PRIONES. ¿LA ÚLTIMA FRONTERA? La llamada encefalopatía

PRIONES. ¿LA ÚLTIMA FRONTERA?
La llamada encefalopatía espongiforme bovina (EEB, BSE del inglés bovine spongiform encephalopathy) forma parte de un grupo de enfermedades denominadas genéricamente como encefalopatías espongiformes transmisibles (EET, TSE del inglés Transmissible Spongiform Encephalopathies), cuyos agentes causales parecen presentar características comunes.
Este conjunto de enfermedades provoca alteraciones irreversibles en el cerebro, dando
lugar a un aspecto literalmente similar al de una esponja, y todas son inevitablemente
mortales.
Las TSE incluyen a un amplio grupo de enfermedades presentes tanto en diversas especies de animales como en el propio hombre. Entre las que afectan a especies animales
cabe citar al scrapie, que afecta a ovejas y a cabras, la encefalopatía transmisible de los
visones y la enfermedad debilitante crónica de los mulos, de los ciervos y de los alces de
las Montañas Rocosas.
Por lo que se refiere a las EET humanas, las más conocidos (aun asumiendo que son muy
raras) son la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de Gerstmann-StraussierScheinker, el insomnio familiar letal y el kuru.
Entre las características comunes que presentan las EET, una de las más importantes es
su período de incubación, que suele ser muy prolongado (hasta treinta años, en algunos
casos humanos extremos).
Un antecedente, el scrapie
El scrapie es quizás la mejor conocida de las EET animales . Es citada ya en la literatura
francesa del siglo XIX, donde aparece descrita como una enfermedad mortal de la oveja
denominada "tremblante au mouton" y que se caracterizaba por un temblor de todo el
cuerpo y un rascado incesante, con pérdida de lana en diversas partes del cuerpo. En
1829 Berger publica "Observations de paraplégie sur deux moutons " proporcionando una
extensa descripción clínica y que popularizó el término de "tremblante" u oveja temblorosa. Fue en 1898 cuando se constataron las alteraciones neuronales (detectándose la vacuolización de las astas anteriores de la médula espinal).
A principios del siglo XX, Stockman firma un trabajo denominado "Scrapie: an obscure
disease of sheep"; en el que el autor no sólo caracteriza patológicamente la enfermedad
sino que describe la cronología de aparición en Gran Bretaña, señalando la existencia de
brotes durante 1767 en Northumberland. Es este autor quien señala la principal característica de la enfermedad: el picor y el rascado (en inglés to scrape, rascar).
Gaiger estudia en el año 1924 las vías de transmisión, aunque sin resultados positivos.
Curiosamente, indica que consumió carne infectada, “sin notar diferencia de sabor” con
la sana. La muerte de Gaiger por una patología neurovegetativa (con demencia), no se
pudo relacionar con sus investigaciones.
En Alemania se había descrito ya en 1755 una enfermedad ovina denominada "traberkrankheit", entre cuyos signos clínicos aparecen los clásicos de ataxia, prurito y temblor. Mucho más recientes son los casos descritos en Estados Unidos y Canadá, que datan de mediados del siglo XX.
La constatación de su carácter infeccioso se realizó en 1948 en Escocia, cuando en un
vano intento de vacunar corderos contra la enfermedad denominada del "looping-ill virus" mediante una suspensión de un extracto formolizado de cerebro y bazo de ovino
contaminados, se provocó la muerte de 1.500 de los animales vacunados, dos años más
tarde. Esa denominación encubre a una enfermedad de patología similar, incluso probablemente la misma.
Actualmente el scrapie es una enfermedad endémica para las ovejas de prácticamente
todos los países del mundo, con excepción de Australia y Nueva Zelanda. Se estima que
un tercio de todos los rebaños de ovejas británicos presentan casos de scrapie y en Estados Unidos un 1% de toda la cabaña ovina está infectada, hasta el punto de que no es
una enfermedad de declaración obligatoria en ese país. Generalmente, número de cabezas infectadas en cada rebaño no supera el 5%.
La enfermedad es transmisible a través de la placenta o por contacto con la misma, si
bien la transmisión materno-fetal ha sido y es discutida. Actualmente, se considera que
el scrapie es una enfermedad es una enfermedad infecciosa adquirida mediante el consumo de pasto o de piensos que han estado o contienen tejido placentario contaminado.
Tiene un período de incubación de entre dos y cinco años.
