La Eszopiclona Sería Efectiva para el Tratamiento del

Sociedad Iberoamericana
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La Eszopiclona Sería Efectiva
para el Tratamiento del Insomnio
Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo
Eszopiclone: Treatment of Insomnia. GABAergic Transmission Enhancer
de los autores
Culy C, Castañer J, Bayés M
integrantes de
Prous Science, Barcelona, España
El artículo original, compuesto por 7 páginas, fue editado por
Drugs of the Future
28(7):640-646, Jul 2003
La ciclopirrolona eszopiclona es un agente hipnótico agonista del receptor
del ácido gamma aminobutírico tipo A actualmente evaluado para el tratamiento
de los cuadros de insomnio.
Introducción y objetivos
El insomnio consiste en la dificultad para la iniciación del sueño,
su mantenimiento o ambos. Afecta a un tercio de los habitantes
de los países desarrollados y se estima que un 9% a 15% de la
población mundial padece insomnio crónico. Las mujeres, los ancianos y los pacientes con enfermedades clínicas o psiquiátricas
crónicas son los grupos más afectados. En una encuesta efectuada en 2003, aproximadamente el 67% de los adultos de 55 años
o más refirió alteraciones relacionadas con el sueño y el 50%
padeció insomnio al menos varias veces en la semana. En cuanto
a las consecuencias económicas, se estimó que el gasto total
directo del insomnio en los EE.UU. en 1995 alcanzó los 13.9 miles
de millones de dólares.
El origen del trastorno puede ser variado: en general, el insomnio transitorio o de corto plazo es consecuencia del estrés agudo
o de la alteración del ritmo circadiano. El insomnio crónico, en
cambio, dura más de un mes y, en general, se asocia con alguna
condición clínica, psiquiátrica, abuso de sustancias, trastornos primarios del sueño, higiene inadecuada del sueño o insomnio psicosocial. La alteración persistente del sueño puede acarrear trastornos en el desempeño diurno; además, es un factor de riesgo
para el trastorno depresivo mayor, los accidentes automovilísticos
o industriales, las dificultades laborales, conyugales y sociales y el
deterioro de la salud.
La finalidad principal del tratamiento está dirigida a la causa
subyacente, a la prevención del cuadro crónico en los casos agudos y a la mejoría de la calidad de vida. En general, la causa
subyacente es clara y el tratamiento consiste en la administración
de hipnóticos a corto plazo. En cuanto al insomnio crónico, su
tratamiento es más complicado y requiere la combinación de
estrategias farmacológicas y no farmacológicas: inicialmente, incluye intervenciones educativas y conductuales. No obstante, la
farmacoterapia es utilizada con frecuencia, ya que aproximadamente el 50% de los pacientes obtiene resultados significativos
en el aspecto clínico y un tercio logra dormir bien.
Los derivados benzodiazepínicos fueron la base del tratamiento farmacológico del insomnio desde 1970. Son agentes efectivos
a corto plazo; no obstante, su administración acarrea efectos
adversos como la dependencia, los efectos residuales, el insomnio
de rebote, las dificultades psicomotoras y mnésicas, las alteraciones en la arquitectura del sueño y la depresión respiratoria. Por su
parte, los agentes no benzodiazepínicos fueron elaborados para
evitar algunos de los efectos adversos mencionados. En la actualidad existen 3 drogas disponibles con una eficacia hipnótica similar a la de las benzodiazepinas pero mejor toleradas, con bajo
riesgo de tolerancia, abuso, síntomas residuales y efecto de rebote: zopiclona, zolpidem y zaleplon. La administración a corto o
largo plazo de ciertos antidepresivos, como la doxepina, la ami-
triptilina, la imipramina y la trazodona, también podría ser efectiva, en especial en los pacientes con cuadros de insomnio asociado
a depresión. Otros agentes habitualmente utilizados son los sedativos, como los antihistamínicos o las curas alternativas, que incluyen la valeriana. No obstante, su eficacia no está bien establecida. El objetivo de la presente revisión consistió en evaluar el perfil
preclínico y clínico de la eszopiclona.
Acciones farmacológicas
La ciclopirrolona eszopiclona, un agente hipnótico, es el S-enantiómero de la zopiclona. La presentación comercialmente disponible corresponde a la formulación racémica. Es un agonista de
los receptores del ácido gamma aminobutírico tipo A (GABA-A),
con el que interactúa de forma similar a las benzodiazepinas. No
obstante, la eszopiclona actuaría sobre un dominio diferente o
produciría un cambio conformacional distinto respecto de estas
drogas. En consecuencia, cada tipo de fármaco tiene un perfil
farmacodinámico particular; por ejemplo, la acción ansiolítica de
la eszopiclona es similar a la de las benzodiazepinas pero la administración de la primera acarrea menor riesgo de dependencia y
tolerancia.
El S-enantiómero de la zopiclona desempeñaría un papel importante en la acción hipnótica de esta droga. Así, la eszopiclona
tiene una afinidad 50 veces mayor sobre los receptores GABA-A
en comparación con la R-zopiclona. En modelos animales, la zopiclona y la eszopiclona mostraron un efecto hipnótico significativo,
con alteración de la coordinación motora y actividad ansiolítica. El
máximo resultado se observó a los 30 a 60 minutos de la administración. En cambio, la R-zopiclona no produjo el mismo efecto
sobre la coordinación motora. En cuanto al metabolito S-N-desmetilzopiclona, no se observó el resultado sobre la actividad locomotora pero se verificó actividad ansiolítica.
