IMPORTANCIA DE LA EVALUACIÓN OFTALMOLÓGICA EN EL SINDROME DE CORNELIA DE LANGE, REPORTE DE UN CASO IMPORTANCE OF THE OPHTHALMOLOGIC EVALUATION IN THE CORNELIA DE LANGE SYNDROME, A CASE REPORT AUTOR: María García-Ibarra Dirección: Popocatepetl 187 Torre C Depto. 110 Tel. 56051765 E-mail: [email protected] COAUTORES: Blanca B. Figueroa (becario) Cristina Villanueva-Mendoza (Adscrito) INSTITUCIÓN: Hospital “Dr. Luis Sánchez Bulnes”, Asociación para Evitar la Ceguera en México Vicente García Torres #46, San Lucas Coyoacán México, D.F., 04030. 1 RESUMEN INTRODUCCIÓN El Síndrome de Cornelia de Lange se caracteriza por retraso psicomotor y del crecimiento, alteraciones de extremidades (oligodactilia, braquidactilia, sindactilia) y craneofaciales incluyendo microcefalia, sinofris, labios finos con comisuras hacia abajo e hirsutismo. Entre las alteraciones oftalmológicas destacan miopía, ptosis, microcórnea y estrabismo. CASO CLINICO Presentamos un paciente masculino de 14 meses de edad que presenta ptosis bilateral desde el nacimiento. Se estudia de forma sistémica por presentar dismorfias y retraso psicomotor. A la exploración oftalmológica presenta apertura palpebral de 3mm con nula función del elevador. Se realiza cariotipo y se descarta alteración cromosómica. El diagnóstico se establece en base a las características clínicas y se corrige la ptosis con cirugía mediante suspensión al frontal. DISCUSION Las alteraciones oftalmológicas presentes en este síndrome pueden comprometer la visión de los pacientes, las más relevantes son ptosis, estrabismo, nistagmo y errores refractivos. Hacemos énfasis en la importancia de una cirugía temprana para corregir la ptosis. CONCLUSIÓN Cuando el eje pupilar se encuentra ocluído por ptosis severa, la cirugía debe realizarse lo mas pronto posible para prevenir la ambliopía, sobre todo en casos unilaterales. El oftalmólogo debe familiarizarse con las enfermedades sistémicas que pueden causar alteraciones oculares para poder realizar diagnósticos certeros. PALABRAS CLAVE: Cornelia de Lange, ptosis, ambliopía. SUMMARY Cornelia de Lange Syndrome is characterized by psychomotor and growth retardation, limb (oligodactyly, brachydactyly and syndactyly) and craniofacial abnormalities including microcephaly, synophrys, thin lips with crescent shaped mouth and hirsutism. Ophthalmologic abnormalities included myopia, ptosis, microcornea and strabismus. CASE REPORT We have a case report of a 14 moths old male child who presented bilateral ptosis since born. We studied him systemically because he had dysmorphic features and psychomotor retardation. In the ophthalmologic examination we found a vertical interpalpebral fissure height of 3 mm with nule levator function. 2 Karyotype was performed and chromosomal abnormality was ruled out. Diagnosis is established based on the clinical features and ptosis is corrected with surgery by frontal suspension. DISCUSSION The ophthalmologic abnormalities presented in this syndrome may compromise the visual acuity of the patients, the most relevant are ptosis, strabismus, nistagmus and refractive errors. We emphasize the importance of an early surgery for ptosis correction. CONCLUSION When the pupillary axis is blocked by a severe ptosis, the surgery should be performed as soon as possible to prevent amblyopia especially in unilateral cases. Ophtalmologist must be familiar with systemic disease that can cause changes in eyes and make accurate diagnoses. KEY WORDS Cornelia De Lange Syndrome, Eyelid ptosis, Amblyopia. 