Guía de Manejo Clínico del Paciente con HTLV

1
MINISTERIO DE SALUD
Secretaría de Vigilancia de Salud
Programa Nacional de ITS y Sida
Guía de
Manejo Clínico
del Paciente con HTLV
Serie A. Normas y Manuales Técnicos
Serie Manuales n.º 58
Brasilia – DF
2004
1
2
© 2003. Ministerio de Salud.
Queda permitida la reproducción parcial o total de esta obra, siempre que sea
citada la fuente.
Serie A. Normas y Manuales Técnicos – MS
Serie Manuales; n.º 3 – CN-ITS y Sida
Tiraje: 50.000 ejemplares
Elaboración, distribución e informaciones:
MINISTERIO DE SALUD
Secretaria de Vigilancia de Salud
Programa Nacional de ITS y Sida
Av. W3 Norte, SEPN 511, bloco C
CEP: 70750-543, Brasilia – DF
E-mail: [email protected]
Home Page: http://www.aids.gov.br
Dizque Salud/Pregunte Sida: 0800 61 1997
Programa Nacional de ITS y Sida
Alexandre Grangeiro
Edición:
Eliane Izolan – Responsable por la Asesoría de Comunicación del PN-ITS/SIDA
Responsable por la Unidad de Diagnóstico, Asistencia y Tratamiento del PNITS/SIDA:
Rogério Luis Scapini
Impresso no Brasil / Printed in Brazil / Impreso en Brasil
---------------------------------Ficha Catalográfica:
Brasil. Ministerio de Salud. Secretaría de Vigilancia de Salud. Programa Nacional de ITS y Sida.
Guía de manejo clínico del HTLV / Ministerio de Salud, Secretaría de Vigilancia de Salud,
Programa Nacional de ITS y Sida. – Brasilia: Ministerio de Salud, 2003.
52 p.: il.: – (Serie A. Normas y Manuales Técnicos) – (Serie Manuales; n.º 3 – CN-ITS
y Sida
ISBN 85-334-xxxx-x
1. Retrovirus. 2. HTLV. I. Brasil. Ministerio de Salud. II. Brasil. Secretaría de Vigilancia
de Salud. Programa Nacional de ITS y Sida. III. Título. IV. Serie.
NLM QW 168.5.R18
Catalogación en la fuente – Editorial MS
2
3
SUMARIO
1.
2.
3.
4.
HISTÓRICO DE LOS RETROVIRUS
DESCRIPCIÓN DEL HTLV
SITUACIÓN TAXONÓMICA DEL HTLV
EPIDEMIOLOGÍA
Distribución Geográfica
Distribución en Brasil
5. MECANISMOS DE TRANSMISIÓN
6. PATOGENIA
Mecanismos Patogenéticos de la Infección
Factores Pronósticos Asociados a la Historia Natural de la Infección
7. ENFERMEDADES Y SÍNDROMES ASOCIADOS A LA INFECCIÓN POR HTLV
HTLV-I
HTLV-II
HIV / HTLV
8. ABORDAJE CLÍNICO DEL PACIENTE CON INFECCIÓN POR EL HTLV
Abordaje Terapéutico de la Infección por el HTLV y sus Complicaciones
Consejería y Orientación a Portadores de la Infección por HTLV-I/II
9. LEUCEMIA/LINFOMA DE CÉLULAS T DEL ADULTO
¿Cuándo Sospechar de LLTA ?
¿Cómo Caracterizar Clínicamente la LLTA?
Tabla 1: Características clínico-laboratoriales de los subtipos de LLTA
Diagnóstico Laboratorial de la LLTA
Tratamiento
10. ASPECTOS NEUROLÓGICOS
¿Cuándo Derivar al Neurólogo Clínico un Caso Sospechado de Enfermedad
Neurológica Asociada al HTLV?
¿Cómo Investigar un Caso Sospechado de Comprometimiento Neurológico
por el HTLV?
Criterios para el Diagnóstico de Enfermedades Neurológicas Asociadas al
HTLV
Tratamiento de las Manifestaciones Neurológicas
Tabla 2: Manifestaciones neurológicas de paraparesia espástica
tropical/mielopatía asociada al HTLV-I (PET/MAH)
Tabla 3: Manifestaciones neurológicas menos frecuentes de la infección
por el HTLV-I
11. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DEL HTLV
Diagnóstico Serológico
Tabla 4: Proteínas del HTLV usadas en el criterio de interpretación del
examen de Western Blot
Tabla 5: Criterios de interpretación del Western-Blot anti-HTLV
Diagnóstico Molecular
Algoritmo para el Diagnóstico Laboratorial de la Infección por el HTLV
Figura 5: Algoritmo para el Diagnóstico Laboratorial de la Infección por el
HTLV
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1. HISTÓRICO DE LOS RETROVIRUS
Los virus de la familia Retroviridae ganaron notoriedad a partir de la
descripción del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), entretanto, este
grupo de agentes virales ya vienen recibiendo atención de la comunidad
científica desde inicios del siglo pasado.
Aún cuando todavía no se había hecho la caracterización de los virus como
agentes microbianos, en 1908, Ellerman & Bang, consiguieron inducir procesos
de leucemia en gallinas a partir de la inoculación de filtrado celular obtenido de
tejidos leucémicos de pájaros. Posteriormente, Rous, en 1911, confirmó la
posibilidad de la etiología infecciosa en procesos neoplásicos al aislar el primer
virus de gallinas, que desarrollaba un tipo frecuente de malignidad, el llamado
sarcoma de Rous.
El estudio de los retrovirus de esta manera pasó a despertar una gran
esperanza de que otros retrovirus pudiesen ser descritos en la etiología,
particularmente, de neoplasias humanas. El esfuerzo investigación dedicado a los
retrovirus llevó en un primer momento, a la descripción de innumerables virus
animales oncogénicos que nos enseñaron nuevos conceptos de interacciones
entre un virus y el huésped, incluyéndose el magnífico avance evolutivo
representado por la integración de ácidos nucleicos viral y celular, la transmisión
vertical del virus hacia la progenie del huésped, la persistencia viral y el proceso
da latencia.
Posteriormente,
se
hicieron
las
descripciones
de
los
oncogenes
(secuencias de ácido nucleico que generan productos capaces de inducir la
aparición de neoplasias) y de una enzima que presentaba una función (hasta
entonces no descrita en la biología celular) de lectura de un molde de RNA viral y
a partir de ahí intermediar la síntesis de una molécula de DNA. Como
consecuencia de esa función, la enzima fue denominada como transcriptasa
reversa y su presencia en este grupo de agentes virales dio origen al nombre de
la familia viral hoy conocida como Retroviridae (Reverse transcriptase). La
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importancia de la retrovirología para las ciencias biológicas generó la premiación,
por las dos descripciones, con dos premios Nóbel.
2. DESCRIPCIÓN DEL HTLV
Sucesivamente se fueron describiendo agentes virales de la familia
Retroviridae, a partir de su aislamiento en peces, reptiles, aves y mamíferos
(aunque el potencial patogénico haya sido demostrado de forma convincente
sólo en las aves y mamíferos). Este hecho tornó particularmente atrayente el
estudio de la retrovirología, pues la generación del nuevo conocimiento traía
embutida la posibilidad de reducir la incidencia de tumores por el uso de medidas
profilácticas que comenzaban a volverse más frecuentes a otros agentes de
naturaleza infecciosa.
La variedad de neoplasias asociadas a los retrovirus animales (linfomas,
leucemias, sarcomas y, ocasionalmente, carcinomas) generó una metodología de
cultura viral que fue de gran utilidad práctica cuando se buscó el aislamiento del
primer retrovirus humano.
La posibilidad de la asociación entre los retrovirus y neoplasias en seres
humanos, pudo hacerse con éxito en la década de 1980, cuando se logró aislar
el primer retrovirus humano (HTLV), a partir de un linaje de células
linfoblastoides, obtenido de un paciente con linfoma cutáneo de células T en los
EE.UU., así como en pacientes de Japón, con cuadros de leucemia/linfoma de
células T de adultos, LLTA (adult T-cell leukemia/lymphoma, ATLL) en
situaciones independientes.
