Perspectivas de desarrollo sobre la variación individual

Perspectivas de desarrollo sobre la
variación individual: implicaciones
para comprender las necesidades
nutricionales
Peter D. Gluckman, Alan S. Beedle,
M a r k A . H a n s o n y E r i c P. Ya p
En biología comparativa, los principios de cómo la plasticidad del
desarrollo genera la diversidad biológica a partir de un solo genotipo
son bien conocidos. En algunas especies, un único genotipo puede ser
la fuente de formas distintas en las cuales señales ambientales tempranas han inducido un conjunto coordinado de cambios a través de
sistemas; por ejemplo, en la abeja hembra, alimentaciones iniciales
diferentes de la larva pueden inducir el fenotipo de la abeja obrera o el
fenotipo de la abeja reina. No obstante, en la mayor parte de los rasgos
de la mayoría de las especies, la plasticidad del desarrollo genera una
variación más continua en respuesta a impulsos ambientales que
actúan sobre el organismo en desarrollo; esto queda ilustrado por el
tamaño variable de los gemelos monocigóticos. En una época de entusiasmo y determinismo genéticos, el enfoque principal de la investigación molecular ha sido el hallazgo de conexiones entre los
polimorfismos y los rasgos fenotípicos por la creencia de que las variaciones en las biologías complejas pueden ser explicadas por dichas
asociaciones. No obstante, en general, la magnitud de estas conexiones no ha sido especialmente importante, y una gran parte de la
variación sigue sin poderse explicar.
En la década consecutiva al descubrimiento de la base bioquímica
del cambio epigenético, es decir, que la expresión génica puede alterarse a través de la metilación de islas CpG o por modificaciones de histonas, se ha despertado interés por la significación clínica de estos
datos. El interés despertado por la impronta parental, que afecta a un
pequeño subconjunto de genes, ha sido considerable. No obstante,
existe otro conjunto diferente de genes que puede ser influido por la
epigénesis inducida ambientalmente. Los factores ambientales pueden
1
ser internos, como en el caso de la diferenciación celular, o externos,
como la nutrición alterada que actúa sobre el desarrollo inicial.
Añaden complejidad ulterior las pruebas crecientes de una transferencia intergeneracional de marcas epigenéticas, con creación de una
forma transitoria de herencia [1]. Los mecanismos siguen sin conocerse todavía a ciencia cierta.
Los impulsos ambientales en el desarrollo inicial pueden ser considerables y pueden perturbar el desarrollo; sin embargo, a menudo
son fisiológicos e inducen respuestas adaptativas [2]. Pueden actuar
para permitir que el feto/lactante sobreviva a problemas inmediatos,
incluso a expensas de costes más tardíos, o pueden inducir respuestas
plásticas que evolucionan para proporcionar una ventaja adaptativa en
una época posterior de la vida. Esto depende de la capacidad del
feto/neonato para utilizar señales ambientales con objeto de predecir
apropiadamente su futuro ambiental. Suceden luego, en respuesta a
esta predicción, cambios en la historia vital y fisiológicos mediados a
través de procesos epigenéticos [3]. La fidelidad de la predicción no
tiene por qué ser elevada para que tales mecanismos sean seleccionados. Por lo tanto, en el humano, los impulsos ambientales en la vida
temprana pueden actuar para inducir un cambio epigenético con consecuencias para los fenotipos metabólico, conductual y reproductor
durante toda la vida. Cada vez son mayores las pruebas de que dichos
cambios epigenéticos adaptativos generan una considerable variación
en cómo un organismo puede responder posteriormente a una carga
nutricional dada [4]. Aunque el desajuste del desarrollo puede aparecer por numerosos motivos, el concepto básico establece que si bien el
entorno nutricional postnatal puede cambiar drásticamente entre generaciones, el entorno fetal no puede hacer lo propio. Datos recientes
dejan entrever que la sobrenutrición materna puede también impactar
inapropiadamente sobre el desarrollo fetal, si bien se desconocen los
mecanismos análogos implicados [5].
La obesidad y el síndrome metabólico son las consecuencias de
un individuo que vive en un entorno energéticamente inadecuado.
Datos experimentales y clínicos dejan entrever que esta variación en la
capacidad para vivir en un entorno energético dado es influida por factores de desarrollo que actúan a través de mecanismos epigenéticos. A
su vez, permite suponer que los biomarcadores epigenéticos pueden
proporcionar una vía para identificar quién reúne los mayores riesgos
de desajuste del desarrollo y, por tanto, ofrece la oportunidad de una
intervención nutricional selectiva o de otro tipo.
2
Bibliografía
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3
Factores que influyen sobre la
constitución de la microbiota
intestinal en la lactancia
Ingegerd Adlerberth
La constitución de la microbiota intestinal se inicia en el
momento del nacimiento y se mantiene de manera secuencial durante
los primeros años de vida hasta el desarrollo de una microbiota de tipo
adulto, sumamente compleja, que consiste en centenares de especies
bacterianas diferentes.
Las primeras bacterias que se establecen en el intestino neonatal
son habitualmente bacterias aerobias o anaerobias facultativas, como
estafilococos, enterococos y Escherichia coli y otras enterobacterias.
Durante su crecimiento consumen oxígeno y cambian el medio intestinal, adecuándolo para la proliferación de bacterias anaerobias que colonizan posteriormente el intestino. Las bifidobacterias son los
anaerobios más corrientes de la flora intestinal del lactante.
Clostridium y Bacteroides se hallan también entre los primeros anaerobios en establecerse, seguidos de anaerobios que pertenecen a las
especies Lactobacillus, Veillonella, Ruminococcus, Eubacterium,
Fusobacterium, Peptostreptococcus y otras. Muchas de las bacterias
anaerobias que colonizan el intestino no son cultivables y se detectan
únicamente mediante métodos moleculares basados en el ADN.
A medida que aumenta la complejidad de la microbiota anaerobia,
disminuyen los tamaños de las poblaciones de bacterias aerobias y
facultativas. Se cree que este fenómeno es consecuencia de la disminución de oxígeno, la competencia por los sustratos y la acumulación
de metabolitos tóxicos.
Muchas de las bacterias que colonizan al recién nacido pueden
proceder de la microbiota fecal de la madre durante un parto vaginal.
Los recién nacidos por cesárea no son expuestos a estas bacterias, por
lo que se produce una adquisición retrasada de, por ejemplo, E. coli,
Bacteroides y bifidobacterias. No obstante, las bacterias pueden proceder también de otras personas y de fuentes ambientales. Los
4
estafilococos, que son los primeros colonizadores del intestino de
recién nacidos por parto vaginal o cesárea, proceden normalmente de
la microbiota de la piel de los padres. Los clostridios, los enterococos
y las enterobacterias distintas de E. coli son captados fácilmente del
entorno; en numerosos estudios se han hallado diferencias en la
microbiota intestinal entre los recién nacidos amamantados y los
recién nacidos alimentados con leches para lactantes. Entre las diferencias descritas destacan una presencia de menos enterococos,
clostridios, enterobacterias y Bacteroides en la microbiota de los lactantes alimentados con leche materna, pero también la presencia en
ellos de más estafilococos. Los recuentos elevados de bifidobacterias
son comunes en ambos grupos.
El grado de exposición a bacterias de fuentes ambientales es un
determinante importante de la pauta de colonización intestinal. Los
lactantes nacidos en países en vías de desarrollo, sea por parto vaginal
o cesárea, son colonizados más precozmente por bacterias fecales,
como E. coli y otras enterobacterias, enterococos y lactobacilos, y
poseen una microbiota más compleja en la fase inicial de la vida que
los lactantes de poblaciones occidentales. Por el contrario, los lactantes de los países occidentales son colonizados más frecuente y persistentemente por bacterias que pueden considerarse colonizadoras
“oportunistas”, es decir, bacterias que proliferan en el intestino en
ausencia de la competencia que supone una microbiota compleja.
Entre estas bacterias destacan, por ejemplo, bacterias cutáneas como
los estafilococos y Clostridium difficile, un anaerobio esporulador
que es corriente incluso en ambientes sumamente higiénicos.
Las bacterias intestinales constituyen un estímulo muy importante para el sistema inmunitario intestinal, por lo que una adquisición
tardía de bacterias fecales características o un retraso en la constitución de una microbiota intestinal compleja y diversa podría producir
efectos sobre la maduración de las funciones inmunitarias después del
nacimiento.
5
La variación genéticamente
determinada en el metabolismo de
los ácidos grasos poliinsaturados
puede producir necesidades
alimentarias diferentes
B e r t h o l d K o l e t z k o , H a n s D e m m e l m a i r, L i n d a
S c h a e f f e r, T h o m a s I l l i g y J o a c h i m H e i n r i c h
La disponibilidad metabólica de ácidos grasos poliinsaturados
(AGPI) ejerce un impacto muy importante sobre la salud humana y ha
sido relacionada, entre otros fenómenos, con el desarrollo visual, cognitivo y motor tempranos, la salud mental y los trastornos psiquiátricos, la
mortalidad por patología cardiovascular, las respuestas inmunológicas e
inflamatorias, así como con enfermedades relacionadas, como las alergias [1]. Estos y otros efectos biológicos de los AGPI parecen depender
en gran medida de los AGPI de cadena larga (AGPI-CL o LC-PUFAs en
inglés, Long Chain Polyunsaturated Fatty Acids) con ⱖ20 átomos de carbono y ⱖ3 enlaces dobles, como el ácido araquidónico (ARA; 20:4n-6), el
ácido eicosapentaenoico (EPA; 20:5n-3) y el ácido docosahexaenoico
(DHA; 22:6n-3). El aporte alimentario de los LC-PUFAs (por ejemplo,
ARA en carnes y huevos; EPA y DHA en alimentos marinos) produce un
efecto notable sobre los contenidos de los mismos en la sangre y los tejidos [2]. El organismo humano también puede obtener los LC-PUFAs a
partir de sus precursores, los ácidos grasos esenciales ácido linoleico
(18:2n-6) y ácido ␣-linolénico (18:3n-3), a través de sus rutas metabólicas.
