TERAPIA INMUNOMODULADORA EN EL MANEJO DEL PACIENTE

Muñoz JP: AntíproU{erativos
en transplante renal
TERAPIA INMUNOMODULADORA
EN EL MANEJO DEL PACIENTE
CON TRASPLANTE RENAL: EL PAPEL DE LOS MEDICAMENTOS
ANTIPROLlFERA TIVOS
José Pablo Muñoz Espeleta*
* Sección de Terapéutica Clínica/Asesoría Terapéutica, Departamento de Farmacoepidemiología, Caja
Costarricense de Seguro Social.
Dirección: Dr. JP Muñoz, Opto. Farmacoepidemiologia CCSS, oficinas centrales piso 12, teléfono
(506) 222-1878, 295-2263, fax (506) 295-2905, e-mail: [email protected]
Manuscrito
recibido para su publicación
el 07 de octubre 2005.
RESUMEN
La terapia de inmunomodulación es un elemento vital en el adecuado manejo de los
pacientes con trasplante renal.
Grandes logros se ha obtenido con los medicamentos actuales en la disminución de los
episodios de rechazo agudo del injerto; sin embargo, este beneficio no parece mejorar el
pronóstico de la sobrevida del injerto a largo plazo.
Se ha postulado como una de las principales causas a la disfunción crónica del injerto, el
efecto nefrotóxico de los inhibidores de calcineurina, inmunomoduladores ampliamente
utilizados en el manejo de estos pacientes.
Por esta razón, emerge una nueva clase de medicamentos inmunomoduladores que se
ofrecen como no nefrotóxicos, son los medicamentos denominados como antiproliferativos.
Este documento presenta una revisión de las diferentes terapias para la inmunosupresión de
los pacientes receptores de un trasplante renal y evaluar el papel de los medicamentos
antiproliferativos con base en la evidencia científica disponible
Palabras clave: trasplante renal, inmunomodulación,
antiproliferativos.
fármacos 2004, 17: 1-2.
inhibidores de calcineurina, medicamentos
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Muñoz JP: Antiproliferativos
en transplante renal
l. INTRODUCCiÓN
A pesar de los avances en terapia inmunosupresora, el rechazo del injerto continúa siendo una
de las principales causas de la disfunción y pérdida del mismo. Si bien es cierto que el porcentaje de
rechazos, sobre todo de tipo celular agudo, ha disminuido notablemente en relación con los diferentes
protocolos para inmunosupresión que históricamente se vienen utilizando. el rechazo crónico y la
muerte del paciente con un injerto funcionante persisten como las principales causas de pérdida tardia
de aloinjertos renales, resultando en una tasa anual de pérdida del 3 al 5% (1).
La sobrevida a iargo plazo del injerto renal ha cambiado poco en la última década, a pesar del
espectacular logro en la sobrevida a corto plazo. La mayoria de los injertos perdidos tardiamente,
excepto por los asociados con la muerte del paciente, se atribuyen a una disfunción renal progresiva
denominada nefropatla crónIca del Injerto (2). La justificación para utilizar este término, radica en que
el nombre de "rechazo crónico" debe ser utilizado sólo para aquellos casos con caracteristicas
histológicas especificas, que permitan identificar un proceso de rechazo crónico como tal. Por lo
tanto, el término nefropatía crónIca del Injerto no deberia sustituir categorias diagnósticas especificas
cuando éstas puedan ser identificadas.
El rechazo crónico persiste como la causa más importante de la pérdida del injerto en los
estudios a largo plazo, con una prevalencia a los diez años postrasplante que ronda el 58%(3).
A partir de 1985, el riesgo del fracaso del injerto a largo plazo ha experimentado una
disminución cercana al 4.2% por año. Entre los pacientes que presentaron uno o más episodios de
rechazo agudo clinico, la disminución del riesgo fue de sólo 0.4% por año, comparada con la
disminución del 6.3% entre los pacientes que no presentaron ningún episodio de rechazo agudo
clínico (6).
