Polimorfismo del gen del receptor de tipo 2 A para la serotonia

sumario
256
Eur Psychiatry Ed. Esp. (2002); 9: 256-261
ARTÍCULO ORIGINAL
Polimorfismo del gen del receptor de tipo 2A para la
serotonina (5HTR2A) y rasgos de la personalidad en
pacientes con psicosis mayores
V. E. Golimbet, M. V. Alfimova, K. K. Manandyan, N. G. Mitushina, L. L. Abramova,
V. G. Kaleda, I. V. Oleichik, YuB. Yurov y V. I. Trubnikov
Laboratorio de Genética Preventiva, Centro de Investigación en Salud Mental, Academia Rusa de Ciencias
Médicas, Zagorodnoe sh. 2/2, Moscú, Rusia 113152
Resumen - Se ha comunicado que el polimorfismo del gen del receptor para la serotonina (5HTR2A) se
asocia con fenotipos clínicos en la esquizofrenia. El estudio actual intentó investigar una relación entre
el polimorfismo 102T/C del 5HTR2A y los rasgos de la personalidad así como los síntomas clínicos en
pacientes con diagnóstico de la CIE-10 de esquizofrenia y trastornos afectivos. Se administró la determinación del genotipo del 5HTR2A, la evaluación clínica y psicológica a 375 pacientes, 104 familiares
sanos en primer grado de los pacientes y 157 controles. Se observó en los pacientes una asociación entre
el genotipo 2/2 del 5HTR2A y las puntuaciones en la escala de Hipocondría (MMPI) (ANOVA, F = 4,56;
P = 0,011) y la ansiedad como rasgo (F = 4,21; P = 0,002). Se ha encontrado también una diferencia
significativa entre los genotipos 1/1 y 2/2 para las puntuaciones de Neuroticismo (EPI) (t = 2,18; P =
0,0031). No se observaron diferencias significativas según el genotipo del 5HTR2A en el grupo de control o de familiares en primer grado para todas las escalas estudiadas. Los síntomas positivos, negativos
y psicopatológicos se elevaban más en los pacientes con el genotipo 2/2 comparado con los portadores
de otros genotipos. Por tanto, el genotipo 2/2 puede contribuir a producir el fenotipo, con rasgos clínicos y patológicos específicos en común, con independencia de la heterogeneidad nosológica de las psicosis.
polimorfismo del gen del 5HTR2A / trastornos afectivos / ansiedad / neuroticismo / rasgos de la
personalidad / esquizofrenia / receptor para la serotonina
INTRODUCCIÓN
Se cree que el receptor de tipo 2A para la serotonina
(5-HTR2A) es un firme candidato para la implicación en
el origen de las psicosis mayores. Hay varias líneas de
datos que ponen de relieve su papel en la fisiopatología
y la farmacoterapia de la esquizofrenia: (I) una disminución en el número de receptores 2A para la serotonina en la corteza prefrontal del cerebro de cadáver de
pacientes esquizofrénicos [12], y (II) una relación de
los medicamentos antipsicóticos atípicos, que reducen
los síntomas negativos en los pacientes esquizofrénicos,
con los receptores 2A para la serotonina [27]. Con respecto a los trastornos afectivos, se ha comunicado regulación por incremento del gen del 5-HTR 2A en los
pacientes deprimidos [15]. A la luz de estos hallazgos,
según informes, se ha investigado el gen del 5HTR2A en
pacientes con psicosis mayores. Hasta ahora, se han
Golimbet VE, Alfimova MV, Manandyan KK, Mitushina NG, Abramova LL, Kaleda VG, Oleichik IV, Yurov Y, Trubnikov VI. 5HTR2A gene
polymorphism and personality traits in patients with major psychoses. Eur Psychiatry 2002; 17: 24-28.