Planteamos la hipótesis de que el metabolismo y la disponibilidad
en el organismo de los PUFAs, y con ello los efectos que tienen sobre
la salud, no sólo se ven influidos por los aportes de la dieta, sino que
también lo hace la variación del genotipo entre individuos (Fig. 1). En
estudios preliminares hallamos una estrecha correlación entre los contenidos de los LC-PUFAs de tipo n-6 y los de tipo n-3 en la leche
materna madura [3], si bien los aportes alimentarios de las dos familias
de LC-PUFAs pueden ser muy diferentes, lo que parece dar a entender
6
Dieta
Metabolismo
genotipo/PNI
AGPI en la sangre/los tejidos
Efectos sobre la salud/biológicos
Por ejemplo, inflamación y alergia
Fig. 1. Tanto la ingesta alimentaria como la transformación metabólica,
que pueden ser afectada por el genotipo y los polimorfismos de nucleótidos
individuales (PNI), modulan los contenidos en la sangre y en los tejidos de los
PUFAs, que tienen un impacto en los efectos sobre la salud y biológicos.
que algunas mujeres tienen una mayor capacidad para sintetizar y segregar LC-PUFAs de ambas familias que otras. Análogamente, en estudios con isótopos estables observamos diferencias interindividuales
considerables en la conversión de los PUFAs endógenos [4, 5].
La hipótesis de la determinación genética de la formación de los
LC-PUFAs fue investigada en 727 sujetos, predominantemente de raza
blanca, con edades comprendidas entre 20 y 64 años, que habían participado en la Encuesta de la Unión Europea sobre Salud Respiratoria I
(ECRHS I) [6]. Analizamos 18 polimorfismos de nucleótidos individuales (PNI) del agrupamiento génico FADS1 FADS2, que codifica para
⌬5-desaturasa y ⌬6-desaturasa, que son las dos enzimas de las etapas
limitadoras de velocidad en la conversión de PUFAs a LC-PUFAs (Fig. 2).
Hallamos asociaciones fehacientes de los polimorfismos menos corrientes y haplotipos reconstruidos de FADS1 y la región más alejada de
FADS2, con niveles superiores de los precursores de AGPI y niveles inferiores de AGPI-CL (Fig. 2). Los tamaños de los efectos fueron considerables, con una reducción de hasta alrededor del 25% de los valores
basales medios de los LC-PUFAs en los casos de los 2 PNI menos corrientes Aunque los portadores de los polimorfismos menos corrientes y
sus haplotipos respectivos no mostraron diferencias en los niveles de
IgE total o específica, los portadores de los alelos menores de varios
PNI presentaban cocientes de probabilidad significativamente reducidos para la rinitis alérgica y el eccema atópico. En el haplotipo del locus
5, que se compone únicamente de alelos menores, se detectó sólo la
7
Omega 6 (n-6)
Omega 3 (n-3)
␣-linolénico
18:3n-3
linoleico
18:2n-6
⌬6-Desaturasa
FADS2
␥-linolénico
18:3n-6
20:2n-6
18:4n-3
(20:4n-3)
araquidónico
20:4n-6
eicosapentaenoico
20:5n-3
⌬5-Desaturasa
FADS1
24:4n-6
24:5n-6
22:5n-6
20:5n-3:
BL: 1,16%
1 rara: 1,06%
2 raras: 0,88%
22:5n-3
22:4n-6
⌬6-Desaturasa
FADS2
20:4n-6:
BL: 10,3%
1 rara: 9,3%
2 raras: 7,9%
20:3n-6
(
⌬6-Desaturasa
FADS2
) 22:6n-3
24:5n-3
24:6n-3
➔
Fig. 2. Efectos de polimorfismos de nucleótidos individuales (PNI) de
las enzimas ⌬6-desaturasa (desaturasa 2 del ácido graso, FADS2) y ⌬5-desaturasa (desaturasa 1 del ácido graso, FADS1) sobre los contenidos en fosfolípidos plasmáticos de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) n-6 y n-3. Los
alelos raros se asocian a niveles significativamente incrementados ( ) (en la
mayoría de los casos, p⬍0,001) de ácidos grasos precursores, como el ácido
linoleico (n-6) y el ácido ␣-linolénico (n-3) y niveles significativamente reducidos de LC-PUFAs, como el ácido araquidónico (n-6) y el ácido eicosapentaenoico (n-3); por su parte, el ácido docosapentaenoico (n-3) muestra una
tendencia no significativa hacia niveles menores ( ). Las magnitudes de los
efectos observados son considerables: los niveles medios del ácido araquidónico
(20:4n-6) con dos PNI basales (BL) son del 10,3%, con una sola mutación rara,
del 9,3% y con dos mutaciones raras, del 7,9%. Para el ácido eicosapentaenoico
los valores respectivos son 1,16; 1,06 y 0,885.
➔
mitad de la probabilidad de rinitis alérgica (CP: 0,46; IC 95%: 0,26; 0,83) y
eccema atópico (CP: 0,46; IC 95%: 0,22; 0,94).
Nuestros datos resaltan la contribución de las vías de desaturación en los niveles de los PUFA n-6 y n-3 y LC-PUFAs en los lípidos
séricos y la importancia crucial de su control genético, demostrando
por vez primera que la composición en ácidos grasos de los fosfolípidos séricos está controlada genéticamente por el agrupamiento génico
FADS1 FADS2. Los niveles hemáticos, tanto de los PUFAs con 18 átomos
de carbono, denominados convencionalmente ácidos grasos esenciales, como de sus derivados biológicamente activos, los LC-PUFAs,
8
no dependen únicamente de la ingesta alimentaria sino también, en gran
medida, de variantes genéticas que se hallan corrientemente en una
población europea. Los PNI investigados explican el 28% de la variancia del ARA y hasta el 12% de sus ácidos grasos precursores.
Basándose en esta variación genética, los sujetos pueden necesitar
cantidades diferentes de PUFA o LC-PUFAs alimentarios para obtener
efectos biológicos comparables. Recomendamos fehacientemente la
inclusión del análisis del polimorfismo de FADS1 y FADS2 en futuros
estudios de cohortes e intervención destinados a indagar los efectos
biológicos de los PUFA y los LC-PUFAs, lo cual intensificaría la sensibilidad y la precisión de dichos estudios.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido financiado parcialmente por la Fundación
Alemana de Investigación (Deutsche Forschungsgemeinschaft, Bonn,
Alemania), las becas para investigación HEI 3294/1-1 y KO 912/8-1,
BMBF (NGFN) y SFB-386 (DFG) y por una beca para desplazamientos
de los fondos de Boehringer Ingelheim. B.K. es el beneficiario de un
Freedom to Discover Award de Bristol Myers Squib Foundation,
Nueva York, N.Y., EE.UU.
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1745–1756.
9
Exploración por imágenes
(moleculares): nuevos desarrollos
que permiten una medicina basada
en pruebas científicas
J . W. H a n s H o f s t r a a t
Los descubrimientos importantes y el progreso continuado en las
tecnologías médicas están impulsando nuevos abordajes de la asistencia sanitaria. La calidad creciente de los datos proporcionados por el
material diagnóstico, tanto in vitro como in vivo, en combinación con
el conocimiento, rápidamente acumulativo, de las características moleculares de la salud y la enfermedad, contribuyen en gran medida a la
medicina “basada en la evidencia” [1]. Además, la medicina preventiva
y personalizada primero se agregará y, en el futuro, sustituirá cada vez
más a los procedimientos actuales de diagnóstico y tratamiento basados en síntomas. La identificación precoz de los perfiles individuales
(riesgo) no sólo ejercerá un impacto sobre el tratamiento, sino que
puede llevar también a abordajes proactivos. Ejemplos de medicina
preventiva pueden radicar en la nutrición “personalizada” e incluso en
el asesoramiento más general sobre los hábitos de vida.
En particular, la exploración por imágenes (moleculares) ofrece
oportunidades crecientes. Los desarrollos de los sistemas de imágenes
médicas, que integran cada vez más instrumentos avanzados de alta
resolución con datos sofisticados y herramientas para la elaboración
de imágenes con objeto de proporcionar una calidad siempre creciente de información (en lugar de datos) al profesional médico, evolucionan de acuerdo con los desarrollos de sofisticados agentes de
contraste funcionales y dirigidos, que proporcionan información funcional e incluso conocimiento de los procesos bioquímicos a nivel
molecular. Dado que los datos se obtienen directamente del paciente,
la información puede ser aplicada inmediatamente para el diagnóstico
y el tratamiento personalizados, así como la rápida evaluación de la
respuesta al tratamiento. El progreso en la exploración “cuantitativa”
por imágenes, que prepara el terreno a la exploración por imágenes
10
“tetradimensionales”, intensifica significativamente el empleo de los
datos de las imágenes para individualizar y monitorizar el tratamiento
o para evaluar el impacto de los cambios en los hábitos de vida.