El objetivo del presente trabajo es hacer una revisión de las diferentes terapias para la
inmunosupresión de los pacientes receptores de un trasplante renal y evaluar el papel de los
medicamentos antiproliferativos con base en la evidencia científica disponible.
11.TIPOS DE RECHAZO
Con el fin de facilitar al lector el curso de los contenidos de esta revisión respecto a la
nomenclatura en el contexto de los transplantes de riñón, a continuación se presentan unas
definiciones abreviadas que se ilustran con el cuadro 1.
1. RECHAZOHIPERAGUDO:
Es la forma más precoz de rechazo y su desarrollo
es inmediato una vez puesto el injerto en contacto con la circulación sanguinea del receptor.
Fisiopatológicamente está mediado por anticuerpos circulantes preformados contra las células
endoteliales del donante, asi como antígenos del grupo ASO, HLA de clase 1 y más
raramente de clase 2. Actualmente, este tipo de rechazo es muy infrecuente, a partir de la
estandarización de pruebas inmunológicas cruzadas, encaminadas a detectar anticuerpos
especificas del donante.
2. RECHAZO AGUDOACELERADO:
Es un rechazo agudo grave que ocurre en la primera
semana, generalmente en el segundo a cuarto dia. Generalmente, la respuesta al terapia de
rescate es pobre por las acentuadas alteraciones morfológicas, las cuales consistente en
áreas necróticas, microtrombosis capilar y trombosis arteriolar y arterial. Los anticuerpos
responsables están dirigidos contra antígenos HLA de clase I o antígenos endoteliales.
3.
RECHAZOAGUDO:
El rechazo agudo supone la pérdida del equilibrio
entre la respuesta inmune y el efecto de los medicamentos inmunosupresores. Se puede
expresar clinicamente con fiebre, disminución de la diuresis y aumento de la creatinina sérica.
4.
RECHAZOCRONICO:
Es quizás el cuadro clínico e histológico más
heterogéneo y en el que factores no inmunológicos pueden jugar un rol importante. Debido a
este hecho, actualmente se tiende más a denominar como fracaso o dlsfunclón crónIca del
Injerto, ya que no existe ninguna característica clínica especial. En general, el cuadro clínico
consiste en un deterioro progresivo y lento de la función renal, proteinuria ylo hipertensión
arterial. Su patogenia no está bien estabiecida, pero se conocen diversos factores de riesgo
como son: edad del donador, edad del receptor, incompatibilidad HLA, tiempo de isquemia
fármacos 2004, 17: 1-2.
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en transplante renal
fría, presencia de función retardada del injerto, correlación con enfermedades como la
Diabetes Mellitus o la Hipertensión arterial, dosis y tipos de inmunosupresión, y crisis
subclínicas de rechazo agudo túbulo intersticial. Un marcador clínico de pronóstico es la
proteinuria, ya que una vez detectada tan solo un 6% de los injertos eran funcionantes cuatro
años después (7). En el orden práctico, los diagnósticos diferenciales más importantes son la
arteriosclerosis, sobre todo en caso de injertos de donantes de edad avanzada; y la
vasculopatía crónica, secundaria a nefrotoxicidad crónica por ciclosporina.
Cuadro 1. Principales períodos del trasplante renal. Mecanismos
fisiopatológicos
(8).
1. Período inicial
~
2.