El agente casual del scrapie puede ser recuperado a partir de diversas localizaciones orgánicas, tales como el tejido linfático, las amígdalas, el bazo o el timo, así como en todo
el sistema nervioso central. No parece presentar ningún riesgo de infección para el hombre, incluso para las personas que cuidan directamente el ganado enfermo.
Encefalopatía espongiforme bovina (EEB).
La encefalopatía espongiforme bovina es una enfermedad relativamente nueva, que se
observó por primera vez en Gran Bretaña en abril de 1985, siendo confirmado su diagnóstico en noviembre de 1986, como un proceso neurodegenerativo bovino similar al de
la enfermedad ovina del scrapie.
Su origen se establece por el aumento en la exposición del ganado al agente infeccioso
por el cambio de alimentación, al incluir harinas obtenidas a partir de carne y restos
óseos de oveja (en un extraño y antinatural "canibalismo animal"), con objeto de abaratar los costes de forraje y optimizar así la producción ganadera. Apenas cinco años más
tarde, el número oficialmente reconocido por las autoridades británicas de reses afectadas superaba las 30.000 y en el año 2001 la cifra se aproxima en toda la Unión Europea
a las 200.000. El resto de la historia es sobradamente conocido (¿o quizás no?).
La enfermedad presenta los mismos signos clínicos que el scrapie en la oveja, con ataxia, temblor, picores que inducen a un rascado frenético y un comportamiento anormal
del animal, caracterizado por la tendencia a la embestida y mugidos compulsivos, lo que
justifica sobradamente el término popular de "vacas locas" (mad cows, en inglés).
Encefalopatías espongiformes humanas
En los seres humanos no es hasta hace relativamente poco cuando se pudo establecer
una similitud entre ciertas patologías y las encefalopatías espongiformes animales. Concretamente en 1959, Hadlow establece una similitud anatomopatológica entre el scrapie
y una enfermedad neurovegetativa humana denominada kuru. Se trata de una patología
descubierta por Vincent Zigas en 1951 en la población Foré de Nueva Guinea Papúa (zona montañosa oriental), posteriormente descrita y estudiada por Gibbs y Gajdusek, lo
que le valió el Premio Nobel de medicina en 1976.
En lengua nativa kuru significa sacudida y se caracteriza por un temblor discapacitante,
demencia y ataxia progresivas, que se manifiesta principalmente en niños y mujeres, con
características anatomopatológicas de vacuolización e hipergliosis cerebral y talámica.
Dicha enfermedad se manifestaba en la población citada como consecuencia de un ritual
religioso de canibalismo. Este consistía en que los vencedores de los combates entre tribus ingerían el encéfalo y algunas vísceras, dándoselas principalmente a mujeres embarazadas y lactantes, para que heredasen las características del muerto. Posiblemente,
también colaborase como medio de transmisión la contaminación derivada de la técnica
ritual de limpieza del muerto, mediante la cual las mujeres limpian los huesos de vestigios de tendones y separan el encéfalo del cráneo mediante el uso de sus propias uñas.
Esto último hace que las mujeres presenten múltiples escoriaciones y lesiones cutáneas
pequeñas, por las que podría entrar el agente infeccioso. De todas maneras por sí sola
esta costumbre no justifica la gran incidencia de la enfermedad en la foblación Foré, por
lo que la predisposición genética posiblemente tenga un papel muy relevante.
Actualmente esta enfermedad ha desaparecido casi por completo, como consecuencia de
la erradicación del canibalismo ritual en estas zonas, aunque todavía persisten ciertas
prácticas necrofílicas difíciles de controlar.
El síndrome de Creutzfeld-Jakob (ECJ, CJD de sus siglas inglesas) fue definido por
Creutzfeld en 1920 y por Jakob (tres casos) entre 1921 y 1923. Se trata de una deme ncia progresiva de curso rápido, de tipo presenil y con deterioro intelectual. Se acompaña
de temblores neurológicos complejos y va asociada a un síndrome cerebeloso extrapiramidal y mioclonías con evolución mortal en menos de un año desde la aparición sintomá-
tica, aunque su generación y evolución es de larga duración hasta la aparición explosiva
de los síntomas.
Aparece bajo tras formas, la hereditaria, la adquirida y la forma esporádica. La forma
heredada es de carácter autosómico dominante; es decir, sólo requiere la mutación de
una de las dos copias del gen priónico humano, tal como se analizará más adelante.
