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TEMA MONOGRÁFICO ENFERMEDADES SISTÉMICAS AUTOINMUNES (II) El síndrome de Sjögren M. Ramos-Casals, M. García-Carrasco, V. Gil y G. Claver Servicio de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Hospital Clínic. Barcelona. España. E l síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune sistémica que se caracteriza fundamentalmente por la presencia de sequedad ocular (xeroftalmia) y bucal (xerostomía), debido a la infiltración de las glándulas lagrimales y salivales por células linfoplasmocitarias. Estos infiltrados originan una destrucción progresiva de las glándulas exocrinas, con la consiguiente disminución de las secreciones glandulares y la aparición de sintomatología relacionada con la sequedad de las mucosas infiltradas. La hiperactividad de los linfocitos B periféricos es el principal dato de disfunción inmunológica presente en el SS. Históricamente (tabla I), las primeras descripciones de pacientes con sequedad de mucosas se realizaron a finales del siglo XIX, aunque no fue hasta 1933 cuando un oftalmólogo sueco, Henrik Sjögren (fig. 1), englobó dichas manifestaciones en un trastorno autoinmune generalizado que presentaba, además, otros signos de afección sistémica como artritis o anemia y con una histopatología característica. Desde entonces y hasta nuestros días se ha ampliado el estudio clínico, diagnóstico, inmunológico y genético del SS hasta el punto de definir un SS primario como enfermedad autoinmune independiente, con unas características bien definidas, y diferenciarlo del SS secundario a otras enfermedades sistémicas (tabla II). EPIDEMIOLOGÍA El SS es probablemente la enfermedad autoinmune más frecuente en nuestro medio, aunque su habitual pobreza sintomatológica, especialmente en estadios evolutivos tempranos, conlleva que a menudo esté infradiagnosticada. Afecta predominantemente al sexo femenino, con una relación mujer:varón de 9-10:1. Los estudios llevados a cabo en varones no han evidenciado diferencias significativas en las manifestaciones clínicas respecto a las que presentan las mujeres, aunque sí se observa una tendencia a la negatividad de los marcadores inmunológicos. En la mayoría de los casos, el SS aparece entre los 40 y los 60 años de edad, aunque también se han TABLA I Fechas destacables en la historia del síndrome de Sjögren Año Autor Descripción 1882 1888 1888 Leber Hadden Von Mikulicz 1925 Stock 1933 Sjögren 1951 Rothman 1965 Bloch 1968 1975 Chisholm y Mason Alspaugh y Tan Queratitis filamentosa Xerostomía Aumento de tamaño de las glándulas salivales y lagrimales por “pequeñas células redondeadas” Queratitis filamentosa y disminución de la secreción lagrimal Define la queratoconjuntivitis seca y la asocia con artritis reumatoide y xerostomía Primera descripción de linfoma en un paciente con síndrome de Sjögren División del síndrome de Sjögren en primario y secundario Graduación histológica de la biopsia salival Autoantígenos SS-A, SS-B y SS-C 30 JANO 17-23 OCTUBRE 2003. VOL. LXV N.º 1.492 Figura 1 Henrik Sjögren. TABLA II Clasificación del síndrome de Sjögren 1. Síndrome de Sjögren primario 2. Síndrome de Sjögren secundario o asociado con: 2.1. Otras enfermedades autoinmunes sistémicas Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide Esclerosis sistémica Enfermedad mixta del tejido conectivo Miopatías inflamatorias Enfermedad de Still del adulto Sarcoidosis 2.2. Enfermedades autoinmunes organoespecíficas Cirrosis biliar primaria Miastenia grave 2.3. Infecciones virales crónicas Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana Infección por el virus de la hepatitis C 2.4. Otros procesos Enfermedad del injerto contra el huésped descrito casos en edades más tempranas de la vida, así como en edad geriátrica. La incidencia del SS primario en la población general varía entre un 1% y un 1% según la bibliografía y los criterios diagnósticos utilizados. La prevalencia en la población adulta se considera que oscila entre el 0,5 y el 3%. Estudios en población geriátrica sana presentan cifras superiores, entre el 2 y el 5%, aunque la presencia de autoanticuerpos es mucho menor respecto a grupos de edad inferior. Se ha sugerido que la alteración glandular en algunos de estos pacientes se debe más a alteraciones atróficas secundarias a la edad avanzada que a procesos inmunes. Los estudios llevados a cabo en otras enfermedades sistémicas muestran una prevalencia del SS del 31% en pacientes con artritis reumatoide (AR), del 20% en los pacientes con esclerosis sistémica (ES) y del 8% en aquellos con lupus eritematoso sistémico (LES). (1188) TEMA MONOGRÁFICO ENFERMEDADES SISTÉMICAS AUTOINMUNES (II) El síndrome de Sjögren M. Ramos-Casals, M. García-Carrasco, V. Gil y G. Claver les con sialadenitis, lo que podría ser la causa de la disfunción glandular al interferir en la regulación neurohormonal local. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Si bien la sequedad ocular y bucal son los síntomas más frecuentes en el SS, en el curso evolutivo de este síndrome pueden aparecer múltiples manifestaciones clínicas. En la gran mayoría de casos la infiltración linfocitaria queda confinada al tejido glandular salival y lagrimal, pero en ocasiones puede extenderse a localizaciones extraglandulares. Afección oral Figura 2 Sequedad oral. Lengua fisurada. ETIOPATOGENIA No se conoce de forma adecuada la etiopatogenia del SS, aunque se ha propuesto la existencia de factores genéticos predisponentes sobre los que podrían actuar factores exógenos (principalmente infecciones virales) y factores neurohormonales. En familias con miembros afectados de SS se diagnostican otros casos con mayor frecuencia que en la población general y también existe una mayor incidencia de otras enfermedades autoinmunes distintas al SS y de autoanticuerpos en suero. La predisposición genética para el SS primario podría estar ligada a los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad, tal como ponen de manifiesto diversos estudios familiares. Las frecuencias de los haplotipos B8, DR3, DR2 y especialmente del DRw 52 son superiores en los pacientes con SS que las observadas en la población general. Recientes estudios han analizado el papel de polimorfismos genéticos de diversas citocinas como factores genéticos predisponentes o modificadores de la enfermedad. Numerosos estudios sugieren que las infecciones virales desempeñan un papel importante en la etiopatogenia del SS, especialmente en el caso de los virus que muestran un marcado tropismo salival. La orofaringe podría ser el reservorio de dichos virus, que permanecen habitualmente en estado latente bajo el control de la inmunidad local. En determinados individuos genéticamente predispuestos, los virus podrían ser capaces de infectar las células epiteliales e inducir la presentación de neoantígenos que iniciarían una respuesta anómala autoinmunitaria. Los principales agentes virales implicados son los herpesvirus (virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus herpes humano tipo 6), retrovirus (VIH y HTLV-I), virus de la hepatitis C (VHC) y parvovirus B19. Mención especial merece el VHC, que podría ser el principal factor etiopatogénico en el subgrupo de pacientes con SS que presentan afección hepática y/o crioglobulinemia mixta. Finalmente, las glándulas salivales y lagrimales son órganos hormonodependientes en los que una inadecuada homeostasis hormonal podría ocasionar la atrofia glandular. Dichas glándulas están ricamente inervadas por fibras nerviosas que aportan estímulos tróficos y a la vez controlan la función secretora. Los neuropéptidos liberados por los nervios simpáticos, parasimpáticos o sensitivos modifican las concentraciones locales de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento fibroblástico y la prolactina. Asimismo, se ha demostrado la producción aumentada de citocinas, como la interleucina-1 o el factor de necrosis tumoral, en glándulas saliva(1191) La sensación de sequedad bucal es el síntoma de afección oral más habitual. Los pacientes pueden presentar, además, dificultad para hablar y deglutir los alimentos, también consecuencia de la disminución de secreción salival. Otras manifestaciones asociadas son la pérdida del sentido del gusto y del olfato y la aparición de fisuras labiales (fig. 2). La ausencia del poder antiséptico de la saliva favorece la existencia de infecciones orales, principalmente colonización por Candida, e incremento del número de caries dentales. Asimismo, una de las manifestaciones clínicas características del SS es la hipertrofia parotídea, que aparece en el 25-50% de los pacientes, y que en la mayoría de ocasiones es unilateral, aunque en un 10-25% puede ser bilateral. Si la parotidomegalia es persistente se debe realizar biopsia para descartar un proceso linfoproliferativo. Afección ocular En el SS se produce una atrofia del epitelio secretor de las glándulas lagrimales mayores y menores que origina una desecación de la córnea y la conjuntiva denominada queratoconjuntivitis seca. Aparece en más del 90% de los pacientes y es la manifestación clínica del SS más frecuente. La mayoría de los pacientes presentan sequedad ocular, con incapacidad de producir lágrimas al llorar, o escozor y sensación de tener “arenilla” en los ojos. Las complicaciones derivadas de la sequedad ocular son la fotofobia, la inducción de úlceras corneales y las infecciones de repetición. Afección de otras mucosas La afección de otras mucosas origina una amplia variedad de manifestaciones clínicas: síntomas atribuibles a la sequedad de la mucosa