a) Fracaso renal agudo inmediato
Generalmente injerto nunca
es funcionante
{
b) Injerto inicialmente No Funcionante
(18 semana - 15 días)
{
Período consolidado (1- 3 meses)
a)
celular/inmunidad humoral
b)
virus (Citomegalovirus)
c)
Polyoma virus; Adenovirus
Trombosisarteria/venarenal
~Mala preservación. Injerto subóptimo
~Rechazo humoral: Rechazo hiperagudo
~
~
Isquemia aguda. Necrosis Tubular Aguda
Nefrotoxicidad aguda
- Rechazo
agudo acelerado
Rechazo agudo mediatizado por inmunidad
Nefritis intersticial intercurrente:
Bacterias,
Nefritis
9°
intersticial
tardía
(6°-
mes):
3. Período Crónico
a) Factores inmunológicos
{
Rechazo crónico
Vasculopatía
Glomerulopatía
b) Factores no inmunológicos
{
c)
111.TERAPIA
Nefrotoxicidad por Ciclosporina
Isquemia crónica
Arteriosclerosis acelerada
Hiperfiltración
Enfermedades recurrentes y/o de novo: Glomerulopatías
INMUNOSUPRESORA
EN EL TRASPLANTE
RENAL
El resultado positivo de los trasplantes renales ha mejorado sustancial mente en los últimos 20
años, lo cual se atribuye a la disponibilidad de la terapia inmunosupresora con más medicamentos
(cuadro 2). La introducción, a inicios de la década de los ochenta, de la ciclosporina para la profilaxis
del rechazo agudo y crónico, y del muromonab (anticuerpo monoclonal OKT3) para el tratamiento del
rechazo agudo, ha permitido que la tasa de sobrevida del aloinjerto renal a un año pasara de
aproximadamente un 75% a un 87%, en trasplantes de fuente cadavérica. (6)
En la década de los noventa, la introducción de nuevos agentes inmunosupresores como el
micofenolato mofetilo y el tacrolimus, llevó a una nueva disminución en la incidencia de los rechazos
agudos; sin embargo, no se ha alcanzado una mejoría de la misma magnitud en la sobrevida a largo
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plazo del injerto renal. Entre las causas del fracaso o "disfunción crónica del injerto", la más
importante es el rechazo crónico. Lo más reciente es la introducción de los medicamentos
antiproliferativos, tal como se presenta más adelante.
La relación entre el rechazo agudo y el crónico no ha sido completamente esclarecida. Sin
embargo, se considera que el rechazo agudo es el factor de riesgo más importante para el rechazo
crónico.
Cuadro 2. Características
Droga
Ciclosporina
Tacrolimus
Sirolimus
Everolimus
Micofenolato
mofetilo
Globulina
antitimocítica
BasiliximabDaclizumab
Corticosteroides
Azatioprina
IV. COMPLICACIONES
de las drogas inmunosupresoras
trasplante de órganos (1,9).
más utilizadas en el
Mecanismo
Inhibe la calcineurin fosfatasa y la
activación de las células T
Inhibe la calcineurin fosfatasa y la
activación de las células T
Toxicidad no inmunológica y comentarios
Nefrotoxicidad, síndrome urémico hemolítico,
hipertensión, DM postrasplante, hiperlipidemia.
Menor incidencia que ciclosporina en: hipertensión,
hiperlipidemia. Mayor incidencia de: Diabetes
Mellitus postrasplante, neurotoxicidad.
Inhibe el "blanco de rapamicina" y Hiperlipidemia, aumenta la toxicidad de los
inhibidores de calcineurina, trombocitopenia,
la proliferación de células T
retraso en la cicatrización de la herida quirúrgica.
inducida por IL-2
Requiere controllipídico.
Hiperlipidemia, hipertensión, trastornos
Inhibe el blanco de rapamicina y
psiquiátricos, trastornos vasculares, cefalea,
la proliferación de células T
trastornos de piel y subcutáneos.
inducida por IL-2
Bloquea la síntesis de purinas,
Intolerancia gastrointestinal, neutropenia, anemia
previene la proliferación de
leve, No requiere de monitoreo. Su absorción oral
disminuye con la ciclosporina.
células B y células T
Altera la función de las células T, Síndrome de liberación de citoquinas,
causa lisis y prolonga la depleción trombocitopenia, leucopenia, enfermedad del
suero.
de estas.
Bloquea el receptor de la IL-2 en
Reacciones de hipersensibilidad (poco frecuentes),
células T activadas, inhibe la
se requieren dos dosis (Basiliximab) o cinco dosis
(daclizumab), no requieren monitorización.
activación de las células T
inducida por IL-2
Hiperglicemia, osteoporosis, fracturas
Bloquea la transcripción del gen
espontáneas, pérdida de masa muscular.
de las citoquinas en linfocitos,
macrófagos, etc
Bloquea la síntesis de purinas en Depresión de médula ósea, hepatotoxicidad,
mielocitos y en leucocitos
trastornos gastrointestinales, alopecia reversible,
pancreatitis, neumonitis.
