Enfermedad asociada a Clostridium difficile

Enfermedad asociada
a Clostridium difficile
en la placa crecen tanto las cepas toxigénicas como las no toxigénicas, teniendo las
mismas características morfológicas.
E. Bouza Santiago, T. Peláez García y P. Catalán Alonso
Servicio de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas-VIH.
Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
Introducción
Clostridium difficile es un bacilo grampositivo anaerobio, capaz de producir exotoxinas, que con frecuencia se comporta
como un saprofito del colon. Por otro lado,
puede ser el agente causal de cuadros diarreicos, de intensidad variable, relacionados con la administración de antimicrobianos. En el colon, las alteraciones
morfológicas que produce varían desde
una apariencia normal hasta imágenes de
colitis inespecífica o, en sus formas más
extremas, lesiones pseudomembranosas
consideradas patognomónicas de esta entidad.
El primer caso de colitis pseudomembranosa fue descrito por Finney en 1893 en
una mujer joven recientemente gastrectomizada, que desarrolló un cuadro fatal de
colitis con presencia de pseudomembranas
parecidas a las formadas en faringe en casos de difteria1.
En 1935, Hall y O’Toole describieron una
especie de Clostridium en la flora intestinal de neonatos sanos, que era productora de exotoxinas letales al inyectarlas en
ratones. La denominaron Bacillus difficile por su dificultad de crecimiento 2.
En la década de los 60, con la introducción en el mercado de lincomicina y clindamicina, se produjo una elevada incidencia de cuadros de diarrea y de colitis
pseudomembranosa, que alcanzó dimensiones epidémicas, llegando a afectar al
10% de los enfermos tratados con dichos
fármacos3,4. En un primer momento, la llamada “colitis asociada a clindamicina” se
atribuyó a muy diferentes causas incluyendo la isquemia intestinal, hasta que
Larson et al5 en 1977 demostraron la presencia de una sustancia citotóxica en las
heces de los pacientes con colitis asociada a antibióticos. Sólo un año después, en
1978, Barlett y su grupo 6, demostraron el
papel etiológico de Clostridium difficile en
la colitis pseudomembranosa lo que fue
seguido por la comprobación de la eficacia terapéutica de vancomicina por Tedesco
y su grupo7.
En las dos décadas transcurridas desde entonces se ha acumulado una gran cantidad de información sobre la etiopatogenia, clínica, diagnóstico y tratamiento de
la infección y enfermedad asociada a C.
difficile.
Microbiología
C. difficile es un bacilo grampositivo, esporulado, capsulado y anaerobio. El esporo es oval y generalmente subterminal.
Su aislamiento a partir de heces, se realiza en un medio selectivo de cicloserina-cefoxitina-fructosa, desarrollado por
George et al (CCFA). El medio es inoculado con la muestra fecal y se incuba a 37°C
durante dos a tres días en atmósfera anaerobia, ya que un período de incubación de
un día no es suficiente para su óptima recuperación.
El crecimiento de C. difficile es muy característico, tanto por la morfología de la
colonia (verde estrellada) (fig. 1), por su
olor a cuadra de caballos, así como por
sus propiedades fluorescentes (las colonias presentan a la luz ultravioleta una
fluorescencia verde pálida). C. difficile produce p-cresol y ácido isocaproico como
metabolitos, que dan pruebas enzimáticas
específicas.
El principal inconveniente del cultivo de C.
difficile en CCFA, a pesar de su alta sensibilidad, es su falta de especificidad, ya que
Patogenia
C. difficile desarrolla enfermedad debido a
la producción de dos grandes toxinas proteicas, denominadas A y B. En la tabla 1,
ofrecemos algunas características comparativas de ambas toxinas. Son las toxinas
bacterianas conocidas de mayor peso molecular, y mientras la toxina A causa preferentemente el daño intestinal (enterotoxina), la toxina B es tóxica para líneas
celulares mantenidas en cultivo (base de
la prueba de laboratorio) 8.
