Transiciones a Sincronizaci´on en Islotes de Células

Transiciones a Sincronización en Islotes de
Células Pancreáticas
Juan Gonzalo Barajas Ramı́rez
Laboratorio de Biodinámica y Sistemas Alinéales, DMAp-IPICyT,
Apdo Postal 3-90, Tangamanga, CP 78231, San Luis Potosı́, S.L.P., México
Email: [email protected]
Resumen— Se investiga el comportamiento sincronizado
en arreglos de células pancreáticas β a partir de un modelo
simplificado de la actividad eléctrica en la membrana de
una célula aislada. Concibiendo al islote como una red de
células acopladas eléctricamente, el comportamiento acoplado
de las células pancreáticas dentro del islote se analiza en
términos de la estabilidad de la dinámica transversal de la
red acoplada. Analizando de esta manera las transiciones
a comportamiento sincronizado es posible establecer pautas
para la modelación de condiciones precursoras de la secreción
de insulina e inclusive escenarios bajo los cuales atrofia en el
proceso libración de insulina, relacionando estos fenómenos
con la actividad eléctrica de las células β y la topologı́a del
islote pancreático.
Palabras clave: Sincronización, Osciladores
Redes Dinámicas, Células pancreáticas β.
acoplados,
I. I NTRODUCCI ÓN
Las células del páncreas se agrupan en islotes de Langerhans, los cuales están constituidos por millones de células
capaces de secretar compuestos endocrinos. Las células
pancreáticas β, que son las encargadas de secretar insulina,
constituyen aproximadamente el 80 % de todas las células
en el islote. La liberación de insulina de las células β
esta directamente relacionada con su actividad eléctrica
de su membrana celular, la cual se presenta en forma
de disparos de picos (ddp), también llamados spike-bursts
(Izhikevich, 2000; Dhamala et al, 2004). Diversos estudios experimentales han demostrado que la aparición de
ddp en la actividad eléctrica de las células β se puede
observar en islotes intactos, mientras que para una célula
aislada, en general la membrana celular no presenta ddp
(Pernarowski, 1998). Este contraste en el comportamiento
de una célula por el simple hecho de pertenecer o no al
islote pone de manifiesto la necesidad de investigar el efecto
que las caracterı́sticas del arreglo de células tienen sobre la
dinámica local de cada uno de sus miembros.
Un islote pancreático puede concebirse como una red
eléctricamente acoplada donde cada célula es un oscilador
que esta acoplado con los demás mediante canales de
flujo de iones, llamados gap junction channels (PerezArmendariz et al, 1991). En (Smolen et al, 1993) se
utilizo el modelo eléctrico del islote para proponer una
explicación de porque las células β generan ddp cuando
están eléctricamente acopladas, la cual llamaron la hipótesis
de la heterogeneidad. En esta explicación la falta de ddp
se atribuye a una posible diversidad paramétrica entre las
células β del islote, de modo que aunque individualmente
una célula dada no presente ddp, al verse afectadas por el
acoplamiento con otras células en el islote finalmente se
alcanza la sincronización de todas las células a un estado
donde se presentan disparos de pulsos. Cabe mencionar
que esta hipótesis fue justificada originalmente mediante
estudios numéricos.
El comportamiento eléctrico de las células β surge de
la interacción entre dos subsistemas con diferentes escalas
de tiempo, oscilaciones lentas (disparos) y rápidas (picos).
En un arreglo de células con este tipo de dinámica la
sincronización involucra tanto sincronı́a entre disparos como sincronı́a entre picos, bajo diferentes condiciones de
acoplamiento la red puede presentar la primera, la segunda
o ambas formas de sincronı́a (Dhamala, 2004). En trabajos
recientes (Pecora y Carroll, 1998; Wang y Chen, 2002)
se ha mostrado que la estabilidad del comportamiento
sincronizado en una red de osciladores acoplados puede
ser determinada analizando los exponentes de Lyapunov
transversales (eLt) de la red (Rangarajan y Ding, 2002).