Gracias a los avances en las tecnologías de imágenes nucleares,
como la tomografía computadorizada de emisión de fotón único
(TCEFU) y la tomografía de emisión de positrones (TEP), pueden
localizarse y cuantificarse concentraciones extremadamente bajas de
objetivos. Estas técnicas pueden utilizarse para visualizar concentraciones nanomolares e incluso picomolares de moléculas (marcadas
radiactivamente). La aplicación de trazadores radiactivos personalizados puede suministrar información directa sobre la presencia de biomarcadores de enfermedades, como las proteínas ligadas a la
membrana, a través de abordajes selectivos. Además, se han desarrollado trazadores moleculares que proporcionan una monitorización
funcional de los procesos bioquímicos (por ejemplo, midiendo el
incremento de las velocidades metabólicas relacionadas con el crecimiento de tumores o la oxigenación tisular) por medio de la exploración dinámica por imágenes conjuntamente con un software basado
en el conocimiento científico, por ejemplo, para el modelado farmacocinético. La combinación de las técnicas de imágenes nucleares,
sensibles pero sin resolución muy elevada, con otras modalidades de
exploración por imágenes que proporcionan datos morfológicos de
alta resolución, como la tomografía computadorizada (TC) o la información funcional complementaria, la imagen por resonancia magnética (IRM) y la espectroscopia (ERM), permite disponer de
herramientas muy potentes para imágenes moleculares.
Por la aplicación de instrumentos avanzados para la adquisición
de datos y su elaboración, la IRM es de por sí una técnica muy potente
y versátil, con la opción única de utilizar el instrumento de exploración
por imágenes directamente, sin la aplicación de agentes de contraste,
y obtener al mismo tiempo información morfológica de alta resolución
y datos funcionales y moleculares. Como ejemplos podemos citar la
IRM funcional, utilizada, por ejemplo, para medir la actividad local del
cerebro o la perfusión de tumores, y la ERM, que se beneficia de la
posibilidad de obtener información estructural a través de la medición
de informaciones moleculares. Además, la IRM puede generar imágenes de otros núcleos, además de protones (como 13C, 19F o 23Na) y
puede utilizarse también para la determinación de otros parámetros,
por ejemplo, la distribución del pH, la elasticidad o la temperatura.
Estos enfoques tienen la ventaja de que permiten efectuar una caracterización realmente no invasiva. En el contexto del presente seminario,
una oportunidad muy pertinente es el empleo de la IRM para determinar la presencia y la magnitud de tejido adiposo intraabdominal o
11
Fig. 1. Imágenes de RM en una niña de 10 años con sobrepeso. Superior
izquierdo: IRM abdominal con IREE (imágenes rápidas con elaboración en
estado de equilibrio) transversas reales, adquiridas como parte de una exploración por RM estándar. Inferior izquierdo: Región adiposa subcutánea.
Inferior derecho: Región adiposa visceral. Las regiones adiposas se segmentaron por separado con el método de segmentación por formación de
umbrales basado en regiones; las áreas pueden determinarse. Superior derecho: La grasa abdominal total se calculó como la suma de la grasa subcutánea
y la grasa intraabdominal medidas, tomándose el abdomen entero como
denominador para el cálculo del porcentaje de grasa abdominal. Reproducido
con autorización de Siegel y cols. [3].
“profundo” potencialmente nocivo [2, 3]. El diagnóstico de la grasa
profunda es un parámetro importante para la evaluación del riesgo
cardiovascular (Fig. 1). Los depósitos significativos de grasa visceral
han sido asociados a diversos procesos, entre los que destacan la
hipertensión, la cardiopatía coronaria y la diabetes. Dado que la IRM
no se basa en radiaciones ionizantes ni exige el empleo de agentes de
contraste, la técnica puede aplicarse en la detección sistemática.
Conjuntamente con la acción terapéutica, la IRM puede utilizarse también para determinar el efecto de, por ejemplo, un régimen dietético
particular sobre la cantidad y la distribución de la grasa intraabdominal por aplicación de enfoques de exploración cuantitativa por imágenes, por ejemplo, imágenes selectivas de desplazamiento químico
(“sólo grasa”).
12
La introducción de enfoques de imágenes moleculares en la práctica médica exige avances, tanto instrumentales como bioquímicos. En
consecuencia, para acelerar el progreso en este nuevo ámbito de aplicación se requiere una colaboración estrecha entre compañías de tecnología médica por una parte y compañías farmacéuticas, nutricionales
o de agentes de contraste por otra. Por lo tanto, la ambición de estas
compañías estriba en forjar asociaciones en asistencia sanitaria con
partes públicas y privadas que posean conocimientos e intereses complementarios en un contexto de “innovación abierta”.
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13
Perfil metabólico
G e r a r d T. B e r r y
El concepto de individualidad química fue introducido por
Garrod en 1908. La herencia de los rasgos mendelianos, incluyendo
los estados patológicos, ha alcanzado un nuevo nivel de conocimiento
basado en los principios modernos de la expresión génica en conexión con nuevos conocimientos del metabolismo de especies de ARN y
de las proteínas. En los últimos 100 años se han identificado más de
300 perturbaciones diferentes de los perfiles de metabolitos con sus
alteraciones identificadoras en la estructura y/o la función de proteínas y/o genes. Con la constatación, en 1953, de que la enfermedad
indicadora, la fenilcetonuria, puede ser tratada eficazmente por
medio de manipulaciones nutricionales personalizadas según las
necesidades de cada individuo, se instauró prácticamente una nueva
etapa de medicina metabólica, es decir, la etapa terapéutica nutricional. El lactante o el niño predispuesto de por vida a problemas cognitivos y motores debilitantes puede ser rescatado por la puesta en
práctica de una prescripción nutricional específica en el desarrollo
temprano. Idealmente, el tratamiento se inicia poco tiempo después
del nacimiento, como consecuencia directa de la detección sistemática, universal, de enfermedades genéticas en el recién nacido. El
concepto más reciente, que está empezando a imponerse en medicina, es el de la enfermedad genética compleja, tal vez la frontera final
en medicina genética. No es necesario ir más allá de la fenilcetonuria
para darnos cuenta que genotipos idénticos no necesariamente determinan estados patológicos o desenlaces idénticos, incluso en ausencia de una presión ambiental contundente. Los humanos son
complejos y la expresión de las enfermedades también lo es, incluso
aquellas que se rigen por factores mendelianos simples. Los pacientes
con trastornos hereditarios que ejercen un impacto sobre el metabolismo intermediario tienen que recibir tratamiento nutricional de
forma individualizada. El perfil metabólico, es decir, el conjunto de
moléculas pequeñas o analitos, así como las macromoléculas de gran
14
tamaño, medidos con precisión en líquidos o tejidos corporales,
pueden utilizarse para diseñar una pauta terapéutica nutricional, así
como para actuar como criterio de valoración destinado a evaluar la
eficacia bioquímica de la intervención.
15
Detección sistemática de trastornos
metabólicos en el recién nacido:
progreso reciente y desarrollos
futuros
P i e r o R i n a l d o , J a m e s S . L i m , S i l v i a To r t o r e l l i ,
Dimitar Gavrilov y Dietrich Matern
La espectrometría de masas tándem (EM/EM) ha sido la principal
impulsora subyacente a una expansión significativa de programas de
detección sistemática en recién nacidos en los últimos años. Tras la
publicación de un trabajo exhaustivo por parte del Colegio
40
20
10
0
DC
IL
MN
MO
MS
IA
IN
ND
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VT
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OH
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FL
KY
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RI
LA
TX
NH
W
OK
MT
AR
KS
WV
Número de procesos
30
Estados de EE.UU.
Fig. 1. Número de objetivos primarios (de entre 20; 䊐) y objetivos
secundarios (de entre 22; 䊏) identificados por programas de detección sistemática en recién nacidos de EE.UU. (sólo EM/EM). Datos del Centro
Nacional de Detección Sistemática de Recién Nacidos y Recursos Genéticos
(NNSGRC) [5], divulgado el 23 de junio de 2007.
16
Norteamericano de Genética Médica [1], en la inmensa mayoría de los
estados de EE.UU. se ha adoptado como patrón asistencial un grupo
de 42 errores congénitos del metabolismo de aminoácidos, ácidos grasos y ácidos orgánicos. En julio de 2007, 48 de los 51 estados de
EE.UU. ofrecían ya la detección sistemática por EM/EM, una proporción que se traduce en aproximadamente el 98% del número total de
nacimientos por año. No obstante, la magnitud de la puesta en práctica
del grupo completo sigue siendo variable (Fig. 1), fluctuando entre el 5
y el 100% (5 estados) con un promedio global del 75%. Varios programas se muestran reticentes a incluir en su cartera el total de objetivos
secundarios, a pesar de la inevitable necesidad de establecer un diagnóstico diferencial para la mayoría de marcadores de aminoácidos y
acilcarnitina. Si tuvieran que eliminarse procesos de la lista de objetivos secundarios por el único motivo de no requerir un diagnóstico
diferencial con respecto a un proceso primario, únicamente la
argininemia y la carencia de 2,4-dienoil-CoA reductasa serían candidatas a la exclusión del grupo [2, 3]. La valoración limitada de esta
realidad puede llevar a situaciones desafortunadas y, sin embargo, plenamente evitables; por ejemplo, el establecimiento de diagnósticos
concomitantes en un paciente con un fenotipo bioquímico complejo o
la suposición de que una masa nominal representa sólo uno de los varios compuestos isobáricos posibles. Además, ha llegado a ser cada vez
más evidente la existencia de procesos adicionales potencialmente
detectables por análisis de los mismos marcadores de aminoácidos y
acilcarnitina [4].
