Reserva folicular. Utilidad y evaluación

RESERVA
FOLICULAR.
UTILIDAD
Y
EVALUACIÓN
JUAN MOZAS, REBECA JIMENEZ, MANUEL BARRANCO, MARIA TERESA
MAROTO
La función ovárica conservada es uno de los requisitos fundamentales
para la concepción. En las pacientes que se someten a técnicas de
reproducción asistida (TRA), el éxito de las mismas se relaciona entre otros
factores especialmente con la edad de la mujer. La esterilidad sin causa
aparente aumenta conforme lo hace la edad de la mujer, sobre todo a partir de
los 35 años1. Una causa atribuible a esta asociación es la disminución de la
reserva ovárica (RO).
CONCEPTO DE RESERVA OVÁRICA
El término reserva ovárica se utiliza para describir la capacidad funcional
de los ovarios, y hace referencia al número y calidad de los ovocitos que
quedan en el ovario en un momento determinado. La reserva ovárica guarda
una relación inversa con la edad de la mujer.
La población de folículos primordiales en reposo se establece en el 5º
mes de desarrollo fetal y condicionará la posterior respuesta ovárica de la mujer.
En este momento el número de folículos primordiales es de unos 10 millones,
disminuyendo a 1,5 millones en el momento del nacimiento y llegando la mujer
a la menarquia con una dotación de 400.000-600.000 folículos en reposo2. A
partir de los 31 años, la disminución de la reserva folicular lleva a distintos
fenómenos reproductivos: disminuye la fecundidad, se produce esterilidad
natural, irregularidad menstrual, hasta finalmente alcanzar la menopausia3.
MARCADORES DE RESERVA OVÁRICA
Se considera que el proceso de envejecimiento reproductivo está
determinado por un descenso gradual de la cantidad y calidad de los ovocitos
contenidos en los folículos presentes en la corteza ovárica. Este envejecimiento
del ovario conlleva cambios endocrinológicos y ecográficos, que pueden ser
utilizados como pruebas de valoración de la RO. El marcador ideal de RO
debería ser fácilmente medible, mínimamente invasivo, barato y con un buen
valor predictivo. Actualmente ningún marcador de RO es 100% sensible ni
específico. Por tanto, la valoración de la respuesta a los tratamientos con TRA
sigue siendo poco específica y la mejor predicción de la posibilidad de
embarazo es la edad de la mujer.
MARCADORES ENDOCRINOLÓGICOS BASALES DE RESERVA OVÁRICA
Se puede llegar a valorar la RO midiendo de manera directa los
productos de las células de la granulosa: estradiol, hormona antimülleriana
(HAM) o inhibina B; o determinando la capacidad de respuesta del ovario al
estimulo hormonal (FSH, pruebas funcionales).
Hormona folículoestimulante basal
La elevación persistente de la FSH basal es un signo irrefutable del
envejecimiento ovárico y ha sido ratificado por numerosos estudios4. Su
elevación en fase folicular precoz se produce como consecuencia de la
disminución de la retroalimentación negativa producida por el estradiol, las
activinas y la inhibina B al disminuir la cohorte de folículos preantrales y
antrales dependientes de FSH.
La determinación de FSH basal (entre 2º y 4º día del ciclo) es un buen
indicador de RO y se puede realizar de forma barata y fácil, sin embargo tiene
una capacidad predictiva moderada para la respuesta ovárica y una capacidad
predictiva baja para el embarazo5,6. Se han empleado diversos puntos de corte:
- < 10 mUI/mL: se consideran normales, sobre todo asociado a estradiol basal
< 60-65pg/ml.
- 10-20 mUI/mL: pueden corresponder con una baja respuesta a la estimulación.
- > 20 mUI/mL: en una mujer menor de 35 años sugiere fallo ovárico oculto o
baja respuesta y mal pronóstico reproductivo.
La gran variación de la FSH basal de un ciclo a otro y las diferencias de
valores umbrales de normalidad hace que actualmente se encuentre en
entredicho su utilidad clínica como test de RO. Sólo debería utilizarse con fines
de asesoramiento y precisaría posteriores pruebas diagnósticas, como
determinación de estradiol basal, inhibina B o HAM.