En esta contribucion se propone utilizar el análisis de eLt
para determinar condiciones bajo las cuales un islote de
células β logra un estado de sincronización. En particular,
se considera el caso de una red con células que aisladas no
presentan ddp y que logran producir ddp como resultado
de la sincronización dinámica del islote. Analizando de esta
manera las transiciones a comportamiento sincronizado en
la red de células β es posible establecer pautas para la
modelación de condiciones precursoras de la secreción de
insulina e inclusive escenarios bajo los cuales se atrofia el
proceso libración de insulina en el islote pancreático.
En la Sección II se presenta un modelo simplificado de
la actividad eléctrica de una célula pancreática β ası́ como
las condiciones paramétricas para las cuales el modelo
reproduce los comportamientos de ddp. En la Sección III
se modela el islote de células pancreáticas β acopladas
mediante canales de flujo de iones como un arreglo de
osciladores idénticos linealmente acoplados. Analizando
este modelo en términos de exponentes de Lyapunov en
la Sección IV se establecen condiciones bajo las cuales el
islote logra sincronizarse. Enseguida se analiza el caso de un
islote donde algunas de las células que lo conforman tienen
un punto fijo estable, es decir, no presentan ddp, entonces
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24-26 de octubre, Monterrey, N.L.
al ser acopladas apropiadamente en el islote se genera un
estado de sincronización donde todas las células se disparan,
aunque no necesariamente en sincronı́a de ambas escalas
de tiempo. Para ilustrar estos resultados, se presentan simulaciones numéricas en la Seccion V. Por ultimo, en la
Sección VI se presentan conclusiones y comentarios sobre
los resultados presentados.
II.
M ODELO
Para diferentes valores de los parámetros el modelo
(1)-(7) el sistema dinámico (1)-(3) exhibe diferentes tipos
de comportamientos. En particular, un patrón de disparos
cuadrados similar al observado para la actividad eléctrica
de las células pancreáticas β se obtiene para los parámetros
(ver Figura 1):
a = 41 , η = 43 , û = 32 , β = 4,
uβ = −0,954, ǫ = 0,0025, τ̄ = 1
DE LA D IN ÁMICA E L ÉCTRICA DE UNA
C ÉLULA β A ISLADA
El modelo adimensional simplificado de la actividad
eléctrica en una célula pancreática β esta descrito por las
ecuaciones (Pernarowski, 1998):
du
= f (u) − w − k(c)
(1)
dt
dw
1
=
(w∞ (u) − w)
(2)
dt
τ̄
dc
= ǫ(h(u) − c), 0 < ǫ ≪ 1
(3)
dt
donde u es relativo al potencial de la membrana; w es
relativo a parámetros de activación de los canales de flujo
iónico y capacitancı́a de membrana; c es relativo a las
concentraciones de agentes reguladores intracelulares.
Para que el sistema (1)-(3) se ajuste a los resultados
experimentales se construye el sistema usando las siguientes
funciones:
a
f (u) = − u3 + aûu2 +
(4)
3
1
( − a(û2 − η 2 ))u
τ̄
k(c) = τ̄ c
(5)
a 3
2
(6)
w∞ (u) = (τ̄ − )u + aûu +
3
1
( − a(û2 − η 2 ) − 3τ̄ )
τ̄
h(u) = β(u − uβ )
(7)
(8)
La relación de las escalas de tiempo esta dada por ǫ, de
modo que el subsistema rápido esta formado por (u, w)
para ǫ = 0, mientras que el subsistema lento esta formado
por (c). Es el subsistema lento el encargado de establecer
la dinámica de los disparos cuadrados, de modo que el
parámetro mas significativo es uβ (Pernarowski, 1998), para
un valor uβ = −1,375 el sistema va a un punto fijo (ver
Figura 2)
4
2
0
−2
0
100
200
300
400
500
600
0
100
200
300
400
500
600
0
100
200
300
Time
400
500
600
5
0
−5
2
1.5
1
0.5
Figura 2. Actividad Eléctrica en un punto fijo
4
III.