Los aislados toxigénicos de C. difficile producen toxinas A y B en cantidades similares, oscilando desde niveles bajos (cepas débilmente toxigénicas) hasta niveles
muy altos (cepas altamente toxigénicas),
existiendo también cepas no toxigénicas.
Son extraordinariamente infrecuentes las
cepas de C. difficile productoras de una
sola de las toxinas.
C. difficile vive con frecuencia en la superficie de objetos hospitalarios y en el colon de neonatos y de algunos adultos. Su
presencia es tanto mayor cuanto mayor
ha sido el tiempo de hospitalización y
cuanto más frecuente ha sido el uso de
antimicrobianos.
Para la producción de un cuadro de diarrea asociada a Clostridium difficile
(DACD), se requieren varios pasos. Por un
lado, la alteración de la flora normal en
presencia de los antimicrobianos, lo que
permite el sobrecrecimiento de C. difficile
y la producción de toxinas, y por otro, la
presencia de un huésped susceptible donde deben coexistir la presencia de receptores en colon para dicha toxina y factores de debilidad asociados al mismo.
Los agentes inductores más importantes
de los cambios de la flora, aunque no los
Fig 1. Aspecto de las
colonias de C. difficile sobre placas de cicloserina-cefoxitinafructosa (CCFA).
Medicine 1998; 7(74): 3422-3426
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ENFERMEDAD ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE
TABLA 1
Algunas características diferenciales de las toxinas de C. difficile
Tamaño
Diana
Colon humano
Liberación de citoquinas
Receptores celulares
Citotoxicidad
Toxina A
Toxina B
308 kd
Enterotoxina
Susceptible
Sí
Sí
Sí
250 kd
Citotoxina
Susceptible
Sí
?
Sí
TABLA 2
Clasificación de algunos antimicrobianos por su riesgo de causar diarrea asociada a C. difficile
Frecuente
Cefalosporinas
Amox-clavulánico
Clindamicina
Ocasional
Penicilinas
Eritromicina
únicos, son los antimicrobianos que se eliminan por vía fecal y que no se absorben
totalmente. En la tabla 2, ofrecemos una
clasificación de antimicrobianos de acuerdo a su probabilidad de seleccionar C. difficile. Los más frecuentemente asociados
son cefalosporinas, clindamicina, amoxicilina-ac. clavulánico.
La toxina A tiene un mecanismo de acción complejo y no del todo aclarado. Una
vez que se une a receptores en los enterocitos, penetra en su interior y los lesiona y destruye apareciendo una necrosis
hemorrágica, una reacción inflamatoria e
infiltración por neutrófilos. Se estimula el
sistema nervioso entérico lo que origina
hipersecreción y un aumento de peristaltismo. Los receptores son glucoproteínas
cuya distribución por la luz colónica es
irregular, lo que puede explicar la distribución no uniforme de las lesiones del colon.
La toxina B o citotoxina despolimeriza la
actina destruyendo el citoesqueleto celular y produciendo a su vez abalonamiento de las células.
Se han descrito diez serogrupos distintos
de C. difficile que se denominan con letras mayúsculas.
La cirugía previa, la gravedad de las enfermedades de base, la presencia de cáncer, la edad avanzada y hasta el sexo femenino son factores que aumentan la
incidencia de DACD y su gravedad.
Manifestaciones clínicas
Como hemos comentado, C. difficile puede ser sencillamente un saprofito. Su presencia es característica, por ejemplo, en
Rara
Tetracicilina
Metronidazol
Quinolonas
Cotrimoxazol
Aminoglucósidos
Rifampicina
más de un 50%-70% de la flora colónica
de los neonatos sin que ello conlleve enfermedad. Se calcula que aproximadamente un 3% de los adultos sanos son
portadores de esta bacteria en colon. Dicha cifra aumenta al 15% cuando se trata de enfermos hospitalizados sin diarrea
y a un 25% en enfermos que han recibido antibióticos, incluso tras dosis únicas
para profilaxis antimicrobiana.
Por otra parte, C. difficile puede ser responsable de cuadros de gravedad clínica
variable que oscilan desde una simple diarrea acuosa a un cuadro de megacolon
tóxico.