Estradiol sérico basal
Conforme aumenta la edad de la mujer y disminuye la reserva de
folículos, aumenta el nivel de FSH. Las modificaciones de los niveles de
estradiol basal asociados a la reducción de la RO se deben al reclutamiento
folicular precoz, debido al incremento de los niveles interciclo de FSH, que se
traducen en una elevación de los niveles de estradiol basal.
Se ha observado que niveles séricos muy elevados (> 60-65 pg/ml) los
primeros días del ciclo son consecuencia de un reclutamiento precoz e indican
una foliculogénesis acelerada, asociándose con pobre respuesta ovárica en
ciclos FIV y bajas tasas de embarazo7, pero no es un buen marcador de RO.
La determinación de estradiol basal parece mejorar la información
predictiva aportada por la FSH basal. Sin embargo, en una revisión sistemática
se concluye que la utilidad clínica del estradiol basal antes de la FIV es nula
para predecir tanto la baja respuesta como el no embarazo8.
Inhibina B
Las inhibinas son glicoproteínas sintetizadas por las células de la
granulosa y la teca de los folículos preantrales y antrales, y son responsables
de la inhibición de la producción de FSH a nivel hipofisario. En la mujer
postmenopaúsica y en casos de fallo ovárico prematuro los niveles séricos son
prácticamente indetectables.
La inhibina B es secretada por las células de la granulosa de folículos
antrales tempranos y folículos primarios y su perfil de secreción podría ser
acorde con un buen marcador de RO.
Sus niveles basales están influidos por la fase del ciclo, siendo altos en
los primeros días, descendiendo posteriormente en días previos a la ovulación.
Un nivel basal < 45 pg/mL puede ser indicador de pobre respuesta a
estimulación para FIV o una menor dotación de subpoblaciones foliculares9,10.
Sin embargo, la dificultad para encontrar un punto de corte para predecir RO y
repuesta a la estimulación ovárica no apoyan su uso como marcador en la
práctica clínica habitual, quedando su uso limitado a asesoramiento8.
Hormona antimülleriana (HAM)
La HAM es una glicoproteina dimérica, componente de la familia de
factores de crecimiento tipo β. Se expresa en las células de la granulosa de los
folículos preantrales y antrales de pequeño tamaño, hasta la menopausia.
Desempeña dos funciones importantes, por un lado inhibe el
reclutamiento de los folículos primordiales hacia la reserva de folículos
primarios en crecimiento, y también se ha visto que niveles elevados de HAM
atenúan el efecto de la FSH sobre los folículos en crecimiento (disminuye la
sensibilidad de los folículos a la FSH). Por tanto, los folículos de 4-8 mm son
los que producen HAM y cuando superan este tamaño y son seleccionados por
dominancia bajo la acción de la FSH, dejan de producir HAM. Este hecho hace
que los niveles séricos en plasma de esta hormona estén relacionados
directamente con el pool de folículos que se encuentran en el ovario y que
represente la cohorte de folículos primordiales como ningún otro11. Así pues, se
ha postulado esta hormona como un predictor precoz del número de folículos
antrales disponibles en el ovario12-13, siendo una de sus mayores ventajas su
escasa variabilidad interciclo e intraciclo14-15.
Los niveles de HAM se correlacionarían con la respuesta a la
estimulación ovárica:
- < 1 pmol/L (< 0,14 ng/mL) correspondería a respuesta mínima o ausente.
- 1-5 pmol/L (0,14-0,7 ng/mL) correspondería a baja respuesta.
- 5-15 pmol/L (0,7-2,1 ng/mL) correspondería a normorespuesta.
- > 15 pmol/L (> 2,1 ng/mL) correspondería a alta respuesta/riesgo de
hiperestimulación ovárica.
Se ha propuesto que el mayor potencial de esta prueba sería como
predictora de no embarazo (valor predictivo negativo 85%), ya que presenta
una baja sensibilidad (55%)16.
El marcador bioquímico de RO individual que actualmente presenta más
expectativas es la HAM, por su precisión comparable al recuento de folículos
antrales, la independencia del observador y del momento del ciclo.
PRUEBAS FUNCIONALES DE RESERVA OVÁRICA
Consisten en valorar la función ovárica relacionando los niveles de
FSH/estradiol antes y después de estimular el eje hipotálamo-hipófisis-ovario
con diversos fármacos. Se emplean en aquellas situaciones en las cuales las
determinaciones hormonales basales no son muy claras y se quiere poner de
manifiesto la presencia o no de un mal pronóstico reproductivo.