respiratoria (sequedad nasal, epistaxis o tos irritativa), sequedad cutánea (xerosis) secundaria a la disminución en la producción de sudor por la infiltración de las glándulas ecrinas, sequedad y caída del cabello, sequedad faríngea con sensación irritativa o de disfagia y sequedad vulvovaginal, con prurito vaginal y dispareunia en las mujeres afectadas. Aparato respiratorio La disfunción y la atrofia de las glándulas mucosas que recubren el árbol traqueobronquial originan una disminución de la secreción mucosa, con aumento de su viscosidad y defectos en el aclaramiento mucociliar. La principal consecuencia es la formación de tapones de moco en los bronquios que ocasionan sobreinfecciones posteriores y la disminución del surfactante alveolar, con producción de atelectasias laminares. Por otra parte, los infiltrados linfocitarios pulmonares que presentan los pacientes con SS pueden localizarse en zonas peribronquiales-bronquiolares (originando enfermedad obstructiva o bronquiolitis obliterante) o bien en el parénquima pulmonar. Las alteraciones pulmonares incluyen infiltrados linfocitarios nodulares en el intersticio (el denominado seudolinfoma), la neumonía infilJANO 17-23 OCTUBRE 2003. VOL. LXV N.º 1.492 33 TEMA MONOGRÁFICO ENFERMEDADES SISTÉMICAS AUTOINMUNES (II) El síndrome de Sjögren M. Ramos-Casals, M. García-Carrasco, V. Gil y G. Claver trativa linfocitaria y la transformación maligna a linfoma pulmonar, que debe sospecharse por la aparición de adenopatías hiliares o masas pulmonares. La fibrosis pulmonar, que se observa en un 510% de pacientes, puede ser la primera manifestación clínica del SS primario en relación con la existencia de una alveolitis pulmonar (fig. 3). Otros procesos pulmonares, como amiloidosis, hipertensión pulmonar primaria o vasculitis, suelen ser excepcionales. A diferencia de otras enfermedades autoinmunes sistémicas, la afección pleural es poco importante y suele acompañar a los casos de SS secundario a LES o AR. Los estudios de funcionalismo respiratorio se encuentran alterados en un 20-50% de pacientes y muestran disminución de la capacidad de difusión de CO (DLCO), incluso en pacientes con escasa o nula sintomatología. En fases avanzadas con fibrosis pulmonar aparece un patrón funcional restrictivo. En otro grupo de pacientes se puede observar un patrón mixto restrictivo-obstructivo. El análisis del aspirado broncoalveolar revela un alto porcentaje de linfocitos, compatible con alveolitis linfocitaria. Afección cardiovascular La afección cardíaca en el SS es poco frecuente. Mediante ecocardiografía puede detectarse derrame pericárdico moderado hasta en un 30% de casos, generalmente asintomático y sin repercusión hemodinámica. Asimismo, como consecuencia de la fibrosis pulmonar puede producirse un cor pulmonale crónico. Es excepcional la presencia de miocarditis. El fenómeno de Raynaud se observa en el 20% de casos, y su evolución suele ser benigna, por lo que raramente se producen secuelas vasculares importantes. En algunos pacientes se ha descrito la presencia de alteraciones cardiovasculares debidas a afecciones del sistema nervioso autónomo. Afección digestiva El tubo digestivo está cubierto por una mucosa con múltiples glándulas exocrinas cuya lesión puede originar diversas manifestaciones clínicas. Una tercera parte de los pacientes con SS suele presentar disfagia de causa multifactorial (hiposialia, hipomotilidad del tercio superior del esófago –en ausencia de esclerodermia o dermatomiositis asociadas– o disminución de tono del esfínter inferior). Los estudios por fibrogastroscopia revelan con relativa frecuencia la presencia de gastritis. La afección gástrica produce una disminución del volumen y del contenido de las secreciones (aquilia resistente a histaminas) y un aumento del pepsinógeno sérico. A pesar de la gastritis crónica, la anemia perniciosa ocurre sólo en el 3% de los casos. La presencia de anticuerpos anticélula parietal gástrica en estos pacientes es un hallazgo frecuente. La afección intestinal en el SS no ha sido bien definida y se han comunicado algunos casos de malabsorción y asociación con enfermedad celíaca, aunque la relación con el SS se considera dudosa. Existe una notable similitud histológica entre el páncreas y las glándulas salivales. Así, cerca del 50% de pacientes con SS puede presentar insuficiencia pancreática exocrina, y en la mayoría de series se describen casos de pancreatitis aguda o crónica. El páncreas también puede afectarse por procesos vasculíticos. Así, la investigación sistemática de las funciones pancreáticas demuestra disminución a las respuestas de la secretina y pancreocimina, lo que sugiere que puede ser frecuente la existencia de una pancreatitis subclínica. Por inmunofluorescencia se detectan anticuerpos contra el citoplasma de las células de los conductos pancreáticos. En algunos pacientes con SS se ha descrito la asociación con colangitis esclerosante primaria. Por otro lado, la afección del páncreas endocrino es excepcional. La afección hepática en el paciente con SS suele indicar la existencia de procesos asociados específicos. Así, en todo paciente con 34 JANO 17-23 OCTUBRE 2003. VOL. LXV N.