Indice pronóstico de malignidad en el estudio de las tumoraciones
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Indice pronóstico de malignidad en el estudio de las tumoraciones anexiales pélvicas. Estudio prospectivo multicéntrico. Versión 2. Hospital Clínic de Barcelona. 2013. Coordinadores del estudio: Dr Pere Fusté i Brull. ICGON. ICGON. [email protected] Dr Rafael Molina. CDB. CDB. [email protected] Introducción. La eficiencia en la evaluación preoperatoria de las tumoraciones anexiales es una exigencia ineludible en la ginecología actual. Una incorrecta evaluación del riesgo de malignidad puede conducir a manejos clínicos y quirúrgicos indebidos. No sospechar malignidad en un determinada tumoración ovárica y en consecuencia demorar indebidamente el diagnóstico y tratamiento tiene un impacto negativo directo sobre el pronóstico vital de las pacientes. Para soslayar esta posibilidad, se han propuesto actitudes clínicas “de alta sospecha”. Sin embargo, aunque se aumenta la detección de tumoraciones malignas, se identifican como “sospechosas” un alto número de quistes y tumoraciones anexiales banales, tanto en pacientes post como pre-menopáusicas. Los criterios de sospecha ante las tumoraciones anexiales que proponen aplicar actualmente la mayoría de sociedades científicas (clínicos, ecográficos, analíticos o mixtos) incrementan la sensibilidad para detectar cáncer ovárico a niveles que podemos considerar óptimos, pero a costa de una especificidad pobre, con un valor predictivo positivo muy bajo, con lo cual se resiente la eficiencia, movilizando “recursos oncológicos” (pruebas complementarias, priorización de lista de espera, reserva de tiempo quirúrgico, biopsias preoperatorios y profesionales especializados en esta patología) de manera sobredimensionada y poco eficiente, realizándose un número considerable de intervenciones innecesarias. Hasta la fecha, las estrategias propuestas para racionalizar la evaluación preoperatoria de las tumoraciones anexiales, como el índice de riego de malignidad ovárica (RMI) (calculado en base a variables ecográficas, el valor plasmático de CA 125 y el estado menopáusico), entre otros, no han dado los resultados deseados y no es aplicado por la mayoría de Servicios en su rutina asistencial. Recientemente, la aparición del HE4 como nuevo marcador serológico de cáncer ovárico ha abierto renovadas expectativas. En relación al CA 125, los primeros indicios apuntan a que es más sensible, más específico y puede aplicarse con eficacia tanto en post como en premenopausia. Aunque los datos son todavía preliminares y existen elementos de controversia, la combinación de CA 125 y HE4 en un índice común al que se ha denominado “ROMA” (algoritmo de riesgo de malignidad ovárica) parece ser más útil que CA 125 y HE4 aislados, o que el RMI, especialmente en estadios iniciales (a priori, los que más dudas pueden ofrecer desde el punto de vista clínico o ecográfico). Tanto ROMA como HE4 (como también CA 125) parecen ser algo menos eficaces para detectar tumores mucinosos y no disponemos de suficientes datos como para pronunciarnos sobre tipos histológicos poco habituales o tumores no epiteliales. También está por definir su eficacia en premenopausia, que parece ser menor que en postmenopausia. No hay estudios en cuanto a si añadir criterios ecográficos a los valores de los MT o ROMA pueden aumentar la precisión en la evaluación del riesgo, tanto desde el punto de vista de la sensibilidad, como sobretodo de la especificidad. Es decir, ser más específicos en la evaluación del riesgo, sin perder eficacia en la detección de las tumoraciones malignas, tanto en pacientes pre como post-menopáusicas. Tampoco conocemos, por ejemplo, la eficacia de añadir otro marcador serológico para detectar mejor los tumores mucinosos (en caso de ser necesario). Desvelar alguno de los interrogantes enumerados anteriormente implica acumular información en un número significativo de casos en algunos de los supuestos mencionados: cáncer ovárico en estadio inicial, casos con baja sospecha ecográfica, casos en premenopausia, tumores