En el año 1982, fue aislado un segundo tipo de HTLV, a partir de un
paciente con tricoleucemia. Métodos de cultura in vitro y la caracterización
biológica y molecular de esos agentes evidenciaron que se estaba frente a dos
agentes relacionados, sin embargo distintos, que pasaron a ser denominados
HTLV-I y HTLV-II. Posteriormente, se definió el tropismo de esos dos virus para
linfocitos T, CD4+ e CD8+.
5
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A partir de estudios seroepidemiológicos fue posible mostrar que el HTLV-I
también estaba asociado a una encefalomieloneuropatía endémica en la región
del Caribe, conocida como Paraparesia Espástica Tropical y también referida
como Mielopatía Asociada al HTLV-I, PET/MAH (o TSP/HAM, en inglés).
3. SITUACIÓN TAXONÓMICA DEL HTLV
Los HTLV-I/II son agentes virales de tamaño mediano (100-120 nm), que
pertenecen a la Familia Retroviridae, género Deltaretrovirus y contienen dos
moléculas de RNA de cadena simple, iguales, con polaridad positiva. Utilizan una
estrategia de replicación semejante a la de los demás retrovirus, siendo capaces
de persistir en el huésped infectado, lo que torna viable su transmisión por vía
vertical, tal cual ocurre con otros retrovirus de mamíferos.
Además de los genes estructurales comunes a los retrovirus (gag, env y
pol), los HTLV también presentan una región denominada como pX, que exhibe
cuatro áreas de lectura (Open Reading Frames, ORF)
codificadoras de seis
proteínas como las proteínas reguladoras Tax y Rex
y otras proteínas con
funciones todavía no totalmente definidas. El genoma viral además presenta dos
regiones en las extremidades, denominadas LTR (Long Terminal Repeats), que
son secuencias repetitivas, sin función de codificación.
Las proteínas estructurales codificadas por los genes gag y env tienen su
importancia en el reconocimiento laboratorial de la infección, como está
detallado en el capítulo de diagnóstico.
La homología entre el HTLV-I y el HTLV-II varía de acuerdo con la región
génica analizada. La región gag presenta un 85% de similitud, mientras que la
región env muestra una concordancia del 65%. La región LTR ha sido utilizada
para subtipificar genotípicamente los dos tipos de HTLV.
La heterogeneidad genética entre los HTLV ha generado informaciones
valiosas acerca de la distribución geográfica y la transmisión viral.
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4. EPIDEMIOLOGÍA
Distribución Geográfica
Aunque las infecciones por HTLV puedan encontrarse en los distintos
continentes, el estudio de su distribución revela la existencia de áreas de mayor
endemicidad, más allá de particularidades propias del tipo de HTLV considerado.
Así, en relación a la infección por HTLV-I, se describen, como áreas de mayor
seroprevalencia, el sudoeste del Japón, donde se estima la existencia de 1,2
millones de portadores de esta retrovirosis, el Caribe, América Central y
diferentes regiones de América del Sur, las porciones centrales y occidentales de
África y la Melanesia. Basado en investigaciones seroepidemiológicas de base
poblacional, en esas regiones se verifican tasas de seroprevalencia variables
entre el 3 al 6%, en el Caribe, y hasta del 30%, en la región rural de Miyazaki,
situada al sur de Japón (Figura 1).
Figura 1
DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA DEL
HTLV - I
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A su vez, la infección por HTLV-II parece aquejar con mayor frecuencia a
grupos poblacionales distintos y aparentemente no relacionados entre sí,
habitando diferentes regiones geográficas. Por un lado, las poblaciones nativas
de indígenas de América del Norte, Central y del Sur, pigmeos de África Central y
mongoles en Asia y, por otro, a los usuarios de drogas inyectables en los Estados
Unidos, en países europeos y en países asiáticos, como Vietnam (Figura 2).
Figura 2
DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA DEL
HTLV - II
Distribución en Brasil
En Brasil, las evidencias de infección por HTLV-I/II provinieron
inicialmente de investigaciones seroepidemiológicas que incluyeron la descripción
de la seroprevalencia del 13,7% en indios Yanomami, con base sólo en
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resultados de ensayos inmunoenzimáticos y la seroprevalencia también elevada
entre inmigrantes japoneses, residentes en Mato Grosso do Sul. Investigaciones
posteriores,
valiéndose
ya
de
exámenes
serológicos
confirmatorios
(radioinmunoprecipitación o Western blot), demostraron seroprevalencias de un
10% entre pacientes con SIDA en São Paulo, 4% entre homosexuales en Río de
Janeiro y 9% entre trabajadores/as sexuales en Río de Janeiro y Minas Gerais,
1% entre portadores asintomáticos del VIH en São Paulo; 2,8% entre
trabajadores/as sexuales de la ciudad de Santos y 2% entre sus parejas
sexuales; 18,2% entre pacientes con dolencias hematológicas en Río de Janeiro
y 35,2% entre usuarios de drogas inyectables en Bahía. Entre candidatos a
donador de sangre voluntarios, se encontraron prevalencias variables: del 0,42%
al 0,78%, en investigaciones conducidas en Río de Janeiro, 0,15% en São Paulo,
mientras que en Bahía y Pernambuco fueron identificados índices de hasta el
1,35%. Más recientemente, en Bahía, un estudio de base poblacional revelo una
prevalencia de 1,8% en la población general. Con base en los diferentes estudios
serológicos ya conducidos en el país, se estimó la existencia de cerca de 750.000
portadores de infección por HTLV en Brasil.
5. MECANISMOS DE TRANSMISIÓN
Los retrovirus humanos HTLV-I, HTLV-II y VIH comparten las mismas
formas de transmisión. A diferencia del VIH, se admite que la transmisión interhumana del HTLV I/II depende esencialmente de la vehiculación de linfocitos
infectados.
Basándose en investigaciones epidemiológicas, se ha demostrado que la
infección por HTLV-I puede ocurrir tanto por vía vertical como horizontal. En la
transmisión de la madre infectada para su hijo, el amamantamiento materno
prolongado tiene fundamental importancia. Ahora, la transmisión horizontal se
observa a través del uso común de objetos contaminados con sangre, por vía
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sexual o también en la transfusión de hemocomponentes1 celulares. Por vía
sexual, existe una mayor eficacia de transmisión cuando los contactos se hacen
entre el hombre infectado y la mujer, particularmente en parejas de larga
duración.
La infección por HTLV-II se transmite por los mismos mecanismos. En
este caso de destaca la vehiculación del agente por medio del uso común de
jeringas y agujas contaminadas, al verificarse que del 0,4 al 17,6% de los
usuarios de drogas en los Estados Unidos y en Suecia presentan infección por
HTLV-II.
Se
reconoce
amamantamiento
también
materno,
por
el
la
potencial
actividad
de
sexual
transmisión
por
el
y
uso
de
elucidar
el
por
el
hemocomponentes celulares.
Algunos
comportamiento
investigadores
brasileños
epidemiológico
de
estas
han
buscado
retrovirosis
en
nuestro
país,
demostrando evidencias de transmisión sexual y vertical de HTLV-II, en nativos
procedentes de comunidades indígenas de la Amazonia brasileña, así como en
hijos amamantados por madres seropositivas para HTLV-I/II en São Paulo.
6. PATOGENIA
Mecanismos Patogenéticos de la Infección
Se admite que la infección por los virus HTLV tenga inicio a través de la
interacción de las glicoproteínas del envoltorio viral con receptores situados junto
a la membrana plasmática de las células-blanco. No obstante, a pesar de
reconocer que el receptor para HTLV-I pueda ser encontrado en gran variedad
_______________________________
(1) Los hemocomponentes son "fracciones obtenidas por la separación de la sangre total y
pasibles
de
utilización
en
hemoterapia,
como:
concentrado
de
hematíes,
concentrado
de
leucocitos,
concentrado
de
plaquetas
o
plasma".
Los hemoderivados son "productos resultantes del procesamiento de la sangre,
como albúmina humana, factores de coagulación sanguínea”.