3 TEXTO DEL ARTICULO INTRODUCCION El síndrome de Cornelia de Lange fue descrito originalmente por Brachmann en 1916, posteriormente Cornelia de Lange describió en 1933 dos casos más que presentaban características semejantes y lo llamó síndrome Typus Amstelodamensis en honor a la ciudad de Amsterdam de donde era profesora. Actualmente se conoce con el epónimo de Cornelia de Lange o Brachmann de Lange (1), y tiene una prevalencia de 1 por 10 000. El síndrome de Cornelia de Lange se caracteriza por presentar microcefalia, cejas espesas y arqueadas, sinofris, ptosis, puente nasal deprimido, narinas antevertidas y filtrum largo, boca con labios finos y comisuras hacia abajo, cuello corto e implantación baja del cabello. Así mismo hay alteraciones en los miembros como oligodactilia, braquidactilia y sindactilia, hirsutismo generalizado predominando en cara, espalda y extremidades. Los pacientes presentan problemas severos para alimentarse ya que desarrollan reflujo gastroesofágico (en el 90% de los casos) y alteraciones en la deglución. Además pueden presentar malformaciones cardiacas y paladar hendido, otitis crónicas y trastornos en la función renal (2). Está determinado por herencia mendeliana autosómica dominante sin embargo la mayoría de los casos son esporádicos. Mutaciones en 3 genes han sido reconocidas hasta la actualidad: en el NIPBL presente en el 50% de los pacientes estudiados y en los genes SMC1A y SMC3 en menor proporción. Todos ellos forman parte de la familia de las cohesinas, proteinas responsables de la segregación cromosómica durante los ciclos celulares mitóticos y meióticos (3). PRESENTACION DEL CASO Se trata de un paciente masculino de 14 meses de edad valorado por presentar ptosis bilateral desde el nacimiento. Es originario y residente de Coatzacoalcos, Veracruz. Madre y padre de 35 años de edad. No hay datos de consanguinidad. Antecedentes heredo-familiares: un primo con estrabismo y otro con cardiopatía congénita. Es producto de la gesta 3, nacido por cesárea de 39 SDG, peso al nacer 3500 mg, talla 47 cm, APGAR 8/9. Se realizó un USG a las 20 SDG donde se reportaba ascitis y fémur corto. Desde los primeros meses manifiesta reflujo gastroesofágico severo y recibe tratamiento con cisaprida y ranitidina, además presenta criptorquidia bilateral. Tiene retraso psicomotor: con dificultad para succionar los primeros meses, sostén cefálico a los 6 meses, aún no se sienta y no ha desarrollado lenguaje, sigue objetos con la mirada. A la exploración física se encuentra perímetro cefálico de 41.3cm y talla de 62cm. El fenotipo es peculiar con implantación baja del cabello en la frente, fontanela anterior abierta, cejas largas y arqueadas, sinofris, entre las cejas hemangioma que protruye con el llanto, filtrum corto, micrognatia, cuello corto, extremidades cortas (a expensas de los tres segmentos), braquidactilia, pliegue plantar transverso, hipertricosis en la región lumbosacra, genitales hipodesarrollados y con criptorquidia bilateral. 4 A la exploración oftalmológica encontramos una hendidura palpebral de 20 mm con apertura de 3mm en ambos ojos, la función del elevador es menor de 2 mm con fenómeno de Bell positivo. Posición primaria de la mirada en ortoposición con versiones normales. El paciente fija y sigue objetos con la mirada, presión intraocular digital normal. Segmento anterior de características normales con una córnea y cristalino transparente en ambos ojos. En segmento posterior se encuentra papila naranja, bien delimitada, excavación pequeña, con brillo foveal normal y retina aplicada de coloración naranja (fig.1 y 2). Por las características fenotípicas y el retraso psicomotor es valorado en el servicio de genética en donde como parte del abordaje se solicita estudio de cariotipo siendo el resultado normal por lo que en base a los hallazgos clínicos se establece el diagnóstico de síndrome de Cornelia de Lange. En ausencia de datos familiares del padecimiento se concluye que puede tratarse de una mutación de novo (Fig. 3). Se realiza cirugía de suspensión al frontal bilateral utilizando sutura