DE LA INMUNOMODULACIÓN
ENPACIENlESCONTRASPL.ANl'ERENAL
Como se ha mencionado, los pacientes que reciben un trasplante renal requieren de terapia
inmunosupresora por el resto de sus vidas.
A la hora de seleccionar el esquema de
inmunomodulación apropiado para cada paciente, es necesario valorar cuidadosamente los efectos
adversos que pudiesen presentarse en cada paciente con este tipo de terapia.
Las complicaciones de la inmunosupresión incluyen un aumento del riesgo para presentar
enfermedades infecciosas (incluyendo infecciones virales como el CMV, herpes simple y zoster, EBV,
infecciones por microorganismo oportunistas e infecciones bacterianas en especial por gram negativos
Las drogas inmunomodularoras también pueden aumentar la incidencia de enfermedades
cardiovasculares en los pacientes trasplantados, al alterar los perfiles lípidicos y la presión arterial.
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en transplante renal
El desarrollo de diabetes mellitus postrasplante es una consecuencia potencialmente seria del
tratamiento inmunosupresor; se presenta por el uso de inhibido res de calcineurina, en especial por el
uso del Tacrolimus, en segundo lugar por la Ciclosporina y los esteroides también participan en esta
complicación. Además, algunos pacientes tienen un mayor riesgo de presentar un debut diabético
postrasplante, por ejemplo en los pacientes obesos y en los pacientes con antecedentes familiares
positivos.
Además, la nefrotoxicidad es una complicación particular de algunos esquemas de
inmunosupresión, principalmente los que incluyen el uso de los inhibidores de calcineurina, y se
propone que la nefrotoxicidad podrla incrementar el riesgo de "dlsfunción crónica del Injerto". (27)
V. ESTRATEGIAS PARA DISMINUIR EL RIESGO DE LA DISFUNCIÓN CRÓNICA DEL INJERTO
Entre las iniciativas que buscan preservar la funclonalidad del injerto por el mayor tiempo
posible, la que cuenta actualmente con más apoyo e investigación clentifica es la disminución en la
dosis de los inhibidores de calcineurina o su suspensión total; lo anterior, para disminuir las posibles
complicaciones por reacciones adversas, principalmente la nefrotoxlcidad.
En la actuaildad, existe el debate sobre la dosis óptima de inhibldores de calcineurina después
de los primeros 6 a 12 meses de tratamiento. Sin embargo, es claro que la manera más adecuada
para controlar la dosis óptima de la Ciclosporlna es con la determinación de los niveles sanguineos de
la droga, ya sea con C2 oCa.
El uso de micofenolato mofetilo en un esquema trlasociado con ciclosporina y corticosteroides
produce una mayor inmunosupresión comparada con un esquema con base en azatioprina,
ciclosporina y corticosteroides (10); lo cual sugiere que la descontinuación de la clclosporina después
del primer año de tratamiento podrla ser factible.
A pesar de que la descontinuación de prednisona resulta exitosa en aproximadamente dos
tercios de los pacientes que reciben clclosporina, azatioprina y prednisona, el aumento en el riesgo de
rechazo agudo o crónico ha sido considerado generalmente inaceptable (12,13). Esta observación ha
sido confirmada por un metaanálisis en el que se encontró una relación entre la descontinuación de la
prednisona y una alta incidencia de rechazo y pérdida del injerto (14).
VI. MEDICAMENTOS ANTI-PROLlFERATIVOS: SIROLlMUS y EVEROLlMUS
Los inhibidores del blanco de la rapamicina (m TOR, mammalían target of rapamycin), son
derivados semisintéticos del macrólido Inmunosupresor natural rapamlcina producido por el
Streptomyces hygroscopicus. Se les atribuyen efectos inmunosupresores, antineopláslcos y acción
antiangioobl iterante.
En las células, estos medicamentos forman un complejo inmune con la FK Binding Protein-12, el
cual no tiene efecto en la actividad de la calcineurina. Este complejo se une e Inhibe la activación del
blanco de rapamicina (m TOR, mammalían target of rapamycin).