10
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de linajes celulares, no se identificaron, hasta el momento, las moléculas
involucradas en esa interacción, al contrario de lo que se describe en relación a
la infección por el VIH. Posterior a la introducción del material genético viral en
el citoplasma de la célula, se observa la trascripción reversa del RNA viral, dando
origen a la molécula de DNA complementaria de doble cadena, que luego de la
migración hacia el núcleo de la célula, se integra al genoma de la misma,
pasando entonces a ser denominada DNA proviral. En esas etapas actúan las
enzimas virales esenciales para mantener el ciclo replicativo del agente, la
transcriptasa reversa y la integrasa. Luego de la integración, el provirus se torna
estable, haciendo su replicación y manteniéndose persistente en oportunidad de
la duplicación del DNA durante el ciclo celular.
La dinámica molecular de la infección por HTLV-I y por HTLV-II no
parece ser altamente productiva. En éstas, generalmente no se verifica una
intensa replicación del agente in vivo, lo que podría justificar la ausencia habitual
de partículas virales libres en la sangre periférica o en otros fluidos biológicos de
individuos infectados, y, consecuentemente, su menor no efectividad, además
del bajo nivel de variabilidad genotípica característico de esas retrovirosis. En la
infección por HTLV, se cree que los incrementos de la carga proviral en la sangre
periférica puedan depender más de la expansión policlonal de linfocitos
infectados que de la replicación viral in vivo propiamente dicha.
Factores Pronósticos Asociados a la Historia Natural de la Infección
A pesar de que la mayoría de los individuos infectados por HTLV-I o
HTLV-II permanezcan asintomáticos a lo largo de toda su vida, se sabe que
estos agentes retrovirales son etiológicamente responsables por algunos
síndromes clínicos de naturaleza neoplásica, inflamatoria o degenerativa. Aún se
desconocen las razones por las cuales, apenas una pequeña parcela de
portadores de la infección evoluciona para el desarrollo de enfermedades
asociadas a ella.
11
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Algunos estudios recientes han procurado identificar marcadores
pronósticos evolutivos de la infección, que puedan estar asociados a un mayor
riesgo de desarrollo de enfermedades. Merecen mención la investigación del
eventual rol pronóstico de la carga proviral de HTLV-I. Se sabe que la carga
proviral de HTLV-I en la sangre periférica es más elevada entre pacientes con
LLTA, con PET/MAH y con uveítis, si se compara con la exhibida por portadores
asintomáticos de la infección.
También se investigó el posible papel de la susceptibilidad genética
individual en el riesgo de desarrollo de enfermedades como consecuencia de la
infección por HTLV-I. Así se verificó que ante la presencia del alelo HLA-A*02, se
reduce significativamente el riesgo de incidencia de PET/MAH, mientras que el
haplotipo HLA-DRB1*0101 aumenta esa probabilidad, ante la ausencia del efecto
protector del alelo anteriormente citado.
La infección por HTLV-I puede determinar la inmortalización y
eventualmente la transformación linfocitaria in vitro. No obstante, a pesar de su
potencial actividad oncogénica, no se identifican oncogenes en su genoma, al
contrario de lo que ocurre en otros retrovirus de animales. Mientras el fenómeno
de inmortalización parece relacionado a la acción transactivadora de la proteína
viral Tax, la transformación celular propiamente dicha debe ser consecuente a
una compleja interacción de factores virales y celulares, aún no completamente
aclarados.
7. ENFERMEDADES Y SÍNDROMES ASOCIADOS A LA INFECCIÓN POR
HTLV
HTLV-I
Entre las enfermedades etiológicamente relacionadas a la infección por
HTLV-I, se destacan la leucemia-linfoma de células T del adulto y la paraparesia
espástica tropical-mielopatía asociada al HTLV-I.
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Otros síndromes clínicos también fueron descritos como manifestaciones
de la infección por HTLV-I, entre los cuales pueden citarse: uveítis, polimiositis,
artropatías, el síndrome de Sjögren, neumonitis linfocítica, la dermatitis
infecciosa asociada al HTLV-I y otras dermatosis, además de manifestaciones
resultantes de coinfecciones con otros agentes infecciosos.
La dermatitis infecciosa fue descrita inicialmente en niños da Jamaica, y
posteriormente reconocida en Brasil, como un síndrome caracterizado por
eczemas
repetidos,
rinorrea
crónica
e
infección
cutánea
causada
por
Staphyloccocus aureus y Streptoccocus pyogenes, de curso crónico y recidivante,
a pesar de recibir un tratamiento antibiótico adecuado. Existen evidencias
sugiriendo que cargas provirales elevadas de HTLV-I en esos pacientes favorecen
el surgimiento de ese síndrome. En otros relatos, se sugiere que esas dermatosis
crónicas puedan evolucionar en el transcurso de los años hacia la forma
linfomatosa de la LLTA. Por lo tanto, es recomendable que un equipo
multidisciplinario (infectólogos, pediatras, dermatólogos e hematólogos) realice,
a largo plazo, el seguimiento de esos niños.
Otras alteraciones cutáneas, como xerosis, acompañadas o no de
sequedad de mucosas (xeroftalmia y xerostomía) son comúnmente descritas en
adultos infectados por el HTLV-I.
Se especula que el tropismo del HTLV-I para linfocitos T CD4+ pueda
ocasionar algún grado de disfunción inmunitaria, lo que potencialmente podría
modificar la interacción del huésped con otros agentes infecciosos. De esta
manera han sido descritos casos graves de escabiosis y estrongiloidiasis entre
portadores
de
HTLV-I.
Varios
autores
encontraron
una
prevalencia
significativamente más elevada de infestación por aquel parásito en portadores
del HTLV, cuando son comparados a seronegativos. Además de esto, la
coinfección HTLV-I y Strongyloides stercoralis está asociada a una mayor
dificultad en erradicar la parasitosis y consecuentemente a una menor eficacia al
tratamiento de la parasitosis, no sólo en pacientes con LLTA, donde esa situación
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es bien documentada, sino también entre individuos sin otras manifestaciones
clínicas de enfermedad por HTLV.
HTLV-II
La infección por HTLV-II presenta un riesgo todavía menor de
desencadenar manifestaciones clínicas. No obstante, se encuentran descritos en
la literatura, casos esporádicos de mielopatía, clínicamente indistinguibles de
PET/MAH, en pacientes infectados exclusivamente por HTLV-II, demostrando así
el potencial neuropatogénico de este agente. También hay evidencias de
asociación de la infección por HTLV-II con polineuropatías de predominio
sensitivo y con cuadros de miopatía inflamatoria. Por otro lado, el estudio de
cohortes de pacientes infectados por HTLV-II ha posibilitado verificar una mayor
frecuencia de síndromes respiratorios, como neumonías y bronquitis aguda,
además de infecciones urinarias y dermatofitosis, cuando son comparados a
individuos seronegativos. Sin embargo, el eventual nexo causal de esas
incidencias con la retrovirosis en cuestión todavía carece de una mayor
investigación.
VIH / HTLV
Se debe destacar también la coinfección VIH-HTLV. Se observa una alta
prevalencia de esa coinfección en algunas regiones brasileñas, alcanzando 1520% entre usuarios de drogas intravenosas en Bahía. Las vías comunes de
transmisión de esos dos agentes virales justifican la incidencia da coinfección. Su
impacto clínico y las repercusiones laboratoriales están siendo investigados
recientemente. Se verifica que individuos coinfectados tienden a presentar un
número de células CD4+ elevados, sin que, necesariamente, eso signifique
inmunocompetencia o una respuesta favorable a la terapéutica anti-VIH. Además
de esto, entre los coinfectados se manifiesta una mayor mortalidad y una mayor
incidencia de mielopatía, así como la asociación con formas graves de escabiosis,
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significativamente sus formas crostosas (“sarna noruega”), y un mayor riesgo de
infestación por S. stercoralis.
De esta forma, se constata que el verdadero espectro clínico de la
infección por el HTLV aún está por ser definido. Los datos existentes permiten
concluir que la infección por medio de este agente es el responsable de una
pléyade de manifestaciones clínicas, que probablemente todavía está lejos de ser
identificada en su totalidad.
8. ABORDAJE CLÍNICO DEL PACIENTE CON INFECCIÓN POR EL HTLV
Al ser diagnosticada la infección por el HTLV, inicialmente, se recomienda
la consejería del paciente, aclarando las diferencias entre este agente y el VIH.