La forma adquirida consiste mayoritariamente en un ECJ iatrogénico, proveniente de la
utilización de somatropina (hormona del crecimiento) humana de origen extractivo procedentes de hipófisis humanas extraídas de pacientes. Esta última forma ha desaparecido
prácticamente por completo desde el abandono de la somatropina extractiva en favor de
la forma recombinante (obtenida mediante técnicas de bioingeniería). No obstante, también puede ser transmitida en transplantes de córnea y de duramadre, así como por
prácticas forenses inadecuadas.
La incidencia media mundial del ECJ es muy baja, en torno a 1 caso por cada millón de
habitantes. En España es aun menor, con 0,19 casos, frente al 4,9 por millón de Túnez ó
1,07 por millón en Israel, ó 0,38 por millón de Francia. Sin embargo sí existe una clara
influencia geográfica y sobre todo étnica, con casos tan llamativos como los judios de
origen libio, con una tasa de 44,41 por millón, o poblaciones de Orava y Lucenec en Eslovaquia o en grupos familiares chilenos.
El 85% de los casos de ECJ se producen de forma aleatoria y tiene un origen desconocido, de ahí que se agrupe a estos casos como la forma esporádica de la enfermedad. Esta
forma aparece en pacientes mayores de 55 años y presenta una demencia rápidamente
progresiva, mioclonía y cambios característicos en el electroencefalograma. La muerte
suele sobrevenir como consecuencia de una neumonía hipostática.
A mediados de los años 60 se demostró que esta enfermedad era susceptible de ser
transmitida experimentalmente. De hecho, se ha demostrado la existencia de una forma
simiesca de la enfermedad, tras la inoculación del agente causal del ECJ a chimpancés,
que presenta una clara similitud con la enfermedad humana, aunque de diferente evolución. También se ha podido infectar a otros animales (hámster y gatos incluidos).
La enfermedad de Gertsmann-Straussier-Scheinker consiste en una ataxia cerebelosa crónica, predominantemente familiar (aunque también existe una forma esporádica),
cuyos signos de demencia aparecen muy posteriormente a los síndromes cerebelosos.
Fue descrita en 1936 y su carácter hereditario quedó demostrado en la década de los 60.
Aunque todavía no se ha conseguido conocer cuál es el gen mutante responsable del proceso, sí se sabe que tiene un carácter autosómico y dominante.
Su incidencia es cincuenta veces inferior (apenas un 2%) de la de ECJ, de la que se diferencia en que aparece de forma más temprana entre los pacientes (entre los 40 y los
50 años de edad). El curso de la enfermedad es más prolongado que el de ECJ, alcanzando varios años.
Aún más infrecuente es la enfermedad denominada insomnio letal familiar, una patología caracterizada por una grave y selectiva atrofia del tálamo, que fue descrita por vez
primera hace apenas 15 años (en 1986). Finalmente, se utiliza el término de síndrome
de Alpers a patologías de este tipo (priónico) manifestadas en niños.
Globalmente, estas enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por:
• Vacuolización o espongiosis en el citoplasma de neuronas y células gliales. Esto
mismo sucede en las enfermedades de Alzheimer y de Huntington, aunque en
estos casos la vacuolización se produce en el espacio extracelular, como resultado
de la pérdida de neuronas.
• Gliosis (crecimiento exagerado de las células gliales), en ausencia de inflamación.
• Pérdida de neuronas.
Estos síntomas pueden observarse en cualquier área y lámina de la corteza cerebral, en
el putamen, en el núcleo caudado, en el tálamo y en la capa molecular de la corteza cerebelosa. La sustancia blanca no presenta cambios patológicos.
Las vacuolas tienen un tamaño entre 20 y 200 micras, aunque pueden fusionarse formando grandes vacuolas que distorsionan la célula. La espongiosis cortical puede ir
acompañada de procesos análogos en ganglio basal, tálamo y corteza cerebelosa.
También pueden observarse depósitos amiloides de PrP S c (insolubles) en forma de placas
amiloides, que se tiñen debido a su afinidad por la eosina. Están presentes sobretodo a
nivel del cerebelo y, minoritariamente, a nivel del tálamo, ganglios basales y corteza cerebral.
Aunque estas placas son un buen indicador de la infección priónica, aparentemente no
son causa importante de la enfermedad. Estudios ultraestructurales han demostrado una
relación de la microglía con la formación de estas placas.
Se ha comprobado que forma fisiológica (PrP) se localiza en lugares distintos a los que se
encuentran la forma patológica (PrP S c). Esta última está presente (en los enfermos) en la
materia blanca y en los ovillos de axones mielinizados, lo que demuestra que los priones
se mueven a través de los axones de las neuronas, y la infectividad de (PrP S c) se basa en
un patrón de transporte retrógrado a lo largo del axón.
La variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob: el miedo a las vacas locas.
En marzo de 1996 en el Reino Unido se registraron diez casos de personas menores de
45 años con una enfermedad con sintomatología similar a la relativa a las encefalopatías
espongiformes transmisibles. Al principio se pensó en la ECJ, pero los análisis científicos
posteriores revelaron diferencias sintomáticas y patológicas de los tejidos cerebrales en
comparación con los de los enfermos de ECJ. Se dedujo, sin embargo, que estos diez casos correspondían a una variedad de una encefalopatía espongiforme transmisible y se
denominó esta alteración como variante de ECJ (vECJ).
La vECJ presenta varias diferencias con respecto a la ECJ. La vECJ tiene un curso más
prolongado que ECJ. Asimismo, los pacientes afectados con vECJ experimentan síntomas
psiquiátricos más tempranos, como depresión, pérdida prematura de la coordinación y
posteriormente demencia, además de ocurrir hasta la fecha en personas menores de 55
mientras que ECJ típicamente ocurre en personas mayores de esta edad.
En febrero de 2001, el número total casos oficialmente aceptados de vECJ no llega al
centenar en todo el Europa. Eso es tanto como decir en todo el mundo, ya que por el
momento esta forma variante de la ECJ está exclusivamente circunscrita a Europa.
Las investigaciones en el Reino Unido han demostrado que vECJ se produce por el mismo
agente que causa la encefalopatía espongiforme bobina (EEB). La probabilidad de contagio al comer material de riesgo infectado por EEB viene determinada por la predisposición genética y la cantidad de material de riesgo ingerida.
Todas las proteínas de la dieta son degradadas en aminoácidos por los ácidos y protesas
gástricos. No obstante, existe la posibilidad de que este proceso degradativo no sea
completo y una pequeña cantidad de proteínas sobreviva al contenido gástrico y sea absorbida en el intestino, pasando a circulación sanguínea. La probabilidad de que esto
ocurra será mayor cuanta más proteína haya sido consumida.
El riesgo que representa la ingestión de tejido muscular es ínfimo, ya que es muy escaso
el tejido nervioso que contiene. Por tanto, si el riesgo es de por sí bajo para el tejido nervioso puro, se considera como prácticamente nulo para el tejido muscular.
El tiempo de incubación hasta que se manifiestan los síntomas es variable y depende de
los factores anteriormente nombrados. El máximo tiempo registrado está entre dos y tres
años.
Existe la incertidumbre de si es posible la transmisión de vECJ a través de la sangre de
humanos en periodo de incubación asintomático. Esto ha sido causa de algunos titulares,
no demasiado afortunados, en algunos medios de comunicación.
Los bioensayos con sangre humana solamente pueden ser llevados a cabo en especies
animales, por obvios motivos éticos, lo que supone importantes limitaciones de la validez
de los análisis. Una forma de evitar la diferencia de especie es la transmisión de la sangre en un modelo animal apropiado de encefalopatía espongiforme transmisible. Las
ovejas infectadas con EEB albergan la infección en los tejidos periféricos lo que presentan
similitudes con los humanos que padecen vECJ.
El razonamiento supone la base para la realización de un estudio en el que se transfundió sangre de ovejas alimentadas con cerebro de ganado afectado por EEB a ovejas sanas. Los resultados preliminares encontraron signos clínicos y patológicos de EEB en una
oveja receptora de otra infectada con EEB. Los ensayos inmunocitoquímicos confirmaron
la infección.
Esta observación es consistente con la experiencia anterior en roedores experimentalmente infectados y además amplía el conocimiento relativo a la infectividad sanguínea en
modelos experimentales en animales con encefalopatía espongiforme transmisible más
parecidos a la situación de vECJ en humanos. También supone la primera transfusión con
éxito de sangre de animales con EEB en el periodo de incubación más importante. Este
resultado es parte de un estudio más amplio que incluye animales de control positivo y
negativo además de ovejas aún sanas y en varios estadíos prematuros del periodo de incubación.
La importancia de los resultados preliminares de este estudio, aparte de la sugerencia de
la posibilidad de desarrollo de un test diagnóstico basado en muestras sanguíneas, radica
en la posibilidad de la identificación de las células que están infectadas y del análisis de la
eficacia de la leucodeplección, medida tomada por el Servicio Nacional de Transfusiones
Sanguíneas del Reino Unido, junto con la importación de plasma y derivados de países libres de EEB, para prevenir nuevos casos de vECJ.