º 1.492 Figura 3 Alveolitis pulmonar (tomografía axial computarizada pulmonar de alta resolución). SS y afección hepática debe descartarse en primer lugar la infección por el VHC, que podría afectar a más del 10% de pacientes diagnosticados de SS “primario”. La presencia de prurito, la elevación de los enzimas de colestasis y la positividad para anticuerpos antimitocondriales sugieren la existencia de una cirrosis biliar primaria (CBP) asociada. Tras descartar la infección por el VHC y la CBP, la afección hepática de algunos pacientes con SS puede deberse a una hepatitis autoinmune. Afección renal La principal alteración renal que se observa en los pacientes con SS es la acidosis tubular renal (ATR) distal o de tipo I, que se observa en el 25% de casos, y es menos frecuente la afección tubular proximal. Puede cursar de manera sintomática (acidosis hiperclorémica, hipopotasemia y nefrocalcinosis) aunque hasta un 30% de las ATR son silentes y deben tratarse para evitar la nefrocalcinosis y la insuficiencia renal. Con menor frecuencia se produce litiasis recurrente y/o debilidad muscular hipopotasémica. La biopsia renal suele mostrar una nefritis linfocítica intersticial. Aunque la existencia de glomerulonefritis membranosa o membranoproliferativas suele sugerir la coexistencia del SS con otros procesos, como vasculitis sistémica, crioglobulinemia o LES, estudios recientes han demostrado la presencia de afección glomerular primaria en el paciente con SS primario. Afección del sistema nervioso La prevalencia en la afección del sistema nervioso central (SNC) varía según los diversos estudios, aunque en las grandes series suele ser excepcional (inferior al 5% de casos). Los síntomas pueden ser discretos e insidiosos y la afección puede ser tanto cerebral como medular. La alteración del SNC puede causar lesiones focales (déficit motores o sensitivos de tipo hemi o monoparesias) o difusas (alteraciones de las funciones cognoscitivas, meningitis asépticas, encefalopatía o demencia progresiva asociada). Existe, además, un grupo de pacientes que evoluciona siguiendo un cuadro neurológico indistinguible de la esclerosis múltiple, y recientes estudios han evidenciado una mayor prevalencia de síndrome seco en pacientes con esclerosis múltiple. El sustrato histológico consiste en una vasculitis inflamatoria de pequeño y mediano vaso, y con frecuencia se observan microinfartos y hemorragias que pueden deteriorar los (1192) TEMA MONOGRÁFICO ENFERMEDADES SISTÉMICAS AUTOINMUNES (II) El síndrome de Sjögren M. Ramos-Casals, M. García-Carrasco, V. Gil y G. Claver Figura 4 Vasculitis cutánea en un paciente con síndrome de Sjögren. pequeños vasos del parénquima cerebral y las meninges. La afección del SNC guarda estrecha relación con la existencia de lesiones vasculíticas en otros órganos como la piel o el músculo. La alteración medular produce cuadros de mielitis transversa y mielopatía crónica progresiva. En el SS secundario al LES la afección del SNC es más frecuente y suele ser aguda o subaguda, y en el SS también incluye la existencia de trastornos psiquiátricos (depresión, hipocondriasis, somatización) así como trastornos cognitivos con dificultad en la capacidad de concentración y atención. La afección del sistema nervioso periférico (SNP) se ha observado en el 10-45% de los pacientes con SS, y las formas de presentación más frecuentes son la polineuropatía sensitivomotora y la neuralgia del trigémino. También se han descrito formas de neuropatía sensitiva distal, así como neuropatías sensitivas puras por infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario de los ganglios dorsales. La presentación suele ser insidiosa, se diagnostica según los hallazgos en el electromiograma, y su curso es habitualmente tórpido y con escasa respuesta al tratamiento. Afección tiroidea La tiroiditis de Hashimoto se asocia con frecuencia con el SS, y en el 50% de los pacientes con este síndrome pueden detectarse anticuerpos antitiroglobulina o frente a la fracción microsomal del tiroides. El patrón hormonal que se detecta con más frecuencia es el hipotiroidismo subclínico, con elevación de la hormona tiroestimulante (TSH) y valores normales de tiroxina (T4). El hipertiroidismo es más infrecuente. Aparato locomotor Las manifestaciones articulares más frecuentes son las poliartralgias, aunque se puede observar poliartritis no erosiva o bien una oligoartritis persistente. Las