La mayoría de los individuos infectados por el HTLV no desarrollará
enfermedad, permaneciendo asintomático por el resto de sus vidas. Este hecho
tiene implicancias importantes en la consejería y evaluación prospectiva de esa
población. Los portadores del virus deben ser sometidos a anamnesis, a examen
físico general y evaluación neurológica sumaria, objetivando la identificación de
manifestaciones
precoces
de
enfermedad
(adenomegalias,
hepatoesplenomegalia, lesiones cutáneas, síndrome del ojo seco, alteraciones de
fuerza muscular, de los reflejos, de la sensibilidad y de los esfínteres). En caso
de que los exámenes clínico y neurológico sean normales, ante la ausencia de
síntomas, los portadores deben ser reevaluados cada 6-12 meses. Ante la
detección de síntomas y/o señales sugestivas de enfermedad asociada al HTLV,
se recomienda que los pacientes sean o derivados a un servicio especializado de
hematología, neurología, oftalmología o dermatología, dependiendo de los
hallazgos.
Para los portadores de HTLV además se recomienda el tamizaje serológico
de otros patógenos que comparten la misma vía de transmisión, como el virus de
la hepatitis B, virus de la hepatitis C y el VIH. Para los individuos sexualmente
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activos se recomienda el examen para HTLV de las parejas. A todos los hijos de
mujeres infectadas por el HTLV se les debe realizar análisis, debido a la
posibilidad de transmisión vertical. Por otro lado, las madres y amas de leche de
individuos con infección documentada por el HTLV también deben ser sometidas
a la serología específica.
En la evaluación inicial de portadores de HTLV, se recomienda realizar:
o Hemograma, buscando identificar la incidencia de leucocitosis,
linfocitosis, con o sin leucocitosis, eosinofilia o identificación de
atipias linfocitarias
o Dosaje sérico de deshidrogenasa láctica (DHL) y cálcio
o Rayo X de tórax, para verificar la existencia de masas mediastinales
o Examen parasitológico de heces (incluyendo investigación de
Strongyloides sp)
Una vez constatada cualquier alteración clínica o laboratorial, se
recomienda una evaluación especializada, para definir si existe relación entre los
hallazgos y la infección por el HTLV. Se reitera que la presencia de
estrongiloidiasis puede constituirse en un factor de riesgo para el desarrollo de
complicaciones hematológicas de la infección por el HTLV, siendo crucial su
tratamiento específico.
Ante la ausencia de alteraciones laboratoriales, los portadores deberán
permanecer con seguimiento clínico, repitiéndose la evaluación laboratorial
(hematológica y bioquímica) cada 6-12 meses. Se recomienda repetir el estudio
radiológico del tórax por lo menos cada 2 años.
Abordaje Terapéutico de la Infección por el HTLV y sus Complicaciones
Una vez que la mayoría de los pacientes es asintomática, no se
recomienda ninguna intervención terapéutica rutinaria. Aquellos que ya
presentan sintomatología clínica, deberán ser tratados de acuerdo con el nivel de
comprometimiento, y con las opciones terapéuticas específicas para el tipo de
complicación presentada (ver capítulos correspondientes). Los portadores
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coinfectados por Strongyloides stercoralis deben ser tratados, empleando los
esquemas terapéuticos habituales. Deben realizarse reevaluaciones periódicas,
para evaluar la cura o persistencia de la infestación. Algunos casos pueden
requerir una terapia de supresión (uso periódico de antiparasitarios).
Consejería y Orientación a Portadores de la Infección por HTLV-I/II
Los individuos que presenten serología positiva o indeterminada para
infección por HTLV-I/II deben ser orientados sobre el significado de la
seropositividad para el HTLV y sobre el potencial evolutivo de esta infección.
Además de esto, deben ser aconsejados para evitar la transmisión interhumana
de los virus.
Los portadores deben ser orientados a:
a) abstenerse de la donación de sangre, órganos, leche o esperma;
b) abstenerse del uso compartido de agujas, jeringas u otros objetos
perforocortantes;
c) discutir con sus parejas sexuales la transmisión de la infección por
esta vía y la adopción de medidas preventivas, como el uso de
preservativos;
d) evitar el amamantamiento materno, buscando garantizar la
nutrición del lactante a través de amamantamiento artificial;
e) todos los hijos de mujeres infectadas deben hacer análisis.
Para parejas discordantes que desean tener hijos, aún no hay
recomendaciones consolidadas.
Los pacientes deben encontrar el espacio necesario para aclarar sus
dudas, en relación al significado del estado de portador de estos retrovirus y,
también, muchas veces, para aliviar su ansiedad y sus temores. Es esencial
buscar alertarlos sobre el potencial evolutivo de estas afecciones y, sobretodo,
en relación a los cuidados a ser tomados, con el objetivo de reducir su potencial
transmisibilidad.
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Se debe establecer claramente la distinción entre las infecciones por el
HTLV y aquella causada por el VIH, teniendo en vista no sólo las marcadas
diferencias en su potencial de morbilidad y letalidad, sino que también, sin dejar
de considerar las profundas repercusiones psicosociales que puede acarrear el
diagnóstico de infección por VIH.
Los individuos con resultados serológicos indeterminados son aquellos
que presentan reactividad al Western blot (Wb) sin completar criterios de
positividad. En este caso se le debe informar al paciente que el resultado no es
definitivo, necesitando exámenes complementarios (pruebas moleculares) o
seguimiento serológico para definir una posible seroconversión (para posibles
causas de Wb indeterminado consulte capítulo sobre diagnóstico laboratorial).
Hasta que sea definido el status serológico, a los individuos con Wb
indeterminado se les debe recomendar que sigan las mismas orientaciones
descritas para los infectados apuntando hacia un eventual riesgo de transmisión
del virus.
Es importante resaltar el concepto básico de que
el HTLV NO causa SIDA
9. LEUCEMIA/LINFOMA DE CÉLULAS T DEL ADULTO
El linfoma/leucemia de células T del adulto es una neoplasia de linfocitos
T maduros, asociada a la infección por el HTLV-I. Es una enfermedad agresiva
con una sobrevida inferior a 12 meses, en la forma aguda o linfoma. En una
cohorte de individuos infectados por el HTLV-I, se estima que menos del 5%
venga a desarrollar LLTA, después de un largo período de latencia, si la
infección viral ocurriere en una fase precoz de la vida. Acontece más
frecuentemente en regiones donde la infección por el HTLV-I es endémica,
18
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aunque ya fueron descritas una serie de casos esporádicos en regiones no
endémicas. En Brasil, el promedio de edad de los pacientes con LLTA es de 40
años. Las formas clínicas más reconocidas por los especialistas son las formas
agudas y linfomatosas (85%), seguida de las formas menos diagnosticadas de
LLTA crónica y smoldering (15%).
¿Cuándo sospechar de LLTA ?
Los principales síntomas y señales de la LLTA son astenia, dolor
abdominal, tos, artropatía, ascitis, diarrea y episodios de infecciones repetidas,
que pueden ser observados durante el seguimiento de individuos infectados con
HTLV-I. En algunos casos las primeras señales clínicas encontradas son la ascitis,
el derrame pleural y lesiones osteolíticas.
Las manifestaciones clínicas y laboratoriales iniciales que pueden ser
indicativas de un proceso onco-hematológico, durante el curso de la infección
por HTLV-I, pueden ser reconocidas a través de los siguientes hallazgos:
•
Lesiones de piel persistentes
•
Linfadenopatía y ensanchamiento de mediastino (diferente de linfoadenitis
satélite benigna)
•
Aparición de hepatoesplenomegalia
•
Artropatía persistente (excluyendo proceso auto-inmune previo)
•
Linfocitosis persistente (aun con leucometría normal)
•
Presencia de linfocitos con morfología atípica, incluyendo flower cells,
células linfocitarias con núcleos polilobulados, características de esta
neoplasia (Figura 3)
19
20
•
Eosinofilia con leucocitosis
•
Infiltración pulmonar intersticial
•
Elevación de los dosajes bioquímicos de β-2 microglobulina, DHL o calcio
séricos
•
Alteración del perfil inmunofenotípico de linfocitos T circulantes [aumento
de células CD4+/CD25+ y disminución de CD8+/CD56+]
•
Estrongiloidiasis refractaria a tratamiento habitual.
¿Cómo Caracterizar Clínicamente al LLTA?
Las formas clínicas de la LLTA se caracterizan en cuatro subtipos: agudo,
linfoma, crónico y smoldering (forma más arrastrada de la enfermedad).
