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SISTEMAS DISPERSOS
HOMOGÉNEOS:
SOLUCIONES
Dra. Mireia Oliva i Herrera
Conceptos y definiciones
Una solución es un sistema homogéneo y
monofásico que consta de dos o más
componentes. El disolvente y el soluto.
La solubilidad de un soluto en un disolvente determinado,
es la concentración de soluto en una disolución saturada,
en presencia de soluto en exceso. Si fijamos las
condiciones de presión y temperatura la solubilidad es una
constante
De la solubilización de una sustancia
puede resultar:
a) Soluciones verdaderas, de moléculas o
iones de tamaño inferior a 1nm
b) Pseudosoluciones o soluciones coloidales.
El tamaño de la partícula está entre 1nm y
0,5µm.
Expresiones cualitativas de la solubilidad
de la farmacopea europea
Término descriptivo
Cantidad aproximada de disolvente
en volumen por una parte de
sustancia en peso
Muy soluble
Menos de una parte
Fácilmente soluble
De una a 10 partes
Soluble
De 10 a 30 partes
Bastante soluble
De 30 a 100 partes
Poco soluble
De 100 a 1.000 partes
Prácticamente insoluble
Mas de 10.000 partes
Expresiones de la solubilidad y de la concentración
en disoluciones
Por ciento p/p % p/p
Porcentaje peso a peso (número de
gramos de soluto en 100 g. de disolución)
Por ciento p/v %p/v
Porcentaje peso a volumen (número de
gramos de soluto en 100 ml. de
disolución)
Molaridad M
Moles de soluto en 1.000 ml. de
disolución
Molalidad m
Moles de soluto en 1.000 gramos de
disolvente
Fracción molar X
Cociente entre el número de moles de
soluto y el número total de moles en la
disolución.
Miliequivalentes mEq
1/1.000 de un equivalente, Eq. (un
equivalente es igual al peso molecular de
un átomo o radical dividido por su
valencia).
Etapas de un proceso de disolución:
Podemos considerar el proceso de
disolución en dos etapas. En la primera
el soluto debe vencer las fuerzas de
atracción entre sus moléculas para
poder cambiar su estado de agregación y
extraer una de ellas y la segunda la
mezcla de esta con las moléculas del
disolvente.
Si consideramos que el soluto es un
sólido cristalino, en esta primera etapa
debemos considerar la fusión del sólido y
por tanto hay que considerar las
variaciones de la entalpía y la entropía
del proceso de fusión. Si el soluto es un
líquido esta etapa no tiene lugar. Si el
soluto es un gas debemos considerar un
proceso de condensación con los
consiguientes cambios de energía.
En la segunda etapa, proceso de
mezcla, las moléculas de disolvente
deben crear cavidades, separarse,
donde se puedan situar las
moléculas de soluto. Una vez se
sitúan en estas cavidades se
produce la solvatación del soluto por
las moléculas del disolvente.
Así pues la etapa de mezclado tiene una
primera contribución endotérmica al
proceso (contribución desfavorable) y
una segunda exotérmica (contribución
favorable).
Para que el proceso sea espontáneo la
variación de la energía libre o energía de
Gibbs debe ser negativa.
ΔGs = ΔHs- T ΔSs
La energía libre de disolución se relaciona
con la solubilidad
ΔGs = - RT ln X
PROCESO DE DISOLUCIÓN DE UN
SÓLIDO IÓNICO
La entalpía de fusión es constante e
independiente del disolvente.
Es siempre positiva (desfavorable),
sin embargo es un proceso posible
porque hay un aumento de entropía
(aumento del desorden).
Soluciones ideales y reales
Las soluciones ideales son aquellas
que siguen las leyes de Raoult.
Presentan bajas concentraciones y la
naturaleza química del soluto y del
disolvente son semejantes.