nylon con técnica Friedenwald & Guyton modificada. No se reportan complicaciones. (fig 4 y 5). DISCUSION En un paciente con malformaciones en extremidades, facies característica y retraso psicomotor se pueden considerar varias entidades genéticas entre las que destacan los síndromes de: Rubinstein Taybi, Cornelia de Lange, Möbius y Robinow (4). Los pacientes con síndrome de Rubinstein Taybi presentan microcefalia y retraso mental de moderado a severo, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, nariz prominente, leve micrognatia, pulgares anchos y cortos e hipospadias. Dentro de las alteraciones oftalmológicas podemos encontrar obstrucción del conducto nasolagrimal, ptosis palpebral, glaucoma congénito o juvenil y errores refractivos. Además presentan malformaciones cardiacas y problemas para alimentarse (5). El síndrome de Möbius se caracteriza por presentar una facies inexpresiva, con aspecto de máscara, parálisis facial, micrognatia, limitación para la abducción de los ojos, ptosis palpebral, cierre incompleto de los párpados durante el sueño, epicanto y algunos casos se asocian con alteraciones de extremidades como braquisindactilia. También tienen trastornos de la deglución con alteraciones de la lengua y fonación (4, 6). En el síndrome de Robinow encontramos hipertelorismo, hipoplasia medio facial, frente prominente, puente nasal deprimido, labio superior en forma de “V” invertida, hipertrofia de encías, anquiloglosia y acortamiento mesomélico de miembros. Pueden presentar ptosis o pseudoexoftalmos debido a una deficiencia del párpado superior (7). Como se puede ver en estos síndromes las características oftalmológicas pueden ser semejantes y es necesaria una adecuada valoración sistémica con el objeto de poder establecer un diagnóstico adecuado. 5 En una revisión de Wygnanski-Jaffe y col. se estudiaron las alteraciones oculares más comunes en 120 pacientes con el síndrome de Cornelia de Lange encontrando lo siguiente: pestañas largas (99%), sinofris (99%), telecanto (66%), pigmento peripapilar (83%), miopía (58%), ptosis (44%), blefaritis (25%), epífora (22%), microcórnea (21%), estrabismo (16%) y nistagmo (14%), (8). Mutaciones en el gen NIPBL (5p13), han sido identificadas en pacientes con el síndrome de Cornelia de Lange. Este gen está involucrado en la cohesión mitótica de cromosomas homólogos. Gillis y col. demostraron que en pacientes con mutaciones en este gen (47% de los pacientes en su estudio) tienen retraso en el crecimiento y cognitivo más severo (9). Nallasamy y col. determinaron que existe una correlación entre la prevalencia de la ptosis y los pacientes con mutación en el gen NIPBL, así mismo que puede tener mayor implicación para la patogénesis de la ptosis en relación con otras alteraciones oculares como la obstrucción de vía lagrimal, miopía y estrabismo; ellos no pudieron establecer correlación con la severidad del fenotipo (10). En cuanto a la incidencia de ambliopía en presencia de ptosis Schneider y col. encontraron una frecuencia del 70%. Los pacientes que presentaban ptosis unilateral tenían como consecuencia ambliopía en el 75% y los que tenían ptosis bilateral en el 62.5%. También correlacionó la presencia de astigmatismo en los ojos con ptosis y bloqueo del eje visual (11). Algunos autores hablan de que la ambliopía nunca se desarrolla solo a consecuencia de ptosis y que siempre coexistirá con estrabismo, astigmatismo alto o anisometropía sin tomar en cuenta la ptosis (12). Sin embargo existe la contraparte que dice que la severidad de la ambliopía es directamente proporcional a la severidad de la ptosis (12, 13). Yesim Oral y col. estudiaron 83 ojos con ptosis y encontraron una incidencia de ambliopía del 48%. El 54% se debieron a errores refractivos, 20% a estrabismo de los cuales 17% tenían