Diapositiva 1

Tratamiento inmunoterápico
de las metástasis cerebrales
Alfonso Berrocal
Hospital General de Valencia
Inmunidad y metástasis cerebrales
Cancer 2013;119:2737-46.
Ipilimumab y metástasis SNC
Ipilimumab bloquea CTLA-4 potenciando la activación, proliferación e
infiltración de las células T en los tumores
Inactivación
de linfocitos T
Activación de
linfocitos T
Linfocito T
Linfocito T
en reposo
TCR
CD28
ALH
B7
CPA
Activación de
linfocitos T
Linfocito T
CTLA-4
Ipilimumab
CPA
CPA
• Estudios han demostrado que los linfocitos T activados pueden atravesar la BHE.
• El uso de ipilimumab en pacientes con M1 cerebrales se ha estudiado en varios
ensayos clínicos
Hoos A, et al. Semin Oncol 2010;37:533–546
Engelhardt B, et al. Fluids Barriers CNS 2011;8:4–12
Ipilimumab y metástasis SNC
primera línea
Estudio Fase II
N=72
Objetivo: Control enfermedad semana 12 (mWHO)
Cohort A
Patients with melanoma and
asymptomatic brain metastases
(n=51)
Cohort B
Patients with melanoma and
symptomatic brain metastases
requiring steroid control at baseline
(n=21)
Weeks 1–12
induction:
ipilimumab
10 mg/kg
Q3W x 4
Week 24→
maintenance:
•
2012;13:459–465
ipilimumab
10 mg/kg Q12W
Margolin K, et al. Lancet Oncol 2012;13:459–465
Ipilimumab metástasis cerebrales
primera línea
Cohorte A: Asintomáticos sin corticoides: OS: 7 meses
Cohorte B:Sintomaticos precisan corticoides: OS: 3.7 meses
Ipilimumab metástasis cerebrales
primera línea
Margolin K, et al. Lancet Oncol 2012;13:459–465
Ipilimumab metástasis
cerebrales segunda línea
Mediana de supervivencia 101 días
Supervivencia global al año 10.5%
Ipilimumab segunda línea GEM
•
•
•
•
•
29 pacientes incluidos
Mediana de edad 53.4 (24-80)
Mediana de localizaciones metastáticas 3.7 (2-7)
Mediana tratamientos previos 1.7
Número de dosis de Ipilimumab
–
–
–
–
4: 15 pacientes
3: 4 pacientes
2: 4 pacientes
1: 5 Pacientes
• Respuestas
– RP: 3 (10.8%) (1 convencional, 2 inmunes)
– EE: 2 (7.1%)
– EP: 23 (82.2%)
• Mediana de supervivencia 120 días (32-208)
Ipilimumab + Fotemustina
Estudio Fase II
N=80 (20 pac M1 cerebrales ASINTOMÁTICAS)
Objetivo: Control enfermedad semana 12 (irWHO)
Unresectable Stage
III/IV melanoma
(N=86)
ipilimumab 10 mg/kg
Q3W x 4 (Weeks 1–12)
+
fotemustine 100 mg/m2
QW x 3 (Weeks 1–3)
Q3W (Weeks 9–24)
ipilimumab 10 mg/kg Q12W
(Weeks 24–36)
+
fotemustine 100 mg/m2
Q3W (Weeks 24–36)
Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13:879–886
Di Giacomo AM, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3740
Ipilimumab + Fotemustina
mOS brain M1: 13.4m
Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13:879–886
Di Giacomo AM, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3740
Radioterapia e Ipilimumab
N=70
Ipi+RDT=33
RDT=37
mOS: 18.3 vs 5.3m
N=58
Ipi+SRS=25
SRS=33
≠ 6-m OS
Cancer Medicine 2013; 2(6): 899–906; Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 88, No. 5, pp. 986e997, 2014;
Melanoma Res 23:191–195, 2013
Pembrolizumab metástasis cerebrales
pulmón/melanoma
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
Características de los pacientes
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
Respuestas
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
Cinética de las respuestas
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
Supervivencia
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
Toxicidad global y neurológica
Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado
Población con melanoma (18)
HM Kluger. ASCO 2015. Abstract 9009
Nivolumab
• En el CM 066 se incluyeron 15 pacientes con
metástasis cerebrales (7 Nivolumab y 8 DTIC)
• En el CM 037 se incluyeron 53 pacientes en
brazo de nivolumab y 19 en quimioterapia
– Sin datos diferenciales de respuesta o
supervivencia
• Dos Fase II en melanoma reclutando en
combinación con Ipilimumab
Metástasis cerebrales múltiples de
melanoma
•
•
•
•
Paciente de 39 años.
Junio 2011 melanoma extensión superficial 2 mm Breslow GC- hombro izquierdo.
Recidiva cerebral múltiple y ganglionar axilar en Mayo 2014
Inclusión en GEM 1202
Evaluación Noviembre 2014
•
•
•
•
•
RT holocraneal en Junio 2014, Ipilimumab 3 mg/kg x 3 ciclos.
Toxicidad hepática grado III como motivo fin tratamiento
Aparición nueva lesión Temporal derecha. Confirmación progresión en 4 semanas
Radiocirugía de las 2 lesiones de mayor tamaño y solicitud pembrolizumab
Inicio pembrolizumab 2 mg/kg en Diciembre de 2015
Evaluación Noviembre 2015
•
•
•
•
Desarrollo de vitíligo en Julio de 2015
Asintomática desarrolla vida normal sin limitaciones
Estabilidad de las lesiones con reducción de la captación de contraste
18 meses de supervivencia tras inicio tratamiento y 12 meses tras inicio
pembrolizumab
Conclusiones
• La inmunoterapia con anti CTLA-4 y anti PD1 ha
demostrado respuestas en pequeñas poblaciones de
pacientes
• Los anticuerpos anti PD-1 ofrecen tasas de respuesta
superiores a anti CTLA-4 y a quimioterapia
• La población con beneficio potencial presenta unas
características especiales
– Asintomáticos
– Sin esteroides o muy bajos
• La asociación con radioterapia extereotáxica puede ser mas
beneficiosa que con WBR
• No está suficientemente explorado el papel de las
combinaciones de fármacos
• Es desconocido el impacto en supervivencia de estos
tratamientos