Polimorfismo del gen del receptor de tipo 1A para la serotonina
identificado varios polimorfismos. Entre ellos, el cambio T/C en la posición 102 (102T/C) se está estudiando
intensamente. A pesar de que la sustitución T/C se
refiere a polimorfismos no codificantes, se supone que
existe un desequilibrio de ligamiento con una variante
funcional del gen del 5-HTR2A [19]. Varios estudios han
mostrado una asociación entre el polimorfismo 102T/C
y tanto la esquizofrenia [8, 16, 17, 19, 28, 33] como los
trastornos afectivos [6]. Sin embargo, estos resultados
no se han replicado en otras investigaciones [1, 5, 13,
14, 23, 26, 31]. Además, varios datos han apoyado una
relación entre el polimorfismo T/C del gen del 5-HTR2A
y algunos fenotipos relacionados con características clínicas y patógenas de la esquizofrenia. Se ha informado
de que el genotipo 2/2 (alelo 2[C]) se asocia con la respuesta del neuroléptico atípico clozapina en los pacientes esquizofrénicos [2, 20, 24]. Además, se están acumulando datos para la asociación entre el genotipo 2/2
y subgrupos clínicos de la esquizofrenia. Joober y cols.
[20] han encontrado que la frecuencia de este genotipo
es significativamente más alta en los esquizofrénicos
con mala evolución a largo plazo y que la edad del primer contacto con la asistencia psiquiátrica era significativamente menor en los pacientes con el genotipo 2/2
que en los pacientes con el genotipo 1/1. Del mismo
modo, los resultados de nuestro estudio anterior [17]
revelaron que la prevalencia del genotipo 2/2 en los
pacientes con esquizofrenia de déficit (negativa) se
caracterizaba por los factores más familiares y la duración más larga de la enfermedad, comparado con los
esquizofrénicos con el genotipo 1/1.
Hallazgos anteriores nos movieron a investigar, junto con los síntomas clínicos, otros rasgos psicopatológicos de los pacientes con genotipos del 5-HTR2A diferentes. Las características de la personalidad parecían
ser muy prometedoras en ese sentido, al estar relacionadas con variantes genéticas del sistema de serotonina
[7, 9, 22, 29]. El estudio actual se llevó a cabo en la
muestra extensa, que incluía a pacientes tanto con trastornos afectivos como con esquizofrenia. Para distinguir entre los dos, si el genotipo 2/2 puede predisponer
a la manifestación de psicosis o se relaciona con un
subtipo específico de pacientes psicóticos, se ha utilizado el diseño siguiente para facilitar la interpretación del
resultado: (I) se ha investigado el polimorfismo del
5HTR2A y los rasgos de la personalidad en la muestra
que incluye familiares en primer grado sanos de los
pacientes y en el grupo de control que consta de individuos normales sin datos de enfermedad psiquiátrica.
(II) Para medir la personalidad, utilizamos inventarios
de autoinforme de la personalidad, a saber: el Inventa-
257
rio de la Personalidad de Eysenck (EPI), el Inventario
Multifásico de la Personalidad de Minnesota (MMPI) y
el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI), administrados por lo general a individuos normales lo mismo que a pacientes psicóticos [4, 10, 18].
MÉTODOS Y MATERIALES
Sujetos
Se investigaron para el estudio a 375 pacientes (168
varones, 207 mujeres) procedentes de los departamentos clínicos del Centro de Investigación en Salud
Mental. La muestra era de raza blanca y se seleccionó
en la comunidad de Moscú y la región de Moscú.
Doscientos setenta y cuatro pacientes cumplían el
diagnóstico de la CIE-10 de esquizofrenia en el sentido amplio de la definición, que incluía la esquizofrenia, la psicosis esquizoafectiva y el trastorno esquizotípico. Se diagnosticó que 101 pacientes estaban
afectados por trastornos afectivos (trastornos bipolares
y depresión recurrente). El diagnóstico se basaba en
las listas para la CIE-10 y las historias clínicas. Se utilizó la Escala del Síndrome Positivo y Negativo
(PANSS) [21] para la evaluación de los síntomas clínicos. En el estudio participaron también 104 familiares en primer grado de los pacientes y 157 individuos
normales sin datos ni antecedentes familiares de
enfermedades psiquiátricas. Después que se informara
a los pacientes sobre las metas de la investigación, se
pidió a cada uno que donara sangre venosa para el aislamiento del ADN y que completara los cuestionarios
de autoinforme de la personalidad, a saber, el MMPI,
el EPI y el STAI. El EPI (57 elementos) incluye rasgos de la personalidad en dos escalas: Extraversión y
Neuroticismo. El MMPI (versión de 377 elementos)
comprende tres escalas de validez (L, F, K) y diez
escalas diagnósticas clínicas básicas: Hipocondría,
Depresión, Histeria, Desviación Psicopática, Masculinidad-Feminidad, Paranoia, Psicastenia, Esquizofrenia, Hipomanía e Introversión social. Se espera que
las puntuaciones no psicopatológicas para cada escala
diagnóstica se extiendan de 45 a 69. El STAI consta
de 20 elementos que evalúan la ansiedad como rasgo.