Esta inhibición suprime ia
proliferación de células T mediada por cltoquinas, inhibiendo la progresión de fase G, a fase S del
ciclo celular.
A la fecha, se han sintetizado tres antagonistas de este tipo de fármacos: sirolimus, everolimus y
el compuesto CCI-779 (desarrollado y estudiado -fase 11-en el campo del tratamiento oncológico).
1. Sirolimus (Raoamune@):
Según el laboratorio fabricante, el sirolimus está indicado para la profilaxis del rechazo del riñón
trasplantado en pacientes mayores de 13 años.
Se recomienda que sea utilizado inicialmente en un régimen asociado con ciclosporina y
corticosteroides, en una dosis diaria de mantenimiento de 2 mg, con una dosis de carga de 6 mg (se
recomienda tomarlo 4 horas después de la ciclosporina). Luego,
en pacientes con riesgo
inmunológico bajo o moderado la ciclosporina puede ser suspendida a los 2 o 4 meses después del
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trasplante, mientras que la dosis de sirolimus d~be ser incrementada
concentraciones plasmáticas recomendadas (12-24 ng/mL).
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hasta alcanzar
las
La seguridad y la eficacia de suspender la ciclosporina en pacientes con alto riesgo inmunológico
no han sido estudiadas adecuadamente, por lo tanto no está recomendada.
La seguridad y eficacia del Rapamune" no han sido estudiadas adecuadamente en pacientes
menores de 13 años, o en pacientes menores de 18 años considerados de alto riesgo
En abril de! 2005, la Administración
de Drogas y Alimentos
de los Estados
Unidos de América
(FDA), aprobó el primer radioinmunoensayo (Imx Sirolimus", producido por Axis-Shield plc y
comercializado por Abbott Laboratories) para la determinación de las concentraciones plasmáticas de
sirolimus.
2.
Everolimus (Certican@):
La indicación del Everolimus, según el fabricante, es para la profilaxis del rechazo de órganos
en pacientes adultos con riesgo inmunológico bajo a moderado que reciben un transplante renal o
.
cardiaco alogénico.
El everolimus se debe usar desde el día 1 del transplante renal o cardíaco en combinación
con microemulsión de ciclosporina y corticoides.
La dosis inicial debe ser 1,5 mg/dia (0,75 mg/dia administrados dos veces diarias), con monitoreo
terapéutico de la droga utilizado para alcanzar un nivel en el valle'" 3 ng/mL. El limite superior
recomendado para el rango terapéutico de Certican" es 8 ng/mL.
Se deberá duplicar la dosis cuando los niveles en el valle en pacientes tratados con 1,5
mg/día de everolimus sean inferiores a 3 ng/mL; y se deberá determinar un nivel en el valle de
seguimiento 5 dias después del ajuste de la dosis, para garantizar que se alcance un nivel en el valle
mínimo de 3 ng/mL.
No se debe administrar el everolimus con dosis plena de ciclosporina durante un período
prolongado. La reducción de la exposición a la ciclosporina se debe iniciar después de 1 mes del
transplante.
Los siguientes rangos han sido recomendados como deseables para la exposición del paciente a
la ciclosporina y everolimus, definida por protocolo (concentraciones de la ciclosporina en sangre
medidas 2 horas después de la administración de la dosis (C2)): semanas 0-4, 1000-1400 ng/mL;
semanas 5-8, 700-900 ng/mL; semanas 9-12, 550-650 ng/mL; semanas 13-52, 350-450 ng/mL. Es
importante asegurar que tanto los niveles de everolimus como de ciclosporina no sean inferiores al
rango terapéutico en el periodo post-transplante precoz, para minimizar el riesgo de fallo de ia
eficacia.
Si el paciente no puede tolerar la reducción de la exposición a la ciclosporina, se debe
reconsiderar la descontinuación del uso de Certican@.