A la par de éstas se reconoce un estadio clínico borderline, entre
individuos asintomáticos y LLTA clásica, denominado como fase pre- LLTA. Este
estadio intermedio se caracteriza por la monoclonalidad de la inserción proviral
del HTLV-I en el linfocito T.
En las formas clínicas más agresivas de la LLTA (aguda y linfoma), el
paciente se presenta con una rebaja del estado general, señales de síndrome
20
21
tumoral,
caracterizado
por
linfoadenomegalias,
hepatoesplenomegalia,
presencia de lesiones de piel, lesiones óseas, lesiones viscerales múltiples o
infiltración pulmonar. La hipercalcemia, como consecuencia de la reabsorción
ósea por los osteoclastos, ocurre en un 50% de los casos. Los pacientes con
LLTA generalmente son inmunodeficientes con predisposición a infecciones
bacterianas, fúngicas, parasitarias y virales oportunistas. La sobrevida, en la
gran mayoría de los casos, no sobrepasa los 9 meses, aun estando vigente el
tratamiento. La forma linfomatosa es semejante a cualquier tipo de linfoma,
involucrando cadenas ganglionares superficiales o profundas (se destaca el
ensanchamiento mediastinal), a veces con comprometimiento extranodal,
lesiones de piel y ausencia de células malignas circulantes.
Cuando el paciente cursa con las formas smoldering o crónica de LLTA no
existe masa tumoral, los síntomas son más inespecíficos y el desarrollo clínico es
menos agresivo. Predomina el compromiso cutáneo, pudiendo haber pápulas,
placas, tumores o eritrodermia, de larga evolución (Figura 4).
La evolución natural de estos subtipos es la agudización del cuadro.
21
22
La estrongiloidiasis frecuentemente está asociada tanto al estadio de
portador del HTLV-I como a todos los subtipos de la LLTA.
Es importante resaltar que algunos pacientes presentan como primeras
señales y síntomas de LLTA, manifestaciones decurrentes de la hipercalcemia,
como taquicardia y/o arritmia cardiaca, somnolencia, con confusión mental,
letargo, disminución del flujo urinario y/o insuficiencia renal.
Tabla 1:
Características clínico-laboratoriales de los sub-tipos de LLTA
Características
Clínicolaboratoriales
Serología HTLV-I+
Leucocitos x10 9/L
Linfocitos atípicos
Flower cells
DHL
Calcio sérico
Histología linfoma T
Piel
Pulmón
Linfoadenopatía
Hígado
Bazo
Sistema
nervioso
central
Hueso
Ascitis
Derrame pleural
TGI in
Smoldering
LLTA
Crónica
Linfoma Aguda
+
<4
<5%
Ocasional
≤1.5 N(1)
<2.74
No
**
**
No
No
No
No
+
≥ 4***
+b
10
≤2.0 N(1)
<2.74
*
*
*
*
*
*
No
+
<4
≤1%
No
*
*
+
*
*
Si
*
*
*
+
*
+****
+
*
*
*
*
*
*
*
*
*
No
No
No
No
No
No
No
No
*
*
*
*
*
*
*
*
(1)
N = Normal.
* No es esencial.
** No es esencial si fuesen completados otros ítems, empero la prueba histológica de lesión
maligna es requerida si los linfocitos atípicos estuviesen en la sangre periférica en una cantidad
inferior al 5%.
*** Acompañada por linfocitosis T (3,5x10/L o más)
**** La prueba histológica de la lesión tumoral es necesaria cuando hay < 5% linfocitos T
atípicos en la sangre periférica.
22
23
Diagnóstico Laboratorial de la LLTA
Para el diagnóstico de LLTA es necesario que el paciente presente
características laboratoriales que completen los siguientes criterios:
•
Anticuerpos anti-HTLV-I por prueba serológica (ELISA y Wb);
•
Presencia de células malignas de origen linfóide en sangre periférica o
linfonodo;
•
Células malignas de linaje T (CD2+, CD3+, CD4+/CD25+) demostradas por
citometría de flujo;
•
Integración del DNA proviral del HTLV-I en patrón monoclonal.
El examen morfológico de las células linfoides muchas veces es la primera
señal a despertar para el diagnóstico de la LLTA. Los linfocitos son caracterizados
por un acentuado pleomorfismo, irregularidades nucleares y condensación de
cromatina nuclear. Las células más típicas de la LLTA son linfocitos de tamaño
medio con núcleos polilobulados, denominados células en flor (flower cells). El
citoplasma frecuentemente es escaso y el núcleo irregular puede presentar
esbozos de nucléolos. Las células grandes son semejantes a inmunoblastos con
citoplasma basofílico y cromatina nuclear delicada, con nucléolos prominentes y
aberrantes.
Los aspirados de medula ósea (mielograma) normalmente presentan una
pequeña infiltración de linfocitos polilobulados.
Los dosajes de calcio sérico y DHL son indispensables para la evaluación
de los pacientes. La hipercalcemia puede ser una complicación fatal en cerca del
37% de los pacientes con LLTA aguda. La DHL se presenta elevada en cerca del
80% de los casos ante la presentación inicial de la enfermedad, resultando
importante para la caracterización de los subtipos crónico y smoldering.
Un paciente portador de HTLV ante la sospecha inicial de un cuadro clínico
o laboratorial de LLTA, debería ser derivado a una evaluación con un especialista
en hematología, preferentemente con experiencia en hematología oncológica.
23
24
Deberá
utilizarse
un
panel
de
anticuerpos
monoclonales
para
la
caracterización inmunofenotípica de la LLTA. Las células expresan la mayoría de
los marcadores de células T: (CD2, CD7, CD3, CD5 y CD4) además de antígenos
de activación celular (CD38, CD30, HLA-DR y CD25). Las células de la LLTA en su
mayoría son CD4+/CD8- y la co-expresión o la falta de expresión de estos dos
antígenos es rara. Existe una correlación importante entre los altos niveles de
células en actividad proliferativa (Ki-67+), con la rápida progresión de la
enfermedad desde la forma crónica hacia la forma aguda.
Histológicamente, la LLTA normalmente se presenta como un linfoma
difuso, compuesto por células con polimorfismo y pleomorfismo nuclear. Grandes
células y/o inmunoblastos pueden ser la población predominante, mientras que,
en otros casos, hay una mezcla de células pequeñas, medianas y grandes. No
existe un estándar histológico arquitectural patognomónico para el diagnóstico
de LLTA y existe un grado de superposición con hallazgos histopatológicos de
otros linfomas de células T. Es bueno resaltar que otros tipos de linfoma con
diferentes características histológicas fueron descritos asociados al HTLV-I,
especialmente los linfomas de piel CD30+ y la micosis fungoide.
Tratamiento
En los pacientes con las formas crónica y smoldering de la LLTA no existen
evidencias de que un tratamiento con quimioterápicos pueda evitar la
transformación aguda. Al contrario, debido al estado de deficiencia inmune, el
tratamiento podrá aumentar la morbilidad con episodios de infecciones
oportunistas. Los principales factores pronósticos para la LLTA son el estado
general y la edad del paciente, la extensión del comprometimiento clínico y los
niveles séricos de calcio y de DHL
Las
formas
agudas
y
linfomatosas
de
la
LLTA
se
tratan
con
poliquimioterapia en diversas combinaciones, sin que con esto se verifique un
aumento de la sobrevida de los pacientes. Los principales obstáculos para el
éxito del tratamiento poliquimioterápico son: (1) resistencia a las drogas; (2)
24
25
inmunodeficiencia,
con
consecuentes
complicaciones clínicas de
infecciones
oportunistas
y
(3)
hipercalcemia, voluminosas masas tumorales,
disfunciones hepática y renal.
Están a prueba nuevos agentes con el objetivo de alcanzar mejores tasas
de sobrevida. Una alternativa promisoria parece ser la combinación de
interferón-α con drogas antirretrovirales, como la zidovudina (AZT). Esta
combinación se mostró altamente citotóxica para células de LLTA in vitro. En los
casos
con
lesiones
de
piel,
en
pacientes
con
LLTA
smoldering,
la
fotoquimioterapia extracorpórea ha sido usada con beneficios estéticos.