La evolución de la detección sistemática del recién nacido dista
de ser inútil, dado que un extenso número de procesos infecciosos,
genéticos y metabólicos se hallan actualmente en fase de investigación
en etapas variables de desarrollo analítico y validación clínica. En la
Tabla 1 se presenta una lista representativa, aunque probablemente
incompleta, de procesos que se están considerando actualmente. El
desarrollo analítico de las pruebas de detección sistemática y la validación clínica a través de estudios piloto prospectivos se hallan en
evolución para muchos de ellos. En EE.UU. se ha establecido un procedimiento formal con supervisión a cargo del Comité Asesor de
Trastornos Hereditarios y Enfermedades Genéticas en Recién Nacidos
y Niños con fines de nominación y revisión basada en la evidencia de
nuevos procesos candidatos. En caso de ser aprobados, estos procesos podrían añadirse al grupo uniforme y, en consecuencia, preparar el
camino para una puesta en práctica a gran escala.
17
Tabla 1. Procesos en investigación activa encaminada al desarrollo y la
validación de un método de alto rendimiento dirigido a la detección sistemática de la población (listados por orden alfabético)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Metabolismo de la creatina (trastornos del)
Distrofia muscular de Duchenne
Hipercolesterolemia familiar
Síndrome X frágil
Carencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
Enfermedades infecciosas
䉬 VIH
䉬 Toxoplasmosis
䉬 Citomegalovirus (CMV)
Enfermedades de almacenamiento lisosómico (lista parcial)
䉬 Enfermedad de Fabry
䉬 Enfermedad de Gaucher
䉬 Enfermedad de Krabbe
䉬 Leucodistrofia metacromática (LDM)
䉬 SFM I, II, IV
䉬 Enfermedad de Niemann-Pick tipo A, B
䉬 Enfermedad de Pompe
Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (y posiblemente otros trastornos del
metabolismo de los esteroles)
Atrofia muscular espinal (AME)
Enfermedad de Wilson
Adrenoleucodistrofia ligada a X (ALD-X)
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Alcance del problema: el fenotipo de
la obesidad humana
Dennis M. Bier
La nutrición personalizada para prevenir el desarrollo de la obesidad o la intervención nutricional personalizada para tratar a sujetos que
ya son obesos debería ser, en teoría, una cuestión sencilla. El exceso de
peso corporal refleja un desequilibrio entre sólo dos términos, el aporte
de energía y el gasto de energía. Además, la existencia de un desequilibrio energético se mide fácilmente sobre el terreno utilizando un
instrumento simple y muy preciso: la báscula. El poder discriminatorio
adicional es transmitido por otros dos instrumentos sobre el terreno,
una cinta métrica y un espejo. Para cualquier persona, una ganancia de
peso inapropiada indica que, independientemente de sus valores individuales actuales, el aporte energético está aumentado o la actividad
física es insuficiente para la persona específica en cuestión. Por tanto,
teóricamente, puede procederse a una respuesta correctora personalizada alterando uno solo o los dos términos de la ecuación del equilibrio energético. No obstante, en la práctica, la nutrición personalizada
para la obesidad es, con mucho, más difícil, dado que el número de variables que participan en ambos términos es muy elevado y cada uno
contribuye no sólo a una fracción pequeña, sino también diferente, de
la variancia observada en cada uno de los términos.
Aunque el peso corporal es considerablemente hereditario, el
número de genes que contribuye al peso corporal es extenso. Además,
la distribución de los “genes ponderales” que recibe un sujeto de padres
obesos puede ser falseada por un acoplamiento ordenado, no aleatorio
(es decir, es más probable que personas de pesos corporales similares
se acoplen entre sí que con personas de pesos corporales diferentes).
Además, los efectos epigenéticos sobre la expresión génica durante el
desarrollo fetal, debido a la obesidad materna y/o hábitos alimentarios
durante el embarazo, pueden representar efectos permanentes sobre la
expresión génica en las vidas adultas de la descendencia.
Lamentablemente, ignoramos los efectos en la vida postnatal temprana de las interacciones entre la alimentación y los genes, alimentación
19
y epigenes y alimentación y microbiota intestinal sobre la progresión de
las vías de desarrollo que llevan a alteraciones en la grasa corporal, la distribución de la grasa corporal, la secreción de hormonas adipocíticas o la
maduración del intestino y el apetito hipotalámico y los sistemas reguladores de la saciedad. Asimismo, actualmente se ha aclarado gracias a
estudios de experimentación animal que el “cableado” de los circuitos
neuronales hipotalámicos responsables de la regulación del apetito y la
saciedad está influido por la leptina circulante durante períodos de
desarrollo críticos, con el resultado de cambios permanentes en el modo
de funcionamiento del sistema regulador hipotalámico e intestinal a lo
largo de la vida ulterior. Por lo tanto, cabe la posibilidad de no lograr
fácilmente soluciones simples para reequilibrar la ecuación del equilibrio
energético durante las últimas fases de la infancia o en la vida adulta.
Variables personales adicionales que son mal conocidas y, en consecuencia, no se someten fácilmente a cambios individualizados, son
las que influyen sobre el desarrollo de las conductas de comida
durante la lactancia y la infancia. Análogamente, nada se conoce prácticamente acerca del desarrollo de comportamientos de actividad
física en los años iniciales de la vida. Por otra parte, las variables ambientales que contribuyen a determinar las conductas en torno a la
comida y actividad física son casi ilimitadas. Entre las más importantes destacan las siguientes: (1) Control parental de la alimentación
durante el período de lactancia crítico, cuando el niño depende por
completo de sus padres con respecto a los nutrientes; (2) modelado
del papel parental; (3) economía familiar y disponibilidad de alimentos; (4) influencia de los medios y la publicidad; (5) modificaciones
comerciales de alimentos existentes y/o introducción de nuevos ingredientes alimentarios en la alimentación humana; (6) papel de la educación y el entorno educativo; (7) influencia de hermanos,
compañeros y actividades de grupos de compañeros; (8) efectos del
“entorno construido” local, leyes, preceptos y políticas sociales.
Dado el número de variables y sus permutaciones, el desarrollo
de modelos que permitan soluciones únicas (es decir, individuales)
parece formidable. Se discutirá el alcance de este problema.
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21
Salud inmunitaria intestinal: una
revisión mínima
M i c h e l l e E . C o n r o y y W. A l l a n Wa l k e r
El desarrollo fetal y la transición a partir de la matriz implican una
preparación anatómica y fisiológica elegante para cambios drásticos
en el entorno y la exposición. El sistema inmunitario del recién nacido
no sólo exige un estado de alerta instantáneo en caso de infección
perinatal sino también formación acerca de sus nuevos medios circundantes. En consecuencia, el lactante se halla en una circunstancia
inmunitaria única de ignorancia preparada. En esta revisión se incorporarán datos confirmados y recientes para presentar una descripción
abreviada del desarrollo inmunitario de la mucosa fetal y neonatal y
algunos de los mecanismos moleculares potenciales que impulsan la
homeostasis intestinal.
Durante toda la gestación, el feto experimenta un ensamblaje
pronosticablemente regulado de varios componentes del sistema
inmunitario, así como la protección que éstos le confieren. De hecho,
la plantilla básica del sistema inmunitario de la mucosa se establece
muy precozmente. Es prácticamente la misma que para el sistema
inmunitario sistémico, cuyo desarrollo se produce paralelamente al
del sistema de la mucosa [1]. Esta diferencia llamativa entre el tejido
fetal y el tejido adulto recalca la importancia crucial de la actividad
reguladora en el establecimiento de la tolerancia periférica en el feto y
el grado de reactividad inflamatoria [2]. De este modo, a medida que el
recién nacido esté preparado para su nacimiento y entrada en el
mundo contaminado, la cuestión de las respuestas inflamatorias
potencialmente excesivas llega a ser crítica. Está claro que la transición de fetal a neonatal debe incluir medios a través de los cuales este
fallo inflamatorio debe ser mitigado. Se ha realizado un trabajo ingente
para comprender los mecanismos que subyacen a este proceso, que
lleva por último al enigma de la tolerancia oral. El entorno amniótico
es un medio estéril que protege de la infección al feto en desarrollo. En
consecuencia, el feto es presumiblemente “estéril” antes del
nacimiento. El recién nacido adquiere un bolo sano de bacterias al
22
pasar a través del canal del parto. La colonización inicial a través del
parto también se altera rápidamente por la introducción de la alimentación. En un estudio realizado en 40 lactantes entre los días 3 y 21
de vida se demostró una notable variabilidad de la colonización entre
los lactantes alimentados con leche materna y los alimentados con
leches infantiles. En este estudio, que confirma los resultados de otros,
las bifidobacterias llegan a ser las bacterias dominantes a la semana de
edad en los lactantes amamantados. Los lactantes alimentados con
leches infantiles muestran una flora mucho más diversa, con predominio de bacteroides [3]. En consecuencia, los bebés alimentados con
leche materna experimentan más colonización microbiana “beneficiosa”. Los mecanismos que subyacen a este fenómeno aclaran la naturaleza protectora de la leche materna. En un sentido amplio, la leche
materna sirve para “apaciguar” la respuesta inflamatoria hiperactiva
del recién nacido. En consecuencia, resulta evidente que la capa
epitelial del intestino interactúa con microbios y leche materna o
infantil para conferir protección y modulación inmunitaria al recién
nacido.