mucinosos y tipos histológicos poco frecuentes, entre los más importantes. Objetivos. El objetivo principal de este estudio es evaluar un índice único de riesgo para las tumoraciones anexiales, que tenga en consideración parámetros clínicos, ecogáficos y analíticos. Habida cuenta de la dificultad de obtener un número crítico de pacientes que permitan evaluar las situaciones más controvertidas actualmente, se hace imprescindible un diseño prospectivo multicéntrico, en el que se incluyan para el análisis todas las tumoraciones que ecográficamente se evalúen en Centros con un número mínimo de casos de cáncer ovárico. Este número se considera entorno a los 10 casos por año de cáncer ovárico epitelial invasivo (con 2 a 4 casos de cáncer inicial). Los objetivos secundarios del estudio són - Evaluar la eficacia de CA 125, HE4, ROMA y un índice integrado (edatecografía-MT) en la valoración de las tumoraciones ováricas malignas en la premenopausia. - Evaluar los mismos parámetros en tumores ováricos malignos no serosos - Evaluar dichos parámetros en cáncer ovárico inicial (estadios I y II) Hipótesis. - - - HE 4 es más eficaz que CA125 y puede sustituir al mismo en la valoración de las tumoraciones ováricas en la premenopausia. El índice ROMA (HE4+CA125) es más eficaz que HE4 y que CA125 considerados aisladamente en la valoración de las tumoraciones ováricas en la postmenopausia. HE4 en premenopausia y ROMA en postmenopausia permiten identificar mejor las pacientes que requieren manejo oncológico específico de las que pueden ser abordadas de manera más conservadora (seguimiento simple o cirugía en régimen de cirugía mayor ambulatoria no preferente), con lo que se incrementa la eficiencia del proceso asistencial. La ecografía, valorada en un índice pronóstico único junto a las determinaciones plasmáticas de los MT puede mejorar el rendimiento de los índices analíticos. Metodología. Criterios de inclusión. Pacientes en las que se indique intervención quirúrgica por tumoración anexial (diagnóstico/terapéutica), preferentemente con orientación a patología ovárica, sin antecedentes de cáncer ovárico invasor previo (es decir, se excluyen las pacientes en las que se sospecha recidiva de cáncer invasor o borderline). Muestra. Pretendemos obtener un número crítico de pacientes con cáncer ovárico, particularmente con cáncer epitelial en estadios iniciales sin ascitis y tipos histológicos mucinosos. Habida cuenta de la proporción estimada de estos supuestos en el total de casos con cáncer ovárico (1/3 ó 1/4) y de la eficacia mostrada con anterioridad de las estrategias conocidas frente a las estudiadas (HE4, ROMA o un previsible nuevo índice ecográfico-analítico-clínico) creemos necesario incluir entre 100 y 150 casos con cáncer ovárico epitelial. Pretendemos que el periodo de inclusión sea de un año. Atendiendo a los datos de los diversos hospitales de nuestro ámbito con un volumen medio/alto de cáncer ginecológico (mínimo de 10 a 12 casos de cáncer ovárico / año), pensamos incluir una decena de Hospitales de estas características. Los Hospitales invitados a formar parte de este estudio, además del Hospital Clínic de Barcelona, son: - Hospital Arnau de Vilanova, Lleida - Hospital General de Catalunya - Hospital General de l’Hospitalet - Hospital del Mar - Hospital Mútua de Terrassa - Hospital Parc Taulí, Sabadell - Hospital de Sant Pau - Hospital de Terrassa - Hosptial de Reus Se firmará un acuerdo de colaboración (Anejo4) para la cesión de las muestras entre el Cedente (investigadores de los Hospitales colaboradores) y el receptor (investigadores del Hospital Clínic). Como los valores predictivos van a depender de la prevalencia del cáncer en el conjunto de todas las tumoraciones evaluadas, se incluirán todas las pacientes con tumoración anexial en las que se indique intervención quirúrgica (por lo que tendremos un diagnóstico quirúrugico-anatomopatológico en todos los casos). Las pacientes invitadas a participar en el estudio deberán dar su consentimiento explícito de conformidad firmando hojas de consentimiento, redactadas para esta finalidad