La solubilidad ideal X de un soluto sólido
a una temperatura T depende sólo del
calor molar de fusión ΔHf y de la
temperatura de fusión del sólido Tf.
ln X = - (ΔHf / R).(1 / T-1 / Tf)
ΔHf : calor molar de fusión J /mol
X : fracción molar R : calorías / ºK mol
T : temperatura expresada en ºK
En las soluciones reales, X, la fracción
molar que se disuelve dependerá de la
naturaleza química del soluto y del
disolvente, y de sus interacciones.
La ecuación de Hildebrand es una
aproximación
semicuantitativa
para
determinar la solubilidad de solutos no
polares
Ecuación de Hildebrand
lnXr = lnXi+(VsФd/RT).(δd-δs)2
Xr ; Xi = fracciones molares reales e ideales
V = Volumen molar del soluto;
Φ = fracción de volumen del disolvente;
δ = parámetro de solubilidad (raiz cuadrada
de la densidad de energía cohesiva).
La fracción de volumen del disolvente
se obtiene a partir de las fracciones
molares del soluto y del disolvente.
Фd=VdXd/(VdXd+VsXs)
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
SOLUBILIDAD
Temperatura:
En las disoluciones
endotérmicas un
aumento en la
temperatura aumenta la
solubilidad.
En las disoluciones
exotérmicas un aumento
en la temperatura
disminuye la solubilidad
Polaridad del sólido y del líquido :
Los líquidos polares disuelven con facilidad los
sólidos polares.
El
agua
disuelve
estructuras polares (sólidos cristalinos),
también disuelve hidratos de carbono que
presenten un elevado número de funciones
polares (sacarosa).
Los líquidos apolares disuelven sólidos
apolares. Los líquidos apolares son los que se
denominan disolventes orgánicos (benceno,
tetracloruro de carbono, aceites, parafinas
etc.).
La constante dieléctrica (ε) es una medida de
la polaridad del medio y se relaciona con la
capacidad del disolvente para separar iones
del soluto. A los valores de la constante
dieléctrica que proporcionan una solubilidad
óptima, para un soluto determinado, se les
denomina requerimiento dieléctrico (RD).
Existe un paralelismo entre la constante
dieléctrica y el parámetro de solubilidad.
Influencia del pH:
La aplicación de la ecuación de HendersonHasselbach, permite determinar la solubilidad
de cada soluto en agua a un pH determinado,
siempre que se conozca el pKa y la solubilidad
de las especies no ionizadas.
Para ácidos débiles
pH-pKa = log [A-] / [AH]
Para bases débiles
pH-pKa = log [BOH] / [B+]
Para los solutos anfóteros, el punto
isoeléctrico es aquel pH en que se
produce la mínima solubilidad.
El pH de óptima solubilidad no siempre
coincide con el pH de máxima
estabilidad.
FÁRMACOS DÉBILMENTE ÁCIDOS
pH - pKa
Fracción molar
aproximada, de
fármacos, en forma
ionizada
Solubilidad aproximada en
H2O
< -2
< 0,0099
INSOLUBLE
-1
0,09
INSOLUBLE
0
0,5
SOLUBLE A CONCENT.
BAJAS
1
O,91
SOLUBLE A CONENT.
MEDIAS
>2
0,99
SOLUBLE
FÁRMACOS DÉBILMENTE BÁSICOS
pH - pKa
Fracción molar
aproximada, de
fármacos, en forma
ionizada
Solubilidad aproximada en
H2O
< -2
> 0,99
SOLUBLE
-1
0,91
SOLUBLE A CONENT.
MEDIA
0
0,5
SOLUBLE A CONCENT.
BAJAS
1
0,99
INSOLUBLE
>2
< 0,0099
INSOLUBLE
Polimorfismo:
A temperatura y presión constantes, la forma
polimórfica termodinámicamente más estable
es la que posee menor energía libre, la menos
soluble y la que posee un punto de fusión más
elevado.
Las formas metaestables, más solubles, en un
período de tiempo más o menos largo se
transforman en la forma estable, esto
produce la precipitación del soluto.