articulaciones afectadas con más frecuencia son las rodillas, las metacarpofalángicas y las interfalángicas proximales. Los síntomas articulares pueden preceder al transcurso de la enfermedad, coincidir con este o aparecer durante el proceso, y no parece existir asociación entre las manifestaciones articulares y el resto de alteraciones clínicas o inmunológicas. También con mucha frecuencia el paciente con SS presenta dolores generalizados y fibromialgia asociada. La frecuencia de la afección muscular oscila entre el 0 y el 9%, y las mialgias constituyen el síntoma más frecuente. Como procesos asociados que induzcan afección muscular en un paciente con SS destacan la asociación con miopatía inflamatoria, miositis de causa farmacológica o miopatía con cuerpos de inclusión. Otros procesos, como la miositis focal, granulomatosa o vasculítica, suelen cursar de manera silente. 38 JANO 17-23 OCTUBRE 2003. VOL. LXV N.º 1.492 Afección cutánea Esta es una de las manifestaciones extraglandulares observada con más frecuencia en los pacientes con SS. En este sentido, se han descrito entidades como el eritema anular, el síndrome de Sweet, el eritema nudoso o la vasculitis. La aparición de lesiones purpúricas palpables en las extremidades inferiores (fig. 4) sugiere la existencia de un proceso vasculítico asociado con el SS, aunque la vasculitis también puede presentarse como nódulos cutáneos, úlceras o lesiones urticariformes crónicas. La inflamación y la destrucción de las estructuras vasculares cutáneas originan isquemia tisular y la posterior necrosis de los tejidos irrigados por dichos vasos. La enfermedad inflamatoria vascular (EIV) ocurre en un 13-30% de pacientes y puede afectar a órganos tanto periféricos (piel, nervios periféricos, músculo) como centrales (tracto gastrointestinal o riñones). La EIV de pequeños vasos afecta a órganos periféricos (principalmente la piel) y se caracteriza histológicamente por infiltrado neutrofílico (vasculitis leucocitoclástica) o linfocítico. La EIV de medianos vasos suele afectar a órganos internos e histológicamente corresponde a vasculitis necrosante tipo poliarteritis nudosa (PAN) o endarteritis obliterante. Sangre y órganos linfáticos En el hemograma de los pacientes con SS puede observarse anemia en un 25-40% de casos, leucopenia en un 30% y eosinofilia en un 25%, con elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG) en un 90% de casos. Como procesos hematológicos asociados se han descrito la anemia hemolítica, la mielodisplasia, la anemia aplástica o la púrpura trombocitopénica idiopática. La hipergammaglobulinemia, que presentan más de la mitad de los pacientes, se debe a una elevación difusa de todos los tipos de inmunoglobulinas. Por otro lado, no es infrecuente la aparición de una banda monoclonal, de la que debe realizarse seguimiento periódico. En la exploración física pueden encontrarse adenopatías y esplenomegalia. Otras manifestaciones clínicas Se ha descrito fiebre intermitente hasta en un 40% de pacientes con SS, aunque sin grandes alteraciones en las proteínas de fase aguda como la proteína C reactiva (a diferencia de la fiebre de origen infeccioso). La fiebre podría estar originada por valores elevados de citocinas circulantes, que reflejarían la actividad inmunoinflamatoria del SS. La existencia de cansancio y fatiga crónica, la debilidad y el insomnio son manifestaciones generales que, con frecuencia, denotan la existencia de una fibromialgia asociada. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS Estudio de las glándulas salivales mayores Por un lado, puede analizarse la cantidad de flujo salival y su composición. El estudio del flujo salival basal y estimulado con pilocarpina refleja el estado funcional parotídeo, y se correlaciona con los resultados de la gammagrafía parotídea y la biopsia salival. Para el estudio de la estructura anatómica se pueden utilizar técnicas ecográficas, sialográficas o gammagráficas. La sialografía suele provocar incomodidad y se sustituye por la gammagrafía, que utiliza tecnecio-99 y valora la captación y excreción del trazador, con unos criterios diagnósticos (tabla III). La ecografía de las glándulas parótidas y submandibulares muestra áreas hipoecoicas y diversos grados de desestructuración que podrían corresponder a focos de infiltración linfocitaria. Recientemente se ha propuesto el estudio parotídeo medante resonancia magnética. (1196) TEMA MONOGRÁFICO ENFERMEDADES SISTÉMICAS AUTOINMUNES (II) El síndrome de Sjögren M. Ramos-Casals, M. García-Carrasco, V. Gil y G. Claver TABLA III Criterios gammagráficos de afección de las glándulas salivales Grado 0 1 2 3 4 Interpretación Normalidad Retraso moderado en la incorporación con buena concentración Buena actividad oral Retraso marcado en la incorporación y/o