¿Qué son los misteriosos priones?
Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) son causadas por un agente con
capacidad para infectar o contagiar, que no es ni hongo, ni protozoo, ni helminto, ni
bacteria, ni virus, ni nada que contenga en su interior un ácido nucleico (ADN o ARN).
Antes de conocer con detalle la estructura de esta agente infectante, existía la convicción
de que se trataba de una forma especial de virus, denominados virus lentos, debido a
que los primeros estudios se centraron sobre la posibilidad del origen vírico de estas infecciones (al ser eleme ntos filtrables) y con un marcado neurotropismo.
Tras excluirse la presencia de ácidos nucleicos, se acuñó el término de proteína autorreplicante, al constatarse la presencia de formaciones túbulo-fibrilares en los tejidos
afectados (confirmando su potencial infeccioso) y demostrando que se trataba de depósitos amiloides cuyo principal componente es proteico, con una estrecha similitud con las
placas que aparecen en la enfermedad de Alzheimer.
Finalmente se aisló y purificó el agente en 1982 por Stanley y Prusiner, a partir de tejido
cerebral de hámster. El término prión, acuñado por Prusiner, es un acrónimo de "small
proteinaceous infectious particles" (pequeñas partículas proteináceas infecciosas).
Por consiguiente, el concepto de PRIÓN consiste en una proteína normal (PrP) aunque
con una conformación aberrante (PrP SC ), que se hace extremadamente resistente al calor
y a las técnicas habituales de esterilización.
El gen que codifica a esta proteína está presente en la mayor parte de las especies animales de mamíferos, aunque por ahora de desconoce cuál es su función biológica. Algunos autores han sugerido que la forma fisiológica de la proteína prión (PrP) podría estar
implicada en la transducción de señales celulares. De hecho, se ha observado que el
plasminógeno (que a su vez está implicado en mecanismos de excitoxicidad neuronal) se
une de forma selectiva a la proteína prión fisiológica (PrP), pero no a la patológica
(PrP SC ). Esto último ha sido propuesto como base para elaborar métodos bioquímicos de
análisis.
Asimismo, se le ha atribuido papeles biológicos en la regulación y distribución de receptores colinérgicos, así como en procesos de adhesividad celular. Algunos autores han
apuntado una actividad de tipo superóxido dismutasa, implicada en la captación y neutralización de radic ales libres de tipo superóxido (O2 •).
Fisiológicamente parece colaborar en los mecanismos de supervivencia de las neuronas
de Purkinje, en el cerebelo. Como es sabido, este órgano tiene importantes funciones coordinadoras
Se trata de en una proteína glucosilada de masa molecular de 27.000-30.000 daltons
(27-30 Kda), resistente a la proteasa y que deriva de una molécula mayor (de 33-35
Kda), sensible a proteinasa K.
La PrP SC 33-35 se acumula dentro de la célula con posibilidades de agregación, mientras
que la forma proteasa-resistente PrP SC 27-30 se acumula extracelularmente y, de hecho,
constituye la base para la prueba bioquímica de detección priónica denominada Prionics®.
Se sabe que ambas isoformas pueden encontrarse ancladas en la superficie de la célula.
De hecho, su transformación a en la forma patológica (PrP SC ) sólo tiene lugar cuando la
cuando la forma fisiológica (PrP) alcanza dicho lugar. Estos lugares de anclaje son denominados GPI (Glucoinositol fosfolípido).
La secuencia de aminoácidos en ambas formas de la proteína priónica son idénticas (se
trata de una cadena de 256 aminoácidos). Esto significa que la única diferencia entre la
forma normal o fisiológica y la aberrante o patológica en su conformación (la forma tridimensional) y que esta modificación conformacional se produce después de la síntesis
de PrP.
En concreto la forma normal de la PrP presenta una disposición en el espacio de tipo helicoidal, mientras que la isoforma patológica tiene un aspecto aplanado. Este simple cambio conformacional hace que la PrP SC adquiera una capacidad catalítica capaz de facilitar
su autopropagación mediante la formación de una reacción en cadena similar a la que se
produce en un reactor nuclear. El resultado es la formación de agregados proteicos de
PrP SC que acaban por precipitar formando placas.