Son necesarias acciones correctivas, en cuanto a la hipercalcemia, con
hiper-hidratación (3L/m2, dependiendo de la gravedad de la deshidratación y de
la tolerancia del sistema cardiovascular) y el uso de bifosfanatos y calcitonina en
las dosis estandarizadas.
Las principales complicaciones secundarias al tratamiento y estado
inmunológico de los pacientes son: infección de piel por parte de varios hongos,
neumonía por Pneumocystis carinii, herpes zoster, neumonía intersticial,
coagulopatía intravascular diseminada, meningitis criptocóccica, taquicardia
supraventricular y estrongiloidiasis diseminada. Pacientes con LLTA necesitan de
profilaxis primaria y secundaria para hongos, neumocistosis e infecciones virales.
Para esta finalidad se recomiendan bajas dosis de cotrimoxazol, aciclovir oral y
antifúngicos orales.
10. ASPECTOS NEUROLÓGICOS
Se describieron varias manifestaciones neurológicas en individuos
infectados por el HTLV-I. La paraparesia espástica tropical/mielopatía asociada al
HTLV-I (PET/MAH) acostumbra aquejar más mujeres y adultos jóvenes, en tanto,
ninguna franja etarea está libre de enfermarse. Se caracteriza por aquejar
insidiosa y progresivamente la debilidad muscular en los miembros inferiores y
25
26
espasticidad, asociada en un nivel variado a disturbios esfinterianos y sensitivos.
La Tabla 2 resume las principales manifestaciones de PET/MAH. Menos
frecuentemente, pueden surgir otros síndromes listados en la Tabla 3.
Estos síndromes tienen un substrato patogénico distinto al de la LLTA.
Histopatológicamente se observa un proceso inflamatorio crónico, a costa de
infiltración linfocitaria. En el caso específico de la PET/MAH, los elementos
inflamatorios celulares son, con el transcurso del tiempo, sustituidos por la
degeneración de la sustancia blanca y la reacción gliomesenquimal. En estos
casos el sitio de mayor acometimiento es la médula toráxica baja, aunque todo el
neuro-eje pueda estar involucrado.
Según datos de la literatura, menos del 5% de los infectados irán a
desarrollar PET/MAH, a lo largo de sus vidas. Todavía no se conocen con
exactitud los mecanismos por los cuales un portador asintomático del virus
evoluciona hacia la enfermedad.
A continuación se abordan algunas cuestiones de orden práctica.
¿Cuándo Derivar al Neurólogo Clínico un Caso Sospechado de
Enfermedad Neurológica Asociada al HTLV?
Todos los individuos sabidamente infectados y que presenten señales y/o
síntomas incipientes o establecidos de compromiso del sistema nervioso central o
periférico, como (uno o más de los de abajo):
i. Debilidad muscular predominando en los miembros inferiores,
con reflejos profundos aumentados, con o sin clono y señal de
Babinski; debilidad muscular generalizada, con o sin mialgias,
asociada, o no, a la disminución de reflejos profundos;
ii. Adormecimientos u hormigueos de predominio distal en los
miembros superiores y/o inferiores;
iii. Disfunción autonómica caracterizada por disturbio miccional
(aumento de la frecuencia urinaria, urgencia, incontinencia,
26
27
disuria, chorro débil o intermitente y sensación de vacío
incompleto de la vejiga), disturbio intestinal (constipación o
incontinencia) y disfunción eréctil.
¿Cómo
Investigar
un
Caso
Sospechado
de
Comprometimiento
Neurológico por el HTLV?
a) Historia y examen neurológico indicando una o más, de los siguientes
síndromes completos o incompletos:
i. síndrome medular (disminución de la fuerza, reflejos profundos y
tono muscular aumentados, clono, señal de Babinski y
disfunción esfinteriana, disminución de sensibilidad profunda);
ii. síndrome neuropático periférico (disminución de la fuerza distal
de las extremidades, reflejos profundos y tono muscular
disminuidos y disturbio de sensibilidad en las porciones distales
de las extremidades);
iii. síndrome muscular (disminución de la fuerza proximal de los
miembros, tono muscular disminuido, sensibilidad normal y
reflejos profundos usualmente normales);
iv. síndrome
autonómico
(disfunción
esfinteriana
y
eréctil,
hipotensión postural y disturbios de la sudoresis).
b. Deberán solicitarse exámenes complementarios de acuerdo con el
cuadro clínico presentado por el paciente, a saber:
i. Síndrome medular:
1. resonancia magnética o mielografía de todo el canal
medular;
2. examen del líquido cefalorraquídeo (LCR) con, como
mínimo, análisis para la presencia de anticuerpos anti-
HTLV, celularidad global y específica, dosaje de proteínas
totales.
ii. Síndrome neuropático periférico:
27
28
1. electroneuromiografía de los miembros superiores e
inferiores.
iii. Síndrome muscular:
1. electroneuromiografía de los miembros superiores e
inferiores;
2. dosaje de creatina fosfoquinasa sérica – CPK.
iv. Síndrome autonómico:
1. investigación de hipotensión postural con maniobras
desarmadas o prueba de la mesa de inclinación (tilt-table
test)1;
2. ultrasonografía de vías urinarias;
3. estudio urodinámico.
Criterios Para el Diagnóstico de Enfermedades Neurológicas Asociadas
al HTLV
a. Infección por el HTLV, comprobada por métodos serológicos y/o
moleculares en la sangre periférica;
b. Individuos que presenten uno o más de los síndromes mencionadas en
el ítem anterior (comprobados clínica y laboratorialmente), teniendo el
cuidado de investigar otras enfermedades con cuadro clínico similar
(ver a continuación);
•
Mielopatías traumáticas o compresivas;
•
Tumores medulares;
•
Esclerosis múltiple;
•
Enfermedades de la neurona motor;
•
Deficiencia de vitamina B12 o folato;
1
Las maniobras desarmadas engloban la mensuración de la presión arterial (PA) con el paciente
acostado, sentado y parado, anotando caídas significativas de la PA, asociadas a síntomas
sincopales; lo mismo se aplica a la prueba de la mesa de inclinación, donde se monitorea
continuamente la PA y el ECG mientras el paciente permanece acostado en una camilla especial
con un mecanismo de angulación de su cabecera motorizado.
28
29
•
Neurosífilis;
•
Mielopatía en pacientes coinfectados por el VIH-1;
•
Neuro esquistosomosis;
•
Colagenosis;
•
Enfermedades neurológicas genéticamente determinadas (ej.:
adrenomieloneuropatía,
paraparesia
espástica
familiar,
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, etc.);
•
Etilismo
crónico,
uremia,
diabetes
mellitus,
disfunciones
tiroideas, intoxicaciones exógenas, paraneoplasias.
Tratamiento de las Manifestaciones Neurológicas
Los pacientes con manifestaciones neurológicas comprobadamente asociadas
al HTLV deberán ser, idealmente, seguidos en un servicio médico que disponga
de neurólogo clínico.
a) Tratamiento geral y sintomático
Al respecto del tratamiento sintomático de la paresia, con el objetivo de
mejorar la fuerza, mantener la musculatura activa, evitando la atrofia y
contracturas, se sugiere:
•
Fisioterapia: fortalecimiento de los miembros superiores y del
tronco; entrenamiento de equilibrio estático y dinámico; maniobras
de relajación muscular (ej., elongación de
isquiotibiales y
aductores); mejora de la amplitud articular; entrenamiento de
marcha; uso de ortesis, cuando sea necesario; para las persona en
sillas de rueda: terapia ocupacional;
En cuanto al tratamiento sintomático de la espasticidad, con la finalidad de
mejorar la movilidad, se sugiere el uso de:
•
Baclofeno vo 10-80 mg/día y/o Tizanidina vo 4-16 mg/día y/o
Diazepán vo 5-40 mg/día y/o toxina botulínica intramuscular en la
29
30
musculatura de los miembros inferiores (particularmente en los
músculos aductores);
El tratamiento sintomático de la vejiga neurogénica incluye:
•
Cateterización vesical intermitente cada 4 o cada 6 horas,
objetivando un volumen residual inferior a 500 mL; Oxibutinina 515 mg vo/día o Imipramina 10-75mg vo/día; idealmente los
pacientes deben someterse a un estudio urodinámico y a
evaluación urológica;
Profilaxis de infecciones urinarias: Nitrofurantoina 100 mg vo/día o
Norfloxacina 400 mg vo/día, entre otros;
El tratamiento para los síntomas provenientes de la constipación intestinal
crónica incluye:
•
Evaluación nutricional, objetivando una dieta anticonstipante, rica
en fibras y con elevado tenor hídrico; muciloide psyllium o aceite
mineral vo 1-3 veces por día, entre otros;
Dolores neuropáticos de origen medular, radicular o neural periférico:
•
Amitriptilina,
Nortriptilina
o
Imipramina
25-150
mg
vo/día;
Gabapentina 900-1800 mg vo/día; Carbamazepina vo 400-1200
mg/día; Hidantoína vo 200-300 mg/día.
b) Tratamiento específico
En la literatura no hay consenso acerca de la existencia de un tratamiento
específico comprobadamente eficaz para las manifestaciones neurológicas del
HTLV. Se sugiere, en esa circunstancia, la derivación a centros especializados.