Existen unos criterios que deben cumplirse a la hora de atribuir un cuadro clínico
de diarrea a C. difficile y que resumimos
en la tabla 3.
C. difficile es responsable de al menos un
20%-30% de los cuadros de diarrea asociada a antibióticos (DAA). Los casos restantes tienen con frecuencia una etiología
desconocida. El lector no debe confundir
ambas entidades ya que ello tiene implicaciones terapéuticas. Por ello ofrecemos algunas diferencias entre ellas en la tabla 4.
La DAA responde siempre a la retirada de
los mismos, y guarda una clara relación
entre dosis e incidencia. Por el contrario,
la DACD no guarda una clara relación entre dosis y duración del tratamiento antimicrobiano, precisa con frecuencia intervención con fármacos y puede ser grave.
Los pacientes con DACD pueden tener fiebre, dolor abdominal y leucocitosis; la diarrea suele ser acuosa, profusa, verde-mucoide y ocasionalmente puede contener
sangre.
La colitis pseudomembranosa es una forma grave de la enfermedad y se caracteriza por lesiones irregulares en colon cuya
demostración es endoscópica (figs. 2 y 3).
Sólo un 20%-40% de los cuadros de DACD
que revisten suficiente gravedad como
para ser sometidos a endoscopia tienen
pseudomembranas. En los restantes existe una reacción inflamatoria del colon que
es inespecífica y que puede ocurrir en la
diarrea simple asociada a antibióticos.
Desde el punto de vista anatomopatológico, las pseudomembranas pueden tener
hasta 2 cm de extensión y están formadas por mucina, fibrina, leucocitos y células necróticas. Inicialmente están aisladas y progresivamente pueden confluir.
Epidemiología
La DACD es, tradicionalmente, una entidad cuya distribución e incidencia es irregular. Existen entre 1 y 30 casos por cada
1.000 ingresos hospitalarios y puede comportarse como una enfermedad endémica
o epidémica. En nuestra propia institución
nos movemos alrededor de cifras de 5-8
casos por cada 1.000 ingresos, pero alcanzamos cifras próximas a los 30/1.000
ingresos entre los hospitalizados en la Unidad VIH.
Aunque clásicamente se trata de una entidad de adquisición nosocomial existe evidencia de casos de adquisición comunitaria que pueden representar hasta el 4% de
algunas series.
También se ha demostrado que la DACD
es más frecuente entre hospitalizados en
la misma habitación que en casos índice,
TABLA 3
Criterios diagnósticos de diarrea asociada a Clostridium difficile
Diarrea caracterizada por la emisión de seis o más deposiciones líquidas o blandas en las 36 horas
previas.
Exclusión de otros agentes potencialmente causantes del cuadro de diarrea
Detección de toxina de C. difficile por citotoxicidad sobre líneas celulares, tanto directamente a partir de
muestras de heces como a partir de cepas de C. difficile aisladas de las mismas.
Buena respuesta al tratamiento específico.
La colitis pseudomembranosa está presente sólo en algunos casos. Su demostración requiere la práctica
de colonoscopia y no simple recto-sigmoidoscopia
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (II)
TABLA 4
Diferencias entre diarrea asociada
a C. difficile (DACD) y diarrea
asociada a antibióticos (DAA)
DACD
DAA
Agente causal
C. difficile
+
–
Citotoxicidad
+
–
Pseudomembranas
+
–
Tratamiento específico
+
–
y que se aíslan cepas de C. difficile tanto
de los utensilios de la habitación del paciente como de las manos del personal que
le atiende9.
Los estudios de tipación molecular permiten afirmar que las cepas de un hospital pueden ser distintas o tratarse de las
misma, dependiendo de las circunstancias
endémicas o epidémicas de cada institución.
Fig 2. Aspecto endoscópico del colon de un paciente
con colitis pseudomembranosa. Cortesía del Servicio de
Medicina del Aparato Digestivo, Hospital General Gregorio Marañón de Madrid.