A medida que el lactante es bombardeado con miles de millones
de bacterias de potencial poder patógeno variable, el epitelio debe proporcionar una protección de barrera efectiva. Recibe la ayuda de otras
células mucosas, incluyendo las proteínas antimicrobianas de las células de Paneth y el moco de las células caliciformes. Resulta ser que los
receptores de tipo Toll (receptores de reconocimiento de estructuras),
expresados en los epitelios intestinales, contribuyen a proteger la barrera intacta. Seguidamente, es probable que el reconocimiento de las
estructuras de las bacterias colonizadas ayude al epitelio a mantener
una barrera constitutiva frente a la invasión. Con una sola capa celular
que constituya una separación crucial de esta índole, la reparación a
través de la estimulación de los comensales es un ejemplo eficiente de
coexistencia [4].
A partir del momento del impacto, el acoplamiento bacteriano inicial, el epitelio diseña medios para regular la colonización intestinal.
Las bacterias utilizan glucoconjugados de la superficie celular como
receptores de la adherencia epitelial. Esto se encuentra aparentemente bajo la regulación regional y de desarrollo que produce una
variabilidad de la glucosilación epitelial terminal por edad y localización anatómica. Las bacterias no parecen expresar estas enzimas
variablemente, independientemente de la edad o del destete. Esta
relación entre presencia bacteriana y función epitelial resalta de nuevo
la importancia crucial de una colonización inicial y mantenida correctamente. El paso lógico siguiente da a entender que la presencia bacteriana alternativa producirá una respuesta variada de la superficie
23
epitelial. A su vez, ésta puede alentar un efecto bacteriano menos simbiótico y más patógeno en el intestino. Esta interacción bacteriana y
epitelial es convincente. Debido a su naturaleza circular, destaca nuevamente la importancia de una colonización inicial correcta [5].
En consecuencia, el feto transita desde el nacimiento hasta la lactancia con un sistema inmunitario que está preparado pero que necesariamente es utilizado a través de mecanismos reguladores. La
enorme transición desde la esterilidad hasta la colonización no inflamatoria requiere respuestas adaptativas intrincadas. Esto se logra a
través de diversas medidas específicas e inespecíficas, si bien la capa
epitelial es primordial en la capacidad del lactante para ser colonizado
sin perjuicio. Estas interacciones son cruciales, tanto con respecto a la
necesidad inmediata de evitar la infección como al objetivo de tolerancia a largo plazo. En estudios recientes se ha aclarado la base molecular de la capacidad epitelial para proporcionar una función de barrera,
un estado de reposo no inflamatorio y protección frente a microorganismos invasores. El recién nacido es ayudado, además, por la potente
influencia inmunitaria exógena a través de la leche materna. La leche
materna no sólo permite una colonización correcta sino que modula
claramente la inflamación neonatal excesiva. Dado el acceso abierto
de la capa epitelial intestinal al entorno, parece evidente que la intervención clínica en este locus es inevitable. Si se considera el contexto
de los problemas clínicos generalizados de la alergia infantil y la enfermedad inflamatoria intestinal, la mucosa del intestino llega a ser
incluso más pertinente. La adquisición para el lactante de la tolerancia
local y sistémica es compleja, y todavía es necesario conocer más a
fondo todos los mecanismos inmunológicos.
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Microbiota intestinal y resistencia a
la insulina: datos recientes y una
lección aprendida de los
tratamientos antibióticos
Chieh J. Chou
Desde finales del siglo XX, la obesidad comenzó a ser un problema de salud pública global. Sólo en EE.UU., más del 65% de los adultos presentan sobrepeso u obesidad [1]. Aunque es conocido que tanto
factores genéticos como ambientales y conductuales contribuyen a la
evolución de la obesidad, todavía no se han identificado los mecanismos específicos que podrían influir sobre la ganancia de peso.
Datos recientes permiten postular que la microbiota intestinal
puede tener una influencia en la obesidad y la acumulación de grasa.
Análisis metagenómicos comparativos, en los que se examinó la
microbiota intestinal de ratones ob/ob, han revelado que la amplitud
de las divisiones bacterianas intestinales dominantes, Bacteroidetes y
Firmicutes, cambian en los animales obesos en comparación con los
delgados [2]. Los cambios asociados en la microbiota intestinal de
ratones ob/ob afectan a su capacidad para obtener energía de las
fibras alimentarias [3]. Cuando se inoculaba a ratones libres de
gérmenes la microbiota intestinal de los ratones ob/ob, los animales
receptores acumulaban más grasa corporal que los ratones que recibieron los contenidos fecales de un donante control, lo que da a entender la posibilidad de que la obesidad sea un rasgo transmisible [3]. En
un estudio en humanos, pacientes obesos sometidos a diferentes
dietas reductoras de peso experimentaron un cambio en su perfil bacteriano fecal, consistente en un aumento de Bacteroidetes y una
menor presencia de Firmicutes; un resultado análogo a la predicción
basada en datos de experimentación animal [4].
En el Centro de Investigación Nestlé hemos estado examinando si
la microbiota intestinal desempeña un papel en la fisiopatología de la
resistencia a la insulina y la diabetes de tipo 2. Tratamos de responder
a esta pregunta administrando antibióticos en ratones ob/ob con
25
obesidad genética y resistencia a la insulina. Para excluir el potencial
efecto secundario de los tratamientos con antibióticos sobre la ingesta
de alimentos de los ratones ob/ob, incluimos también un grupo control
con alimentación emparejada. Nuestros resultados demostraron que
una intervención durante dos semanas con una combinación de norfloxacina y ampicilina en el agua para beber (1 g/l de cada una)
suprimió significativamente el número de bacterias totales y enterobacterias en las muestras fecales de los ratones ob/ob. Las oscilaciones de la glucemia y la insulina plasmática durante las pruebas de
tolerancia a la glucosa oral se redujeron en los ratones tratados. La
mejora de la sensibilidad a la insulina era independiente de la ingesta
de alimentos o la obesidad, dado que los ratones ob/ob con alimentación emparejada eran como mínimo tan intolerantes a la glucosa
como los ratones del grupo control. La regulación por disminución de
G6P y ARNm de PGC-1␣ hepáticos soportó la normalización de la
glucemia en ayunas en el grupo tratado con antibióticos. Además, la
esteatosis hepática de los ratones ob/ob se redujo también por el
mismo tratamiento. La reducción de la expresión de genes lipógenos
(ACC1 y FAS) y el incremento de la expresión de los genes de oxidación de ácidos grasos (ACO y Cyp4a10) en el hígado se correlacionaron positivamente con la reducción de la cantidad de
triglicéridos hepáticos, dejando entrever que el tratamiento había cambiado significativamente el metabolismo de los lípidos hepáticos.
Los datos disponibles ofrecen conocimientos alentadores sobre la
interacción entre la microbiota intestinal, la obesidad y la diabetes de
tipo 2. No obstante, son imprescindibles más pruebas para confirmar
que la microbiota intestinal es una referencia válida para el
tratamiento o la prevención de la obesidad y de la diabetes de tipo 2.
Con la incipiente tecnología para medir y evaluar la microbiota intestinal, podemos explorar adicionalmente la diversidad y la complejidad
del ecosistema microbiano intestinal para comprender sus implicaciones para la salud humana.
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Variación epigenética individual:
¿cuándo, por qué y qué?
M a r c u s V. G o m e s y R o b e r t A . Wa t e r l a n d
La epigenética se ocupa del estudio de cambios mitóticamente
hereditarios en la expresión génica, que aparecen sin variación en la
secuencia ADN original.
Entre los mecanismos epigenéticos destacan la metilación de dinucleótidos CpG en el ADN, proteínas autorreguladoras que se unen al
ADN y diversas modificaciones en las proteínas de la histona que compactan el ADN en el núcleo. La metilación del ADN de los restos de
citosina en el seno de los dinucleótidos CpG es una de las modificaciones epigenéticas mejor caracterizadas, habiéndose demostrado que
es influida por la alimentación al comienzo de la vida.
Al igual que las diferencias genéticas entre personas distintas explican las diferencias individuales en la predisposición a las enfermedades,
también las diferencias epigenéticas se comportan en este sentido. No
obstante, actualmente poseemos pocos conocimientos de los factores
que contribuyen a la variación epigenética interindividual. La variación
interindividual en la metilación ha sido descrita en regiones específicas
del genoma, incluso en elementos específicos capaces de transposición,
genes genómicamente señalados y en el cromosoma X “inactivo” en las
mujeres. Las fuentes de variación epigenética entre individuos comprenden la herencia ambiental, genética y epigenética y la variabilidad aleatoria
(no explicada). Entre las influencias ambientales, se ha observado que la
nutrición durante el desarrollo prenatal y postnatal temprano afecta a la
constitución de la regulación epigenética en regiones génicas específicas.
Proponemos que el ámbito de la nutrigenómica, que se ha centrado
en el conocimiento de cómo la variación genética interindividual afecta a
las necesidades de nutrientes para una nutrición óptima, debe considerar
también la variación epigenética interindividual. La investigación futura
aclarará no sólo los mecanismos por los cuales la nutrición influye sobre
la constitución de un epigenotipo individual, sino también las formas en
que las diferencias epigenéticas entre individuos podrían afectar a las
necesidades nutricionales personalizadas de lactantes y niños.
