Epilepsias parciales en la infancia

M. RUFO-CAMPOS
REVISIÓN
Epilepsias parciales en la infancia
M. Rufo-Campos
PARTIAL SEIZURES IN INFANCY
Summary. Introduction and objective. Partial seizures make up 49.3% of the epilepsies of school-age children and adolescents, and is the most prevalent type of epilepsy. Patients with complex partial seizures have more recurrences than other
patients who have generalized seizures. We analyze the factors which worsen the prognosis in refractory partial epilepsies,
their cost in childhood, the characteristics of the new drugs, and the few comparative studies of combinations of these drugs
in resistant partial crises of childhood. Development. The essential factors for prediction are previous brain damage, early
onset of the seizures and presence on the EEG recording of marked paroxystic anomalies. Convincing studies on the economic
aspects of the epilepsies should not be limited to the cost of the disease, but be descriptive studies which measure all the costs
caused by epilepsy. It has been shown that the economic impact of the disorder on children with refractory epilepsy is 2.7
times the average cost of children whose seizures are well-controlled. There are no marked differences between the new
antiepileptic drugs in the treatment of seizures of this type. Their appearance has led to reconsideration of what is rational
bitherapy and what benefit may be obtained with it. Conclusions. When possible associations of antiepileptic drugs are
considered, one should take into account criteria of efficacy and toxicity, the pharmacodynamic characteristics of the drugs
to be used together and their pharmacokinetic interactions. It is necessary to avoid drugs with a low therapeutic index to which
tolerance may develop or which interact frequently, and antiepileptic drugs with a broad spectrum, high therapeutic index
and few pharmacokinetic interactions should be preferred. The association of valproate and viagabatrin may be very
beneficial, since it has been suggested that there is a synergistic reaction in patients with partial seizures that are resistant
to other drugs. The efficacy of the association of valproate and viagabatrin has been shown in patients with refractory partial
seizures, since they have different modes of action and different spectrums, different profiles of toxicity and no pharmacokinetic interactions. Finally, we describe the basic principles of treatment of refractory partial seizures of childhood.
[REV NEUROL 2001; 32: 962-9]
Key words. Childhood. Partial seizures. Refractory epilepsy.
INTRODUCCIÓN
El tratamiento de los pacientes epilépticos en la infancia requiere haber realizado previamente una cuidadosa evaluación, una
clasificación correcta y, por último, iniciar un tratamiento farmacológico adecuado. Desde hace tiempo se conoce que con los
fármacos antiepilépticos clásicos, al menos el 25% de los niños
no responden a la medicación apropiada. Sin embargo, tras numerosos ensayos terapéuticos, algunas de estas crisis pueden ser
controladas, por lo que, en realidad, sólo entre el 10 y el 15% de
las mismas llegan a ser verdaderamente rebeldes [1]. Aunque, en
verdad, las altas dosis de fármacos necesarios en estos últimos
casos –en muchas ocasiones dosis tóxicas– provocan que la vida
del paciente quede limitada por los efectos adversos de la medicación. Desde los trabajos de Juul-Jensen [2] estas crisis intratables se definen como aquellas que permanecen descontroladas, a pesar de una terapia adecuada. Este mismo autor [3]
encuentra como epilepsias intratables el 11% de las crisis parciales simples, el 27% de las crisis parciales complejas y el 12%
de las crisis parciales con generalización secundaria. No obstante, algunos casos son, de hecho, epilepsias o crisis epilépticas
parciales tratadas de forma inadecuada, por lo que es necesario
investigar todos los factores que puedan relacionarse con una
aparente intratabilidad, como la existencia de una enfermedad
de base progresiva que no haya sido reconocida, determinados
Recibido: 04.10.00. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 19.10.00.
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla,
España.
Correspondencia: Dr. Miguel Rufo Campos. Colombia, 10. E-41013 Sevilla.
E-mail: [email protected]
Presentado en la XXXVIII Reunión de la LECE, celebrada en Málaga, 2-4
de noviembre de 2000.
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factores precipitantes, o algunas irregularidades en el tratamiento [4]. Por supuesto, si el diagnóstico de epilepsia ha sido erróneo, el resultado siempre será el uso inapropiado del medicamento antiepiléptico. A esta condición de refractaria se le ha
denominado de forma muy variada: epilepsia intratable, epilepsia incontrolada, epilepsia farmacorresistente, epilepsia de difícil control y epilepsia grave; ello origina que, en vez de estar bien
definida, se dificulte su delimitación conceptual [5].
Las crisis parciales llegan a constituir hasta el 49,3% de las
epilepsias de la edad escolar y de la adolescencia [6], son el
tipo de mayor prevalencia entre las epilepsias y su expresión
clínica es la de la zona correspondiente comprometida en la
propagación de la descarga. Si la descarga se propaga a las
regiones mesencefálicas y diencefálicas, se produce una generalización secundaria, lo que ocurre en el 50% de los casos.
Cuando tienen un origen sintomático, con frecuencia presentan entre sus antecedentes una agresión cerebral, signos psiconeurológicos deficitarios, o, en ocasiones, hallazgos anormales en el EEG o en los medios de diagnóstico por la imagen. Las
epilepsias parciales que terminan volviéndose intratables suelen tener un origen lesional.
En el transcurso de la última década, han sido numerosos los
nuevos fármacos antiepilépticos comercializados, en un intento
por controlar mediante distintas sustancias esta cuarta parte de
las crisis que son refractarias a todo tipo de medicación antiepiléptica previamente conocida. Pero ocurre que, cuando se ha
intentado comparar su eficacia y su tolerabilidad a partir de los
datos obtenidos en los distintos ensayos clínicos, se ha constatado que la mayoría de los pacientes incluidos en dichos ensayos, además de padecer una epilepsia de difícil control, han sido
estudiados en centros terciarios especializados, por lo que ya
han recibido los fármacos de primera línea que habitualmente se
utilizan en este tipo de entidades [7].