Fig 3. Imágenes macro y microscópicas del colon de
una paciente fallecida con colitis pseudomembranosa.
Cortesía del Departamento de Anatomía Patológica,
Hospital General Gregorio Marañón de Madrid.
Diagnóstico
Para el diagnóstico clínico es imprescindible relacionar el cuadro diarreico con la
administración concomitante o previa de
antimicrobianos y excluir microbiológicamente otros enteropatógenos.
C. difficile se cultiva en medios selectivos
que contienen cicloserina, cefoxitina y
fructosa. Previamente a la siembra se puede hacer un enriquecimiento térmico o con
alcohol. Igualmente, es conveniente prerreducir las placas que se van a utilizar,
ya que se obtiene un mayor rendimiento
de recuperación de aislados. El principal
inconveniente del cultivo de C. difficile en
CCFA, a pesar de su alta sensibilidad, es
su falta de especificidad, ya que en la placa crecen tanto las cepas toxigénicas como
las no toxigénicas, con las mismas características morfológicas. Teniendo en cuenta que las cepas aisladas deben ser toxigénicas para poder implicarlas en la
responsabilidad de los cuadros, para el
diagnóstico microbiológico de la diarrea
por C. difficile, la técnica de referencia es
la demostración de la citotoxicidad (producida por la toxina B) en cultivos celulares de un filtrado de heces o de una cepa
de C. difficile aislada de las mismas, y su
posterior neutralización por antitoxina B
de C. difficile o suero anti-C. sordellii. La
figura 4 esquematiza la técnica de realización de la prueba de citotoxicidad en
cultivo. La figura 5 muestra el aspecto de
una línea celular de fibroblastos humanos
normal y tras la acción de la toxina de C.
difficile.
En hospitales que no pueden disponer de
la prueba de citotoxicidad o para situaciones que requieran diagnóstico inmediato,
existen procedimientos alternativos para la
demostración de la presencia de toxinas de
C. difficile10,11. Existen técnicas como la
aglutinación con látex, los enzimoinmunoensayos (EIA) para la detección de toxinas A y B y la demostración de la presencia de los genes que codifican dichas
toxinas. En un trabajo reciente10, se comparan simultáneamente cuatro métodos de
detección de toxina por EIA con la detección de citotoxicidad en 700 muestras. Estos métodos encuentran valores de sensibilidad que oscilan entre el 87% y el 98%
y una especificidad del 96% al 99%. Los
valores predictivos negativos oscilaron entre el 98% y el 99%. No obstante, los distintos “kits” dieron variaciones amplias en
el valor predictivo positivo (64%-96%).
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Algunos laboratorios12,13 han desarrollado
técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la detección de los
genes que codifican las toxinas de C. difficile con resultados inicialmente buenos.
Faltan, sin embargo, estudios comparativos con otros procedimientos que permitan establecer el papel real de dichas técnicas en la práctica diagnóstica diaria 14.
No es preciso recordar que el laboratorio
de Microbiología debe realizar, además, el
aislamiento y archivo de aislados de C.
difficile toxigénicos, lo que permitirá el tipado de cepas en situaciones en las que
epidemiológicamente se requiera y la posibilidad de hacer pruebas de sensibilidad
antibiótica. Si bien, los procedimientos ideales para dicho tipado distan de estar establecidos15.
Otro aspecto diagnóstico que merece un
comentario es el de la demostración de
pseudomembranas en intestino grueso. La
realización de endoscopia debe reservarse
para pacientes con un cuadro clínico grave en los que persistan dudas diagnósticas razonables. No debe olvidarse que si
bien la demostración de pseudomembranas es, prácticamente patognomónica, su
ausencia en absoluto excluye la DACD 16.
Tratamiento
En lo referente al tratamiento hay que
mencionar que no está indicado en portadores asintomáticos 17. El control de la
DACD requiere una serie de medidas generales y el uso de antimicrobianos. No
insistiremos en las medidas generales de
soporte como la rehidratación y la nutrición parenteral. Es necesario evitar el uso
de agentes antiperistálticos y aislar al paciente con medidas de precaución entérica cuando sea posible18. Un porcentaje
sustancial de los pacientes con cuadros
menos graves responden exclusivamente
a la retirada de antibióticos.