En el estudio se utilizaron versiones traducidas y
adaptadas de cada cuestionario [3, 11, 25]. Para reducir la influencia del estado de afectación en la evaluación de los rasgos de personalidad, los pacientes completaron los inventarios después de la mejoría de su
estado clínico.
258
V. E. Golimbet, et al
Determinación del genotipo y análisis estadístico
Los genotipos se obtuvieron utilizando los procedimientos estándar para el aislamiento del ADN y la ejecución de la RCP como se describe en otro lugar [32].
Después de la digestión con Msp 1 se observaron dos
alelos: 1 (372 pb) y 2 ( 216 + 156 pb).
Se evaluó la asociación entre las puntuaciones de los
rasgos de la personalidad y el genotipo del 5HTR2A
aplicando ANOVA con la prueba de comparaciones
múltiples de Bonferroni y la prueba de la t para datos
independientes como post-test para la comparación
entre los genotipos. Además, se calcularon correlaciones de Pearson entre los rasgos de la personalidad y los
síntomas clínicos.
RESULTADOS
Todos los familiares (60 hombres, 44 mujeres, edad
media: 43,7 años; desviación típica [DT]: 14,7 años) y
los controles (64 hombres, 93 mujeres, edad media:
32,6 años; DT: 13,8 años) cumplimentaron los inventarios propuestos. Sin embargo, sólo 231 pacientes (136
esquizofrénicos y 95 pacientes con trastornos afectivos;
101 varones, 130 mujeres, edad media: 36,4 años; DT:
15,5 años) pudieron rellenar correctamente al menos un
cuestionario de la personalidad. Los que no lo hicieron
estaban representados sobre todo por pacientes con
esquizofrenia de déficit con cambios de la personalidad
inevitables. Los genotipos obtenidos se distribuían
según el equilibrio de Hardy-Weinberg. Se estudió
entonces una relación entre los genotipos del 5HTR2A y
las puntuaciones para diferentes escalas de la personalidad. Entre las 13 características de la personalidad
evaluadas en el estudio, se encontraron diferencias significativas según el genotipo para la escala de Hipocondría en el MMPI (ANOVA, F = 4,56; P = 0,011) y
la ansiedad como rasgo en el STAI (F = 4,21; P =
0,002) (Tabla I). Las personas con el genotipo 102 T/C
2/2 del 5HTR2A mostraron las puntuaciones más bajas
para estas escalas. Si se aplicaba la prueba para comparaciones múltiples de Bonferroni, se podía encontrar
una diferencia significativa sólo entre los genotipos 1/2
y 2/2. Se observó también una tendencia a las puntuaciones más bajas para la escala de Depresión en el
MMPI (F = 2,53; P = 0,081) y de Neuroticismo en el
EPI (F = 2,57; P = 0,078). Al aplicar la prueba de la t,
se encontró una diferencia significativa entre los genotipos 1/1 y 1/2 en la escala de Neuroticismo (t = 2,18;
gl = 126; P = 0,0031).
Tabla I. Rasgos de la personalidad (media [DT]) medidos por el
EPI, el MMPI y el STAI en los pacientes con psicosis mayores
con genotipos del 5HTR2A diferentes.