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EPILEPSIA REFRACTARIA
FACTORES DE MAL PRONÓSTICO
EN LAS EPILEPSIAS PARCIALES
REFRACTARIAS
Existen una serie de factores y circunstancias que condicionan
la evolución hacia la refractariedad de un cuadro epiléptico,
algunos de los cuales se encuentran reflejados en la tabla I.
Como puede observarse, uno de los factores más importantes
para desarrollar una epilepsia parcial refractaria viene dado
por el tipo de epilepsia. Se sabe que aquellos pacientes con
crisis parciales complejas presentan mayor índice de recurrencia que aquellos otros que sufren crisis generalizadas, así como
que, en las epilepsias parciales, el pronóstico está más relacionado con el tipo de lesión que con la localización de la zona
epileptógena. En este sentido, en un estudio realizado en
1.400 pacientes con epilepsias parciales [8], se ha encontrado
una importante diferencia, estadísticamente significativa, entre la evolución hacia la refractariedad en algunos tipos de
etiología, como la isquémica, tumoral o vascular –que muestran un mejor control de las crisis–, y aquellas otras cuyas crisis
parciales son secundarias a trastornos de la migración neuronal
o esclerosis del hipocampo, las cuales tienen un pronóstico
mucho peor. En un trabajo reciente [9], se ha encontrado relación entre el pronóstico final de la epilepsia y el número de
crisis parciales complejas. Los factores vinculados con la duración de las manifestaciones críticas y con la frecuencia de las
crisis son factores potencialmente tratables, con lo que se podría prevenir la cronificación y el agravamiento de la epilepsia,
si se administra en las fases iniciales del proceso. No obstante,
es seguro que existirán otros factores, tanto genéticos como
adquiridos, que sean capaces de determinar el tipo de crisis y
el síndrome epiléptico.
En 1993, Sillanpää publicó un estudio en la revista Epilepsia con el resultado obtenido en 138 pacientes epilépticos con
un buen control de sus crisis y 40 pacientes con epilepsia refractaria, los cuales han sido seguidos durante un período de
30 años; en este estudio se realiza un análisis multifactorial de
la persistencia de crisis en relación con diversos factores de
riesgo teniendo en cuenta 353 variables [10]. Este autor observa que entre los enfermos sin ningún factor de riesgo la recurrencia de crisis fue de un 3,7%, mientras que el grupo de
pacientes epilépticos con más de dos factores de riesgo mostraban un 66,7% de crisis persistentes, a pesar del tiempo pasado
y la múltiple medicación antiepiléptica empleada.
Aicardi [11] distingue en la infancia entre verdadera epilepsia refractaria y las que denomina ‘falsas epilepsias refractarias’, las cuales se deberían tanto a los errores propios del
médico (un tratamiento o un diagnóstico inadecuado), como
las secundarias a los errores del paciente (especialmente la
falta de cumplimiento en la medicación antiepiléptica). Cuando habla de las primeras, Aicardi establece una serie de factores predictivos a los que da una importancia esencial y que se
resumirían en la presencia de crisis con unas características
especiales, la presencia de daño cerebral previo, la precocidad
en el comienzo de las crisis y la existencia en el registro EEG
de graves anomalías paroxísticas.
De todas formas, algunos de los factores que aparentemente determinarían un mal pronóstico están hoy claramente cuestionados. El más claro ejemplo se encuentra en la existencia de
algunos cuadros clínicos, como la epilepsia parcial benigna
con puntas centrotemporales o la epilepsia parcial benigna con
puntas occipitales, las cuales, casi de forma uniforme, presen-
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Tabla. Factores de recurrencia en las epilepsias.
Existencia de varios factores etiológicos
Lesión estructural no vascular
Múltiple tipo de crisis
Esclerosis del hipocampo
Trastornos de la migración neuronal
Epilepsia temporal
Comienzo precoz de las crisis
Duración prolongada de las crisis
Alta frecuencia de sus crisis
tan un pronóstico excelente, a pesar de que muchas de ellas
tienen frecuentes o prolongadas manifestaciones críticas. Algunos trabajos recientes [12] han demostrado en un estudio
realizado en una banda amplia de población que, a pesar de
cursar sin tratamiento, muchas de ellas remiten a menudo de
forma espontánea. Tanto este parámetro de la frecuencia como
el de la duración de las manifestaciones críticas, seguramente
serán modificados en muy breve espacio de tiempo.
Hay algunos estudios [13] que relacionan la farmacorresistencia de las epilepsias parciales a nivel molecular con una
modificación del proceso patológico, mediante la cual los fármacos antiepilépticos habituales serían ineficaces como consecuencia de la diferencia de la epileptogénesis a nivel celular,
posiblemente porque ésta se encuentra sometida a factores modificadores que influirían en el proceso de información celular
o en la elaboración de información entre las distintas regiones
cerebrales. Se propugna entonces, la necesidad de encontrar
nuevos fármacos específicos para las crisis intratables que no
necesariamente fueran también eficaces en los procesos epilépticos de más fácil control.
Con bastante frecuencia, es necesario evaluar detenidamente
a los pacientes con crisis parciales farmacorresistentes para
revisar el diagnóstico. Con esta medida, algunos pacientes podrán beneficiarse, si se descubren datos indicadores de enfermedad no epiléptica, un cumplimiento inadecuado del tratamiento medicamentoso, o si se demuestra que el fármaco administrado no es el apropiado, ya que el tratamiento de elección
va a ser distinto dependiendo de la edad, de la presencia de
alguna enfermedad concomitante o del tipo de crisis epiléptica
[14]. En ocasiones, tras realizar una detallada anamnesis dirigida a constatar la semiología de las manifestaciones críticas,
es necesaria la realización de algún tipo de técnica especial,
como la obtención de un registro vídeo-EEG prolongado o la
realización de estudios especiales para el diagnóstico por la
imagen, como la resonancia magnética (RM) de alto campo o
técnicas de imágenes funcionales como la tomografía computarizada por emisión de fotón simple (SPECT), interictal o
ictal, o la tomografía por emisión de positrones (PET). De
todas formas, en los sujetos que puedan ser candidatos al tratamiento quirúrgico de su epilepsia nunca debe demorarse esta
nueva evaluación, que deberá considerarse seriamente si después de algunos años de tratamiento persisten las manifestaciones críticas incontroladas. A pesar de ello, la esperanza de
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la gran mayoría de enfermos con epilepsia rebelde continúa
siendo el desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos.
fármacos antiepilépticos, con un coste muy superior a los
fármacos clásicos ya conocidos.
