Factor tisular, estrés oxidativo y trombosis

Ponencias
Factor tisular, estrés oxidativo y trombosis
Rosario López Pedrera, Francisco Velasco Gimena, Carlos Pérez Sánchez, Nuria Barbarroja, Patricia Ruiz Limón, M.ª Ángeles Aguirre,
M.ª José Cuadrado
Servicio de Reumatología. Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC). Hospital Universitario Reina Sofía. Universidad de Córdoba
Financiado por: Instituto de Salud Carlos III (PI12/01511), Consejería de Salud, Junta de Andalucía (CTS-7940) y Sociedad Española de Reumatología (Fundación Española de
Reumatología - FER)
Introducción
munes sistémicas se han propuesto numerosas teorías para explicar
dichos mecanismos, aunque la patogénesis parece ser multifactorial.
La activación monocítica inducida por los anticuerpos antifosfolípido (AAF), presentes en un alto porcentaje de pacientes con SAF y
LES, resulta de una compleja interacción entre numerosos efectores
intracelulares, responsables últimos del desarrollo de trombosis. Hace
algunos años nuestro grupo describió que un proceso esencial es la
inducción de la actividad procoagulante, mediante la activación del
factor tisular (TF), el principal iniciador de la coagulación sanguínea3.
La señalización intracelular asociada a dicha activación está mediada
por los receptores activados por proteasas (PAR, mediadores de respuestas críticas para la trombosis, hemostasia y procesos inflamatorios
y participantes en el desarrollo de arteriosclerosis), cuya expresión se
encuentra incrementada en los monocitos de los pacientes con SAF4.
Estudios posteriores permitieron demostrar que dicha señalización
intracelular, inducida por los AAF, implica la activación constitutiva
de MAPK y NFkB5, así como la promoción de la expresión del factor
de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y su receptor Flt1 en monocitos de estos pacientes6. De modo adicional, estudios proteómicos
desarrollados en nuestro laboratorio han conducido a la identificación
de nuevas proteínas (cuya expresión se encuentra alterada por efecto
directo de los AAF) implicadas en el desarrollo de trombosis y la
activación de la respuesta inmune (p. ej., protein disulfuro isomerasa,
anexina I, anexina II, catalasa, ubiquitin-Nedd8, proteínas RhoA y
Hsp60)7. La imbricación de todas estas proteínas y mecanismos intracelulares resultaba pues en la inducción de un estado procoagulante y
proinflamatorio en estos pacientes.
Los anticuerpos antifosfolípido y otros autoanticuerpos presentes
en SAF (como los anti-HDL y anti-apolipoproteína I) son también
responsables del desarrollo de enfermedad cardiovascular y aterosclerosis a través de otros mecanismos complementarios que incluyen
la formación de complejos anti-LDLox/anti-ß2GPI, lo que facilita o
acelera la absorción de LDLox por los macrófagos y su consecuente
conversión en células espumosas. Además, tanto macrófagos como
células endoteliales adhieren ß2GPI durante el proceso aterosclerótico,
de modo que los anticuerpos promueven la adhesión de los macrófagos al endotelio mediada por moléculas de adhesión como ICAM-1,
VCAM-1 o e-selectina8. De hecho, se ha demostrado una correlación
positiva entre los títulos de anticuerpos anticardiolipina y anti-ß2-glicoproteína 1 y la incidencia y severidad del síndrome coronario agudo,
el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular9.
En un estudio reciente desarrollado en nuestro laboratorio, en
una cohorte de 43 pacientes con SAF10, pudimos demostrar, como en
estudios previos, una correlación positiva entre los títulos de anticuerpos anticardiolipina y la ocurrencia de eventos trombóticos en estos
pacientes. También demostramos una asociación positiva significativa
entre los títulos de estos anticuerpos y la presencia de aterosclerosis
La enfermedad vascular aterotrombótica representa un problema global de salud pública de importancia creciente. A pesar de los avances
que se han realizado en el tratamiento de las manifestaciones clínicas
de esta enfermedad (infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, aneurisma aórtico, vasculopatía periférica, etc.) las recidivas son
frecuentes y la morbimortalidad continúa siendo elevada. Un aspecto
importante de la prevención y tratamiento de la aterotrombosis consiste
en identificar precozmente a los sujetos con riesgo vascular aumentado, susceptibles de desarrollar episodios trombóticos.
Los nuevos conceptos relacionados con la patogenia de la aterotrombosis (AT), donde la inflamación generada por un mecanismo
inmunológico se considera determinante, han permitido considerar
que un proceso autoinmune esté involucrado en su inicio y perpetuación1. Las enfermedades autoinmunes más estudiadas en relación con
la AT son aquellas que presentan una mayor incidencia, como el lupus
eritematoso sistémico (LES) y el síndrome antifosfolípido primario
(SAF). El desarrollo de enfermedad cardiovascular en estas patologías
implica factores genéticos, así como otros factores de riesgo adquiridos (p. ej. hipercolesterolemia, diabetes mellitus e hipertensión). Los
componentes protrombóticos e inflamatorios de la respuesta inmune
(principalmente el factor tisular y diversas citocinas), el estrés oxidativo, así como elementos autoinmunes (p. ej. autoanticuerpos, autoantígenos y linfocitos autorreactivos) parecen estar también implicados
en estos procesos2.
Aterotrombosis en patologías autoinmunes: síndrome
antifosfolípido y lupus eritematoso sistémico
En las enfermedades autoinmunes, como el SAF y el LES, se presentan
eventos coronarios agudos sin que medien factores de riesgo tradicionales previos que los justifiquen. El análisis de los mecanismos que
llevan al desarrollo de una aterotrombosis prematura y/o acelerada en
estas patologías permite establecer similitudes entre la aterogénesis
y los procesos inflamatorios crónicos que caracterizan a estas enfermedades: incremento en la expresión de moléculas de adhesión en
el endotelio, aumento del reclutamiento de células proinflamatorias
y activación de macrófagos, aumento en la expresión de citocinas,
factores de crecimiento y otros factores inflamatorios que interrelacionan los distintos tipos celulares. Así la presencia de una enfermedad
autoinmune constituye un factor de riesgo aterogénico de gran peso, ya
que aumenta la probabilidad de un evento trombótico en mayor grado
y en menor tiempo que los factores de riesgo tradicionales.
Estudios celulares y moleculares recientes han demostrado que
dentro de la placa arteriosclerótica los mecanismos proinflamatorios y
protrombóticos están íntimamente asociados. En enfermedades autoin-
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