mala concentración Buena actividad oral Ausencia de visualización glandular Actividad oral variable Ausencia de visualización glandular Actividad oral débil o nula TABLA IV Graduación histológica de la biopsia de glándulas salivales menores (Chisholm-Mason) Grado Infiltrado de células linfoplasmocitarias por cada 4 mm2 de tejido glandular 0 1 2 3 4 Ausente Discreto Moderado (inferior a un foco) Un foco Más de un foco Figura 5 Ojo seco. Tinción con rosa de Bengala. Foco: agregado de 50 o más células linfoplasmocitarias. Estudio de la función lagrimal La atrofia glandular lagrimal origina disminución de la secreción lagrimal (hipolagrimación) y una lesión descamativa del epitelio conjuntival y corneal. Las pruebas diagnósticas estudian, por un lado, la secreción lagrimal y, por otro, el estado del epitelio corneal. Para la prueba de Schirmer se utiliza un papel de filtro de 35 mm de largo por 5 mm de ancho que se adapta al canto externo del párpado inferior. Se lee a los 5 min, considerándose una prueba cuantitativa de hiposecreción basal cuando es inferior a los 5 mm. La tinción con rosa de Bengala es una prueba cualitativa que valora las alteraciones de la capa mucínica después de aplicar en la córnea un colorante (rosa de Bengala al 1%) en el fórnix conjuntival inferior (fig. 5). Histopatología La biopsia salival permite valorar la estructura glandular y la infiltración inflamatoria. El estudio de otras glándulas exocrinas ha revelado la similitud con los hallazgos de la biopsia salival. El infiltrado linfocitario está constituido por linfocitos T CD4 (45-55%), linfocitos T supresores/citotóxicos CD8 (10-20%) y linfocitos B (20-35%). Los infiltrados celulares se localizan principalmente en los ductus y aparentemente se extienden a los acini (fig. 6). La pérdida de los acini es la anormalidad parenquimatosa dominante y se asocia de manera significativa con el tamaño de los focos infiltrativos. Los indicadores de actividad linfocitaria son: mayor tamaño o número de los infiltrados, aparición de centros germinales e infiltración de las vénulas poscapilares del endotelio. En las fases avanzadas hay atrofia y sustitución adiposa del parénquima glandular. La interpretación de la biopsia salival se realiza siguiendo los criterios propuestos por Chisholm y Mason (tabla IV). La gradación histológica del número y tamaño de los infiltrados linfocitarios de las glándulas salivales (focus scoring) es el principal marcador de la afección exocrina del SS. LABORATORIO En los pacientes con SS se detecta una gran variedad de autoanticuerpos, y los detectados con más frecuencia son los antinucleares (ANA), que son positivos en el 60-80% de los casos. El hallazgo de factor reumatoide (FR) positivo, que puede ser de isotipo IgG, (1197) Figura 6 Infiltrado linfocitario en una biopsia salival. IgM o IgA, se detecta en alrededor del 50% de pacientes. La presencia de anticuerpos anti-Sm, anti-RNP o anti-ADN es poco habitual, y se pueden encontrar en porcentajes que oscilan entre el 10 y el 30% anticuerpos organoespecíficos como los anticuerpos antimúsculo liso, anticélula parietal gástrica, antitiroideos y antimitocondriales. De particular importancia fue el descubrimiento de tres autoanticuerpos del grupo ENA (antígenos extraíbles nucleares) en el suero de pacientes con SS, a los que se denominó inicialmente anti-SS-A y anti-SS-B. Los anticuerpos anti-Ro/SS-A aparecen principalmente en el SS primario (30-70%, según técnica empleada y cohorte estudiada) y en el asociado con LES. El antígeno Ro/SS-A es heterogéneo y contiene partículas ribonucleicas compuestas por dos polipéptidos de distinto peso molecular (52 y 60 kDa). Se ha observado una relación entre el hallazgo de este tipo de anticuerpos y el desarrollo de manifestaciones extraglandulares (vasculitis, púrpura, adenopatías, anemia, leucopenia) con hipergammaglobulinemia acusada y presencia concomitante de FR, ANA, crioglobulinas e hipocomplementemia. Los antiLa/SS-B se detectan entre un 20 y un 50% de pacientes, y su presencia casi siempre se asocia invariablemente con la positividad de los anti-Ro/SS-A. El antígeno La/SS-B está constituido por un polipéptido de 48 kDa asociado con una ARN polimerasa III. Puede detectarse crioglobulinas en el suero del 10-20% de pacientes con SS primario; el significado clínico de las crioglobulinas en el SS comprende su asociación con manifestaciones vasculíticas extraglandulares, su asociación con la presencia de FR e JANO 17-23 OCTUBRE 2003. VOL. LXV N.