EL COSTE DE LAS EPILEPSIAS PARCIALES
EN LA INFANCIA
LOS NUEVOS FÁRMACOS EN LAS EPILEPSIAS
PARCIALES REFRACTARIAS
La propia definición de intratabilidad en las epilepsias, como
de numerosas crisis que se repiten a pesar de un tratamiento
médico adecuado, implica importantes consecuencias en el incremento del coste para su perfecto control. A ello se le añade
que actualmente existen una serie de avances en el tratamiento
de la epilepsia que cuestan mucho dinero, como los valiosos
nuevos fármacos antiepilépticos que invaden el mercado, la
disposición actual para emplear nuevas técnicas en un correcto
diagnóstico y, por supuesto, el incremento en la utilización de
la cirugía de la epilepsia. Cuando se investiga el coste de las
crisis parciales refractarias en la infancia, debe tenerse en cuenta
que al menos el 20% de los pacientes con epilepsia refractaria
necesitan de una supervisión y un cuidado continuo; por ello,
en muchas ocasiones, algunos de los familiares de estos niños
necesitan adaptar su vida laboral a esta nueva situación, y no
es infrecuente que alguno de los parientes más cercanos llegue
incluso a abandonar su trabajo habitual.
Además de los costes tangibles existen otros que son muy
difíciles de valorar, como ocurre con los numerosos trastornos psicológicos y sociales que se generan en el entorno de
las familias de estos niños con epilepsia de difícil control. Por
eso, los estudios sobre los aspectos económicos de las epilepsias no deben limitarse al coste de la enfermedad, sino que
deberán ser estudios descriptivos que cuantifiquen todos y
cada uno de los costes que genere la epilepsia, lo que incluiría
los costes directos, los indirectos y los denominados intangibles. Cuando se analizan los numerosos estudios sobre el
coste de la enfermedad epiléptica, puede comprobarse que el
impacto económico de esta enfermedad se encuentra en una
relación inversamente proporcional al grado de control de sus
manifestaciones críticas.
En los últimos meses, se ha disparado la investigación de
los costes de algunos nuevos tratamientos para la epilepsia, y
la necesidad de incluir estas variables en el cuidado de la salud
ha incrementado el interés de su análisis económico [15]. Los
nuevos fármacos antiepilépticos suponen, con relación a los
clásicos, un coste significativamente más elevado, como informa la base de datos del medicamento del Consejo General de
Colegios Oficiales de Farmacéuticos, donde se han utilizado
las dosis medias de cada medicamento administradas en los
tratamientos de las personas adultas [16]. Quizás este motivo
sea una de las causas por las que la reciente disponibilidad de
algunas sustancias antiepilépticas modernas ha generado la
disyuntiva de si se debe destinar más dinero a la investigación
o al tratamiento en sí mismo.
Trabajos recientes en nuestro país [17] han podido demostrar que el coste medio de los niños con epilepsia refractaria es de 823.635 pesetas, lo que supone 2,7 veces el coste
medio anual de los niños con crisis epilépticas bien controladas; asimismo, los costes directos representan el mayor porcentaje de coste total. Por ello, se supone que la magnitud
económica de la epilepsia aumenta el impacto de esta enfermedad en el niño y en su familia. Como ocurriera en otros
estudios, se concluye con la necesidad de realizar evaluaciones farmacoeconómicas para justificar el uso de los nuevos
Aunque se conoce que el tratamiento farmacológico reduce el
riesgo de recurrencia en aproximadamente el 50% de los casos
de crisis parciales, cuando se realizan seguimientos a largo plazo, nunca se ha podido demostrar la existencia de diferencias
significativas en la posibilidad de conseguir una remisión completa [18]. A pesar de ello, cada vez son más numerosos los
fármacos que intentan ocupar el lugar privilegiado de eficacia
suficiente para controlar las crisis parciales refractarias en la
infancia. Aunque en la actualidad existe un amplio espectro
disponible de fármacos antiepilépticos, aún va a ser necesario el
desarrollo de nuevos fármacos, ya que las sustancias existentes
todavía no son suficientemente satisfactorias cuando consideramos su eficacia clínica, su toxicidad o los diversos aspectos
farmacocinéticos.
Cuando aparece un nuevo fármaco antiepiléptico en el mercado, la fase de experimentación se inicia siempre en pacientes
adultos con crisis farmacorresistentes, habitualmente crisis parciales con o sin generalización secundaria, a menos –claro está–
que se trate de epilepsias o crisis dependientes de la edad.
Siempre se comienza como medicación añadida a los fármacos
respondedores en este tipo de crisis. Cuando ya se dispone de
un tiempo de experiencia suficientemente considerable, se
inician los estudios en la infancia. Desdichadamente, suele
ocurrir que al comenzar la comercialización de un nuevo fármaco, inmediatamente se recomienda su combinación con los
fármacos previos, con lo que muchos niños suelen sufrir reacciones adversas excesivas sin que exista un beneficio que lo
justifique. Además, hay que tener en cuenta –porque suele
ocurrir– que cuando en el tratamiento de las epilepsias infantiles se introduce un nuevo fármaco, siempre se observa una
mejoría transitoria en su cuadro clínico, bien sean o no los
fármacos eficaces a más largo plazo.