27
Interacción de la alimentación
inicial del lactante, la herencia y
otros factores ambientales como
determinantes en el desarrollo de la
alergia y la sensibilización
Erkki Savilahti
El papel que desempeña la nutrición temprana del lactante en el
desarrollo de síntomas alérgicos y sensibilización alérgica ha sido
debatido durante 70 años. En su mayor parte no se ha indagado cómo
la madre, a través del delicado sistema inmunomodulador de la leche
materna (LM), contribuye a la maduración del sistema inmunitario del
lactante, así como a su regulación, y cómo la alimentación temprana
del lactante se relaciona con su predisposición hereditaria a la
respuesta inmunitaria alérgica. Las interacciones entre los genes y las
condiciones ambientales para el desarrollo de alergias han sido exploradas desde la década de los 90 del siglo pasado y parecen complicadas. Un mismo genotipo puede dar lugar a un aumento o a una
disminución de la prevalencia de asma en función de las condiciones
ambientales, como una elevada concentración de endotoxinas
afrontada durante la lactancia. La interacción entre los factores genéticos y la alimentación de los lactantes ha quedado limitada a estudios
encaminados a la búsqueda de una relación entre la herencia parental
de alergia y la duración del amamantamiento (AM), así como unos
pocos estudios sobre las características de la LM.
En los 10 estudios originales destinados a comparar el desarrollo
de síntomas alérgicos en niños, en quienes se utilizó la duración del
AM como un factor de riesgo separado entre aquéllos con herencia
parental positiva o negativa de atopia, no pudo hallarse ninguna
respuesta evidente. El efecto de la alimentación temprana cambió
incluso en ambos grupos, negativo y positivo con respecto a la herencia,
cuando se consideraban los síntomas a las edades de 2 y 5 años. En el
primer estudio, el AM prolongado constituía un riesgo de aparición de
28
síntomas alérgicos a los 2 años de edad en niños sin antecedentes
familiares de alergia (AFA), si bien carecía de asociación significativa
con síntomas atópicos en los lactantes negativos respecto a los AFA
[1]. En los mismos niños a los 5 años, el AM prolongado se asociaba a
un mayor riesgo de síntomas atópicos en aquéllos con AFA positivo,
mientras que no se halló asociación alguna en aquéllos con AFA negativo [2]. Cuando el riesgo de alergia asociada al AM prolongado frente
al AM corto se clasificaba en aumentado, inalterado o disminuido, de
entre 9 posibles combinaciones en niños con AFA positivo o negativo,
6 combinaciones se hallaban presentes en los 10 estudios y ninguna en
más de 2 estudios. Con respecto a la sensibilización, el AM prolongado
constituía un riesgo en 3 de 5 informes si los AFA eran positivos y en 2
si los AFA eran negativos.
El nivel reducido de los anticuerpos alimentarios IgA en la LM era
un riesgo para el desarrollo de alergias [3]. Se describieron resultados
contradictorios con respecto a la posible diferencia en factores
inmunológicos en la LM de madres alérgicas y madres no alérgicas [3,
4]. No obstante, las citocinas de la LM no se asociaban a la aparición
de síntomas alérgicos o de sensibilización [3, 4].
Las complejidades de las influencias genéticas, ambientales y epigenéticas hacen pensar en la imposibilidad de que exista una asociación simplificada de este tipo, tal como se ha buscado en esta
revisión, y, en consecuencia, el análisis anterior es válido. El análisis
ambiental génico que se refiere a la nutrición del lactante precisa centrarse mucho más, tanto en la definición de los parámetros nutricionales como en el criterio de valoración de la enfermedad en
estudio, y deben adoptarse cuidados considerables para disponer de
un entorno similar para la población en estudio en todos los demás
aspectos.
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29
Atención personalizada de pacientes
pediátricos con cáncer
K a r e n R o b i n , Ts z - K w o n g M a n y C h i n g C . L a u
El objetivo en oncología ha sido siempre personalizar el
tratamiento de los pacientes con cáncer para optimizar la supervivencia a largo plazo y, al mismo tiempo, reducir al mínimo los efectos
secundarios del tratamiento. Esto es especialmente importante en el
tratamiento de niños con cáncer, dado que los efectos secundarios
potenciales del tratamiento sobre el resto del organismo en rápido
crecimiento de los pacientes podrían ser inaceptables o irreversibles.
Dicha personalización del tratamiento suele basarse en una evaluación
de la agresividad del cáncer, así como la respuesta potencial del
cáncer y el resto del organismo al tratamiento. La primera de estas
evaluaciones se basa tradicionalmente en la magnitud de la diseminación de la enfermedad en el momento del diagnóstico, así como en
los subtipos histológicos dentro del mismo grupo diagnóstico que se
asocia con un pobre resultado. La segunda de las evaluaciones se basa
en nuestras observaciones previas de la respuesta de un tipo de cáncer
particular al tratamiento estándar y la toxicidad que los pacientes han
experimentado. No obstante, ha resultado difícil pronosticar la
respuesta al tratamiento o los efectos secundarios en un paciente concreto antes del inicio del tratamiento.
En esta presentación utilizaremos la leucemia linfoblástica
aguda (LLA) y el osteosarcoma pediátricos para recalcar el impacto
del tratamiento personalizado sobre el desenlace clínico de los
pacientes e ilustrar cómo comenzamos a intensificar la evaluación
del riesgo de pacientes con cáncer por inclusión de modernos marcadores moleculares identificados por tecnologías genómicas de alto
rendimiento. Uno de los escenarios de éxito considerable de la
oncología clínica durante las pasadas décadas reside en el tratamiento
de la LLA pediátrica, con tasas de curación que mejoraron desde
alrededor del 10% en la década de los 60 hasta casi el 90% en la actualidad [1]. El factor fundamental responsable de esta notable mejora
es la personalización del tratamiento, con una estratificación de los
30
pacientes basada en las características, tanto de la enfermedad como
del hospedador, con objeto de optimizar el tratamiento. Mientras que
la edad, el recuento de los leucocitos y el inmunofenotipo proporcionan un sistema rudimentario para la clasificación de la LLA, los factores moleculares están desempeñando un papel cada vez más
importante en la individualización ulterior del tratamiento de la LLA.
Tenemos una gran experiencia con la personalización del
tratamiento de pacientes leucémicos, basándonos en la evaluación del
riesgo descrita anteriormente. No obstante, hasta ahora dichas estrategias terapéuticas no han alcanzado un desarrollo tan perfecto en el
tratamiento de los tumores sólidos debido a la falta de marcadores
pronósticos validados. En los ultimos años, nosotros y otros autores
examinamos la viabilidad del uso de tecnologías moleculares exhaustivas para identificar biomarcadores para propósitos tanto diagnósticos
como pronósticos. Utilizando como ejemplo el osteosarcoma, ilustraremos cómo se han desarrollado y validado esos biomarcadores.
Una de estas aplicaciones es el uso de una señal de identificación
multigénica para pronosticar la respuesta a la quimioterapia en el
momento del diagnóstico antes del comienzo del tratamiento.
Recientemente comunicamos el análisis de 34 muestras de
osteosarcomas pediátricos por configuración de la expresión en un
intento de identificar una señal molecular que pudiera pronosticar la
quimiorresistencia antes del inicio del tratamiento [2]. Identificamos
45 genes que discriminan entre buenos y malos respondedores a la
quimioterapia en 20 muestras quirúrgicas (postquimioterapia) definitivas. Utilizando estos genes pronósticos se construyó un clasificador
mecánico vectorial de apoyo en el que se verificó su capacidad para
clasificar muestras de biopsias iniciales (antes de la quimioterapia). Se
clasificaron correctamente 5 de 6 muestras de biopsias iniciales, que
tenían las correspondientes muestras quirúrgicas definitivas. Cuando
se utilizó este clasificador para pronosticar 8 muestras de biopsias iniciales independientes, la exactitud fue del 100%.
En conclusión, a medida que seguimos mejorando nuestras
estrategias en la atención personalizada de niños con cáncer, el análisis del perfil genómico ofrece una apasionante posibilidad de refinar el
diagnóstico, la estratificación y el tratamiento de cánceres pediátricos.
Está justificado concebir que en un futuro próximo, la asistencia
pronóstica individualizada, basada en la clasificación molecular y el
tratamiento dirigido, llegará a ser una realidad para los niños afectados de cáncer.
31
Bibliografía
1
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2005;65:8142–8150.