30
31
Tabla 2.
Manifestaciones neurológicas de paraparesia espástica tropical/mielopatía asociada al HTLV-I (PET/MAH)
Síndrome
Cuadro clínico
Exámenes complementarios
Paraparesia Espástica
Debilidad crónica y progresiva de los miembros Serología positiva en la sangre y en el LCR; RM
Tropical/Mielopatía
inferiores, disturbios esfinterianos, señales
puede revelar atrofia de la médula toráxica,
asociada al HTLV-I*
sensitivas, objetivos pobres o ausentes,
imágenes hiper intensas en sustancia blanca
síndrome tetrapiramidal**.
cerebral; PESS con lentificación de la velocidad
de conducción sensitiva central; LCR puede
presentar leve pleocitosis mononuclear,
hiperproteinorraquia, bandas oligoclonales de
IgG y aumento de la síntesis intratecal de
anticuerpos específicos; urodinámica con vejiga
neurogénica
* Cuadros clínicos similares, aunque con menor frecuencia, han sido descritos en pacientes infectados por el HTLV-II.
** El diagnóstico de PET/MAH se basa en la presencia de señales clínicas compatibles y en datos laboratoriales que
comprueben la infección pelo HTLV en la sangre y, simultáneamente, en el líquido cefalorraquídeo.
RM: Resonancia Magnética; PESS: potenciales evocados somatosensitivos; ENMG: electroneuromiografía; LCR: líquido
cefalorraquídeo; CPK: creatina fosfoquinasa.
31
32
Tabla 3.
Manifestaciones neurológicas menos frecuentes de la infección por el HTLV-I
Síndromes
Miopatía
Enfermedad de la Neurona Motora
Neuropatía periférica
Disautonomía
Ataxia cerebelosa
Disfunción cognitiva
Cuadro clínico
Debilidad muscular proximal y mialgias
Exámenes complementarios
ENMG con patrón miopático; aumento
de CPK; infiltrado inflamatorio
linfomonocitario y degeneración difusa
de fibras musculares a la biopsia
muscular
Debilidad muscular, amiotrofias,
ENMG con señales de denervación
síndrome piramidal, miofasciculaciones, activa sugiriendo comprometimiento de
sensibilidad normal
la punta anterior de la médula;
histopatología del músculo con señales
de atrofia muscular por denervación
(atrofia en pequeños grupos)
Debilidad muscular distal, hipoestesia
ENMG con patrón axonal o
en guantes y/o en medias, hipo o
desmielinizante; comprometimiento
arreflexia profunda
sensitivo habitualmente mayor que el
motor
Hipotensión ortostática, disfunción
Respuestas cutáneas simpáticas
esfinteriana, hipo/hiperhidrosis,
anormales; señales objetivas de
disfunción eréctil,
hipotensión ortostática; disinergía
urgencia/incontinencia/retención
detrusor-esfínter a la urodinámica
urinaria, constipación intestinal
Temblor de acción, dismetría, asinergia Similar a la PET/MAH
de tronco, nistagmo
Lentificación psicomotora, disturbios de Anormalidades en pruebas
memoria de evocación, hipoatención,
neuropsicológicas específicas; RM del
disturbio visomotor
cráneo
ENMG: electroneuromiografía; LCR: líquido cefalorraquídeo; CPK: creatina fosfoquinasa; RM: Resonancia Magnética
32
33
11. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DEL HTLV
Diagnóstico Serológico
El diagnóstico serológico de la infección por el HTLV está fundamentado
en la detección de anticuerpos específicos al virus, los cuales están presentes
en fluidos orgánicos y son generados a partir de una respuesta inmunológica
dirigida contra antígenos virales codificados por genes estructurales y
reguladores.
De acuerdo con el poder de resolución diagnóstica, los métodos
serológicos pueden clasificarse en dos categorías: las reacciones de tamizaje y
las de confirmación. Los ensayos de tamizaje rutinarios detectan anticuerpos
contra el HTLV-I y el HTLV-II. Sin embargo, no presentan una capacidad
discriminatoria entre esas infecciones, resultando necesaria la confirmación del
resultado por medio de ensayos con alta especificidad capaces de distinguir la
infección causada por el HTLV-I de aquella causada por el HTLV-II.
Ensayos de Tamizaje
a) Ensayos inmunoenzimáticos
El principal examen utilizado para el tamizaje serológico del HTLV es el
ensayo inmunoenzimático (EIA), como por ejemplo el examen de ELISA, en el
que los antígenos (Ag) específicos son absorbidos a una placa de polietileno,
donde se incuban con los sueros en análisis. La reacción se define como
positiva por intensidad colorimétrica, medida en densidad óptica (DO), a partir
de un valor de corte definido o “cut-off” (CO). El resultado positivo (“suero
reactivo”) indica la presencia de anticuerpos contra el HTLV I/II, el resultado
negativo (“suero no reactivo”) indica la ausencia de esos anticuerpos. Los
resultados no conclusivos pueden ser indicativos de la presencia de anticuerpos
en bajos niveles, necesitando una investigación complementaria.
33
34
El método de EIA sufrió varias modificaciones desde su desarrollo. Los
exámenes iniciales estaban basados en el lisado viral de linajes celulares
infectados por HTLV-I. Estos exámenes fueron sustituidos por ensayos que
además del lisado viral, contenían proteínas recombinantes. Más recientemente
se desarrollaron pruebas que contienen sólo proteínas recombinantes y
peptídos sintéticos. Además de ser más sensibles, estos exámenes tienen una
mayor especificidad y deben ser usados preferentemente.
b) Reacciones de Aglutinación
Las reacciones de aglutinación se caracterizan por la utilización de
partículas de gelatina o de látex sensibilizadas con antígenos virales no
activados. Estos exámenes presentan una alta sensibilidad y son de fácil y
rápida ejecución. Los exámenes de aglutinación se han utilizado en
investigaciones epidemiológicas y, en algunos países, como pruebas de
tamizaje serológica.
Exámenes confirmatorios
La confirmación diagnóstica de la infección por el HTLV puede realizarse
a partir de diferentes métodos serológicos, de los cuales el más utilizado es el
Western blot (Wb). Este examen permite reconocer la presencia de anticuerpos
para diferentes Ag virales, separados electroforéticamente, según su peso
molecular y carga eléctrica, adheridos a un soporte sólido de nitrocelulosa. La
identificación de los anticuerpos se hace por medio de un ensayo
inmunoenzimático, revelado por la visualización de bandas correspondientes a
los diferentes Ags virales. En la Tabla 4 están descritos los perfiles de bandas
normalmente visualizadas en el Western blot.
Además del Wb, existe el examen de Inmunoblot (Ib) cuyo principio
metodológico es muy semejante al del Wb, sin embargo, los antígenos fijados
en las tiras de nitrocelulosa son de origen recombinante. Los resultados son
semejantes a los obtenidos por el Wb, con la ventaja de que presentan una
proporción menor de resultados indeterminados.
La Tabla 5 resume los criterios adoptados para interpretación de los
34
35
resultados de Wb anti-HTLV., según la reactividad encontrada en los diferentes
Ag virales.