Algunos de los denominados fármacos antiepilépticos antiguos o tradicionales tienen un gran número de inconvenientes,
por lo que cada vez se exige más la investigación de nuevas
sustancias antiepilépticas que mejoren las propiedades de las ya
existentes. Con frecuencia, algunos de estos medicamentos poseen una eficacia incompleta, con un estrecho margen terapéutico, que, a veces, contrasta con el alto índice de toxicidad. En
ocasiones, a sus propiedades antiepilépticas se le añaden efectos
depresores del sistema nervioso central (SNC), o llegan a desarrollar una tolerancia, como ocurre con los barbitúricos o con las
benzodiacepinas, lo que complica el tratamiento en algunos tipos de epilepsia grave. Otros fármacos, como la fenitoína o el
valproato, tienen importantes dificultades farmacocinéticas,
como la excesiva unión a las proteínas. Afortunadamente, en la
última década han ido apareciendo nuevos medicamentos antiepilépticos que han mejorado el tratamiento de los pacientes con
epilepsia de difícil control. Su demostrada eficacia y la escasez
de efectos secundarios van a permitir una mejora en la calidad de
vida de los pacientes epilépticos.
Con respecto a las características de los nuevos fármacos
antiepilépticos desarrollados, es necesario realizar algunas consideraciones de todos ya conocidas, pero que es preciso recordar. Sería conveniente que en todos ellos se conociera su modo
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EPILEPSIA REFRACTARIA
de acción, así como que tuvieran un amplio espectro terapéutico;
deberían ser mucho más eficaces que las antiguas sustancias; no
deberían tener efectos depresores sobre el SNC, con ausencia de
toxicidad orgánica; no deberían desarrollar reacciones alérgicas
y no deberían ser teratógenos. Su eficacia debe ser rápida e
intensa, con buena tolerancia al ser retirado. La farmacocinética
debe ser lineal, con rápida absorción, nula unión a proteínas,
larga vida media, con ausencia de metabolitos activos y una
metabolización hepática. Su precio debe ser el adecuado y, algo
que es muy importante en Neuropediatría, es necesaria una forma de presentación para la infancia.
A pesar de la ausencia de estudios prospectivos que hayan
comparado de forma directa la eficacia de los nuevos fármacos
antiepilépticos, se conoce un trabajo de Marson et al [19], publicado en el British Medical Journal, donde se realiza un
metanálisis de los ensayos doblemente ciegos existentes y se
pone de relieve la inexistencia de diferencias importantes entre
todos estos fármacos en cuanto a su eficacia y su tolerabilidad.
En los epilépticos de difícil control, la remisión de las manifestaciones críticas con la administración de los nuevos fármacos
antiepilépticos disminuye con el paso de los años, con lo que
ya existen trabajos que cuestionan el éxito de estas nuevas
sustancias a la hora de mejorar el pronóstico de la epilepsia
[20,21].
Gabapentina (GBP)
Es un medicamento con muy buen perfil de eficacia y especialmente de tolerabilidad en las epilepsias parciales, lo que permite que pueda optarse a su utilización como terapia añadida
en los niños con este tipo de crisis. Al disponer de numerosos
mecanismos de acción y ausencia de interacciones, es actualmente el fármaco que se sitúa más cercano a la situación de
antiepiléptico ideal. Su combinación con otros nuevos medicamentos antiepilépticos no presenta interacciones farmacocinéticas, su tolerancia es excelente y no incrementa el riesgo de
toxicidad [22]. Esta sustancia se ha mostrado eficaz como terapia aditiva en el tratamiento de la epilepsia parcial refractaria. Recientemente [23], se ha realizado un estudio doblemente
ciego que compara distintas dosis de gabapentina en pacientes
con epilepsia refractaria sometidos a evaluación prequirúrgica
durante ocho días, y se ha podido demostrar que es muy bien
tolerada incluso en dosis elevadas y sin titulación. En otro
estudio similar [24], se estudiaron una serie de pacientes con
crisis parciales complejas refractarias, a los que se administró
gabapentina como terapia añadida, en tres diferentes dosis;
posteriormente, se suprimió la medicación de base y no se
observaron diferencias significativas entre los diversos grupos. Por último, es necesario resaltar la importancia del estudio
realizado por Bruni [25] en el que analiza no sólo la reducción
de las crisis parciales refractarias en 141 pacientes, con resultados similares a otros estudios, sino que valora la mejoría en
la calidad de vida de los mismos evaluándolos mediante un
cuestionario QOLIE-10; además, este autor encuentra una
mejoría estadísticamente significativa en cinco de las 10 respuestas del cuestionario.
Es un fármaco eficaz frente a las crisis parciales rebeldes de
la infancia, tanto en monoterapia como en terapia añadida.
Asimismo, al no tener prácticamente efectos adversos, la dosis
que puede instaurarse inicialmente estará en función de la urgencia del cuadro clínico [26]. A pesar de ello, se aconseja un
escalonamiento progresivo de la dosis en tres días, aumentan-
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do entre 300 y 400 mg cada día, hasta llegar a la dosis total. Si
la tolerancia del fármaco es buena, y ante la persistencia de
crisis, se recomienda aumentar la dosis hasta un máximo de
2.400- 3.600 mg antes de proceder a su supresión. En la infancia se recomienda repartir la dosis diaria entre tres y cuatro
tomas.
Lamotrigina (LTG)
Es un fármaco de amplio espectro que actúa a través de un
mecanismo celular el cual bloquea los canales de sodio dependiente del uso y del voltaje. Aunque posee una excelente farmacocinética, cuando se administra en politerapia, se altera de
forma sustancial su vida media, de forma que los fármacos
inductores enzimáticos disminuyen su concentración plasmática, mientras que los inhibidores, como el valproato, la aumentan [27]. En las epilepsias parciales rebeldes, su uso es
muy efectivo, especialmente en los casos de crisis parciales
con generalización secundaria; desarrolla un sinergismo muy
beneficioso cuando se combina con valproato sódico, aunque
en estas ocasiones debe recomendarse un cuidadoso programa
de dosificación.
En numerosos ensayos clínicos, se ha demostrado la eficacia de la lamotrigina frente a las crisis parciales, la cual resulta
muy similar a la obtenida con carbamacepina o fenitoína, tanto
si se utiliza en monoterapia o como en terapia añadida. En
nuestra experiencia, hemos utilizado lamotrigina en lactantes
con crisis parciales refractarias al tratamiento y hemos obtenido los mejores resultados en los casos cuya semiología crítica
incluía una generalización secundaria [28,29]. Es importante
que la introducción de la medicación se haga de forma muy
lenta, con el objeto de paliar en lo posible sus efectos adversos.
