Ateneo Sindrome de Cushing - Cátedra de Endocrinología y

ATENEO CLÍNICO
SINDROME DE CUSHING
Dra. Elisa Seoane
Prof. Adj. Dr. Pablo Orellano

Sexo femenino, de 32 años, procedente de
Dolores, labores.

Enviada para valoración quirúrgica de adenoma
suprarrenal.
•
Hipertensión arterial de un año de
evolución, con cifras máx. de 240 mmHg de
PAS y habituales de 170-160, de dificíl control
con 3 fármacos (enalapril 20 mg c/12 hs,
furosemide 40 mg/día y atenolol 150 mg/día ).
Sin repercusión sobre órgano blanco.
Aumento de peso (16 kg).
•
•
Estrías rojovinosas. No hematomas fáciles, no
patología psiquíatrica, no disminución de la
altura, no dolores óseos, no fracturas.
No alteraciones visuales.
•
No hirsutismo, ni elementos de virilización.
•
No recibió ningún fármaco o droga hipertensiva,
excepto anticonceptivos orales. No corticoides.
•
•
Sudoración, piloerección y cefaleas
ocasionalmente. No palpitaciones.
•
No calambres, ni debilidad muscular. No
arritmia, no polidipsia, no poliuria, ni nicturia.
•
No enfermedad renal.

AP: Cirugía ginecológica transvaginal en abril del
2010, en la cual se detectaron cifras de presión
arterial elevadas.

AGO: Menarca 10 años, ciclos regulares, 3
gestas, 3 partos vaginales, no diabetes
gestacional, no macrosómicos. Recibe
anticonceptivos orales.

AF: Madre hipertensa. No obesos , ni diabéticos.
No enfermedad renal.
Examen físico, se destaca:
lúcida, talla 163 cm, peso 81 kg, IMC 31, obesidad
centroabdominal


PM: plétora facial, estrías > 1 cm rojovinosas.
No hematomas, no hirsutismo, no acné, ni
seborrea.

CU: huecos supraclaviculares soplados, giba
dorsal, no se ve ni se palpa tiroides.

CV: RR de 68 cpm. RBG. no soplos. PA: 190/110
mmHg. No edemas MMII.

PP: murmullo alveolovesicular bilateral. No
estertores.

ABD: no visceromegalias, ni otras tumoraciones.
No soplo lumbar.

NM: atrofia glútea.
Julio/ 2011

HTA ESENCIAL ?
SECUNDARIA ?

SÍNDROME DE CUSHING ?
Hipertensión arterial secundaria ?
 Prevalencia: 10-15 % del total de hipertensos.
 Sospecharla ante:






Hechos inapropiados de Kaplan:
edad de inicio < 20 (F) ó > 50 años (M)
PA > 180/110 mmHg
daño de órgano blanco (retinopatía hipertensiva,
creatininemia > 1,5 mg/dl, cardiomegalia)
datos indicativos de HTA 2ª (hipopotasemia, soplo
lumbar, presión variable c/ temblor, sudor y taquicardia,
historia familiar de nefropatía)
pobre respuesta a la terapia usualmente efectiva
Sitio web: www.gramonbago.com.uy/imgnoticias/17307.pdf

Elementos que orienten a HTA 2ª:

Enfermedad renal crónica (nefropatía conocida > 3 meses o
transplante renal)
Hipertensión renovascular (severa o de agravación rápida,
falla renal post IECA o ARA II, edema pulmonar recurrente o
soplo lumbar)
Fármacos y drogas: glucocorticoides, mineralocorticoides,
AINES, ACO, simpaticomiméticos, antidepresivos, litio,
ergotamínicos, abuso de OH, anfetaminas, cocaína.
Síndrome metabólico
Hiperparatiroidismo 1º
Disfunción tiroidea
Hiperaldosteronismo 1º
Síndrome de Cushing
Feocromocitoma
Coartación de aorta
3er Consenso Uruguayo sobre Hipertensión arterial










Cuáles son las etiologías de la HTA 2ª ?