específica (anejos 2 y 3). Los investigadores participantes de cada centro se pueden ver en el portal de internet: http://www.gineoncohclinic.web44.net/he4. Los coordinadores / investigadores principales del estudio son: - Dr Rafel Molina. CDB. Hospital Clínic Dr Pere Fusté. ICGON. Hospital Clínic Variables estudiadas y estadística. Clínicas: Edad. Estado menopáusico. Paridad. Antecedents personales y familiares de cáncer ginecológico/mama/colon o síndromes de cáncer ginecológico heredofamiliar conocido. Sintomatología en relación a la posible patología ovárica: distensión abdominal, dolor, alteraciones menstruales/metrorràgia. Tipo de cirugía programada: alto riesgo / bajo riesgo-cirugía mayor ambulatoria Ecográficas: Localización, tamaño, diámetro máx., bilateralidad, aspecto, locularidad, paredes, papilas, tamaño máx, papilar, tabiques, grosor máx tabique, área sólida, tamaño máx. área sólida, ascitis, aspecto doppler, IR/IP; diag. inequívoco, otras. Estos ítems junto con las distintas opciones para cada uno de ellos se recogen en una hoja Excel y se cumplimentaran en un formulario específico via web, on-line, dentro de un portal diseñado específicamente para este estudio: http://www.gineoncohclinic.web44.net/he4. Analíticas – MT . CA 125, HE4, CA 199 Las muestras para la determinación de HE4 se obtendrán del remanente de suero obtenido para la determinación de CA 125 y CA 19.9, incluida en la rutina asistencial de cada centro. Ello implica que no se obtendrá ninguna muestra ni cantidad adicional para realizar el estudio, solo el material sobrante de la rutina asistencial. El análisis de las muestras se realizará en los laboratorios de cada centro participante en caso de disponer de la determinación de HE4 o bien en el laboratiro de marcadores tumorales del Hospital Clínic (responsable: Dr Rafael Molina). El traslado de muestras y su análisis posterior corren a cargo de los laboratorios Roche®. Todas las variables recogidas se enviarán a central de datos vía página web, a través de un formulario específico (google docs), accesible a través del portal del estudio. Las pacientes se identifican a través de un índice (no constan NHC hospitalaria ni nombre en el formulario de internet), con el fin de preservar los criterios de confidencialidad y protección de datos. Se remitirán asimismo los resultados anatomopatológicos de las cirugías y de estadificación en caso de cáncer y tipo de cirugía aplicada. La dirección del portal es: http://www.gineoncohclinic.web44.net/he4. El paquete estadístico SPSS v.18 se usará para el cálculo de S, E y valores predictivos de cada variable estudiada para detectar malignidad, así como para elaborar y comparar distintos índices pronósticos predictores elaborados a partir de los resultados obtenidos para las distintas variables en un análisis de regresión múltiple. Se realizará un estudio de coste-efectividad en base a la aplicación retrospectiva proyectada del mejor índice predictor obtenido, aplicado a las pacientes inicialmente incluidas en el estudio y redefiniendo las categorías de alto / bajo riesgo. ANEJO 1. Portal de internet del estudio: “Estudio multicéntrico. Indice de riesgo de las tumoracioens anexiales”. Dirección del portal: http://www.gineoncohclinic.web44.net/he4. Algunas de las páginas, a modo de ejemplo: ANEJO 2. Versión 2. Consentimiento informado. Consentimiento de conformidad sobre la información suministrada referente al estudio: “índice pronóstico para el estudio de la patología tumoral ovárica”. El Dr/a. Haga clic aquí para escribir texto., de Elija un elemento., que me atiende, me ha explicado la finalidad, objetivos y metodología del estudio. He podido realizar cuantas preguntas he considerado oportunas, que se me han respondió de forma clara y entendible. En síntesis, entiendo que: - - - - - El estudio pretende valorar la utilidad de un índice pronóstico clínico que en un futuro sirva para orientar de manera más eficaz y eficiente la naturaleza benigna/maligna las tumoraciones ováricas tributarias de cirugía, para así poder mejorar el manejo clínico de estos casos y elegir con