En la infancia se recomienda iniciar el tratamiento con una
dosis de 1-2 mg/kg/día, que se aumenta cada dos semanas hasta
llegar a la dosis de 5-15 mg/kg/día, excepto cuando se use
unido al valproato, en ese caso las dosis serán entonces de
0,1-0,2 mg/kg/día e igualmente se incrementarán cada dos
semanas hasta llegar a los 1-5 mg/kg/día.
Se han realizado de forma retrospectiva un gran número de
investigaciones para estudiar pacientes pediátricos afectos de
crisis parciales rebeldes a la medicación utilizando lamotrigina. Entre ellos destaca el análisis realizado por Rentmeester et
al [30], sobre un total de 624 pacientes tratados con lamotrigina en monoterapia o terapia añadida; en dicho estudio se observó que se producía una reducción de, al menos, el 50% de las
crisis en un 32% de los casos, mientras que en un 6% de los
pacientes la supresión de las crisis era total, al menos durante
un período de tres meses. Cuando se realizó un control, pasado
un año, el 76% de los enfermos continuaban tomando lamotrigina. Otro reciente trabajo [31] compara la eficacia y la seguridad de la administración de este fármaco en un estudio doblemente ciego en 201 pacientes pediátricos afectos de crisis parciales de difícil control. Al compararla con el grupo placebo,
encuentran una diferencia estadísticamente significativa en la
reducción de las manifestaciones críticas, especialmente las
que se acompañaban de una generalización secundaria. Como
efecto secundario más llamativo, se describe la presencia de
vómitos y somnolencia de forma similar en ambos grupos y un
número algo mayor de ataxia, tremor e irritabilidad en el grupo
de lamotrigina. Únicamente dos pacientes debieron ser hospitalizados por la presencia de un exantema cutáneo que obligó
la retirada de la medicación.
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Vigabatrina (VGB)
Numerosos estudios han señalado la eficacia de la gammavinil-gaba (vigabatrina) en el control de las epilepsias parciales de la infancia. Aunque con un escaso número de casos
revisados, hecho que limita las posibilidades de establecer comparaciones evolutivas según la etiología y el tipo de crisis, un
trabajo reciente [32] demuestra que, tras la administración de
este fármaco como terapia añadida en las crisis parciales rebeldes, un 60% de la muestra permanecen en remisión clínica y
normalización EEG, el 13,3% sufrieron recaídas a los dos años
y el 20% durante el primer año de tratamiento; asimismo, no se
observa ningún patrón de persistencia de la remisión en función del tipo de crisis o su etiología. Cuando se han manejado
series más amplias [33], se comprueba que, además de un control semejante en el desencadenamiento de las crisis, los pacientes que muestran una localización de la lesión en lóbulo
temporal responden mejor al tratamiento que aquellos cuya
afección se localiza en lóbulo frontal. Dean et al [34] realizan
un estudio doblemente ciego sobre 174 pacientes con crisis
parciales con o sin generalización secundaria intratables, a los
que se les administra tres dosis diarias de vigabatrina. En dicho
estudio, estos autores observan que la medicación es estadísticamente mucho más efectiva que el placebo en la reducción
de las manifestaciones críticas; por otro lado, los efectos adversos más habitualmente encontrados son la fatiga y el adormecimiento, los cuales aparecían con más frecuencia cuando
se administraban dosis más altas
Cuando se manejan amplias series y un tiempo amplio de
seguimiento [35], se observa que el porcentaje de pacientes
que responden al tratamiento con vigabatrina varía en función
de la duración del seguimiento, tanto para la reducción en el
número de crisis como para el control total de las mismas. Así,
la posibilidad de continuar el tratamiento con esta sustancia
durante cinco años en las epilepsias refractarias se encuentra
alrededor del 35% de los pacientes. Este fármaco ha demostrado un efecto sinérgico, tanto en combinación con ácido valproico como con lamotrigina, y, aunque es bien tolerado, los
efectos de reducción del campo visual descritos en algunos
pacientes han frenado su utilización. Si bien las dosis habituales utilizadas en la infancia varían entre 50 y 100 mg/kg/día, en
casos rebeldes pueden alcanzarse los 200 mg/kg/día.
Tiagabina (TGB)
La tiagabina es una de las nuevas sustancias antiepilépticas
que no afecta las funciones cognitivas y actúa inhibiendo la
reabsorción del GABA, por lo que se ha mostrado eficaz como
terapia añadida en la epilepsia parcial refractaria. La farmacocinética de una dosis única de tiagabina (0,1 mg/kg) ha sido
valorada como medicación añadida en 25 niños con edades
comprendidas entre los 3 y los 10 años de edad con crisis parciales complejas refractarias [36]. Se ha podido comprobar que
aquellos niños que tomaban un fármaco inductor enzimático
mostraban una concentración y una semivida mucho más corta
que los que recibían valproato, hecho que complica las pautas
de dosificación en la infancia. En una reciente revisión [37], la
tiagabina se ha mostrado muy eficaz como medicación añadida
en las crisis parciales rebeldes a otros antiepilépticos en los
pacientes de cualquier edad. Cuando se han realizado estudios
doblemente ciego controlados con placebo, se ha visto que la
tiagabina es una sustancia eficaz, con una respuesta dependiente de la dosis, para el control de las crisis parciales, espe-
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cialmente las crisis parciales complejas. En la infancia existen
aún muy pocos trabajos sobre la eficacia de esta sustancia en
las crisis parciales rebeldes y, en los que se manejan actualmente, el porcentaje de respondedores se sitúa en torno al 20%
de los casos.
No se han descrito efectos adversos importantes cuando
la introducción del fármaco se hace de forma escalonada en
siete u ocho semanas. Cuando aparecen, los efectos adversos
suelen ser en muchas ocasiones dependientes de las dosis y se
caracterizan por la presencia de somnolencia, inestabilidad,
trastornos del lenguaje, temblor, etc. La dosis aconsejable
[38] es de 2,5 a 5 mg/día al inicio de la prescripción, la cual
se va aumentando de forma escalonada hasta llegar a la dosis
total de mantenimiento que será de 7,5-35 mg si se establece
como monoterapia, y entre 15 y 60 mg cuando se administra
en politerapia. En la infancia se aconseja repartir la dosis
total en tres tomas.