En pacientes con cuadros más graves o
persistentes es necesario, además, la administración de antimicrobianos capaces
de eliminar a C. difficile de la luz intestinal. Los estudios de sensibilidad in vitro
demuestran que los glucopéptidos (vancomicina, teicoplanina), metronidazol,
ácido fusídico o bacitracina son los más
activos19. El fármaco de elección es metronidazol, que se administra a razón de
250 mg cada 6-8 horas, 7-14 días. Es
particularmente útil cuando no es posible
ENFERMEDAD ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE
Pbs 1/40
+ antitoxina
te complejidad, está al alcance de todos
los Servicios de Microbiología Clínica y su
tratamiento contribuye sin duda a la disminución de una importante causa de morbilidad en enfermos hospitalizados.
BIBLIOGRAFÍA
Filtro
Fig 4. Esquema de la técnica
de realización de la prueba de
citotoxicidad.
utilizar la vía oral, ya que alcanza buenos
niveles en la luz del colon tras la administración parenteral. Por su parte, vancomicina resulta igualmente eficaz para
pacientes que pueden tolerar la administración oral, y su administración se hace
a razón de 125 mg cada 6 horas durante
7 a 14 días20. No se ha demostrado que
dosis superiores de vancomicina (250 mg
cada 6 horas) tengan mayor efectividad21,
y hay que tomar en consideración que el
uso indiscriminado de vancomicina con
carácter tópico en la luz intestinal puede
favorecer el desarrollo de resistencias a la
misma de algunos microorganismos como
los del género Enterococcus22.
Existe poca experiencia en el tratamiento
de la DACD con otros glucopéptidos como
teicoplanina. La existente demuestra una
actividad semejante a la de vancomicina
en dosis de 100 mg cada 12 horas por vía
oral23.
La experiencia con bacitracina, ácido fusídico y otros fármacos es escasa, pero en
general los resultados son peores que los
obtenidos con los medicamentos de referencia24.
Un 10%-20% de los enfermos con DACD
sufren una recaída en la que habitualmente no está claro si se trata de recidi-
Fig 5. Línea normal de fibroblastos humanos. Efecto
citotóxico por la presencia de toxina de C. difficile.
vas o de reinfecciones. En general, suelen
ser menos graves que el primer episodio
y vuelven a responder a un nuevo ciclo
de tratamiento antimicrobiano que en ese
caso debe prolongarse entre una y seis semanas. Un subgrupo mínimo de pacientes, aproximadamente el 1%, sufren múltiples recaídas, lo que obliga a realizar un
tratamiento más prolongado. En esos casos suele asociarse a vancomicina, rifampicina o metronidazol 20. En dichos pacientes, tras un ciclo de quince días con
la asociación, puede hacerse un tratamiento de mantenimiento con colestiramina25 o recolonización con Lactobacillus
o Saccharomyces boulardii26. En un estudio prospectivo, el uso profiláctico de
S.boulardii concomitantemente con la utilización de b-lactámicos se asoció con una
menor incidencia de diarrea asociada a antibióticos27. Esta levadura parece que produce una proteasa que impide la fijación
de la toxina A a los receptores del colon.
La mayoría de los casos con múltiples recaídas están causados por cepas distintas28, y son, por tanto, reinfecciones y no
recaídas.
Un pequeño número de pacientes, desarrollan megacolon tóxico y precisan intervención quirúrgica, generalmente resección subtotal del colon, lo cual se asocia
a una elevada mortalidad 29.
La mortalidad general asociada a DACD es
baja14,30. Pese a la gravedad de las enfermedades de base y de la situación clínica
de algunos enfermos, la DACD raramente
tiene una evolución fatal.
En resumen, nuestra intención ha sido
llamar la atención sobre la frecuencia de
enfermedad asociada a C. difficile como
una causa importante de diarrea nosocomial. Su diagnóstico, pese a una aparen-
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