La isoforma PrP SC es, además, muy resistente a otros enzimas biodegradativos, especialmente a proteasas, así como a la mayor parte de los métodos físicos y químicos de
esterilización. En especial, es muy resistente al calor; en este sentido, se estima que un
simple hervido (100º C) no afecta prácticamente a la capacidad de infectar, requiriéndose no menos de 30 minutos a 130º C para inactivarla.
Los priones (PrP SC ) mantienen prácticamente todo su poder de “contagio” a las proteínas
PrP normales en condiciones normalmente esterilizante para cualquier agente infeccioso
(virus, bacterias, etc), tales como radiación UV, formol, pH extremos, disolventes orgánicos no polares, etc. Su pequeño tamaño impide emplear técnicas de ultrafiltración, ya
que pasan fácilmente por filtros de 0,1 µm, cuando un simple filtro con poros de 2 µm
sirve retener la mayor parte de las bacterias.
¿Qué les hace volverse malas?
La transformación de PrP a PrP SC no es un proceso que ocurra de forma espontánea. Es
decir, desde un punto de vista bioquímico, se trata de un proceso termodinámicamente
desfavorable. Por ello, se sospecha que esta transformación espontánea (sin PrP SC previa)
podría deberse a una mutación en el gen que codifica la proteína fisiológica (PrP).
De hecho, se han descrito hasta el momento más de 20 mutaciones diferentes de este
gen priónico que conducen a la síntesis de una proteína fisiológica (PrP) fácilmente
transformable en condiciones normales a la isoforma patológica (PrP SC ), con capacidad
infectante.
¿Origen infeccioso, genético o mixto?
Aunque la capacidad transformadora de la isoforma patológica (PrP SC ) de su confórmero
fisiológico (PrP) ha quedado ampliamente demostrada, no está tan claro el mecanismo
patogénico por el que se desarrolla la encefalopatía espongiforme en los animales y en el
hombre.
Se ha sugerido que, al margen de la hipótesis infecciosa (literalmente, una proteína infectante), posiblemente se requiriese la existencia o la coparticipación de una mutación o
modificación genética, que facilitase la infectividad de la isoforma patológica (PrP SC ) en
los indiv iduos.
La predisposición genética de un ser humano a padecer vECJ parece radicar en el codon
129 del gen que codifica la proteína prión PrP. Todos los casos de vECJ estudiados son
homocigóticos (las dos copias del gen son iguales) para el aminoácido metionina codificado por ese codon (M/M 129). Sin embargo, las personas homocigóticas para valina en
ese codon (V/V 129) o heterocigóticas (M/V 129) parecen ser relativamente resistentes a
la infección, o bien tener tiempos de incubación más largos o presentar síntomas diferentes.
Sea como fuere, la isoforma patológica (PrP SC ), ingerida puede ser absorbida en el intestino en las placas de Peyer, que forman parte del llamado tejido linfoide asociado a las
mucosas. Justamente, es a través de este tejido linfoide por donde se presentan los priones infectantes al sistema inmune, facilitando la respuesta de éste.
Según esto, las células linfoides fagocitarían las partículas priónicas, que viajarían a través del sistema linfático a otras localizaciones no digestivas, como las amígdalas, el bazo
o los nódulos linfáticos, replicándose los priones en estos sitios. En este sentido, existen
datos que demuestran que las células dendríticas foliculares son los lugares principales
para la replic ación priónica en el bazo.
Estas localizaciones están inervadas y, eventualmente, serían capaces de alcanzar el cerebro a través de los axones de las fibras nerviosas y de la propia médula espinal, donde
se acumularían, depositándose en forma de placas amiloides.
¿Y, además, hay “cepas” diferentes de un mismo tipo de prión?
Por si la situación no fuese lo suficientemente complicada, resulta que se ha descrito la
existencia de “cepas” diferentes (por utilizar la terminología típica de Microbiología) de
proteínas prión patológicas en algunas otras formas de encefalopatía espongiforme animal, como el scrapie.
Esto sugiere que el mecanismo patogénico no es, aparentemente, tan simple como el indicado anteriormente, e implicaría la participación de agentes patógenos que contengan
ácidos nucleicos, ya que, en principio, sólo estos últimos son susceptibles de formas “cepas” diferentes. Concretamente, se ha postulado la participación de virus o incluso de
“virinos” (pequeñas partículas víricas con un ácido nucleico muy corto).
Sin embargo, la ausencia de ácidos nucleicos “extraños” en el material biológico procedente de animales y humanos ha ido postergando la hipótesis co-viral de la enfermedad,
a favor de otras posibilidades. Una de ellas, es que las mencionadas “cepas” se correspondan con diferencias en la estructura química o en la conformación de la proteína prión
patológica. Esto último implicaría que las conformaciones posibles de la PrP serían múltiples.