Hidratos y solvatos: De forma general se
puede afirmar que los solvatos sólidos son
menos solubles que el sólido sin solvatar, en el
disolvente donde se forman los solvatos.
Las formas hidratadas son más estables y
menos solubles que las formas anhidras.
Por el contrario, los solvatos son más solubles
en agua que las formas no solvatadas, esto es
debido a que la energía libre de disolución en
agua del disolvente unido al sólido es
exotérmica y contribuye a disminuir la energía
libre de la disolución.
Grado de cristalinidad: El estado energético
de la forma amorfa es, generalmente, mayor
que el de la forma cristalina, por lo que esta
es termodinámicamente más estable.
En consecuencia podemos afirmar que, en
general, las formas amorfas son más solubles
que las cristalinas.
Se presenta el problema práctico de su
tendencia a recristalizar de forma espontánea
durante el almacenamiento.
Interacciones entre soluto y disolvente:
Estas interacciones se producen durante
el proceso de mezcla del soluto y el
disolvente y son responsables de los
efectos exotérmicos o endotérmicos y
por tanto de cambios de entropía que
pueden
resultar
favorables
o
desfavorables al proceso de disolución,
aumentando
o
disminuyendo
la
solubilidad.
Las
interacciones
soluto-soluto
o
disolvente-disolvente
tienden
a
disminuir la solubilidad, mientras que las
interacciones
soluto-disolvente
la
incrementan.
Tipos de interacciones:
ƒ Fuerzas de van der Waals
ƒ Enlace de hidrógeno.
Efecto de los aditivos: La presencia de
electrolitos en la disolución modifica la
solubilidad del soluto, muy acusadamente
si este no se ioniza. Esta modificación
puede ser:
• Incremento
de
la
solubilidad
(efecto salino positivo)
• Disminución de la solubilidad (efecto
salino negativo)
Otros aditivos son los azúcares,
sorbitol, glucosa y sacarosa, que
mejoran
las
características
organolépticas de las soluciones, pero
pueden producir un efecto negativo en la
solubilidad
Estimación teórica de la solubilidad
• Estimación con solutos no polares en
disolventes no polares:
La aplicación de la ecuación de Hildebrand
produce resultados muy parecidos a los
prácticos.
lnXr = lnXi+(VsФd/RT).(δd-δs)2
Xr ; Xi = fracciones molares reales e ideales
V = Volumen molar del soluto; Φ = fracción de
volumen del disolvente; δ = parámetro de
solubilidad (raiz cuadrada de la densidad de
energía cohesiva).
• Estimación de la solubilidad en agua a partir del
coeficiente de reparto:
Se utiliza frecuentemente el coeficiente de
reparto entre octanol (fase lipídica) y agua (fase
hidrófila). El soluto se distribuye entre las dos
fases hasta que las concentraciones en las dos
alcanzan el equilibrio
Kow= Co / Cw
Existe una relación empírica entre la
solubilidad molar en agua, Sw, y el coeficiente
de reparto octanol / agua, Kw, el punto de
fusión (en grados centígrados), Tf, y la
entropía de fusión, ΔSf
log Sw = - [ΔSf (Tf-25) /2,303 RT] – log Kow+0,8
• Estimación de la solubilidad en mezclas
de disolventes:
Cuando
se
utilizan
mezclas
de
disolventes se puede aplicar la siguiente
fórmula ( Bustamante):
n
ln X = Co + Σ i=1Ciδn
siendo el parámetro de solubilidad de la
mezcla:
δ = ΣΦiδi
• Estimación de la solubilidad de electrolitos
débiles:
Aplicando la ecuación de HendersonHasselbach y expresando la concentración de
la forma ionizada en función de la solubilidad
total, S, y de la solubilidad que corresponde a
las no ionizadas, S0:
S = S0+ [A-] ; [A-] = S-S0
Tendremos la ecuación para ácidos débiles:
pH – pKa = log (S-S0 /S0)
y para bases débiles:
pH – pKa = log (S0 / S-S0)
• Estimación de la solubilidad de electrolitos
fuertes:
La solubilidad de electrolitos fuertes poco
solubles en agua se puede calcular usando el
producto de solubilidad. El equilibrio entre el
exceso de sólido no disuelto y los iones en
disolución está regido por una constante
K = [A-] [B+] / [AB]sólido
la concentración del sólido
considerar constante y por tanto
K = [A-] [B+]
se
puede
Solubilización de fármacos
Se puede considerar que un principio
activo que se disuelva en agua menos de
1 mg/ml en la zona de pH fisiológico
puede
presentar
problemas
de
biodisponibilidad.