errores refractivos asociados y 26% fueron secundarios solo a la ptosis (14). Por lo tanto concluyen que sí el eje pupilar se encuentra ocluído por ptosis severa, la cirugía debe realizarse lo más pronto posible para prevenir la ambliopía. CONCLUSIONES El oftalmólogo debe reconocer cuando un paciente presenta no solo alteraciones oculares sino también sistémicas y decidir el abordaje multidisciplinario de estos pacientes con el fin de establecer un diagnóstico sindromático. La ptosis palpebral puede ser la causa de ambliopía y puede ser más severa en los casos unilaterales. El tratamiento quirúrgico oportuno puede prevenir complicaciones tardías desfavorables. 6 REFERENCIAS 1. Levin AV, Seidman DJ, Nelson LB, Jackson LG. Ophthalmologic findings in the Cornelia de Lange syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 1990; 27: 94-102. 2. Kline AD, Krantz ID, Sommer A, Kliewer M, Jackson LG, FitzPatrick DR, Levin AV, Selicorni A. Cornelia de Lange Syndrome: clinical review, diagnostic and scoring systems, and anticipatory guidance. Am J Med Genet 2007; 15, 143A(12): 1287-96. 3. Liu J, Krantz ID. Cornelia de Lange syndrome, cohesin, and beyond. Clin Genet 2009; 76 (4):30314. 4. Victor L. Ruggieri, Claudia L. Arberas. Síndromes Genéticos reconocibles en el periodo neonatal. MEDICINA (Buenos Aires) 2009; 69 (1/1): 15-35. 5. Jeroen H. Roelfsema, Dorien J.M. Peters. Rubinstein–Taybi syndrome: clinical and molecular overview. Expert Rev Mol Med 2007, 20; 9 (23): 1-16. 6. Briegel W. Neuropsychiatric findings of Mobius sequence – a review. Clin Genet 2006; 70(2): 917. 7. M A Patton, A R Afzal. Robinow syndrome. J Med Genet 2002; 39(5): 305-10. 8. Wygnanski-Jaffe T, Shin J, Perruzza E, Abdolell M, Jackson LG, Levin AV. Ophthalmologic Findings in the Cornelia de Lange Syndrome. J AAPOS 2005; 9(5): 407-15. 9. Gillis LA, McCallum J, Kaur M, DeScipio C, Yaeger D, Mariani A, Kline AD, Li HH, Devoto M, Jackson LG, Krantz ID. NIPBL Mutational Analysis in 120 Individuals with Cornelia de Lange Syndrome and Evaluation of Genotype-Phenotype Correlations. Am J Hum Genet 2004; 75(4): 610-23. 10. Nallasamy S, Kherani F, Yaeger D, McCallum J, Kaur M, Devoto M, Jackson LG, Krantz ID, Young TL. Ophthalmologic findings in Cornelia de Lange syndrome: a genotype-phenotype correlation study. Arch Ophthalmol 2006; 124(4): 552-7. 11. Gusek-Schneider GC, Martus P. Stimulus deprivation amblyopia in human congenital ptosis: a study of 100 patients. Strabismus 2000; 8(4): 261-70. 12. Anderson RL, Baumgartner SA. Amblyopia in ptosis. Arch Ophthalmol 1980; 98: 1068-1069. 13. Dray JP, Leibovitch I. Congenital ptosis and amblyopia: a retrospective study of 130 cases. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2002; 39: 222-225. 14. Yesim Oral, MD; Ozlen Rodop Ozgur, MD; Levent Akcay, MD; Mehmet Ozbas, MD; Omer Kamil Dogan, MD. Congenital Ptosis and Amblyopia. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2010; 47: 101104. 15. Kline AD, Grados M, Sponseller P, Levy HP, Blagowidow N, Schoedel C, Rampolla J, Clemens DK, Krantz I, Kimball A, Pichard C, Tuchman D. Natural History of Aging in Cornelia de Lange Syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2007; 15, 145C (3): 248-60. 7 Figura 1. Figura 3. Figura 4. Figura 2. Figura.5 8 PIES DE LAS ILUSTRACIONES Figura 1. Paciente con síndrome de Cornelia de Lange y ptosis palpebral. Se observan cejas largas y arqueadas, sinofris, pestañas largas, hemangioma, ptosis palpebral, puente nasal deprimido, labios finos y comisuras hacia abajo. Figura 2. Acercamiento de pie izquierdo. Se observa implantación alta del 2° ortejo. Figura 3. ARBOL GENEALÓGICO Figura 4. Paciente 13 días después de la cirugía de ptosis con suspensión al frontal. Figura 5. Acercamiento de la cara del paciente 13 días después de la cirugía. 9