Sea como fuere, las diferentes cepas detectadas de scrapie son capaces de producir diferencias ostensibles en el tipo de alteraciones patológicas que producen, en especial de
la degeneración vacuolar del cerebro. Algunos datos recientes apuntan la posibilidad de
que la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob sea una cepa priónica estrechamente relacionada con la proteína prión de la encefalopatía espongiforme bovina.
¿Cómo de infecciosos son los priones?
Admitiendo completamente la vía digestiva como posible vía de entrada al organismo de
la isoforma patológica del prión, ésta vía no parece que tenga una elevada capacidad de
transmisión, ya que en estudios en animales de experimentación se ha observado que la
dosis de cerebro bovino con encefalopatía espongiforme requerida para transmitir la enfermedad es entre 125.000 y 200.000 veces superior a la precisa para transmitirla mediante una inyección intracerebral. En este sentido, se estima que 0,5-1 g de cerebro infectado es suficiente para infectar (por inoculación intracererbral).
¿Todo esto qué quiere decir? Básicamente, que la forma patológica de los priones (PrP SC )
tiene una elevada capacidad contagiosa, pero sólo cuando se le pone en el seno del tejido adecuado (el nervioso) y en personas con una determinada predisposición genética.
La ingestión, por sí sola, parece tener una capacidad muy limitada de transmisión de la
enfermedad.
¿Transmisión entre especies animales y... el hombre?
Las proteínas prión fisiológicas (PrP) son específicas de cada especie animal (hombre incluido), aunque guardan estrechas relaciones estructurales entre todas ellas. Por eje mplo, el gen que codifica al prión en el ratón difiere sólo en 16 de los 254 codones del correspondiente al hámster.
Diferentes ensayos han demostrado que cuanto más parecida es la estructura de las
proteínas prión fisiológicas entre especies animales diferentes, tanto mayor es el riesgo
de que un prión patológico de una especie sea capaz de serlo para otra, transformando la
proteína prión fisiológica (PrP) en la isoforma patológica (PrP SC ).
El caso del prión patológico asociado a la encefalopatía espongiforme bovina, sólo difiere
en siete aminoácidos del correspondiente al de las ovejas, lo que justifica la infectividad
del pienso obtenido a partir de vísceras de ovejas utilizado en la alimentación de las vacas de la cabaña británica.
Por el contrario, las correspondientes secuencias de las PrP bovinas y humanas difieren
notablemente, en más de 30 aminoácidos (más del 10% del total de la proteína). Lo cual
está en consonancia con la enorme desproporción observada entre el número de casos
de vECJ (menos de 100) y el de EEB (cerca de 200.000), y todo ello pese a haber estado
consumiéndose material de alto riesgo por gran número de ciudadanos británicos durante
varios años.
No obstante, es posible que la capacidad transformadora de la isoforma patológica
(PrP SC ) no requiera una absoluta identidad y que sólo sea precisa la similitud en determinadas zonas de las moléculas. Esto facilitaría, sin duda alguna, la rotura de la llamada
“barrera de las especies animales”, permitiendo en mayor o menor medida la transmisión
de las enfermedades priónicas de una especie animal a otra.
Para entender mejor este mecanismo, se ha propuesto la hipótesis de la participación de
un característico tipo de proteínas presentes en todas las especies de mamíferos. Se
trata de las chaperonas.
Las chaperonas son proteínas de gran trascendencia biológica, ya que participan muy activamente en el proceso de la síntesis proteica, ya que su actuación facilita que la proteína en fase de formación vaya adquiriendo su conformación natural de forma adecuada.
Según una de las hipótesis manejada, las chaperonas serían “engañadas” por la parte
común de la cadena de la isoforma patológica del prión (PrP SC ) proveniente de otra especie animal, facilitando la conversión de la proteína prión fisiológica (PrP) de la especie
huésped en su isoforma patológica (PrP SC ) en el propio proceso de su síntesis.
¿Existe algún tratamiento para las enfermedades priónicas?
Lamentablemente, hoy sólo existe una respuesta escueta: No. El panorama terapéutico
que se plantea frente a las enfermedades asociadas a los priones es en estos momentos
desolador:
Son partículas infectantes extraordinariamente resistentes a los métodos habituales de esterilización, incluyendo el calor.