Rasgos de personalidad
Extraversión (EPI)
Neuroticismo (EPI)
MMPI
Hipocondría
Depresión
Histeria
Desviación psicopática
Masculinidad-feminidad
Paranoia
Psicastenia
Esquizofrenia
Hipomanía
Introversión social
STAI
Genotipos del 5HTR2A
1/1 (n = 49)
1/2 (n = 99)
2/2 (n = 79)
9,8 (3,6)
16,0 (5,4)
1/1 (n = 43)
62,6 (14,)
66,3 (15,4)
59,7 (11,6)
59,7 (10,9)
51,0 (11,5)
61,5 (14,0)
69,5 (15,3)
70,7 (17,2)
61,2 (10,7)
58,6 (13,7)
1/1 (n = 45)
53,6 (9,1)
10,0 (3,8)
14,7 (4,8)
1/2 (n = 104)
65,2 (16,3)
64,2 (13,9)
61,9 (13,1)
58,7 (10,4)
50,7 (10,1)
61,6 (12,7)
67,2 (14,2)
69,5 (15,9)
60,4 (12,2)
56,2 (11,4)
1/2 (n = 95)
51,1 (10,4)
9,8 (4,1)
14,1 (5,2)*
2/2 (n = 84)
58,7 (13,5)**
60,5 (14,7)
59,2 (12,5)
58,4 (13,2)
53,6 (12,7)
61,8 (14,6)
64,4 (13,9)
68,7 (15,8)
63,7 (11,4)
55,8 (11,1)
2/2 (n = 74)
49,5 (8,9)***
*F = 2,57; P = 0,078 (t = 2,18 [1/1 frente a 2/2]; P = 0,0031). **F = 4,4; P =
0,013 (t con la corrección de Bonferroni = 1,41; P > 0,05). *** F = 4,21; P =
0,002 (t con la corrección de Bonferroni = 2,89; P < 0,05).
Dentro de los subgrupos con diagnósticos diferentes
(esquizofrenia, trastornos afectivos), se observaron
diferencias significativas entre genotipos para los rasgos de la personalidad sólo en los pacientes con trastornos afectivos, cuyas puntuaciones medias de ansiedad como rasgo diferían significativamente según el
genotipo (ANOVA, F = 3,69; gl = 58; P = 0,03). No se
encontraron diferencias significativas entre las puntuaciones de los rasgos de la personalidad según el genotipo del 5HTR2A cuando se analizó por separado a los
varones y las mujeres. Estos resultados se pueden
explicar por un tamaño insuficiente de la muestra y
niveles más elevados de varianza de los datos dentro de
los subgrupos.
No se observaron diferencias significativas según los
genotipos del 5HTR2A en el grupo de control ni en el
grupo de familiares en primer grado para todas las escalas estudiadas (tabla II).
La evaluación de los síntomas clínicos en los pacientes con genotipos del 5HTR2A diferentes reveló diferencias entre genotipos significativas para cada una de las
subescalas de la PANSS (síntomas positivos, síntomas
negativos, síntomas psicopatológicos generales) (tabla
III). Los sujetos con los genotipos 1/2 y 2/2 (los portadores del alelo 2) generaron las puntuaciones más altas
en estas escalas en comparación con los portadores del
259
Polimorfismo del gen del receptor de tipo 1A para la serotonina
Tabla II. Rasgos de la personalidad (media [DT]) medidos por el EPI, el MMPI y el STAI en controles y familiares de primer grado de
los pacientes con psicosis mayores, según los genotipos del 5HTR2A.
Escalas
Genotipos del 5HTR2A
Familiares
EPI
Extraversión
Neuroticismo
MMPI
Hipocondría
Depresión
Histeria
Desviación psicopática
Masculinidad-feminidad
Paranoia
Psicastenia
Esquizofrenia
Hipomanía
Introversión social
STAI
Ansiedad como rasgo
[frac12]
2/2
1/1
1/2
2/2
n=4
12,0 (5,7)
7,8 (7,0)
n=5
53,6 (3,9)
46,6 (7,2)
53,2 (4,9)
49,6 (8,9)
52,6 (12,9)
49,1 (13,4)
54,4 (10,5)
46,2 (6,6)
50,4 (11,1)
43,6 (12,0)
n=5
39,4 (8,3)
n = 44
9,6 (4,2)
10,6 (5,1)
n = 47
57,9 (15,2)
56,9 (15,9)
54,3 (13,0)
54,5 (13,2)
50,3 (15,1)
49,8 (12,1)
55,1 (13,9)
52,9 (14,6)
52,7 (12,4)
52,4 (12,5)
n = 45
45,3 (7,7)
n = 50
9,9 (4,3)
10,4 (5,7)
n = 52
59,9 (11,8)
55,6 (14,6)
55,3 (10,8)
53,6 (8,4)
49,7 (8,9)
52,8 (12,2)
55,5 (11,3)