mejor criterio la mejor opción terapéutica. Para ello, se valorará la utilidad de los niveles plasmáticos de un nuevo marcador tumoral, el HE4, que se ha mostrado prometedor en estudios previos. Entiendo que no preciso realizar ningún análisis ni examen adicional. La determinación de HE4 se hará sobre el suero remanente de las muestras tomadas en el análisis preoperatorio o de la determinación de marcadores tumorales plasmáticos. No se precisa de ninguna extracción, tubo adicional o incremento del volumen de muestra. Estas muestras no forman parte de un banco de sangre, sino de una colección de muestras para el fin concreto del estudio. Todas las muestras serán destruidas una vez finalizado el estudio. Estas muestras o los datos obtenidos del estudio no se podrán utilizar para otros fines distintos que los que los planteados específicamente en el estudio. La determinación plasmática de HE4 no supone ningún cambio en el estudio clínico habitual para mi caso concreto, realizándose todas las pruebas que el médico que me atiendo considere pertinentes, sin perjucio de que yo haya decidido participar o no en el estudio. Los resultados de HE4 no condionarán la actitud clínica que mi médico responsable me ofrecerá en relación a la orientación / tratamiento de mi caso concreto. Los datos que se recogen en relación a mi caso están integrados en una base de datos alojada y protegida en internet, en la que no constan ni mi nombre ni el número de historia clínica, ni ninguna información de filiación que pueda facilitar mi identificación. Mi caso constará sólo como un número de identificación correlativo en relación a casos previos del estudio. Entendiendo la naturaleza y finalidad de este estudio, y se me han aclarado convenientemente las dudas que me hayan podido surgir. Y así lo hago constar expresamente en este documento. En Elija un elemento. domingo, 15 de noviembre de 2015 Paciente: DNI: Médico: Nº.Col: ANEJO 3. Versión 2. Consentimiento de conformidad a participar en el estudio: “índice pronóstico para el estudio de la patología tumoral ovárica”. El Dr/a . Haga clic aquí para escribir texto., de Elija un elemento., que me atiende, me ha explicado la finalidad, objetivos y metodología del estudio. He podido realizar cuantas preguntas he considerado oportunas, que se me han respondió de forma clara y entendible. Me han proporcionado un documento explicativo en el que se sintetiza el objeto y metodología del estudio. Entiendo que: - - - - El estudio pretende valorar la utilidad de un índice pronóstico clínico que en un futuro sirva para orientar de manera más eficaz y eficiente la naturaleza benigna/maligna las tumoraciones ováricas, para así poder elegir con mayor criterio la mejor opción terapéutica. Participar o no en el estudio no supone ningún cambio en el manejo clínico habitual para mi caso concreto, realizándose cuantas pruebas clínicas se estimen oportunas, independientemente de haber decidido participar o no en el estudio. Se me garantiza la privacidad de mis datos personales y que las muestras que se utilizan en el estudio o los datos derivados del mismo no se utilizarán para finalidades diferentes a las planteadas en el estudio. Todas las muestras serán destruidas una vez concluido el estudio. Puedo revocar en cualquier momento mi decisión de participar en el estudio y retirarme del mismo cuando quiera, sin tener que dar ninguna explicación. En este caso, mi muestra se destruirá y los datos generados no se incluirán en el pool de datos acumulados ni en los correspondientes análisis estadísticos. Una vez conocidos todos los pormenores del estudio y estando satisfecha con la información recibida decido voluntariamente: Participar en el estudio No participar en el estudio En Elija un elemento. a domingo, 19 de enero de 2014 Paciente DNI: Médico Nº.Col: Revocación de consentimiento Yo, Haga clic aquí para escribir texto., con DNIHaga clic aquí para escribir texto., decido revocar mi consentimiento a participar en el estudio “índice pronóstico para el estudio de la patología tumoral ovárica” Firma Paciente En Elija un elemento. a