Nefrológicas (5 - 10 % del total):
parenquimatosas y renovasculares.
Endocrinológicas
Exógena ( ACO, corticoides, simpaticomiméticos,
antidepresivos tricíclicos)
Coartación de aorta, aortitis
Hipertensión inducida por el embarazo
Neurógena (SAOS, encefalitis, tumor cerebral)
Otras (policitemia, quemados, abuso de alcohol)






Farreras. Medicina Interna. 11 Ed.

Causas endocrinológicas ( 5 % ):
•
Feocromocitoma (0,1%)
Hiperaldosteronismo primario (5-13%)
Hiperdesoxicorticosteronismo (hiperplasia
suprarrenal congénita, tumor productor de
desoxicorticosterona, resistencia 1ª al cortisol)
Síndrome de cushing (hipofisario y suprarrenal)
Exceso aparente de mineralocorticoides
Hipotiroidismo e hipertiroidismo
Hiperparatiroidismo
Acromegalia
•
•
•
•
•
•
•
Farreras. Medicina Interna. 11 Ed.

Cómo se estudia la HTA 2ª ?

Nefro: función renal y eco-doppler renal
Endocrino:
Catecolaminas en sangre y en orina de 24 hs,
Ác vanilmandélico
feocromocitoma

•
•
•
•
Aldosterona pl y actividad de renina pl. y K sérico y
urinario
hiperaldosteronismo 1º
CLU, prueba de Nuguent y cortisol salival a la
medianoche
hipercortisolismo endógeno
TSH
hipertiroidismo e hipotiroidismo
la pte presentaba función renal normal, no se
realizó eco-doppler renal
VALORACIÓN DE FEOCROMOCITOMA
Estudiada inicialmente por medicina interna se
solicitan:
Catecolaminas séricas
Marzo/2010 Mayo/2010
Noradrenalina (N< 300) 121
86
Adrenalina (N< 25)
86
65
Dopamina
12
Catecolaminas en orina de 24 hs
Setiembre/10 Febrero/11
Noradrenalina (<40 ug)
8
8
Adrenalina (<25 ug)
2
2
Dopamina (<300 ug)
13
13
VALORACIÓN DE ALDOSTERONOMA
Mayo/2010 Febrero/ 2011
Aldosterona

Actividad renina pl.
9,4

-

1,44 (<16)
2,58
Se realizó sin suspender el enalapril
EL
VALOR DE ALDOSTERONA ESTÁ SUBESTIMADO

Junio/2011
K 3,67
Na 137,8
Ca iónico 1,10
VALORACIÓN DE DISFUNCIÓN TIROIDEA
Mayo/ 2010
TSH 1,49
T4L 0,72 (0,61 - 1,12)
SE DESCARTA HIPO E HIPERTIROIDISMO
VALORACIÓN DE HIPERCORTISOLISMO
Mayo/2010
Cortisol sérico 33,1
HIPERCORTISOLISMO?

Abril/2010 TAC de abdomen:
en la glándula suprarrenal izquierda formación
sólida, homogénea, bien delimitada, de 25 mm
compatible con adenoma.

Mayo/2011 se realiza nueva TAC : igual imagen,
sin cambios en el tamaño.
MAYO 2011

En la valoración de una HTA endocrinológica,
cuando está indicado solicitar una TAC de
abdomen?

Sí las pruebas bioquímicas para feocromocitoma
son diagnósticas.
En caso de confirmarse un hiperaldosteronismo
1º.
Frente a un hipercortisolismo endógeno ACTH
independiente.



No solicitarla de inicio por: La prevalencia de
incidentalomas suprarrenales es del 4 %. Más
del 85% son adenomas benignos no
funcionantes.
Williams. Tratado de Endocrinología. 11 Ed.

EN SUMA:

Sexo femenino, 32 años
HIPERTENSA mal controlada
OBESA




CORTISOL PL
ADENOMA SUPRARRENAL
1 AÑO
DE
EVOLUCIÓN
HIPERCORTISOLISMO ENDÓGENO ?
DE ORIGEN SUPRARRENAL?

En octubre del 2010 fue enviada al Hospital
Maciel para ser valorada por cirugía.

Se resuelve no operar y la pte es dada de alta.