Individualización de las ingestas de
nutrientes en lactantes alimentados
con leches infantiles: la leche
materna como modelo
Bo Lönnerdal
La pauta de crecimiento de los lactantes alimentados con leches
infantiles es bastante diferente de la de los lactantes alimentados con
leche materna. Aunque pueden existir varios motivos para esta diferencia, que van desde respuestas endocrinas diferentes a la alimentación y la presencia de factores de crecimiento en la leche
materna hasta el control diferente de la ingesta de alimentos, es sumamente probable que las diferencias en la composición de los nutrientes
del alimento (leche materna o leche para lactantes) produzcan un
efecto muy importante sobre el crecimiento. En la mayoría de los
países, las leches para lactantes son el único alimento de la dieta del
lactante durante los 4-6 primeros meses de edad, y como parte de la
alimentación diversificada hasta los 12 meses o más. La composición
en nutrientes de la leche materna cambia durante el período de la lactancia, sobre todo durante la primera lactancia. La concentración de
proteína es muy elevada al comienzo de la lactancia (en el calostro), y
supera a la de las leches para lactantes; seguidamente, disminuye rápidamente y llega a ser considerablemente menor que en la mayoría de
las leches para lactantes. La composición de las proteínas también
cambia durante este período, con una concentración inicial elevada de
proteínas del suero de la leche y menor presencia de caseína, mientras
que estas dos clases de proteínas se aproximan a una relación del
50/50 durante la mitad de la lactancia. Dado que las proteínas del suero
de la leche y las caseínas proporcionan bioactividades diferentes, este
cambio en la composición proteínica puede tener también consecuencias funcionales para el lactante. Por otra parte, la concentración de
lactosa es baja en el calostro y luego aumenta hasta alcanzar un nivel
más constante. No obstante, los oligosacáridos, que se supone proporcionan diversos beneficios fisiológicos al lactante amamantado, son
33
más elevados en el calostro, para luego reducir su concentración. La
concentración de lípidos es también baja durante la lactancia inicial
que, conjuntamente con la menor concentración de lactosa, produce
un aporte calórico inferior (energía metabolizable) al de la leche
materna posterior. Algunos micronutrientes, como el cinc, presentan
también una concentración muy elevada en el calostro, y luego disminuyen significativamente hasta niveles muy inferiores a los de las
leches para lactantes.
Se ha señalado como objetivo que la evolución de los lactantes alimentados con leches infantiles debe ser similar a la de los lactantes alimentados con leche materna en la medida de lo posible, por lo que se
han realizado esfuerzos para modificar la composición de las leches
para lactantes con objeto de alcanzar este objetivo. No obstante,
aunque se ha utilizado el concepto de “individualización” de la ingesta
de nutrientes de lactantes prematuros alimentados con la leche de sus
propias madres, no se ha realizado ningún intento sistemático para
cambiar gradualmente la composición de las leches para lactantes de
un modo similar a las características cambiantes de la leche materna.
Aunque esto representa un reto técnico y nutricional, no es una labor
imposible. A pesar de que numerosos componentes bioactivos son únicos en la leche materna, la tecnología láctea actual permite el aislamiento de fracciones de leche vacuna que pueden proporcionar por
lo menos algunas de las bioactividades de los componentes de la leche
materna. La adición de tales componentes a concentraciones fisiológicamente pertinentes en cada uno de los períodos del desarrollo puede
dar lugar a una mejora del rendimiento de los lactantes alimentados
con leches para lactantes.
34
Oligosacáridos de la leche materna:
evolución, estructuras y
bioselectividad como sustratos para
las bacterias intestinales
Bruce J. German, Samara L. Freeman, Carlito B.
Lebrilla y David A. Mills
La leche materna contiene una concentración elevada de diversos
oligosacáridos solubles con estructuras específicas. Estas moléculas
son polímeros de hidraos de carbono sintetizados por un grupo estereoespecífico de glucosiltransferasas mamarias a partir de un número
relativamente reducido de monosacáridos diferentes unidos por
enlaces sencillos. Hasta la fecha, esta clase de moléculas, halladas
exclusivamente en leches de mamíferos y con una abundancia insólitamente elevada en la leche materna, han sido poco estudiadas, especialmente con respecto a sus funciones únicas en el contexto de la
salud de lactantes que toman leche materna. Con métodos modernos,
basados en la combinación de cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) con espectrofotometría de masas de alta resolución,
se han identificado aproximadamente 200 estructuras de oligosacáridos con una longitud que varía entre 3 y 22 unidades de glucosa. Estos
métodos se utilizaron para desarrollar una espectrofotometría de
masas por HPLC basada en un chip de alto rendimiento. Actualmente
comercializados, estos métodos se han aplicado para examinar las
estructuras de oligosacáridos de leches de varios mamíferos y en
varias muestras de leche materna.
La creciente complejidad estructural de los oligosacáridos en las
diferentes leches de mamíferos sigue la pauta general de la evolución
de los mamíferos y primates, si bien la concentración y la diversidad
de estas estructuras en el homo sapiens son llamativamente más abundantes. Existe también una diversidad considerable en la estructura de
los oligosacáridos entre las distintas leches maternas. Las leches de
madres seleccionadas aleatoriamente contienen una cantidad de
oligosacáridos que oscila entre 23 y 130 tipos diferentes. La base
35
genética, nutricional o patógena de esta diversidad no se conoce
todavía, así como tampoco se han descrito, y mucho menos descubierto, las implicaciones funcionales de dicha diversidad. Por ejemplo,
todavía no se sabe si las madres cuya leche contiene una mayor complejidad o abundancia de oligosacáridos proporcionan beneficios
claros a sus lactantes.
A pesar del papel desempeñado por la leche como única fuente
de nutrientes para los lactantes mamíferos, la mayoría de los
oligosacáridos presentes en la leche no son digeribles por los lactantes
humanos. Esta aparente paradoja suscita preguntas obvias sobre las
funciones de estos oligosacáridos y cómo sus diversas estructuras
moleculares afectan a sus funciones. La función nutricional que es más
frecuentemente atribuida a los oligosacáridos de la leche es su acción
como prebiótico, una forma de hidrato de carbono no digerible que es
fermentado selectivamente por la microflora intestinal deseable. Esta
función se verificó purificando oligosacáridos de la leche materna,
suministrándolos como única fuente de hidratos de carbono y midiendo el crecimiento de diversas bacterias intestinales en cultivo aislado. Los resultados confirmaron la notable selectividad para el
crecimiento microbiano, atribuible a la mezcla compleja de
oligosacáridos agrupados a partir de docenas de muestras de leche
materna. Entre la variedad de bifidobacterias examinadas, sólo la
Bifidobacteria longum biovar infantis fue capaz de crecer extensamente sobre oligosacáridos de la leche materna como única fuente de
hidratos de carbono.
Con objeto de comprender la base genética de las características
de crecimiento excepcionales en este microorganismo, su genoma fue
secuenciado por completo. Los análisis de la secuencia genómica de
esta cepa revelaron aproximadamente 700 genes que son únicos para
B. infantis, incluyendo una variedad de glucosidasas reguladas concomitantemente, en relación con otras bifidobacterias. Estos resultados son coherentes con una evolución concomitante de los
oligosacáridos de la leche materna y la capacidad genética de seleccionar bacterias intestinales para utilizarlos. El objetivo de la investigación en curso es asignar funciones específicas a las interacciones
combinadas oligosacárido-bacteria-hospedador, que surgieron a partir
de esta presión evolutiva. La diversidad de oligosacáridos en las leches
humanas puede contribuir a dirigir la diversidad de microorganismos
en cada una de las microbiotas de los humanos durante el periodo de
lactancia materna. A medida que se revele este nuevo aspecto de la
biología humana, puede ser de utilidad considerable guiar el desarrollo
de las bacterias en cada intestino de una forma individual a través del
destete y en la constitución de su microbiota adulta y persistente.
36
Oportunidades para mejorar la salud
y la nutrición del lactante humano a
través de los probióticos
Seppo Salminen y Erika Isolauri
Los beneficios mejor documentados de probióticos específicos
han sido demostrados a través de la reducción del riesgo de enfermedades gastrointestinales, como la enterocolitis necrosante, la diarrea por rotavirus, los efectos secundarios asociados a los antibióticos y
el tratamiento y la prevención de enfermedades atópicas. Varios estudios de intervención, especialmente de enfermedades atópicas, se hallan en fase de evaluación y están siendo publicados en la actualidad.
Los beneficios prácticos de probióticos específicos y combinaciones de probióticos específicos en la nutrición del lactante pueden
residir en la modificación de la microbiota.
En primer lugar, la modificación de la microbiota de la mujer gestante es importante. Este abordaje puede proporcionar beneficios
para la microbiota y el bienestar de la madre durante el embarazo al
influir tanto sobre la composición de la microbiota intestinal como
sobre su actividad metabólica. Se ha demostrado que las bifidobacterias y las bacterias ácido lácticas son transferidas de la madre al recién
nacido durante el parto y el amamantamiento. Por lo tanto, el equilibrio de la microbiota intestinal y la microbiota vaginal de una madre
puede influir sobre el desenlace del lactante. La microbiota puede también predisponer a los lactantes a problemas de salud ulteriores, tal
como se ha descrito en el caso de enfermedades diarreicas y atópicas
y, recientemente, en relación con el desarrollo de la obesidad.
En segundo lugar, los probióticos específicos pueden ser importantes para proporcionar estímulos al sistema intestinal durante el
comienzo de la lactancia, con objeto de contribuir al desarrollo de una
microbiota intestinal sana y de una función de barrera intestinal frente a
microbios y componentes alimentarios nocivos. Las bacterias y los
oligosacáridos de la leche materna pueden facilitar algunos efectos beneficiosos asociados al amamantamiento, como la protección frente a
37
enfermedades diarreicas, enfermedades atópicas e incluso obesidad. De
este modo, puede ser importante corregir las desviaciones potenciales en
la microbiota de los lactantes y ofrecer estímulos a los lactantes alimentados con leches para lactantes en forma de bacterias ácido lácticas y
bifidobacterias probióticas seguras. Cabe la posibilidad de que las leches
para lactantes suplementadas con bacterias probióticas sean capaces de
imitar mejor los efectos proporcionados por la lactancia materna.
El punto focal más importante en la investigación de los probióticos para la nutrición de los lactantes es identificar las propiedades
individuales de los probióticos. Cada una de las cepas es diferente y
las propiedades de cada cepa y cada combinación de cepas son únicas.