º 1.492 39 TEMA MONOGRÁFICO ENFERMEDADES SISTÉMICAS AUTOINMUNES (II) El síndrome de Sjögren M. Ramos-Casals, M. García-Carrasco, V. Gil y G. Claver TABLA V Criterios clasificatorios del síndrome de Sjögren: Consenso Europeo-Americano, 2002 1. Síntomas orales (una respuesta positiva) 1.1. Sensación de boca seca por un período superior a 3 meses 1.2. Parotidomegalia recurrente 1.3. Necesidad constante de beber líquidos 2. Síntomas oculares (una respuesta positiva) 2.1. Sensación de ojos secos por un período superior a 3 meses 2.2. Sensación de arenilla ocular recurrente 2.3. Utilizar lágrimas artificiales más de tres veces al día 3. Signos oculares (una prueba positiva) 3.1. Prueba de Schirmer inferior o igual a 5 mm a los 5 min 3.2. Puntuación de 4 o más (escala de Bijsterveld) en la tinción con rosa de Bengala 4. Alteración de las glándulas salivales (una prueba positiva) 4.1. Gammagrafía parotídea con déficit difuso de captación 4.2. Sialografía con alteraciones difusas ductales y acinares 4.3. Flujo salival sin estimular de 1,5 ml o menos en 15 min 5. Histopatología Biopsia salival grado 3-4 de la clasificación de Chisholm y Mason 6. Inmunología (una prueba positiva) 6.1. Anti-Ro/SS-A 6.2. Anti-La/SS-B Para el diagnóstico de síndrome de Sjögren se requieren cuatro de los seis criterios mencionados, incluyendo obligatoriamente al menos uno de los dos últimos. Se consideran criterios de exclusión: – Irradiación previa al diagnóstico de cabeza y cuello. – Infección por el VHC. – Sida. – Linfoproliferación previa. – Sarcoidosis. – Enfermedad del injerto contra el huésped. – Consumo de drogas colinérgicas. TABLA VI Signos clínicos y biologicos de sospecha de la aparición de un proceso linfoproliferativo en un paciente con síndrome de Sjögren Clínicos Alteración del estado general Aparición de fiebre Aparición o aumento de las adenopatías o esplenomegalia Aumento de la parotidomegalia Biológicos Disminución de IgM Disminución de inmunogloglobulinas Negativización de los anticuerpos/factor reumatoide Aumento de la beta-2 microglobulina sérica Aparición de una banda monoclonal Crioglobulinemia hipocomplementemia, su asociación con una infección por el VHC y, finalmente, su papel como marcadores de evolución a procesos linfoproliferativos. DIAGNÓSTICO Dado que la enfermedad sigue un proceso crónico, es posible atender a los pacientes en momentos evolutivos distintos, con una expresión clínica, y una afección glandular y extraglandular que pueden ser variables. Además, las diversas pruebas diagnósticas utilizadas presentan cifras variables de sensibilidad y especificidad. Todos esos hechos ponen de manifiesto la dificultad que existe en ocasiones para diagnosticar esta entidad. Existe cierta controversia respecto a los criterios clasificatorios de SS, especialmente entre los autores americanos y los europeos, por lo que se han propuesto varias clasificaciones. En Europa suelen utilizarse los criterios propuestos en 1993 por el Grupo de Estudio de la Comunidad Europea para el SS, aunque recientemente se ha producido un Consenso Europeo-Americano que modifica dichos criterios (tabla V). El carácter sindrómico del SS primario y su tendencia a la evolución crónica dificultan su diag40 JANO 17-23 OCTUBRE 2003. VOL. LXV N.º 1.492 nóstico en el momento en el que visitamos al paciente, ya que el resultado de las distintas pruebas diagnósticas varía en función del tiempo de evolución del síndrome. Fundamentalmente, la estrategia diagnóstica se basa en el estudio de los componentes ocular y bucal. Ante la sospecha de un SS una estrategia diagnóstica adecuada sería practicar primero la tinción con rosa de Bengala, posteriormente la gammagrafía salival y en último término la biopsia. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO Historia natural La edad media de inicio de los síntomas es cercana a los 50 años en la mayoría de los pacientes. El SS primario probablemente cursa de manera subclínica durante largos períodos y el diagnóstico puede posponerse hasta 8-10 años. Un inicio temprano suele asociarse con una mayor presencia de ciertas manifestaciones extraglandulares y con la presencia de anticuerpos anti-Ro/SS-A y antiLa/SS-B. En algunos pacientes la aparición de un SS, incluso con importante componente extraglandular, puede preceder en muchos años al diagnóstico de otra enfermedad autoinmune como el LES o la esclerodermia. La evolución del SS es variable. Así, la mayoría de pacientes se estabiliza, algunos progresan a afectación multiorgánica y sólo unos pocos (entre un 4 y un 5% en los estudios transversales) desarrollan un proceso linfoproliferativo. El pronóstico del SS secundario depende también de la enfermedad asociada. Dado que las manifestaciones de este síndrome pueden preceder a las de la enfermedad, ante la aparición de un SS conviene esperar un tiempo prudencial antes de afirmar que es primario y emitir un pronóstico. Procesos linfoproliferativos La complicación más grave del SS es el desarrollo e procesos linfoproliferativos. La primera descripción de un linfoma no hodgkiniano (LNH) en un paciente