52,7 (12,7)
52,7 (10,2)
52,4 (10,8)
n = 54
43,9 (10,2)
n = 44
10,5 (3,7)
12,3 (4,6)
n = 37
51,0 (9,6)
48,7 (9,3)
51,4 (9,9)
51,7 (9,1)
48,5 (11,3)
50,9 (11,1)
55,0 (11,0)
54,8 (12,6)
56,6 (12,1)
54,4 (8,8)
n = 43
45,3 (7,5)
n =51
12,0 (3,6)
11,9 (4,2)
n = 36
52,1 (11,7)
47,7 (10,9)
51,7 (12,5)
53,8 (11,)
49,9 (11,1)
52,9 (13,4)
54,5 (11,9)
53,7 (13,7)
60,8 (10,9)
47,9 (10,9)
n = 51
41,7 (6,9)
n = 41
10,4 (4,4)
12, (4,7)
n = 37
52,5 (10,6)
52,8 (12,0)
51,2 (10,8)
52,8 (10,8)
52,4 (11,9)
53,1 (12,9)
56,1 (11,8)
55,3 (15,9)
55,7 (11,2)
54,2 (12,5)
n = 38
45,8 (7,9)
genotipo 1/1. Cuando la muestra se dividió en los subgrupos esquizofrénico y afectivo, se encontraron diferencias significativas según el genotipo sólo para las
puntuaciones de la subescala negativa en el primer subgrupo (F = 3,48; P = 0,032, t con la corrección de Bonferroni = 2, P > 0,05). No se observaron correlaciones
significativas entre los síntomas clínicos y los rasgos de
la personalidad en los pacientes con genotipos del
5HTR2A diferentes.
DISCUSIÓN
Así, los pacientes con el genotipo 2/2 muestran puntuaciones más bajas para las escalas de Ansiedad como
Tabla III. Puntuaciones de los síntomas clínicos (media [DT])
en los pacientes con psicosis mayores con genotipos del
5HTR2A diferentes.
PANSS
Síntomas positivos
Síntomas negativos
Síntomas psicopatológicos
Controles
1/1
Genotipos del 5HTR2A
1/1 (n = 64)
1/2 (n = 165)
2/2 (n = 125)
18,3 (9,9)0
15,9 (9,0)0
43,2 (11,8)
22,3 (9,5)0
21,8 (9,4)0
49,8 (12,4)
22,4 (8,9)***0
21,2 (8,6)***0
47,8 (11,7)***
*F = 6,32; gl = 2; P = 0,0021. **F = 9,5; gl = 2; P = 0,001. *** F = 6,1; gl = 2;
P = 0,0026.
rasgo (STAI), Neuroticismo (EPI) e Hipocondría
(MMPI) que los pacientes con los genotipos 1/1 y 1/2.
Esta relación no se ha observado en los controles y en
los familiares en primer grado sanos de los pacientes.
Al mismo tiempo, los síntomas positivos, negativos y
psicopatológicos generales se elevaron más en los
pacientes con los genotipos 1/2 y 2/2 comparado con
los portadores del genotipo 1/1. Esta combinación de
nivel de ansiedad más bajo y expresión elevada de los
síntomas clínicos se puede explicar en parte (al menos
para los pacientes esquizofrénicos) por la influencia del
estado clínico del paciente en la autoevaluación de
ansiedad. Cuando más alto se manifiestan los síntomas
negativos (p. ej., embotamiento afectivo, anhedonia,
retirada emocional) menos ansioso y menos reactivo
emocionalmente parece ser un paciente. Recientemente, Subotnik y cols. [30] han comunicado que se encontró que las puntuaciones del MMPI para la escala de
ansiedad eran más bajas en los pacientes con esquizofrenia de déficit comparado con aquellos en los que no
era de déficit. Sin embargo, es poco probable que esta
consideración sea tan obvia para los pacientes con trastornos afectivos, en los que los síntomas negativos no
se elevan tanto como en los esquizofrénicos.
No obstante, podemos concluir que el genotipo 2/2
del 5HTR2A puede contribuir a producir fenotipos con
rasgos clínicos y patológicos específicos en común, con
independencia de la heterogeneidad nosológica de las
psicosis. Este hallazgo está de acuerdo con los resulta-
260
V. E. Golimbet, et al
dos comunicados en estudios anteriores [17, 20] sobre
la prevalencia del genotipo 2/2 del 5HTR2A en subgrupos de pacientes con mala evolución de la enfermedad.