2
0
−2
0
100
200
300
400
500
600
0
100
200
300
400
500
600
0
100
200
300
Time
400
500
600
5
0
−5
2
1.5
1
0.5
Figura 1. Actividad Eléctrica con disparon de pulsos
M ODELO DE UN I SLOTE DE C ÉLULAS β
Dentro del islote cada célula β esta conectadas a las
demás mediante diversos canales de flujo de iones con diferentes inductancias. De modo, que la corriente que conecta
dos células m y n esta dada por Imn = gmn (um − un ),
donde gmn es la conductancia de la red entre las dos células.
No es claro de los resultados experimentales la forma
de gmn , para fines de análisis, en modelos previamente
propuestos el acomodo de las células dentro del islote
se asume regular y la conductancia de la red homogénea
gmn = gc . Otros aspectos importantes del modelo del
islote de células pancreáticas β es que las conexiones
entre células solo afectan el voltaje de membrana y la
estructura de conexiones es simétricamente difusiva (PerezArmendariz, 1991; Smolen, 1993; Pernarowski, 1998).
Un modelo simplificado de la actividad eléctrica en un
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24-26 de octubre, Monterrey, N.L.
islote con M células β esta dado por:
dui
dt
dwi
dt
dci
dt
= f (ui ) − wi − k(ci ) + gc
M
X
aij (ui − uj ) (9)
j=1
=
η̇i = DF (s)ηi + gc
1
(w∞ (ui ) − wi )
τ̄
(10)
= ǫ(h(ui ) − ci ), 0 < ǫ ≪ 1
(11)
para i = 1, 2, ..., M . Donde la matriz constante de elementos cero y uno A = {ai j} ∈ RM×M es llamada la matriz
de conectividad del islote; construida tal que si existe una
conexión entre los nodos i y j entonces, aij = aji = 1,
si no hay conexión aij = aji = 0. Además para satisfacer
la condición de simetrı́a difusiva los elementos de A se
relacionan entre si tal que
PM
PM
(12)
aii = j=1 aij = j=1 aji
Se dice que la red (9)-(11) alcanza la sincronización
cuando se satisface el siguiente criterio
x1 = x2 = ... = xM = s,
t→∞
(13)
donde xi = (ui , wi , ci ) y s es la solución de
sincronización de la red, la cual es la solución
de un nodo aislado, por lo tanto satisface las
ecuaciones (1)-(3), e.g. ṡ = F (s), donde F (s) =
⊤
f (s1 ) − s2 − k(s3 ), τ1 (w∞ (s1 ) − s2 ), ǫ(h(s1 ) − s3 )
IV.
Linealizando la ecuación (15) al rededor de la solución
de sincronización s, tenemos la ecuación de variacional del
comportamiento transversal:
S URGIMIENTO
DE SINCRONIZACI ÓN EN UN ISLOTE
DE C ÉLULAS
β
ẋi = F (xi ) + gc
aij Γ(xi − xj )
(14)
j=1
donde la matriz Γ = diag([1, 0, 0]) ya que las células están
acopladas solo por sus primeras coordenadas. Para determinar la estabilidad del comportamiento sincronizado en el
islote, se analiza la dinámica del error de sincronización
(ei = xi − s), la cual esta dada por:
ėi = F̄ (ei ) + gc
M
X
aij Γei
(15)
j=1
donde F̄ (ei ) = F (xi ) − F (s).
Asumiendo que ninguna célula esta aislada del islote, la
matriz de conectividad A tendrá las siguientes propiedades:
(1) es simétrica e irreducible; (2) cero es un eigenvalor de
A que es de multiplicidad uno; (3) el resto de eigenvalores
de A son reales estrictamente negativos, de modo que se
pueden ordenar de la siguiente manera:
0 = λ1 > λ2 ≥ λ3 ≥ ... ≥ λM
aij Γei
(17)
j=1
para i = 1, 2, ..., M , donde DF (s) es el Jacobiano de F (·)
evaluado en s.