VII. ANÁLISIS DE LA EFICACIA DE LOS MEDICAMENTOS ANTIPROLlFERATIVOS
En el curso del análisis de la información sobre el beneficio que procura el acceso a los
transplantes, la sobrevida de los pacientes y de los injertos renales es un aspecto crítico en relación
con la eficacia de las intervenciones que procuran disminuir o prevenir el rechazo en sus diferentes
tipos (cuadro 3), más ahora que se hace referencia a los inhibidores de la calcineurina y a los mTOR.
Por otra parte, la utilización concomitante de inhibidores de calcineurina (a dosis usuales), con
los medicamentos antiproliferativos, potencia los efectos adversos y la toxicidad de ambos
medicamentos; también, se ha documentado una mayor incidencia de hipercolesterolemia y
problemas en la cicatrización de la herida quirúrgica, con la utilización de los medicamentos
antiproliferativos.
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Muñoz JP: Antiproliferativos
en transplante renal
Cuadro 3: Sobrevida general de los pacientes y de los injertos renales
según esquemas inmunosupresores:
Sobrevida pacientes
Sobrevida injertos
a. con inhibidores de calcineurina (3):
1 año
5 años
96.7%
94.0%
99.2%
98.2%
10 años
84.4%
95.2%
b. con Sirolimus
Sobrevida pacientes
Sobrevida injertos
1 año (16)
98.1%
97.2%
4 años (17)
95.3%
ND
c. con Everolimus
Sobrevida pacientes
Sobrevida injertos
1 año (18)
94.8%
92.4%
3 años (19)
88.1%
93.8%
VIII. DISCUSiÓN Y CONCLUSIONES
En las últimas tres décadas, el trasplante renal se ha convertido en el tratamiento de elección
para muchos de los pacientes con insuficiencia renal crónica, dependientes de hemodiálisis. El éxito
de los programas de trasplante renal ha sido posible, en buena medida, por la implementación de la
terapia inmunomoduladora; prolongando la sobrevida tanto del paciente, como del injerto funcionante.
Probablemente, el medicamento inmunomodulador que ha tenido mayor impacto en el manejo y
pronóstico de los pacientes con trasplante renal, ha sido la ciclosporina. Sin embargo, en los últimos
años ha aumentado la preocupación por el efecto nefrotóxico de los Inhibidores de caicineurina y su
posible relación con la disfunción crónica del Injerto y por ende, con la pérdida del injerto.
Los medicamentos antiproliferativos, sirolimus y everolimus, emergen como una posibilidad
para disminuir la exposición de los pacientes (y de los riñones trasplantados), a los efectos
nefrotóxicos de los inhibidores de calcineurina.
Existe evidencia científica que atribuye beneficios (evaluados a corto plazo) en la función de los
injertos renales y en la presión arterial de ios pacientes a los que se les suspende o disminuye la dosis
del inhibidor de calcineurina y se ies reajusta la dosis del medicamento antiproliferativo. Sin embargo,
no se dispone actualmente de ensayos clínicos aieatorizados con metodologia específica para evaluar
la eficacia de estos medicamentos en disminuir la tasa de rechazo crónico o la disfunción crónica del
injerto; por lo tanto, la hipótesis del beneficio en el contexto del rechazo crónico del injerto renal, se
basa en proyecciones de reportes de casos con seguimientos a corto plazo, entre 1 y 4 años.
Asimismo, la seguridad y eficacia a largo plazo de estos medicamentos, están aún por determinarse.
Por otra parte, la poca experiencia en el manejo de pacientes trasplantados de riñón con
medicamentos antiproliferativos, limita la magnitud de pacientes tributarios; lo que se refleja en la
especificidad de las indicaciones de uso oficializadas por organismos internacionales de referencia.
En el futuro, seria importante disponer de información científica de alta calidad que permitiese
comparar la eficacia y seguridad de la utilización de esquemas inmunosupresores con everolimus o
sirolimus, con esquemas como el de ciclosporina, micofenolato y prednisona, ampliamente utilizado
en nuestro país.
Como conclusión, el everolimus y el sirolimus, son inmunosupresores que llenan de ilusión a
médicos y pacientes, que han demostrado ciertos beneficios a corto plazo, pero que sus beneficios y
seguridad a largo plazo aún se basan en proyecciones.
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en transplante
renal
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