Febrero/2011: 1ª consulta en endocrinología
Cortisol libre Urinario: 874,16
Prueba de Nuguent : 21,9 sin ACO
Diagnóstico de hipercortisolismo
endógeno
Es bioquímico.
 Prueba de supresión con dexametasona en dosis
bajas y nocturnas:
En el síndrome de Cushing existe un fracaso en la
supresión del eje h-h-adrenal cuando se
administran dosis bajas de dexametasona.
Se administra 1 mg de dexametasona a la hora 23,
y se mide cortisol pl hora 8 del día siguiente.
Respuesta normal: cortisol pl < 5 ug.

- Falsos + ( > aclaramiento de la dexametasona
por anticonvulsivantes, pioglitazona, rifampicina
y OH) : 12,5 %.
- Falsos - : < 2 % ( falla renal y hepática,
diltiazem, cimetidina, fluoxetina e itraconazol).
Para evaluar éstos
dexametasona > 0,22 ug/dl
> sensibilidad sí se a < 2ug.
ó < 1,8 ug/dl Sociedad europea de endocrnología .Guía de Hipercortisolismo. 2008.
Excluye hipercortisolismo
Sensibilidad 95 % pero especificidad (80%).
La especificidad es 100% en la prueba de 48 hs.
Williams. Tratado de Endocrinología. 11 Ed

Cortisol libre urinario en orina de 24 hs:
Antes se determinaban los metabolitos del cortisol,
( 17 hidroxicorticosteroide) pero por su baja
sensibilidad y especificidad fueron sustituidos
por éste.
Cuando la secreción de cortisol, por saturación de
la CBG
el cortisol libre pl y excretado.
Rango de normalidad: < 50 ug/día (HPLC) y 80120 ug/día (RIA).
Williams. Tratado de Endocrinología. 11 Ed
Se deben realizar 2 o + para el error.
8- 15 % de falsos – (recolección incompleta de la
orina, Cl de crea < 60 ml/min).
Resultados moderadamente elevados pueden ser
falsos + ( carbamazepina y fenofibrato, diuresis
> 5 l/día)
realizar nuevas pruebas.
Recolección de la muestra: desechar 1ª orina de la
mañana, recolectar toda la orina de 24 hs
incluyendo la 1ª del 2º día y refrigerar. Sociedad europea
de endocrnología .Guía de Hipercortisolismo. 2008.
Williams. Tratado de Endocrinología. 11 Ed

Cortisol salival en la noche (>2 ng/ml) :
Ventajas: no hay CBG en la saliva, no requiere
ingreso hospitalario, sensibilidad del 100% y
especificidad del 96% con una única
determinación.
Realizar al menos 2 mediciones.
Útil en casos leves donde el CLU es - .
Normal < 145 ng/dl.
Falso +: tabaco, por inhibición de la 11B
-deshidrogenasa. Sociedad europea de endocrnología .Guía de
Hipercortisolismo. 2008.
Williams. Tratado de Endocrinología. 11 Ed.
Ritmo circadiano del cortisol pl. : existe una
pérdida del mismo, con valores elevados en la
madrugada ( > 7,5 ug/dl).
cortisol pl en la madrugada
Falsos + : CBG (embarazo, estrógenos), estrés
de la venopunción, enf intercurrente.
Aunque sensible, no se utiliza de forma
generalizada como prueba de cribado.

Williams. Tratado de Endocrinología. 11 Ed.

Retesting ?
Está recomendado retestiar con una nueva prueba
a aquellos ptes que presenten:
• nuevos signos o síntomas de síndrome de
Cushing, basado en que el hipercortisolismo
haya evolucionado concomitante con la
secuencia del sindrome clínico mejorando la
probabilidad de ser + .
• Sospecha de la forma cíclica, considerando que
la prueba fue normal por encontrarse el
desorden en reposo.
Williams. Tratado de Endocrinología. 11 Ed

Consideraciones especiales
Se recomienda realizar:
 En embarazadas y en quienes reciben
estrógenos: cortisol libre urinario ( 50% de ACO
tienen prueba de supresión falsa +). A la inversa
en ptes críticos o nefróticos.
 En epilépticos: cortisol no suprimido en sangre,
saliva u orina.
 Falla renal severa: prueba de supresión.
 Sindrome cíclico: cortisol urinario o salival.
 Incidentaloma adrenal: prueba de supresión.
Sociedad europea de endocrnología .Guía de Hipercortisolismo. 2008.