Dado que A es una matriz real y simétrica existe una
matriz unitaria, tal que A se puede diagonalizar mediante
una transformación de coordenadas, tal que (Wang, 2002):
ν̇i = [DF (s) + gc λi Γ]νi
(18)
para i = 2, ..., M
De esta manera, la estabilidad del estado sincronizado en
el sentido de (13) se determina a partir de la estabilidad del
sistema linealizado (18). Existen dos maneras básicas de
establecer la estabilidad de la ecuación variacional (18), en
primera instancia es posible utilizar el método de la Master
Stability Function (Pecora, 1998) en el cual se utiliza el
cambio de varaible α = gc λi en la ecuación (18), entonces
debido a que los eigenvalores de A están ordenados por
tamaño, sı́ λ2 (el eigenvalor más grande de A) es negativo, todos los exponentes de Lyapunov transversales de
la red serán asintóticamente estables y la red alcanzara
asintóticamente un estado sincronizado. Alternativamente,
la estabilidad de (18) puede ser establecida mediante un
analisis de estabilidad basado en los teorema de Lyapunov
(Wang, 2002):
Si existe una matriz diagonal D ∈ RM×M y dos
constantes α > 0 y τ > 0 tales que se satisface
[DF (s) + dΓ]⊤ D + D[DF (s) + dΓ] ≤ −τ IM
La red (9)-(11) se puede rescribir como:
M
X
M
X
(19)
para todo d ≤ α. Entonces, la red (9)-(11) se sincronizará en
el sentido de (13), si
α
gc ≥
(20)
λ2
Uno de los aspectos más interesantes del comportamiento
eléctrico de las células β es que asiladamente no producen
ddp, mientras que una vez acopladas en forma de islotes,
se presenta un fenómeno de sincronización a través del
cual todas las células producen ddp. Una hipótesis sobre
este comportamiento es sugerida en (Smolen, 1993) al
acoplar en una misma red células β apagadas, es decir, con
parámetros que no presentan ddp, con células activas, las
cuales si presentan ddp; ellos demostraron numéricamente
que para una fuerza de conexión suficientemente grande
todas las células del islote se activan.
Desde el punto de vista del análisis de estabilidad del
estado sincronizado esto se puede ver como un sistema
con incertidumbres paramétricas aditivas, de modo que la
dinámica de error tendrá la forma:
ėi = F̄ (ei ) + ∆F (ei ) + gc
(16)
Congreso Nacional de Control Automático A.M.C.A. 2007
M
X
aij Γei
(21)
j=1
24-26 de octubre, Monterrey, N.L.
Dynamical evolution
Dynamical evolution
4
4
2
2
0
0
−2
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
−2
10
10
5
5
0
0
−5
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
−5
3
3
2
2
1
1
0
0
200
400
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800
1000
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1400
0
0
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1000
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0
200
400
600
800
1000
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1400
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Time
Time
Figura 3. Sincronizacion en celulas β identicas
Figura 4. Sincronización en células β diferentes
Dynamical evolution
donde ∆F (ei ) es el resultado de los errores paramétricos
entre el valor nominal de las células activadas y la células
apagadas. Asumiendo k∆F (ei )k < γei , es posible diseñar
la ganancia gc tal que las condiciones (18) y (20) se
satisfagan dando lugar a una sincronización en el sentido
de (13) en la cual todas las células se activan.
4
2
0
−2
−4
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
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0
200
400
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800
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2000
0
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800
1000
Time
1200
1400
1600
1800
2000
10
5
V.