Topiramato (TPM)
Este fármaco posee un múltiple mecanismo de acción, con el
que se obtiene, por regla general, un amplio espectro y un alto
nivel de eficacia. Numerosos ensayos clínicos y publicaciones
de estudios abiertos demuestran su eficacia en niños afectos de
epilepsia parcial refractaria [39-42]. En un estudio multicéntrico realizado en nuestro país [41], en pacientes con crisis refractarias que tomaban previamente entre tres y ocho fármacos
antiepilépticos, se añadió topiramato y se encontró que, de 124
pacientes con epilepsias parciales rebeldes, respondieron al
tratamiento con una reducción de al menos el 50% de las crisis,
el 78,4 de los niños, con una tasa de supresión del 20,1% de las
mismas. El gran inconveniente de este fármaco radica en el
porcentaje de efectos adversos que provoca, aunque la mayoría
de ellos son tolerables o transitorios [43]. En el mismo estudio
anterior, de un total de 224 pacientes, se recogieron reacciones
adversas en un 34% de los casos al administrar el topiramato;
de ellos, en el 4,9% fue necesario la retirada de la medicación,
y los principales efectos adversos fueron la somnolencia, pérdida de peso, anorexia, irritabilidad, astenia, trastornos del
lenguaje, torpeza mental, parestesias, apatía y mareos.
En un estudio abierto realizado este mismo año [44], de un
total de 83 niños con crisis parciales de difícil control a los que
se le administró topiramato con arreglo a la respuesta clínica,
se observó una reducción de sus crisis, en al menos el 50% y
después de tres meses de terapia ininterrumpida, en el 57% de
los niños, de los cuales, el 14% se encontraban libre de crisis
durante un período de seis meses en la última visita. El 6%
abandonaron el tratamiento como consecuencia de factores
adversos y el 13% lo dejaron por un control inadecuado de las
crisis. Los porcentajes de esta publicación son muy similares
al resto de los estudios realizados, tal y como se señala al
analizar un grupo de ensayos clínicos en pacientes con crisis
parciales refractarias, con o sin generalización secundaria, en
los que se instaura el topiramato como terapia añadida [45].
Aunque en la infancia la dosificación de este fármaco muestra gran variación dependiendo de cada paciente, por regla general, se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis comprendida entre 0,5 y 1 mg/kg/día para ir aumentando de forma progresiva cada 1-2 semanas, en función de la tolerancia, hasta llegar
a una dosis media entre 6-12 mg/kg/día, que puede aumentarse
en ocasiones excepcionales de refractariedad. Si durante la introducción de la medicación apareciesen efectos adversos, es
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EPILEPSIA REFRACTARIA
aconsejable reducir la dosis de los fármacos antiepilépticos combinados antes de reducir o suprimir la dosificación de topiramato.
ESTUDIOS COMPARATIVOS Y COMBINACIONES
DE LOS NUEVOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
EN LAS CRISIS PARCIALES REFRACTARIAS
DE LA INFANCIA
Actualmente, no existen estudios prospectivos en los que se hayan
podido comparar la eficacia y seguridad de los nuevos fármacos
antiepilépticos aparecidos en el mercado durante los últimos años.
Sólo conocemos un metanálisis [19] de los diversos ensayos clínicos doblemente ciegos existentes, el cual ha puesto de relieve un
solapamiento de los intervalos de confianza, lo que indicaría que
la ausencia de diferencias, estadísticamente significativas, en cuanto a tolerabilidad y eficacia de estos fármacos, cuando se aplican
en las epilepsias parciales rebeldes de la infancia.
En el transcurso de este año se ha publicado un trabajo del
Hospital del Distrito de York [7], en el que se revisan de forma
retrospectiva los resultados obtenidos en pacientes afectos de
epilepsia refractaria y relacionada con la localización, los cuales
recibían entre uno y tres fármacos antiepilépticos de base a los que
no habían respondido y en los que se utilizó como terapia añadida
alguno de los siguientes fármacos antiepilépticos: vigabatrina,
lamotrigina, gabapentina, topiramato o tiagabina. Tras un período
de seguimiento de nueve años, y pese a reconocer que pudo producirse un sesgo en la elección del fármaco asignado, los autores
encuentran que los pacientes tratados con gabapentina que presentan una reducción del número de crisis superior al 50% es del
31%, pero con un porcentaje de pacientes que abandonaron el
tratamiento por falta de eficacia del 46%, en comparación con el
25% de los que recibieron lamotrigina, el 20% de los tratados con
topiramato, el 19% de los tratados con vigabatrina y un 11% en los
tratados con tiagabina. El porcentaje de los pacientes libre de
crisis tras añadir los diversos fármacos era muy parecido, pues
variaba del 8% en la gabapentina, el 6% en la lamotrigina, el 5%
en la vigabatrina y el 4% en la tiagabina al 1% en el topiramato.
Los autores relacionan esta mayor eficacia de la gabapentina con
respecto al resto de los fármacos, con la elevada dosificación de
esta sustancia utilizada en su casuística. Como dato de interés,
aportan la presencia de tres pacientes que, encontrándose bajo
tratamiento de topiramato, al añadirles tiagabina, mostraron a las
pocas semanas efectos adversos graves y empeoramiento en el
número de sus crisis epilépticas.
En otro estudio comparativo realizado en 1998 [46] se analizó
la eficacia de estos cinco fármacos de forma retrospectiva en
105 pacientes, detectándose que el topiramato era el fármaco que
mostraba menor probabilidad de retirada por falta de eficacia (30%)
en relación con la gabapentina (54%) o la tiagabina (57%), aunque
fue el fármaco con un porcentaje mayor de retiradas como consecuencia de la presencia de efectos adversos.