Además, la relación del genotipo 2/2 del 5HTR2A con
un subgrupo bien determinado de pacientes puede
explicar en parte el hecho de que un gran conjunto de
investigaciones anteriores sobre la asociación entre
polimorfismo del 5HTR2A y psicosis, es decir, la esquizofrenia, produjera resultados contrapuestos. Plausiblemente, puede existir una asociación sólo para un subgrupo similar al descrito en el presente estudio.
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo se financió en parte por la beca del
Genoma Humano Ruso y el Fondo de Investigación
Fundamental Ruso N01-04-49090.
BIBLIOGRAFÍA
1 Arranz MS, Erdmann J, Kirov G, Rietschel M, Sodhi M,
Albus M, et al. 5-HTR2A receptor and bipolar affective
disoder: association studies in affected patients. Neurosci
Lett 1997; 224: 95-8.
2 Arranz MJ, Munro J, Sham P, Kirov G, Murray RM, Collier
DA, et al. Meta-analysis of studies on genetic variation in
5-HTR2a receptors and clozapine response. Schizophr Res
1998; 32: 93-9.
3 Beresin FB, Miroshnikov MP, Rojanez RV. The Multiple
Personality Inventory. Moscow: Medicine; 1976.
4 Butcher JN, Ed. MMPI: Research developments and clinical application. New York: Mcgraw-Hill; 1969.
5 Chen CH, Lee YR, Wei FC, Koong FJ, Hwu HG, Hsiao KJ.
Lack of allelic association between 102 T/C polymorphism
of serotonin receptor type 2A gene and schizophrenia in
Chinese. Psychiatr Genet 1997; 1: 35-8.
6 Du L, Bakish D, Ravindran AV, Lapierre YD, Anishman H,
Hrdina PD. An association of 5-HTR2A receptor, serotonin
transporter, and tryptophan hydroxylase gene polymorphisms in major depression. Am J Med Genet 1998; 81:
A522.
7 Enoch MA, Kaye WH, Harris C, Virkkunen M, Goldvman
D. Personality traits associated with the 5-HTR2A promoter polymorphism, -1438GA. Mol Psychiatry 1999; 4
(Suppl. 1): 89.
8 Erdmann J, Shimron-Abarbanell D, Rietschel M, Albus M,
Maier W, Korner J, et al. Systematic screening for mutations in the human serotonin 2A(5HT2A) receptor gene
identification of two naturally occurring receptor variants
and association analysis in schizophrenia. Hum Genet
1996; 97: 614-9.
9 Evans J, Battersby S, Ogilvie AD, Smith CA, Harmar AJ,
Nutt DJ, et al. Association of short alleles of a VNTR of the
serotonin transporter gene with anxiety symptoms in
patients presenting after deliberate self-harm. Neuropharmacology 1997; 36: 439-44.
10 Eysenck HJ, Eysenck SBG. Manual for Eysenck Personality Inventory. San Diego: Educational and Industrial
Testing Setvice; 1968.
11 Hanin YuL. Study of anxiety in sports. Voprosi Psichologii
(Psychological Questions [in Russian]) 1978 ; N6: 94-106.
12 Harrison PJ, Burnet PW. The 5-HT2a (serotonin 2A) receptor gene in the aetiology, pathophysiology and pharmacotherapy of schizophrenia. J Psychopharmacol 1997; 11:
18-20.
13 Hawi Z, Myakishev MV, Straub RE, O'Neill N, Kendler KS,
Walsh D, et al. No association or linkage between the 5HT2a T 102C polymorphism and schizophrenia in Irish
families. Am J Med Genet 1997; 74: 370-3.
14 He I, Li T, Melville C, Liu S, Feng GY, Gu NF, et al. 102
T/C polymorphism of serotonin receptor type 2A gene is
not associated with schizophrenia in either Chinese or
British populations. Am J Med Genet 1999; 88: 95-8.
15 Hrdina PD, Bakish D, Ravindran A, Chudzik J, Cavazzoni
P, Lapierre YD. Platelet serotonergic indices in major
depression: up-regulation of 5-HT2A receptors unchanged by antidepressant treatment. Psychiatry Res 1997; 66:
73-85.