R ESULTADOS
NUM ÉRICOS
Se simulo numéricamente una red de dieciséis células
β idénticas todas activadas y globalmente acopladas de
acuerdo a la estructura descrita por (9)-(11). Inicialmente
la fuerza de conectividad es menor a la requerida por el
criterio (20), en el instante t = 35 la fuerza de conectividad
es cambiada tal que (20) se satisface. Se observa que
asintóticamente las células llegan a un estado de sincronı́a
tanto en disparos con en pulsos. En la Figura 3 se presenta
la evolución dinámica del islote de tres de las células del
islote.
Enseguida se acoplaron ocho células apagadas y ocho activas, para un valor de conectividad suficientemente grande
se observo, que para una fuerza de conectividad que satisface el criterio (20) se logra sincronı́a en los disparos pero
a una frecuencia menor (ver Figura 4). Por otro lado, al
aumentar la fuerza de conectividad aun más, se logra una
sincronı́a en los pico pero deformados (ver Figura 5).
VI.
C OMENTARIOS
Y DISCUSI ÓN DE RESULTADOS
El problema de la transición a sincronización en islotes
de células β es investigado. Los resultados del análisis
dinámico del islote pancreático pueden ser vistos como una
justificación analı́tica de la hipótesis de la heterogeneidad
para la activación de las células β al acoplarse en islotes.
Es particularmente interesante observar que para islotes de
células idénticas (todas activas), es posible establecer un
criterio de fuerza de sincronización el cual depende de
la dinámica de las células y la estructura del islote (λ2 ).
0
−5
6
4
2
0
Figura 5. Sincronización de células diferentes con conexión fuerte
Mientras que para arreglos de células diferentes (activas
y apagadas) la sincronı́a se presenta pero en diferentes
términos de acuerdo con la fuerza de conexión, esto puede
ser resultado de las células tiene diferentes escalas de
tiempo debido a la diversidad paramétrica de las células
β consideradas en este caso.
En particular respecto del surgimiento de ddp en las
células apagadas como producto de su interconexión con
la red, se observa que sucede en ambos casos, con una
fuerza suficiente para satisfacer el criterio (21) o con una
fuerza mayor, sin embargo cuando la fuerza de conectividad
es muy fuerte los disparos se deforman, de modo que es
posible pensar que hay un limite para el cual las células
fallaran cuando la fuerza de conexión sea muy fuerte, esto
podrı́a modelar una forma de atrofia en los islotes de células
pancreáticas la cual esta relacionada con aspectos topológi-
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24-26 de octubre, Monterrey, N.L.
cos del islote. Los resultados presentados abren muchas
interrogantes las cuales serán atendidas como continuación
del presente trabajo y serán reportadas en publicaciones
posteriores.
R EFERENCIAS
Dhamala, M., Jirsa, V. K., y Ding M. (2004). Transitions to synchrony in
coupled bursting neurons. Phys Rev Lett 92(2), 028101.
Izhikevich, E. M. (2000). Neural excitability, spiking and bursting. Int. J.
Bifurcation and Chaos 10(6), 1171-1266.
Pecora, L. M., Carroll, T. L. (1998). Master Stability Functions for
synchronized coupled systems . Phys Rev Lett 80, 2109–2112.
Perez-Armendariz, M., Roy, C., Spray, D. C., y Bennett, M. V. L. (1991).
Biophysical properties of gap juntions between freshly dispersed
pairs of mouse pancreatic beta cells. Biophys. J. 59, 76–92.
Pernarowski, M. (1998). Fast and Slow Subsystems for a continuum
model of busting activity in the pancreatic islet. SIAM J. Appl. Math
58, 1667–1687.
Rangarajan, G. y Ding, M. (2002). Stability of synchronized chaos in
coupled dynamical systems. Phys Lett A 296, 204-209
Smolen, P., Rinzel, J. y Sherman, A. (1993). Why pancreatic islets burst
but single β cells do not. The heterogeneity hypotesis. Biophys J.
64, 1668–1680.
Wang, X. F., y Chen, G. (2002). Synchronization in scale-free dynamical
nteworks. Robustness and fragility.IEEE Trans. C. Syst. I 49(1), 54–
62.
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