A pesar de que las ventajas de la politerapia son bastantes
limitadas respecto a la monoterapia, el uso de más de un fármaco
en aquellos niños con un mal control de sus crisis parciales es una
práctica habitual en epileptología. La combinación de varios fármacos antiepilépticos ocasiona interacciones farmacológicas entre ellos, a veces con un profundo cambio en su metabolismo; se
potencian los efectos adversos y se ha demostrado que existe un
peor cumplimiento por parte del paciente, lo que contribuye a que,
en algunas ocasiones, no sólo no se reduzca el número de sus
manifestaciones críticas, sino que incluso se incrementen. No
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obstante, se considera que casi el 20% de los pacientes con crisis
parciales de difícil control, que no ceden con monoterapia, lo
hacen ante la combinación de dos o más fármacos antiepilépticos.
La aparición de nuevas sustancias antiepilépticas ha provocado un
replanteamiento de lo que constituye la biterapia racional y el
beneficio que conlleva.
En las posibles combinaciones de antiepilépticos deben tenerse en cuenta criterios de eficacia y toxicidad, las características
farmacodinámicas de las sustancias que se van a mezclar (dependientes de su acción en el SNC) y las interacciones de tipo farmacocinéticos (relacionadas con el nivel de absorción, la ligazón
proteica, la capacidad de inducción enzimática y la eliminación).
En este sentido, debemos recordar que, por ejemplo, la carbamacepina reduce de por sí el nivel estable de valproato, lamotrigina,
tiagabina y topiramato por lo que, cuando añadamos cualquiera de
estos fármacos a un paciente que esté tomando carbamacepina,
habrá que administrarlo en dosis más elevadas que las habituales.
Por otro lado, hay que recordar que el valproato aumenta el nivel
de lamotrigina por inhibición de su glucuronidación, por ello será
necesario reducir en 3-5 veces las dosis que vamos a administrar
de lamotrigina en un niño que esté tomando valproato. De los
cinco nuevos fármacos aquí estudiados, es necesario conocer que
el topiramato, la lamotrigina y la tiagabina no influyen sobre los
otros antiepilépticos, pero en cambio sí son influidos por ellos,
mientras que la gabapentina y la vigabatrina ni influyen ni son
influidos por las otras sustancias.
Cuando vayamos a utilizar politerapia en las crisis refractarias de la infancia, deberemos tener en cuenta que es necesario
evitar fármacos con bajo índice terapéutico a los que se desarrolle tolerancia, o que tengan muchas interacciones. Hay que restringir el uso de fármacos con importantes reacciones idiosincrásicas y potencial medio de interacciones, e incidir en la administración de medicamentos antiepilépticos que tengan un amplio
espectro, un alto índice terapéutico y escasas interacciones farmacocinéticas [47].
En las epilepsias parciales resistentes a otros tratamientos
puede ser útil la combinación de carbamacepina y lamotrigina o
carbamacepina y topiramato, ya que tienen espectros terapéuticos y mecanismos de acción diferentes, aunque al tener perfiles
tóxicos coincidentes, pueden sumarse los efectos adversos neuropsicológicos. Puesto que tienen mecanismos de acción complementarios y espectros diferentes, la combinación de valproato y vigabatrina puede ser muy beneficiosa, y se ha sugerido una
acción sinérgica en pacientes con epilepsias parciales resistentes a otros fármacos. Además, sus perfiles tóxicos no son coincidentes y no tienen interacciones farmacocinéticas. En trabajos
realizados en pacientes con crisis parciales refractarias [48], ha
podido demostrarse la eficacia de la combinación de vigabatrina
y lamotrigina en el control de las crisis, ya que poseen un mecanismo de acción y espectros diferentes, con distintos perfiles
tóxicos, y además no tienen interacciones farmacocinéticas. Otras
posibles combinaciones propugnadas y que pudieran ser igualmente eficaces en las epilepsias parciales rebeldes son las de
lamotrigina con vigabatrina o gabapentina y la de vigabatrina
con gabapentina, ya que tienen un buen perfil de eficacia y de
tolerabilidad.
Existen varios ensayos comparativos entre fármacos clásicos
y nuevos en el tratamiento de la epilepsia parcial refractaria [49-51].
Uno de ellos compara la carbamacepina con la vigabatrina y observa que esta última es moderadamente menos eficaz, pero tiene
menos efectos adversos cognitivos, mientras que los otros dos
967
M. RUFO-CAMPOS
demuestran las ventajas de la lamotrigina y gabapentina sobre el
valproato y la carbamacepina, respectivamente.
A modo de resumen podemos decir que las combinaciones
racionalmente útiles deben incluir, en teoría, fármacos con diferentes lugares y mecanismos de acción, y siempre deben evitarse
combinaciones de fármacos que tengan una toxicidad o efectos
adversos semejantes.
PRINCIPIOS BÁSICOS PARA EL TRATAMIENTO
EN LA INFANCIA DE LAS CRISIS PARCIALES
REFRACTARIAS
Ante un niño con epilepsia parcial que no responde a la medicación antiepiléptica habitual, nuestra actitud es la siguiente:
1. Rehacer la historia clínica, buscando datos indicadores de
enfermedad no epiléptica y/o de un cumplimiento inadecuado
del tratamiento médico; se intentará realizar una detallada
anamnesis de su semiología crítica, de la frecuencia de las
crisis y de sus circunstancias de aparición.
2. Detallar con exactitud y de forma cronológica las distintas
pautas terapéuticas que ha realizado el paciente, con indicación expresa de las dosis administradas de cada fármaco, si
es posible con los niveles plasmáticos alcanzados en cada
momento, y anotando con cuidado la sensación subjetiva de
mejoría de cada una de ellas de los pacientes y/o familiares.
3. Intentar alcanzar una dosificación máxima en monoterapia
con el fármaco que mejor haya controlado las manifestaciones
críticas.
4. Si no se controlan las crisis, probar con aquellos fármacos
antiepilépticos que aún no se hayan prescrito, pero que tengan
una indicación clara en este tipo de crisis.