En otro estudio efectuado en monos se evaluaron los efectos sobre los receptores GABA-A. La zopiclona y la eszopiclona
resultaron agentes efectivos para sustituir la administración
de la benzodiazepina midazolam. En cuanto a la R-zopiclona y
a la S-N-desmetilzopiclona, la respuesta fue inferior y nula, respectivamente. Además, se valoró la capacidad de los agentes
mencionados para sustituir la administración del antagonista
benzodiazepínico flumazenil. La zopiclona y sus enantiómeros
no resultaron efectivos.
De acuerdo con lo mencionado, la eszopiclona y la zopiclona
tienen efectos de tipo benzodiazepínicos en modelos preclínicos de sedación, coordinación motora y ansiedad. El metabolito S-N-desmetilzopiclona también mostró propiedades ansiolíticas pero sin el efecto sedativo de la eszopiclona; no obstante,
en este efecto ansiolítico no estarían involucrados los receptores benzodiazepínicos.
Farmacocinética
La información referida al perfil farmacocinético de la eszopiclona
es limitada; no obstante, existen datos sobre la zopiclona racémica:
administrada por vía oral, su absorción es rápida, con una biodisponibilidad del 80% y una vida media de eliminación de 5 horas. El
sistema enzimático citocromo P450 se encarga de su metabolización
en el hígado. En consecuencia, se producen 2 metabolitos principales: el N-óxido, con una menor actividad farmacológica, y el N-desmetil, sin actividad hipnótica. El 5% de la droga se excreta por vía
urinaria sin metabolizar, el 30% en forma de metabolitos principales
y un 50% por vía respiratoria.
Recientemente se descubrió que la farmacocinética de la zopiclona es estereoselectiva. Luego de administrar este agente a voluntarios sanos se halló una concentración máxima y una vida media de eliminación de eszopiclona del doble en comparación con la
R-zopiclona. Por lo tanto, la eszopiclona tendría una velocidad
menor de depuración. En cuanto a los metabolitos urinarios, luego
de 48 horas se halló una concentración mayor de eszopiclona en
relación a la R-zopiclona. No obstante, los resultados al respecto
son variados: la R-zopiclona se uniría en mayor medida a las proteínas plasmáticas; sin embargo, las diferencias respecto de la zopiclona y la eszopiclona no fueron lo suficientemente significativas para
explicar la farmacocinética estereoselectiva de la primera.
En un estudio se evaluó la farmacocinética de la eszopiclona
luego de su administración. Se detectó una equivalencia entre la
administración de 2.5 mg de eszopiclona y de 5 mg de zopiclona
pero no se hallaron diferencias farmacocinéticas sustanciales entre ambos agentes. Recientemente se efectuó un estudio en
ratas, en el que se informó que los niveles cerebrales de eszopiclona eran mayores luego de administrar R-zopiclona en comparación con eszopiclona. La importancia farmacológica de este hallazgo aún no es clara.
Estudios clínicos
De acuerdo con lo comunicado por 2 estudios clínicos realizados
a doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, la eficacia
hipnótica y la tolerabilidad de la eszopiclona serían adecuadas. La
administración durante un año no produciría tolerancia, insomnio
de rebote o efectos residuales al día siguiente.
En un estudio efectuado en 308 pacientes de 21 a 64 años que
presentaban insomnio crónico se demostró la eficacia de la administración de eszopiclona a corto plazo. En comparación con pla-
cebo, el tratamiento con 2 mg o 3 mg de la droga resultó efectivo
para mejorar el inicio, el mantenimiento, la duración, la calidad y
la profundidad del sueño. La administración de 3 mg produjo una
mejoría en el tiempo durante el cual el paciente permanece despierto tras la inducción del sueño (WASO [Wake time After Sleep
Onset]). No se detectaron efectos residuales o de rebote y el
efecto adverso más frecuente fue el sabor desagradable.
Recientemente se realizó un estudio multicéntrico de 6 meses
de duración en el que participaron 788 pacientes de 21 a 69 años
con insomnio crónico. Se comparó el tratamiento con eszopiclona
frente a la administración de placebo. Los pacientes que completaron los 6 meses de estudio mostraron una mejoría significativa
en cuanto al WASO, la latencia y la calidad del sueño. No se
observó abuso o tolerancia farmacológica y el efecto adverso
más frecuente fue el sabor desagradable. La seguridad del tratamiento se corroboró mediante el estudio de los signos vitales y de
los parámetros de laboratorio, el examen físico y neurológico y la
realización de un electrocardiograma. A partir de los 6 meses se
continuó con una fase abierta hasta los 12 meses de tratamiento.
La efectividad de la terapia se sostuvo sin tolerancia y con una
mejoría en el funcionamiento diurno y el estado de alerta. Si bien
no se efectuaron comparaciones entre la administración de eszopiclona y otros hipnóticos, su eficacia hipnótica sería igual o mayor
en comparación con las benzodiazepinas. La eszopiclona se encuentra bajo revisión de la Food and Drug Administration como un
nuevo agente para tratar el insomnio.
Conclusión
La eszopiclona sería el principal agente responsable de los beneficios de la administración de zopiclona. Debido a su perfil farmacocinético produce una inducción rápida y un mantenimiento
efectivo del sueño sin efectos residuales. Si bien la evidencia es
limitada, la droga sería efectiva para tratar diversos síntomas del
insomnio. Se demostró un efecto sostenido durante 12 meses sin
riesgo de tolerancia y con un perfil adecuado de efectos adversos. La droga sería efectiva en el tratamiento a corto y a largo
plazo del insomnio. Según los autores, no existen estudios controlados con placebo de 6 meses de duración acerca de otro agente
no benzodiazepínico. La eficacia y la tolerabilidad de la eszopiclona en comparación con otros hipnóticos aún no se investigó, por
lo cual su papel en el tratamiento general del insomnio todavía no
está claro, concluyen.
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