Prueba del clomifeno o test de Navot
El test de Navot representa, junto con la FSH basal, uno de los test más
comúnmente usados para determinar la respuesta ovárica. Consiste en
administrar 100 mg de citrato de clomifeno (CC) oral desde el día 3º al 7º del
ciclo o bien del día 5º al 9º, y determinar FSH basal al comienzo y al finalizar el
tratamiento con CC. Se consideran mujeres con baja respuesta ovárica
aquellas que tengan una sumatoria de niveles basales y de respuesta de FSH
mayores de 26 mUI/mL.
El test de CC está ampliamente aceptado como indicador pronóstico de
las TRA, con un alto valor predictivo positivo y negativo; sin embargo, existe
controversia en cuanto a su uso como marcador de RO17.
Test de estimulación con agonistas de la GnRH (GAST)
Se administra acetato de leuprolide y se mide la secreción de estradiol al
2º- 3º día en respuesta al efecto flare-up del agonista sobre la hipófisis.
El aumento precoz de los niveles de estradiol en sangre se ha asociado
con un mejor pronóstico reproductivo. Su capacidad predictiva en cuanto a la
baja respuesta en ciclos FIV es alta, sin embargo, no lo es en cuanto a la
posibilidad de conseguir gestación8, ni en la determinación de RO.
Test de reserva ovárica con FSH exógena ( EFORT)
Consiste en el análisis de FSH y estradiol basal el día 3º del ciclo y
posteriormente a las 24 horas tras administrar 300 UI de FSH. Si la FSH es
menor de 11 mUI/mL o el estradiol no aumenta por encima de 30 pg/mL, se
puede predecir una respuesta normal.
El uso de este test de rutina no está indicado, dados los altos costes y el
riesgo de hiperestimulación ovárica, por lo que se reserva para casos
excepcionales. Su capacidad predictiva no ha sido confirmada por otros
autores, a excepción de los que la describieron8.
MARCADORES ECOGRÁFICOS DE RESERVA OVÁRICA
Se trata de pruebas no invasivas y de fácil realización. Las más
utilizadas son el recuento de folículos antrales (RFO), el volumen ovárico (VO)
y el flujo vascular del estroma ovárico. Todos los marcadores ecográficos tienen
una reproducibilidad intraobservador e interobservador elevada.
Recuento de folículos antrales
El
RFO
es
el
marcador
ecográfico
más
aceptado18-19.
Sería
recomendable realizarlo de forma rutinaria en mujeres que se van a someter a
ciclos de FIV para valorar la respuesta ovárica, en aquellas que desean
posponer su maternidad y antes del inicio de un tratamiento oncológico.
Se ha demostrado que refleja la cohorte de folículos primordiales en el
ovario de una forma precisa y se relaciona biológica e histológicamente de
manera prácticamente exacta con el número de folículos ováricos. Presenta
una mayor correlación con la edad cronológica de la mujer y mejor valor
predictivo de la respuesta ovárica en un ciclo FIV que los valores basales de
FSH, inhibina B y estradiol basal13.
Su determinación resulta fácil de realizar. Se miden los folículos entre 2 y
9 mm. Aunque no existe variación en el RFA a lo largo del ciclo menstrual, la
mayoría de autores realiza la valoración en fase folicular precoz, entre el 2º y 5º
día del ciclo. No obstante, existe una gran variabilidad en el valor umbral a
partir del cual se pueda predecir baja respuesta. Algunos autores conceden al
punto de corte de 7 folículos antrales el mejor valor predictivo, por encima del
cual hay más probabilidades de obtener una buena respuesta20.
Volumen ovárico (VO)
La valoración ecográfica del VO se ha relacionado con la capacidad de
respuesta ovárica en TRA, de manera que un volumen inferior a 3 ml se
acompaña de una reducción en el nivel de estradiol sérico, ovocitos reclutados
y tasas de gestación, junto a elevadas tasas de cancelación20.
Flujo vascular del estroma ovárico
El flujo vascular del estroma ovárico es necesario para mantener la
cohorte de folículos y la madurez. Se ha postulado que el flujo vascular se
relaciona con el tamaño de la cohorte de folículos. En caso de síndrome de
ovarios poliquísticos el flujo vascular ovárico está aumentado. La ausencia de
flujo vascular ovárico se ha correlacionado con una baja respuesta en
tratamientos de FIV21.
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