Clínica compatible con Síndrome de
Cushing
Cortisol libre urinario : 874,16
Nuguent : 21,9
HIPERCORTISOLISMO ENDÓGENO
Origen del hipercortisolismo endógeno

Hipotálamo- hipofisario
Enfermedad de Cushing (70%)
CRH ó ACTH
Ectópico
producción ectópica
Cáncer de pulmón a células pequeñas, tumores
de timo, de páncreas, de ovario, cáncer de
medular de tiroides.
 Suprarrenal
cortisol
ACTH
Adenoma (10-15%) ó carcinoma (< 5%).
Otras: hiperplasia, Sínd de Carney.

Williams. Tratado de Endocrinología. 11 Ed
Es de origen suprarrenal ?

Junio/2011:
ACTH: 8,13 pg/ ml
Cortisol sérico: 29,8
Es de origen suprarrenal ?
DISCUSIÓN
Cuál es el valor de la ACTH basal ?
•
•
•
•
•
Puede diferenciar causas ACTH dependientes de
las independientes.
Enfermedad de Cushing: normal (9 - 52 pg/ml) ó
moderadamente .
Por producción ectópica, está (> 90 pg/ml).
Lo ideal, solicitarla a la medianoche (cortisol más
bajo)
> 22 pg/ml confirma origen ACTH
dependiente.
La inmunorradiometría es el procedimiento de
elección.
Williams. Tratado de Endocrinología. 11 Ed
•
En tumores suprarrenales
ACTH
indetectable (< 4,5 pg/ml).Williams. Tratado de Endocrinología. 11 Ed
•
El diagnóstico es seguro con valores < 5 pg/ml,
pero se aceptan valores < 10 pg/ml en la forma
ACTH independiente. J.M. Miralles García. Medicine. 2008;10(15):967-75
ACTH INDEPENDIENTE
Pruebas para determinar el origen del
hipercortisolismo
Suprarrenal/ hipofisario
•
•
ACTH basal
Prueba de metirapona
Enf Cushing/ ectópica
•
•
•
•
K+ plasmático
Prueba de supresión con
dosis altas de
dexametasona
Prueba de CRH
Muestras del seno petroso
inferior y cateterización
venosa selectiva
Williams. Tratado de Endocrinología. 11 Ed
ANTE BIOQUÍMICA DE
HIPERCORTISOLISMO ENDÓGENO ACTH
INDEPENDIENTE
SOLICITAR
ESTUDIO DE IMAGEN:



TAC de abdomen: De elección, mejor resolución espacial
que RNM. Adenoma: imagen redondeada, homogénea,
bordes bien definidos, no > 4 cm. La hiperplasia nodular
asimétrica puede dar un falso adenoma.
RNM de abdomen (no es + sensible que la TAC): ofrece
información diagnóstica de carcinoma.
Gammagrafía (6B-yodometil-19-norcolesterol marcado
con I): en el adenoma, el marcador es captado por él,
pero no por la suprarrenal contralateral suprimida. Es útil
en el diferencial con la hiperplasia macronodular. Los
carcinomas aparecen como zonas frías.
EN SUMA:
 SEXO FEMENINO, 32 AÑOS.
 HIPERTENSIÓN ARTERIAL SECUNDARIA.
 SINDROME DE CUSHING.
 HIPERCORTISOLISMO ENDÓGENO ACTH
INDEPENDIENTE.
 ADENOMA SUPRARRENAL IZQUIERDO.
ADENOMA SUPRARRENAL SECRETOR DE
CORTISOL
A CONFIRMAR CON ANATOMÍA PATOLÓGICA Y EVOLUCIÓN
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

HIPERPLASIA MACRONODULAR BILATERAL
ASIMÉTRICA: enfermedad rara , en jóvenes, con
formación de nódulos > a 1 cm en ambas
suprarrenales.