Tabla 4
Proteínas del HTLV usadas en el criterio de interpretación del examen
de Western blot
Proteínas virales
Genes
Características
gp46
Env
proteína de superficie del
envoltorio viral
rgp46
Env
proteína
recombinante
derivada de la gp 46
gp21
Env
proteína transmembrana
del envoltorio viral
gd21
pol
Proteína
recombinante
conteniendo el epitope
inmunodominante de la gp
21
p24
Gag
proteína del cápside viral
p19
Gag
proteína de la matriz viral
Tabla 5
Criterios de interpretación del Western blot anti-HTLV
Resultado
Positivo para HTLV-I
Positivo para HTLV-II
Positivo para HTLV-I
y HTLV-II*
Positivo para HTLV
(no tipificado)
Indeterminado
Negativo
Bandas encontradas
p19 y/ó p24 + gd 21 + rgp 46-I
P19 y/ó p24 + gd21 + rgp 46-II
P19 y/ó p24 + gd 21 + rgp 46-I + rgp 46-II
P19 y/ó p24 + gd 21 ou gp46 (nativa o recombinante)
Cualquier combinación de bandas que no se describen
arriba
Ninguna reactividad
Nota: Proteínas de gag: p19 y p 24
Proteínas transmembrana: gd 21
Proteínas de env: rgp 46-I, rgp 46-II
* Si no es posible realizar pruebas de biología molecular la doble infección puede ser
diagnosticada cuando el estándar de bandas presentado persistiese, aún después de la dilución
del suero 1/10, 1/100 y 1/1000.
35
36
Diagnóstico Molecular
Las técnicas de biología molecular, para diagnóstico confirmatorio y
diferencial de la infección por los HTLV-I y HTLV-II, se fundamentan
primariamente en la detección del ácido nucleico viral en la forma de DNA
proviral. El HTLV no presenta viremia plasmática (presencia de RNA viral
circulante en grandes cantidades en el plasma o suero). Esta característica
significa que la búsqueda del DNA proviral, obtenido de células mononucleares
de sangre periférica, sea el método de elección y el más adecuado para el
diagnóstico molecular del HTLV. De esta manera, es necesario colectar una
muestra de sangre total, ya que el uso de plasma o suero no es apropiado en
esta etapa.
La elevada especificidad y sensibilidad de la metodología son el
resultado:
(i)
del uso de iniciadores (primers) específicos a una determinada
región genómica del virus y,
(ii)
de la amplificación exponencial del ácido nucleico, lo que
permite la detección del material genómico viral, aunque esté
presente en pequeñas cantidades. Entre los métodos que se
basan en la amplificación genómica se destacan la PCR
(Reacción en Cadena de la Polimerasa) y la nested PCR.
El diagnóstico molecular de la infección por el HTLV contribuye en las
siguientes situaciones:
(i)
para la resolución de los niveles indeterminados del Western blot;
(ii)
para la discriminación entre las infecciones y coinfección por el HTLV-I y
HTLV-II;
(iii)
para el diagnóstico precoz de la transmisión vertical.
No existen exámenes comerciales para realizar la técnica de la PCR para
HTLV, por lo tanto los laboratorios que realizan este examen se basan en
tecnología propia (in house). Los métodos moleculares aunque presenten una
alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico diferencial de la infección
36
37
por el HTLV, están sujetos a factores, enumerados a continuación, que pueden
interferir en la resolución de la técnica, acarreando errores diagnósticos.
(i)
iniciadores inadecuados;
(ii)
cantidad y cualidad del DNA meta extraído;
(iii)
ausencia de estandarización de la metodología;
(iv)
resultados
falso-positivos
debidos
a
la
contaminación
por
producto de PCR, y
(v)
presencia de inhibidores de amplificación en la muestra.
Algoritmo para el Diagnóstico Laboratorial de la Infección por el HTLV
Con el objetivo de realizar el diagnóstico laboratorial de la infección por
el HTLV, se recomienda el cumplimiento de los procedimientos secuenciados en
la Figura 5, agrupados en tres etapas:
- Etapa I – Tamizaje serológico.
- Etapa II – Confirmación serológica por medio de la realización del
examen de Western blot para HTLV-I/II.
- Etapa III – Confirmación de la infección por el HTLV I/II, por medio de
la realización de la PCR.
Todos
los
conjuntos
de
diagnóstico
serológico
utilizados
obligatoriamente deberán estar registrados en el Ministerio de Salud.
Etapa I – Tamizaje Serológico
A) para las muestras no reactivas su resultado será definido como
“Muestra Negativa para HTLV I/II”;
B) las muestras reactivas o no conclusivas deben ser reanalizadas en
duplicata, utilizando el mismo conjunto de diagnóstico.
En el reanálisis en duplicada,
A) de las muestras con dos resultados no reactivos, su resultado será
definido como “ Muestra Negativa para HTLV I/II”;
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B) las muestras cuyo resultado inicial del tamizaje fue reactivo o no
conclusivo,
y
que
presenten
los
resultados
reactivo/reactivo,
reactivo/no reactivo, no reactivo/reactivo, reactivo/no conclusivo, no
conclusivo/reactivo, no conclusivo/no conclusivo, no conclusivo/no
reactivo, no reactivo/no conclusivo, deberán ser sometidas al
examen de Western blot.
Las etapas subsiguientes (II y III) se destinan a la confirmación del
diagnóstico.
Etapa II – Confirmación Serológica por medio de la realización
del examen de Western blot para HTLV-I/II.
Para interpretación del examen de Western blot, deberán observarse los
criterios ya descritos en la Tabla 5:
A) Para las muestras negativas en el examen de Western blot su
resultado será definido como “Muestra Negativa para HTLV-I/HTLVII”;
B) Para las muestras positivas en el examen de Western blot su
resultado será definido como “Positiva para HTLV-I o HTLV-II”,
“Positiva no tipificada” o “Positiva para HTLV I/II”. En estos dos
últimos casos, se recomienda que la muestra sea sometida a la PCR;
C) Para las muestras indeterminadas en el examen de Western blot su
resultado será definido como “Indeterminada para HTLV”. En este
caso, se recomienda realizar la PCR.
Etapa III – Confirmación de la infección por el HTLV I/II, a
través de la realización de la PCR
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A) Para las muestras indeterminadas en el examen de Western blot y
negativas en la PCR su resultado será definido como “Muestra
negativa para HTLV-I/II”;
B) Para las muestras indeterminadas en el examen de Western blot y
positivas en la PCR su resultado será definido como “Muestra positiva
para HTLV-I y/o HTLV-II”;
C) Para las muestras cuyo resultado fue positivo no tipificado en el
examen de Western blot y negativas en la PCR, su resultado será
definido como “Muestra negativa para HTLV-I/II”;
D) Para las muestras cuyo resultado fue positivo no tipificado en el
examen western blot y positivas en la PCR, su resultado será definido
como “Muestra positiva para HTLV-I y/o HTLV-II”;
E) Las muestras positivas para HTLV-I y HTLV-II, podrán ser sometidas
a la PCR para la discriminación del virus causador de la infección. En
este caso, podremos tener los siguientes resultados:
•
Muestras positivas para HTLV-I;
•
Muestras positivas para HTLV-II, y
•
Muestras positivas para HTLV-I y HTLV-II, caracterizando,
en este caso, una doble infección.
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Figura 5. Algoritmo para el diagnóstico laboratorial de infección por el HTLV
Análisis de Tamizaje
(-)
Muestra no reactiva
(+ / I )
Muestra negativa para
HTLV I / II
Reanalizar en Duplicada
(+/+) (+/-) (-/+) (+/ I) ( I /+) ( I / I )
(-/ I ) ( I /-)
(-/-)
Muestra no reactiva
Muestra reactiva o no
conclusiva
Muestra negativa para
HTLV I / II
Western blot
Positivo para
HTLV-I y HTLV-II
Positivo no tipificado
PCR
Positivo
para
HTLV-I
Positivo
para
HTLV-II
Indeterminada para
HTLV
PCR
Positivo
para
HTLV-I y
HTLV-II
(doble
infección)
Positivo
para
HTLV-I
y/o
HTLV-II
Negativo
para
HTLV-I /
HTLV-II
Positivo
para
HTLV-I
ó HTLV-II
Negativo para
HTLV-I/HTLV-II
PCR
Positivo
para
HTLV-I
y/o
HTLV-II
Negativo
para
HTLV-I /
HTLV-II
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