16 Golimbet VE, Manandyan KK, Abramova LI, Orlova VA,
Kaleda VG, Oleichik IV, et al. 5HTR2A gene polymorphism and negative symptoms in patients with schizophrenia and schizophrenia spectrum disorders. Mol
Psychiatry 1999; 4 (Supp 1.1): 90.
17 Golimbet VE, Manandyan KK, Abramova LI, Orlova VA,
Kaleda VG, Oleichik IV, et al. 5-HTR2A gene polymorphism and some clinical and pathogenetic characteristics
in patients with schizophrenia and schizophrenia spectrum
disorders. Korsakov J Neurol Psychiatry 2000; 100: 36-9.
18 Gottesman II, Shields J. MMPI twin study. Schizophrenia
and genetics. New York: Academic Press; 1972. p. 259-89.
19 Inayama Y, Yoneda H, Sakai T, Ishida. T, Nonomura Y,
Takahata K, et al. Positive association between a DNA
sequence variant in the serotonin 2A receptor gene and
schizophrenia. Am J Med Genet 1996; 67: 103-5.
20 Joober R, Bendelfat C, Brisebois K, Toulouse A, Turecki
G, Lal S, et al. T102C polymorphism in the 5HTR2A gene
and schizophrenia: relation to phenotype and drug response variability. J Psychiatry Neurosci 1999; 24: 141-6.
21 Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. Positive and Negative
Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr
Bull 1987; 13: 261-76.
22 Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD,
Petri S, et al. Association of anxiety-related traits with a
polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science 1996; 274: 1527-31.
sumario
Polimorfismo del gen del receptor de tipo 1A para la serotonina
23 Lin CU, Tsai SJ, Yu YVV, Song HL, Tu PC, Sin CB, et al.
No evidence for association of serotonin 2A receptor
variant (102T/C) with schizophrenia or clozapine response in a Chinese population. Neuroreport 1999; 10: 57-60.
24 Masselis M, Basile V, Meltzer HY, Lieberman JA, Sevy S,
Macciardi IM, et al. Serotonin subtype 2 receptor genes
and clinical response to clozapine in schizophrenia
patients. Neuropsychopharmacology 1998; 19: 123-32.
25 Rusalov VM. New adopted version of Eysenck Personality
Inventory. J Psychology (in Russian) 1987; 8: 113-26.
26 Shinkai T, Ohmori O, Kojima H, Terao T, Sujuki T, Abe K.
Negative association between T102C polymorphism of the
5-HTR2A receptor gene and schizophrenia in Japan. Hum
Hered 1998; 48: 212-5.
27 Schmidt CJ, Sorensen SM, Kehne JH, Carr AA, Palfreyman
MJ. The role of 5-HT2A receptors in antipsychotic activity.
Life Sci 1995; 56: 2209-22.
28 Spurlock G, Heils A, Holmans P, Williams J, D'Souja UM,
Cardno A, et al. A family based association study of T102C
polymorphism in 5HTR2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter. Mol
Psychiatry 1998; 2: 42-9.
261
29 Staner L, Hilger C, Hentges F, Monreal J, Hoffmann A,
Couturier M, et al. Association between NoveltySeeking and the Dopamine D3 receptor gene in bipolar patients: A preliminary report. Am J Med Gen 1998;
81: 192-4.
30 Subotnik KL, Nuechterlein KH, Ventura J. MMPI discriminators of deficit vs non-deficit recent-onset schizophrenia
patients. Psychiatr Res 2000; 93: 111-23.
31 Verga M, Macciardi F, Cohen S, Pedrini S, Smeraldi E. No
association between schizophrenia and the serotoin
receptor 5HTR2A in an Italian population. Am J Med
Genet 1997; 74: 21-5.
32 Warren JT, Peacock ML, Rodrigues LC, Fink AG. An Mspl
polymorphism in the human serotonin receptor gene
(5HTR2A): Detection by DGGE and FLP analysis. Hum
Mol Genet 1993; 2: 338.
33 Williams J, Spurlock G, McGuffin P, Mallet J, Nothen
MM, Gill M, et al. Association between schizophrenia
and T102C polymorphism of the 5-hydroxytryptamine
type 2a-receptor gene, European Multicentre association
study of Schizophrenia (EMASS) Group. Lancet 1996;
347: 9011.