Existen
diversos
métodos
para
aumentar la solubilidad de fármacos en
agua.
CODISOLVENTES: La solubilidad de un
electrolito débil o de un soluto poco polar en
agua puede aumentar si se modifica la
polaridad del disolvente.
La polaridad del agua puede disminuir si se
mezcla con otros disolventes miscibles en ella
y con polaridad inferior. Estos disolventes que
se utilizan para aumentar la solubilidad en
agua se denominan codisolventes. A menudo se
observa que la solubilidad en la mezcla es
superior que la que se aprecia en cada uno de
los disolventes por separado.
La solubilidad de un fármaco es máxima
a una constante dieléctrica (o parámetro
de solubilidad) determinada, por este
motivo las mezclas de disolventes son
efectivas,
ya
que
la
constante
dieléctrica es un valor aditivo.
Σmezcla = Σ Єi . Xi
SOLUBILIZACIÓN POR MEZCLA DE
DISOLVENTES
SOLUBILIDAD MÀXIMA
Constante
dieléctrica
Mezcla de disolventes
Fenobarbital
48-53
50 H2O (80) + 50 Etanol (26)
40 H2O+50Propilenglicol(32)+10 Etanol
25 H2O + 50 Glicerina (43) + 25 Etanol
Digitoxina (1%)
40
46 Etanol + 40 Glicerina + 14 H2O
Lanatósido
75
10 Etanol + 90 H2O
Escilarina
72
6 Etanol + 15 Glicerina + c.s. de H2O
para 100 partes
Producto
FORMACIÓN DE COMPLEJOS:
Se puede aumentar la solubilidad añadiendo al
sistema una sustancia que forme un complejo
soluble con el soluto.
Los complejos pueden ser moleculares, las
fuerzas de atracción entre sustrato y ligando
son débiles (tipo Van der Waals) y permiten la
liberación del fármaco con facilidad.
Las ciclodextrinas forman complejos de
inclusión.
Las ciclodextrinas son unidades de glucopiranosa
unidas que forman estructuras cíclicas que simulan
cilindros vacíos. La superficie interior del cilindro es
lipófila lo que permitirá a solutos poco solubles en
agua acomodarse en su interior. La parte externa es
hidrófila y por ello muy soluble en agua.
SOLUBILIZACIÓN MICELAR:
Los
tensioactivos
son
agentes
solubilizantes.
Son moléculas anfifílicas que a bajas
concentraciones existen como moléculas
individuales. A partir de la llamada
concentración micelar crítica (CMC), se
producen asociaciones orientadas de sus
moléculas.
Estas asociaciones son las MICELAS, que
presentan sus partes lipófilas orientadas
hacia el interior y las partes hidrófilas hacia
el exterior , en contacto con el agua. Con esta
disposición en el interior se pueden disponer
solutos lipófilos y de esta forma se produce
una pseudosolubilización micelar. Como más
lipófilos sean los solutos se disponen más en el
interior de la micela.
Formación de micelas por encima de la
concentración micelar crítica
Tensioactivo: molécula
anfifílica
Situación del
soluto dentro
de las micelas
OTROS MÉTODOS:
Modificaciones moleculares
• Introducción de grupos polares
• Formación de sales hidrosolubles.
Transformación de un ácido débil en
sal sódica. Formación de sulfatos,
fosfatos o clorhidratos de bases
débiles.