CARCINOMA: la clínica es de instalación rápida,
puede presentar dolor abdominal o en fosas
lumbares, palparse tumor, además de secretar
andrógenos (hiperandrogenismo marcado y
rápidamente progresivo), mineralocorticoides y
estrógenos (atrofia testicular y ginecomastia).
J.M. Miralles García. Medicine. 2008;10(15):967-75
TRATAMIENTO
DEL HIPERCORTISOLISMO DE ORIGEN
SUPRARRENAL




Quirúrgico ( de elección)
Adenoma: suprarrenalectomía unilateral (tasa de
curación del 100%), mejor vía laparoscópica
Williams. Tratado de Endocrinología. 11 Ed , ó adenomectomía.
Complicación: insuficiencia suprarrenal por
supresión de la suprarrenal contralateral que
dura de meses- 1 año.
Hiperplasia: adrenalectomía bilateral.
Carcinoma: cirugía abierta.
J.M. Miralles García. Medicine. 2008;10(15):967-75




Médico
Antiglucocorticoideo: no curativo; eficaz en el
70%; indicado en la preparación quirúrgica,
persistencia posoperatoria o contraindicación
quirúrgica.
Ketoconazol: inhibe la síntesis de
glucocorticoides. Dosis: 400- 1200 mg/día.
Antihipertensivo
Insuficiencia suprarrenal intraoperatoria y
posoperatoria: desde la inducción anestésica
hasta que tolere la vía oral administrar
hidrocortisona i/v, luego v/o hasta confirmar la
insuficiencia.
Paraclínica en sala
FECHA
17/7/11
Hb
14,5
PLT
288
GB
13,72
% NEU
70
% LINF
22,2
glucemia
azoemia
crea
k+
Na+
Ca++
1,19
23/7/11 27/7/11
15,2
13,4
319
268
20,40
14,33
76,4
87,5
16,8
10,3
130
150
32
0,64
3,6
139
29/7/11
13,2
272
16,33
54,3
35,8


Tratamiento quirúrgico: se realizó el 26 de
julio/2011 suprarrenalectomía izquierda
por vía laparoscópica.
En la inducción anestésica:
HIDROCORTISONA 50 mg i/v, seguido de 50
mg i/v c/8 hs en el 1er día postoperatorio.

2º día postoperatorio:
HIDROCORTISONA 50 mg i/v c/12 hs.

3er día postoperatorio:
HIDROCORTISONA v/o 20 mg hora 8 y 10 mg
hora 16.
Previo al alta se valora el eje H-H-Adrenal:
Se suspendió dosis vespertina de
Hidrocortisona y se midió:
Cortisol basal plasmático hora 8
0,1 (6,2-19,4)
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
se inicia prednisona 5 mg hora 8
Evolución de la presión arterial
fecha 26/7 27/7 28/7 29/7 30/7 31/7 1/8
PAS/P 168/1 149/9 170/1 150/9 140/9 140/9 140/6
AD
06
0
00
0
0
0
0
150/9 147/8 125/7 140/9
0
0
0
0
142/9 149/8
2
7
161/8 162/8
7
3
La hipertensión normalmente se resuelve varias semanas
después de la curación quirúrgica. Williams. Tratado de Endocrinología. 11 Ed
ANATOMÍA PATOLÓGICA



MACROSCOPÍA: se recibe fragmento tisular
ovoideo que mide 32x24x23 mm y pesa 11 gr.
Superficie externa irregular, color amarillo
anaranjado. Al corte sólido anaranjado con áreas
parduzcas. Se incluyen 3 fr (2c)
MICROSCOPÍA: las secciones examinadas
muestran parénquima suprarrenal formado por
células espumosas dispuestas en luces
entrelazadas y en grupos, rodeados por cápsula
de tejido conectivo.
EN SUMA: Adenoma suprarrenal. Sin malignidad
en el material examinado.

Evolución
10/9/11 (6 semanas del posoperatorio):
en control con endocrinología se constata
un de peso de 7 kg ( 81/74 kg) y de la
PA (90/40 mmHg) sin hipotensión
ortostática y en el contexto de una
intolerancia digestiva alta y baja.
Sin prednisona los últimos 4 días, y sin
fármacos antihipertensivos.
Se reinstala la prednisona a 5 mg/día.
ANTES
DESPUÉS

Hipertensión arterial 2ª ?
SI

Síndrome de Cushing ? SI

Hipercortisolismo de origen suprarrenal? SI