En consecuencia, la documentación científica que subyace a los probióticos se centra siempre en cepas probióticas específicas o combinaciones probióticas específicas.
La microbiota humana sana es metabólicamente activa y actúa
como un mecanismo de defensa para nuestro organismo. Las desviaciones en su composición están relacionadas con situaciones patológicas múltiples, no sólo en el intestino sino más allá del tubo digestivo.
Los componentes de la microbiota intestinal humana o los microorganismos que penetran en el intestino pueden producir efectos
nocivos o beneficiosos sobre la salud humana y es evidente que el
enfoque genómico sobre la vertiente del lactante humano y la vertiente
probiótica contribuirá a formular nuevos abordajes para el beneficio
de la salud del lactante.
La información disponible se centra predominantemente en el
papel crucial de la microbiota del lactante y las primeras etapas de colonización para la salud ulterior. En este proceso, son especialmente
las bifidobacterias las que desempeñan un papel clave. El contacto
entre la madre y el lactante ejerce un impacto importante sobre el
desarrollo inicial. La madre proporciona el primer inóculo en el
momento del nacimiento, fomenta el entorno bifidógeno a través de
los galactooligosacáridos prebióticos en la leche materna e introduce
bacterias ambientales a través de su piel y de otros contactos con el
lactante, proporcionando de este modo los medios para fomentar individualmente el desarrollo optimizado de la microbiota bajo las condiciones ambientales existentes para cada lactante.
El objetivo futuro es aclarar adicionalmente tanto las consecuencias como la sucesión de poblaciones microbianas, especialmente
durante el amamantamiento y en el momento del destete. Otro objetivo consiste en caracterizar el empleo de probióticos y prebióticos
específicos para influir sobre el desarrollo y el mantenimiento de la
microbiota, así como el tratamiento alimentario de las descritas
desviaciones en la microbiota relacionadas con la salud.
38
¿Necesitamos recomendaciones
personalizadas para lactantes con
riesgo de presentar enfermedades?
O l l e H e r n e l l y C h r i s t i n a We s t
Históricamente, el objetivo principal de las recomendaciones
nutricionales era prevenir los trastornos carenciales. Actualmente, las
recomendaciones nutricionales han desplazado su foco principal
desde la prevención de los trastornos carenciales hasta el mantenimiento de un buen estado de salud y la prevención de enfermedades
crónicas importantes, por ejemplo, cardiopatía coronaria, obesidad,
diabetes, cáncer y osteoporosis. Las recomendaciones nutricionales
actuales se orientan a poblaciones y se basan en necesidades de nutrientes estimadas para dichas poblaciones, a las cuales se ha añadido un
margen de seguridad para generar un aporte recomendado de energía
y de cada uno de los nutrientes. En consecuencia, están concebidas
para satisfacer las necesidades de la mayoría de los individuos de la
población en cuestión, o subgrupos de la misma (niños, mujeres gestantes y lactantes, ancianos), independientemente de la considerable
variación en la constitución genética. En el caso de lactantes con
polimorfismos genéticos específicos, es decir, algunos errores
metabólicos congénitos, el seguimiento de las recomendaciones
actuales sería un error, por lo que sería preciso recurrir a recomendaciones nutricionales personalizadas. Otros polimorfismos genéticos
conocidos, por ejemplo, la intolerancia a la lactosa del adulto, pueden
variar considerablemente entre grupos étnicos y dentro de poblaciones, obligando a tenerlos en cuenta en el momento de preparar las
recomendaciones, si bien éstas no son en general personalizadas. Para
enfermedades poligénicas, como la diabetes de tipo 1, la celiaquía y la
enfermedad alérgica, si bien el conocimiento actual es insuficiente
para impartir recomendaciones personalizadas para todos los lactantes
de alto riesgo, puede estar justificado proporcionar dichas recomendaciones a nivel individual basándose en la herencia, conjuntamente con
39
el genotipaje actualmente disponible para la enfermedad en cuestión,
debiendo ser solicitado por los padres.
Análogamente, los individuos sanos difieren en diversos polimorfismos de nucleótidos individuales. De hecho, tales polimorfismos son
normales y sólo una minoría causan enfermedad o pueden causar síntomas únicamente cuando un nutriente se consume excesivamente.
En el ámbito de las interacciones entre gen y alimentación, la
nutrigenética y la nutrigenómica son dos conceptos incipientes. El
primero aborda la importancia del genotipo (principalmente polimorfismos de nucleótidos individuales) sobre el riesgo de enfermedades
de origen nutricional. Se identifican y estudian los polimorfismos
genéticos para comprobar si modulan las relaciones entre la exposición nutricional y el riesgo. Por tanto, el objetivo de la nutrigenética es
generar recomendaciones individualizadas con respecto al riesgo y al
beneficio de componentes alimentarios específicos. La nutrigenómica
aborda la relación inversa. Se centra en el efecto de componentes presentes en los alimentos sobre la transcripción génica, la proteómica y
el metabolismo. Por lo tanto, el objetivo colectivo de estas nuevas tecnologías es identificar la variación genética que da la explicación de
porqué algunos individuos responden de forma diferente a otros a los
componentes alimentarios. La cuestión es si tales diferencias individuales impactarían sobre las recomendaciones alimentarias hasta el
punto de que éstas llegaran a individualizarse para cada constitución
genética. El hecho de que los nutrientes pueden poseer más de una
sola función incrementa la problemática de las recomendaciones
nutricionales personalizadas. Una recomendación que puede ser beneficiosa con respecto a una función determinada puede ser perjudicial
con respecto a otra.
Sea como fuere, estos desarrollos técnicos son herramientas
prometedoras que posiblemente permitirán el refinamiento de las
recomendaciones actuales para satisfacer las necesidades individuales
y explorar el potencial de la nutrición individualizada. Parece probable
que en el futuro será técnicamente posible ofrecer recomendaciones
personalizadas a más subgrupos dentro de una población. Las cuestiones que siguen pendientes de respuesta estriban en quién pagará y
quién proporcionará dichas recomendaciones.
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Ponentes
Prof. Ingegerd Adlerberth
Department of Clinical
Bacteriology
Göteborg University
Gudhedsgatan 10
SE-413 46 Göteborg
Suecia
E-Mail [email protected]
Prof. Gerard T. Berry
Children’s Hospital
Division of Genetics and
Program in Genomics
Harvard Medical School
300 Longwood Avenue
Boston, MA 02115
EE.UU.
E-Mail gerard.berry@childrens.
harvard.edu
Prof. Dennis M. Bier
Children’s Nutrition Research
Center (CNRC)
Baylor College of Medicine
1100 Bates Street
Houston, TX 77030
EE.UU.
E-Mail [email protected]
Dr. Jason Chou Chieh
Nutrition and Health Department
Nestlé Research Center
PO Box 44
CH-1000 Lausanne 26
Suiza
E-Mail chieh-jason.chou@
rdls.nestle.com
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Prof. Bruce J. German
Department of Nutrition
University of California
One Shields Avenue
Davis, CA 95616
EE.UU.
E-Mail [email protected]
Prof. Peter D. Gluckman
Liggins Institute
University of Auckland
Private Bag 92019
1023 Auckland
Nueva Zelanda
E-Mail pd.gluckman@
auckland.ac.nz
Prof. Olle Hernell
Department of Clinical Sciences,
Pediatrics
Umeå University
SE-901 85 Umeå
Suecia
E-Mail olle.hernell@
pediatri.umu.se
Prof. Dr. J.W. (Hans)
Hofstraat
Healthcare Strategic
Partnerships
Philips Research
Laboratories/CTMM
High Tech Campus 11
(HTC 11 P 2.41)
NL-5656 AE Eindhoven
Holanda
E-Mail hans.Hofstraat@
philips.com
Prof. Berthold Koletzko
Division of Metabolic Diseases
and
Nutritional Medicine
Dr. von Hauner Children’s
Hospital
Ludwig Maximilians University of
Munich
Lindwurmstrasse 4
D-80337 Munich
Alemania
E-Mail berthold.koletzko@
med.uni-muenchen.de
Prof. Ching C. Lau
Baylor College of Medicine
Texas Children’s Cancer Center
6621 Fannin Street, MC 3-3320
Houston, TX 77030
EE.UU.
E-Mail [email protected]
Prof. Bo Lönnerdal
Department of Nutrition
University of California
One Shields Avenue
Davis, CA 95616
EE.UU.
E-Mail [email protected]
Prof. Piero Rinaldo
Biochemical Genetics Laboratory
Mayo Clinic College of Medicine
200 First Street SW
Rochester, MN 55905
EE.UU.
E-Mail [email protected]
Prof. Seppo Salminem
Functional Foods Forum
University of Turku
FI-20100 Turku
Finlandia
E-Mail [email protected]
Prof. Erkki Savilahti
Paediatric Gastroenterology and
Immunology Department
Helsinki University Central
Hospital
Hospital for Children and
Adolescents
POB 281, FI-00029 HUS
Finlandia
E-Mail [email protected]
Prof. W. Allan Walker
Developmental Gastroenterology
Laboratory
Massachusetts General Hospital
for Children
Department of Pediatrics
Harvard Medical School
114 16th Street (114–35 03)
Charleston, MA 02129–4404
EE.UU.
E-Mail [email protected]
Prof. Robert A. Waterland
Department of Pediatrics and
Molecular and Human Genetics
Baylor College of Medicine
USDA Children’s Nutrition
Research Center
1100 Bates Street
Houston, TX 77030
EE.UU.
E-Mail [email protected]
43