con SS se realizó en 1951. Desde entonces, la mayoría de procesos linfoproliferativos descritos son LNH de tipo B, aunque también se han descrito otros procesos hematológicos, como linfomas hodgkinianos, linfomas de estirpe T, mielomas y leucemias. El riesgo relativo de progresión de un SS a LNH es entre 33 y 44 veces superior al de la población normal. La localización de los linfomas puede ser difusa o bien extranodal primaria, pudiendo aparecer en grandes órganos (riñón, hígado, estómago) o bien, con más frecuencia, en las propias glándulas salivales (parótida) o lagrimales. Como datos de sospecha de evolución a linfoma se considera la existencia de fiebre y parotidomegalia persistentes, esplenomegalia, poliadenopatías, disminución de IgM, negativización de FR, aparición de banda monoclonal o aumento de la beta2 microglobulina (tabla 6). TRATAMIENTO Sequedad de mucosas El tratamiento es sintomático y se basa en la sustitución de las secreciones ausentes, ya que no parece existir una terapia de fondo que altere el curso evolutivo de la enfermedad. Para la xeroftalmia se deben utilizar lágrimas artificiales de cuatro a seis veces al día, o bien instilar colirios que contengan eledoisina o mucolíticos. Es útil utilizar gafas de goma con cámara cerrada para evitar la evaporación de la lágrima durante la noche. Para la xerostomía el pacien(1198) TEMA MONOGRÁFICO ENFERMEDADES SISTÉMICAS AUTOINMUNES (II) El síndrome de Sjögren M. Ramos-Casals, M. García-Carrasco, V. Gil y G. Claver te puede incrementar la ingesta de agua o utilizar productos que simulen o estimulen la producción salival. Es aconsejable, asimismo, mantener en la boca alimentos ácidos no azucarados que incrementen la secreción de saliva (caramelos ácidos, zumo de limón) y evitar los fármacos anticolinérgicos. La higiene ocular y dental son imprescindibles para evitar posibles complicaciones (infecciones, caries). Recientemente se ha evaluado la eficacia de dos fármacos antimuscarínicos: la pilocarpina y la cemivelina. La pilocarpina es un agente parasimpático-mimético, con acción agonista de los receptores muscarínicos M3 de las glándulas salivales, con moderada acción betaadrenérgica (M2), que estimula la secreción glandular exocrina. Diversos estudios apoyan su uso en el tratamiento de la xerostomía de diferentes etiologías (radioterapia cervical, antidepresivos tricíclicos y en los últimos años en el SS). La respuesta a la pilocarpina es individual y variable, y la dosis utilizada es de 5 mg, de tres a cuatro veces al día. La cevimelina es un nuevo agonista muscarínico M3 que en trabajos experimentales ha mostrado una menor afinidad por el receptor muscarínico M2, presente en el corazón y el pulmón. La dosis mejor tolerada es una cápsula de 30 mg cada 8 h. Esta dosificación provoca menor sudación (16-18%) que la pilocarpina utilizada en comprimidos a dosis de 5 mg cada 6 h, pero una mayor frecuencia de náuseas (16-21%) o diarrea (14-16%). Las contraindicaciones son las mismas que para la pilocarpina. Para el tratamiento de las complicaciones graves se debe usar atropina de igual forma. Respecto a la sequedad de otras mucosas, la xerosis cutánea mejora con el uso de cremas hidratantes y se recomienda utilizar protectores labiales. Respecto a la sequedad vaginal, debe vigilarse la aparición de infecciones como la candidiasis, tratar la dispareunia con cremas lubricantes y, en mujeres posmenopáusicas, utilizar corticoides tópicos. Afección extraglandular El tratamiento con corticoides o inmunosupresores no ha demostrado ser útil para evitar la progresión del SS. Su empleo estaría solamente justificado en casos graves de afección sistémica, en los que predominan los fenómenos vasculíticos y neurológicos, miopatías inflamatorias y en las fases iniciales de afección renal o pulmonar. En afecciones graves (glomerulonefritis proliferativa, alveolitos, polineuropatía progresiva, úlceras o isquemia cutánea) se deben utilizar fármacos inmunosupresores, como la ciclofosfamida en bolos intravenosos o las gammaglobulinas. La hidroxicloroquina se ha utilizado con buenos resultados en la afección articular de los pacientes con SS. TEMA MONOGRÁFICO ENFERMEDADES SISTÉMICAS AUTOINMUNES (II) El síndrome de Sjögren M. Ramos-Casals, M. García-Carrasco, V. Gil y G. Claver Bibliografía general Coll J. Diagnóstico del síndrome de Sjögren. Med Clin (Barc) 1995;105:778-9. García-Carrasco M, Ramos-Casals M, Rosas J, Pallares L, Calvo-Alen J, Cervera R, et al. Primary Sjogren syndrome: clinical and immunologic disease patterns in a cohort of 400 patients. Medicine (Baltimore) 2002;81:270-80. García-Carrasco M, Siso A, Ramos-Casals M, Rosas J, De la Red G, Gil V, et al. Raynaud’s phenomenon in primary Sjogren’s syndrome. 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