domingo, 19 de enero de 2014 ANEJO 4. ACUERDO DE CESIÓN DE MUESTRAS BIOLÓGICAS EN EL MARCO DE UN PROYECTO DE INVESTIGACIÓN REUNIDOS Este acuerdo de cesión de muestras (en adelante de forma conjunta con sus anexos, (el “Acuerdo”) se suscribe en Barcelona domingo, 15 de noviembre de 2015 (en adelante la “Fecha Efectiva”), entre de una parte el Dr. Rafael Molina Porto, investigador del Hospital Clínic-CDB / IDIBAPS con domicilio profesional en calle Villarroel 170, 08036 Barcelona, (en adelante “el Cedente”), y de otra parte el Dr. […....], investigador [……..] con domicilio profesional en [……..], (en adelante “el Receptor”), ambos responsables del proyecto de investigación ( en adelante el “Proyecto”) según se define en el Anexo 1. EXPOSITIVOS I. Ambas partes colaboran en el desarrollo del Proyecto de investigación: “Indice pronóstico de malignidad en el estudio de las tumoraciones anexiales pélvicas. Estudio prospectivo multicéntrico.” , definido en la memoria del proyecto. II. El correcto desarrollo del Proyecto implica la cesión de las muestras biológicas de origen humano definidas en la memoria del proyecto (en adelante las “Muestras”) III. El tratamiento y cesión de estas Muestras queda sometido al régimen legal establecido en la Ley 14/2007, de Investigación Biomédica y su normativa de desarrollo (en adelante “LIB”). En consecuencia de lo expuesto, las partes llegan a los siguientes ACUERDOS 1. Obligaciones del Cedente. El Cedente se compromete a: - Entregar el Material definido la memoria del proyecto, repercutiendo al Receptor, sólo los gastos de manipulación, conservación y transporte, y según el calendario aceptado por ambas partes. - Entregar el material de forma codificada en condiciones óptimas para su utilización, de acuerdo con los estándares de calidad, sin que este hecho implique una garantía que la investigación obtenga los resultados deseados. - Las muestras cedidas, disponen del consentimiento informado suficiente del sujeto fuente, de forma que se garantiza que el receptor puede usar las muestras para el desarrollo del proyecto. 2. Obligaciones del Receptor. El Receptor se compromete a: - Utilizar el Material proporcionado por el Cedente en las condiciones de bioseguridad establecidas por la normativa, especialmente en lo relativo a su transporte, destrucción de excedentes y residuos que hayan estado en contacto directo con el Material. - Garantizar la trazabilidad del Material, y la disponibilidad de la información genética validad, y relevante para la salud que se obtenga del análisis del material. - No ceder el Material a otros investigadores, ni utilizar el Material para proyectos distintos al definido en la memoria del proyecto. - Una vez finalizado el proyecto se destruirá el Material. También se destruirá la muestra correspondiente a un sujeto del estudio que decida revocar su consentimiento a participar en el mismo. - Informar de cualquier posible incidencia que afecte al uso del Material - Proporcionar información detallada de los parámetros analizados en el conjunto del Material. - Asumir los gastos de manipulación, mantenimiento y transporte del Material que le ha proporcionado el Cedente. 1. Comunicaciones. Toda comunicación entre las partes relativa a este Acuerdo se deberá realizar por escrito, mediante cualquiera de los medios que se indican a continuación: CEDENTE Dirección: [·] Teléfono: [·] Correo electrónico: [·] RECEPTOR Dirección: Hospital Clínic. C / Villarroel 170, 08036 Barcelona Teléfono: 932 27 54 00 Correo electrónico: [email protected] Las comunicaciones enviadas a los datos de contacto anteriores se entenderán correctamente efectuadas, excepto si el destinatario hubiese comunicado previamente un cambio en las mismas, a través de correo certificado y con una antelación mínima de 5 días. Como expresión de su consentimiento, las partes firman cada una de las hojas de este Acuerdo y firman al pie de los dos ejemplares en que se formaliza el presente Acuerdo, en el sitio establecido en el encabezamiento y en la Fecha Efectiva. ________________________ Receptor ________________________ Cedente
