilizarlo
solo si previamente se ha hecho biopsia ósea6.
Conflictos de interé
Los autores declaran que no tienen
conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este
artículo.
1. Martín-Baez IM, Blanco-García R,
Alonso-Suárez M, Cossio-Aranibar
C, Beato-Coo LV, Fernández-Fleming
F.
Severe
hypocalcaemia
postdenosumab. Nefrologia 2013;33:6145.
2. Jamal SA, Ljunggren O, StehmanBreen C, Cummings SR, McClung MR,
Goemaere S, et al. Effects of denosumab
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3. Block GA, Bone HG, Fang L, Lee
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degrees of renal impairment. J Bone
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4. Ott SM. Therapy for patients with CKD
543
cartas al director
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5. Torregrosa JV. Dramatic increase in
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8. Okada N, Kawazoe K, Teraoka K, Kujime
T, Abe M, Shinohara Y, et al. Identification
of the risk factors associated with
hypocalcemia induced by denosumab.
Biol Pharm Bull 2013;36:1622-6.
Ana E. Sirvent, Ricardo Enríquez, María
Sánchez, César González, Isabel Millán,
Francisco Amorós
Servicio de Nefrología. Hospital General
Universitario de Elche. Alicante.
Correspondencia: Ana E. Sirvent
Servicio de Nefrología. Hospital General
Universitario de Elche. Camí de l’ Almàssera 11.
03203 Alicante.
[email protected]
[email protected]
Nefrologia 2014;34(4):526-44