Los priones son proteínas “normales” y, como tales, reconocidas por el propio organismo, de tal manera que no provocan reacciones inflamatorias o alérgicas que
alerten o permitan detectar su presencia mediante signos o síntomas clínicos (salvo cuando la enfermedad está intensamente arraigada).
Ninguna de las herramientas farmacológicas actualmente disponibles (antibacterianos, antivirales, antifúngicos, etc) producen el más mínimo efecto sobre las
formas patológicas de los priones.
Su patogénesis recuerda en no pocos aspectos a la de otras enfermedades neurodegenerativas humanas, como la enfermedad de Alzheimer o la escleosis lateral
amiotrófica. Ninguna de estas últimas tiene actualmente tratamiento curativo y
los paliativos son bastante cuestionables y no mejoran significativamente la supervivencia.
La transformación de una proteína buena (PrP), aunque sin función biológica conocida, en otra patológica (PrP SC ) con capacidad para destruir las células nerviosas, es un proceso que se produce en el interior celular, de muy difícil acceso para
sustancias administradas exógenamente (como un medicame nto).
Las neuronas, dianas patológicas de los priones, no tienen capacidad de división
mitótica, por lo que la destrucción de cada una de ellas no es compensada por la
producción de nuevas neuronas.
Frente a esta auténtica cascada de malas noticias hay que oponer algunos razonamientos
que, aunque no compensan completamente lo anterior, permiten vislumbrar cierta luz al
final del túnel:
Las encefalopatías espongiformes de carácter epidémico en animales están relacionadas mayoritariamente con desastrosas intervenciones humanas en la cadena
de alimentación animal (empleo de piensos de origen animal, placentas y otros
materiales biológicos de riesgo, etc). Tales intervenciones, por reprochables que
sean (y lo son, porque han demostrado niveles inimaginables de codicia y me z-
quindad), pueden ser evitadas o, al menos, reducidas mediante intervención de
las autoridades públicas (que sean competentes, claro).
Los riesgos reales de contagio humano a partir de animales se ha demostrado excepcionalmente bajo, incluso en condiciones claramente favorecedoras, tal como
se ha demostrado en Gran Bretaña.
Las formas esporádicas de las enfermedades priónicas tienen una incidencia verdaderamente ínfima. No por ello, como es obvio, puede ni debe prescindirse de la
búsqueda de tratamientos eficaces para estas patologías que entran claramente
dentro del calificativo de “raras”.
Se han propuesto algunos mecanismos biológicos que permitirían impedir o frenar
la conversión de la forma fisiológica de la proteína prión (PrP) en su isoforma patológica (PrP SC ) o, incluso revertir este proceso.
Entre estos hipotéticos mecanismos biológicos o farmacológicos se han propuesto los siguientes:
Reducción de la síntesis de proteína prión fisiológica (PrP), es decir, frenar la expresión del gen humano o animal correspondiente, ya que se ha comprobado que
la sobreexpresión de este gen facilita el desarrollo de este tipo de enfermedades.
Estabilización de la conformación de la proteína prión fisiológica (PrP) mediante su
unión a determinadas sustancias químicas, impidiendo su transformación por la
isoforma patológica (PrP SC ).
Desnaturalización de la isoforma patológica (PrP SC ) o su reversión a la forma fisiológica (PrP).
Son numerosos los estudios en fase de desarrollo actualmente en la búsqueda de soluciones para las enfermedades priónicas. En línea con los mecanismos hipotéticos antes
indicados, merece la pena citar los trabajos de un grupo de investigadores de la Universidad de Nueva York, que han sintetizado un péptido capaz de interactuar con la proteína
prión patológica (PrP SC ), induciendo la reversión a la forma fisiológica (PrP). Es decir, las
láminas beta de PrP SC son desplegadas por acción de este péptido sintético.
El estudio fue llevado tanto en modelos animales (ratones enfermos), como en muestras
humanas procedentes de pacientes con ECJ. Los resultados demostraron que la administración in vivo de este péptido a los ratones vivos experimentalmente enfermos presentaban un retraso en la aparición de los síntomas clínicos de la enfermedad y una disminución de la capacidad infectiva de cerca del 95%.
Atendiendo a la capacidad del péptido beta amiloide presente en las placas neurofibrilares de los enfermos de Alzheimer y la proteína prión patológica (PrP SC ) tienen capacidad
para formar agregados fibrilares, se ha sugerido que esta condición podría constituir una
posible diana farmacológica, mediante la utilización de pequeñas moléculas capaces de
inhibir el proceso de agregación fibrilar.
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