5. Dependiendo del fármaco administrado en momo terapia, probar alguna de las combinaciones de medicamentos antiepilépticos descritas en el apartado anterior.
6. Si, a pesar de las distintas combinaciones farmacológicas, las
crisis continúan con las mismas características de frecuencia
y duración, se procede al ingreso hospitalario para:
a. Supresión brusca de toda la medicación antiepiléptica
mediante una cobertura con diacepam rectal, mientras se
reinicia:
b. Monoterapia con valproato en dosis altas, hasta alcanzar
niveles plasmáticos en el límite superior del intervalo terapéutico.
c. Dependiendo del tipo de crisis parcial (con o sin generalización secundaria), añadir un nuevo antiepiléptico en dosis
progresivamente crecientes.
d. Realizar los exámenes complementarios necesarios para
considerar la posibilidad de un tratamiento quirúrgico.
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EPILEPSIAS PARCIALES EN LA INFANCIA
Resumen. Introducción y objetivo. Las crisis parciales llegan a
constituir hasta el 49,3% de las epilepsias de la edad escolar y de la
adolescencia, siendo el tipo de mayor prevalencia entre las epilepsias. Los pacientes que sufren crisis parciales complejas tienen un
mayor índice de recurrencia que aquellos otros que sufren crisis
generalizadas. Se analizan los factores de mal pronóstico en las
epilepsias parciales refractarias, el coste de las mismas en la infancia, las características de los nuevos fármacos, y los escasos estudios
comparativos de las combinaciones de dichos fármacos en las crisis
parciales rebeldes de la infancia. Desarrollo. Los factores predictivos esenciales son el daño cerebral previo, la precocidad en el comienzo de las crisis y la existencia en el registro EEG de importantes
anomalías paroxísticas. Los estudios concluyentes sobre los aspectos económicos de las epilepsias no deben limitarse al coste de la
enfermedad, sino a estudios descriptivos que cuantifiquen todos los
costes que genere la epilepsia. Se ha podido comprobar que el impacto económico de esta enfermedad en niños con epilepsia refractaria suponía 2,7 veces el coste medio anual de los niños con crisis
epilépticas bien controladas. No existen en el tratamiento de este tipo
de crisis diferencias importantes entre los nuevos fármacos antiepiléptico (FAE). Su aparición ha provocado un replanteamiento de lo
que constituye la biterapia racional y el beneficio que conlleva.
Conclusiones. En las posibles asociaciones de antiepilépticos, deben tenerse en cuenta criterios de eficacia y toxicidad, las características farmacodinámicas de los fármacos a mezclar y las interacciones de tipo farmacocinéticos. Es necesario evitar fármacos con
bajo índice terapéutico a los que se desarrolle tolerancia, o que
tengan muchas interacciones, debiéndose incidir en la administración de FAE que posean un amplio espectro, un alto índice terapéutico y escasas interacciones farmacocinéticas. La asociación de valproato y vigabatrina puede ser muy beneficiosa, habiéndose sugerido
una acción sinérgica en pacientes con epilepsias parciales resistentes
a otros fármacos. En pacientes con crisis parciales refractarias ha
podido demostrarse la eficacia de la asociación de vigabatrina y lamotrigina, ya que tienen un mecanismo de acción y espectros diferentes, distintos perfiles tóxicos y no tienen interacciones farmacocinéticas. Por último, se desarrollan los principios básicos para el tratamiento
en la infancia de las crisis parciales rebeldes.[REV NEUROL 2001;
32: 962-9]
Palabras clave. Crisis parciales. Epilepsia refractaria. Infancia.
EPILEPSIAS PARCIAIS NA INFÂNCIA
Resumo. Introdução e objectivo. As crises parciais chegam a
constituir até 49,3% das epilepsias da idade escolar e da adolescência, sendo as mais prevalentes entre as epilepsias. Os doentes
que sofrem crises parciais complexas têm um maior índice de
recorrência do que os que sofrem crises generalizadas. Analisam-se os factores de mau prognóstico nas epilepsias parciais
refractárias, o custo das mesmas na infância, as características
dos novos fármacos, e os escassos estudos comparativos das
combinações dos referidos fármacos nas crises parciais refractárias da infância. Desenvolvimento. Os factores predictivos essenciais são a lesão cerebral prévia, a precocidade do início das
crises e a existência de registo EEG de anomalias paroxísticas
importantes. Os estudos conclusivos sobre os aspectos económicos das epilepsias não se devem limitar ao custo da doença, mas
sim a estudos descritivos que quantifiquem todos os custos que a
epilepsia gere. Foi possível comprovar que o impacto económico
desta doença em crianças com epilepsia refractária era 2,7 vezes
superior ao custo médio anual das crianças com crises epilépticas bem controladas. No tratamento deste tipo de crises não existem diferenças importantes entre os novos fármacos antiepilépticos (FAE). O seu aparecimento provocou a reinstituição da
biterapia racional, trazendo benefícios. Conclusões. Entre as
possíveis associações de antiepilépticos, deve -se ter em conta os
critérios de eficácia e toxicidade, as características farmacodinâmicas dos fármacos a associar e as interacções de tipo farmacocinético. É necessário evitar fármacos com baixo índice terapêutico e aos quais se desenvolva tolerância, ou que apresentem
muitas interacções, devendo-se recorrer à administração de FAE
que possuam um amplo espectro, um alto índice terapêutico e escassas interacções farmacocinéticas. A associação de valproato
com vigabatrim pode ser muito benéfica, tendo sido sugerida uma
acção sinérgica em doentes com epilepsias parciais refractárias a
outros fármacos. Em doentes com crises parciais refractárias foi
possível demonstrar a eficácia da associação de vigabatrim e lamotrigina, já que possuem um mecanismo de acção e espectros
diferentes, distintos perfis tóxicos e não possuem interacções farmacocinéticas. Por fim, desenvolvem-se princípios básicos para o
tratamento de crises parciais rebeldes na infância.[REV NEUROL
2001; 32: 962-9]
Palavras chave. Crises parciais. Epilepsias refractárias. Infância.
REV NEUROL 2001; 32 (10): 962-969
969